Name: Radiosynthèse automatisée de 68Ga Ga-FAPI-46 pour une utilisation clinique de routine (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-05-24T14:20:00.000+00:00
Duration: 10 min 33 s
Description: Découvrez la radiosynthèse automatisée du traceur PET [68Ga]Ga-FAPI-46 sur le synthétiseur iPHASE MultiSyn. Cette méthode conforme aux BPF améliore la sécurité du personnel et optimise la production pour l'imagerie oncologique.

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Les auteurs remercient SOFIE Biosciences Inc. pour la fourniture du précurseur chimique FAPI-46 et de la norme [natGa]Ga-FAPI-46, la Fondation Charlies pour la recherche pour son soutien financier, Stan Poniger d’iPHASE Pty Ltd et l’équipe de production de produits radiopharmaceutiques (RAPID) du Département de technologie médicale et de physique de l’hôpital Sir Charles Gairdner pour leur soutien scientifique et technique. Les auteurs remercient également l’aide du WA National Imaging Facility Node, qui est soutenu par un financement d’infrastructure du gouvernement de l’État d’Australie-Occidentale en partenariat avec le gouvernement fédéral australien, par le biais de la capacité National Collaborative Research Infrastructure Strategy (NCRIS).

Automated Production of [68Ga]Ga-FAPI-46 on the iPHASE MultiSyn Synthesizer

<ol><li>Imlimthan, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((New+frontiers+in+cancer+imaging+and+therapy+based+on+radiolabeled+fibroblast+activation+protein+inhibitors%3A+a+rational+review+and+current+progress%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmaceuticals%22%5BJournal%5D)">New frontiers in cancer imaging and therapy based on radiolabeled fibroblast activation protein inhibitors: a rational review and current progress.</a> Pharmaceuticals. 14 (10), 1023(2021).</li>
<li>Siveke, J. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fibroblast-activating+protein%3A+targeting+the+roots+of+the+tumor+microenvironment%5BTitle%5D)+AND+%22J+Nucl+Med%22%5BJournal%5D)">Fibroblast-activating protein: targeting the roots of the tumor microenvironment.</a> J Nucl Med. 59 (9), 1415-1423 (2018).</li>
<li>Koczorowska, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fibroblast+activation+protein-%CE%B1%2C+a+stromal+cell+surface+protease%2C+shapes+key+features+of+cancer+associated+fibroblasts+through+proteome+and+degradome+alterations%5BTitle%5D)+AND+%22Mol+Oncol%22%5BJournal%5D)">Fibroblast activation protein-α, a stromal cell surface protease, shapes key features of cancer associated fibroblasts through proteome and degradome alterations.</a> Mol Oncol. 10 (1), 40-58 (2016).</li>
<li>Altmann, A., Haberkorn, U., Siveke, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+latest+developments+in+imaging+of+fibroblast+activation+protein%5BTitle%5D)+AND+%22J+Nucl+Med%22%5BJournal%5D)">The latest developments in imaging of fibroblast activation protein.</a> J Nucl Med. 62 (2), 160-167 (2021).</li>
<li>Lindner,, et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Targeting+of+activated+fibroblasts+for+imaging+and+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22EJNMMI+Radiopharm+Chem%22%5BJournal%5D)">Targeting of activated fibroblasts for imaging and therapy.</a> EJNMMI Radiopharm Chem. 4, 16(2019).</li>
<li>Linder, T., Giesel, F. L., Kratochwil, C., Serfling, S. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radioligands+targeting+fibroblast+activation+protein+%28FAP%29%5BTitle%5D)+AND+%22Cancers%22%5BJournal%5D)">Radioligands targeting fibroblast activation protein (FAP).</a> Cancers. 13 (22), 5744(2021).</li>
<li>Loktev, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+tumor-imaging+method+targeting+cancer-associated+fibroblast%5BTitle%5D)+AND+%22J+Nucl+Med%22%5BJournal%5D)">A tumor-imaging method targeting cancer-associated fibroblast.</a> J Nucl Med. 59 (9), 1423-1429 (2018).</li>
<li>Lindner, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+quinoline-based+theranostic+ligands+for+the+targeting+of+fibroblast+activation+protein%5BTitle%5D)+AND+%22J+Nucl+Med%22%5BJournal%5D)">Development of quinoline-based theranostic ligands for the targeting of fibroblast activation protein.</a> J Nucl Med. 59 (9), 1415-1422 (2018).</li>
<li>Giesel, F. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((68Ga-FAPI+PET%2FCT%3A+biodistribution+and+preliminary+dosimetry+estimate+of+2+DOTA-containing+FAP-targeting+agents+in+patients+with+various+cancers%5BTitle%5D)+AND+%22J+Nucl+Med%22%5BJournal%5D)">68Ga-FAPI PET/CT: biodistribution and preliminary dosimetry estimate of 2 DOTA-containing FAP-targeting agents in patients with various cancers.</a> J Nucl Med. 60 (3), 386-392 (2019).</li>
<li>Loktev, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+fibroblast+activation+protein-targeted+radiotracers+with+improved+tumor+retention%5BTitle%5D)+AND+%22J+Nucl+Med%22%5BJournal%5D)">Development of fibroblast activation protein-targeted radiotracers with improved tumor retention.</a> J Nucl Med. 60, 1421-1429 (2019).</li>
<li>Giesel, F. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((FAPI-74+PET%2FCT+using+either+18F-AlF+or+cold-kit+68Ga+labeling%3A+biodistribution%2C+radiation+dosimetry%2C+and+tumor+delineation+in+lung+cancer+patients%5BTitle%5D)+AND+%22J+Nucl+Med%22%5BJournal%5D)">FAPI-74 PET/CT using either 18F-AlF or cold-kit 68Ga labeling: biodistribution, radiation dosimetry, and tumor delineation in lung cancer patients.</a> J Nucl Med. 62 (2), 201-207 (2021).</li>
<li>Jansen, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Selective+inhibitors+of+fibroblast+activation+protein+%28FAP%29+with+a+%284-quinolinoyl%29-glycyl-2-cyanopyrrolidine+scaffold%5BTitle%5D)+AND+%22ACS+Med+Chem+Lett%22%5BJournal%5D)">Selective inhibitors of fibroblast activation protein (FAP) with a (4-quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine scaffold.</a> ACS Med Chem Lett. 4 (5), 491-496 (2013).</li>
<li>Tsai, T. -Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Substituted+4-carboxymethylpyroglutamic+acid+diamides+as+potent+and+selective+inhibitors+of+fibroblast+activation+protein%5BTitle%5D)+AND+%22J+Med+Chem%22%5BJournal%5D)">Substituted 4-carboxymethylpyroglutamic acid diamides as potent and selective inhibitors of fibroblast activation protein.</a> J Med Chem. 53 (18), 6572-6583 (2010).</li>
<li>Zboralski, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preclinical+evaluation+of+FAP-2286+for+fibroblast+activation+protein+targeted+radionuclide+imaging+and+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22Eur+J+Nucl+Med+Mol+Imaging%22%5BJournal%5D)">Preclinical evaluation of FAP-2286 for fibroblast activation protein targeted radionuclide imaging and therapy.</a> Eur J Nucl Med Mol Imaging. 49 (11), 3651-3667 (2022).</li>
<li>Greifenstein, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((3BP-3940%2C+a+highly+potent+FAP-targeting+peptide+for+theranostics+-+production%2C+validation+and+first+in+human+experience+with+Ga-68+and+Lu-177%5BTitle%5D)+AND+%22iScience%22%5BJournal%5D)">3BP-3940, a highly potent FAP-targeting peptide for theranostics - production, validation and first in human experience with Ga-68 and Lu-177.</a> iScience. 26 (12), 108541(2023).</li>
<li>Kratochwil, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((68Ga-FAPI+PET%2FCT%3A+tracer+uptake+in+28+different+kinds+of+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22J+Nucl+Med%22%5BJournal%5D)">68Ga-FAPI PET/CT: tracer uptake in 28 different kinds of cancer.</a> J Nucl Med. 60 (6), 801-805 (2019).</li>
<li>Guglielmo, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Head-to-head+comparison+of+FDG+and+radiolabeled+FAPI+PET+A+systematic+review+of+the+literature%5BTitle%5D)+AND+%22Life%22%5BJournal%5D)">Head-to-head comparison of FDG and radiolabeled FAPI PET A systematic review of the literature.</a> Life. 13 (9), 1821(2023).</li>
<li>Chen, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Usefulness+of+%5B68Ga%5DGa-DOTA-FAPI-04+PET%2FCT+in+patients+presenting+with+inconclusive+%5B18F%5DFDG+PET%2FCT+findings%5BTitle%5D)+AND+%22Eur+J+Nucl+Med+Mol+Imaging%22%5BJournal%5D)">Usefulness of [68Ga]Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT in patients presenting with inconclusive [18F]FDG PET/CT findings.</a> Eur J Nucl Med Mol Imaging. 48 (1), 73-86 (2021).</li>
<li>Hicks, R. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((FAPI+PET%2FCT%3A+Will+it+end+the+hegemony+of+18F-FDG+in+oncology%5BTitle%5D)+AND+%22JNucl+Med%22%5BJournal%5D)">FAPI PET/CT: Will it end the hegemony of 18F-FDG in oncology.</a> JNucl Med. 62 (3), 296-302 (2021).</li>
<li>Kuwert, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((FAPI+PET+opens+a+new+window+to+understanding+immune-mediated+inflammatory+diseases%5BTitle%5D)+AND+%22JNucl+Med%22%5BJournal%5D)">FAPI PET opens a new window to understanding immune-mediated inflammatory diseases.</a> JNucl Med. 63 (8), 1136-1137 (2022).</li>
<li>Haberkorn, U., et al. FAP inhibitor. (International publication no. WO 2019/154886 A1). WIPO. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2019154886">https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2019154886</a> (2019).</li>
<li>Bouscaillou, M., Dawn, A. SOFIE and GE HealthCare Enter Licensing Agreement to Develop FAP PET Radiotracers. GE Healthcare. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://www.gehealthcare.com/about/newsroom/press-releases/sofie-and-ge-healthcare-enter-licensing-agreement-to-develop-fap-pet-radiotracers">https://www.gehealthcare.com/about/newsroom/press-releases/sofie-and-ge-healthcare-enter-licensing-agreement-to-develop-fap-pet-radiotracers</a> (2023).</li>
<li>Meyer, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radiation+dosimetry+and+biodistribution+of+68Ga-FAPI-46+PET+imaging+in+cancer+patients%5BTitle%5D)+AND+%22JNucl+Med%22%5BJournal%5D)">Radiation dosimetry and biodistribution of 68Ga-FAPI-46 PET imaging in cancer patients.</a> JNucl Med. 61 (8), 1171-1177 (2020).</li>
<li>Liu, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fibroblast+activation+protein+targeted+therapy+using+%5B177Lu%5DFAPI-46+compared+with+%5B225Ac%5DFAPI-46+in+a+pancreatic+cancer+model%5BTitle%5D)+AND+%22Eur+J+Nucl+Med+Mol+Imaging%22%5BJournal%5D)">Fibroblast activation protein targeted therapy using [177Lu]FAPI-46 compared with [225Ac]FAPI-46 in a pancreatic cancer model.</a> Eur J Nucl Med Mol Imaging. 49 (3), 871-880 (2022).</li>
<li>Meisenheimer, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Manual+vs+automated+68Ga-radiolabelling-A+comparison+of+optimized+processes%5BTitle%5D)+AND+%22J+Labelled+Comp+Radiopharm%22%5BJournal%5D)">Manual vs automated 68Ga-radiolabelling-A comparison of optimized processes.</a> J Labelled Comp Radiopharm. 63, 162-173 (2020).</li>
<li>Spreckelmeyer, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fully+automated+production+of+%5B68Ga%5DGa-FAPI-46+for+clinical+application%5BTitle%5D)+AND+%22EJNMMI+Radiopharm+Chem%22%5BJournal%5D)">Fully automated production of [68Ga]Ga-FAPI-46 for clinical application.</a> EJNMMI Radiopharm Chem. 5 (31), (2020).</li>
<li>Boonkawin, N., Chotipanich, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+first+radiolabeled+68Ga-FAPI-46+for+clinical+PET+applications+using+a+fully+automated+iQS-TS+synthesis+system+in+Thailand%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chulabhorn+Royal+Acad%22%5BJournal%5D)">The first radiolabeled 68Ga-FAPI-46 for clinical PET applications using a fully automated iQS-TS synthesis system in Thailand.</a> J Chulabhorn Royal Acad. 3 (3), 180-188 (2021).</li>
<li>Nader, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((%5B68Ga%5D%2F%5B90Y%5DFAPI-46%3A+Automated+production+and+analytical+validation+of+a+theranostic+pair%5BTitle%5D)+AND+%22Nucl+Med+Biol%22%5BJournal%5D)">[68Ga]/[90Y]FAPI-46: Automated production and analytical validation of a theranostic pair.</a> Nucl Med Biol. 110-111, 37-44 (2022).</li>
<li>Da Pieve, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((New+fully+automated+preparation+of+high+apparent+molar+activity+68Ga-FAPI-46+on+a+Trasis+AiO+platform%5BTitle%5D)+AND+%22Molecules%22%5BJournal%5D)">New fully automated preparation of high apparent molar activity 68Ga-FAPI-46 on a Trasis AiO platform.</a> Molecules. 27 (3), 675(2022).</li>
<li>Alfteimi, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+synthesis+of+%5B68Ga%5DGa-FAPI-46+without+pre-purification+of+the+generator+eluate+on+three+common+synthesis+modules+and+two+generator+types%5BTitle%5D)+AND+%22EJNMMI+Radiopharm+Chem%22%5BJournal%5D)">Automated synthesis of [68Ga]Ga-FAPI-46 without pre-purification of the generator eluate on three common synthesis modules and two generator types.</a> EJNMMI Radiopharm Chem. 7 (1), 20(2022).</li>
<li>Plhak, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+synthesis+of+%5B68Ga%5DGa-FAPI-46+on+a+Scintomics+GRP+synthesizer%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmaceuticals%22%5BJournal%5D)">Automated synthesis of [68Ga]Ga-FAPI-46 on a Scintomics GRP synthesizer.</a> Pharmaceuticals. 16 (8), 1138(2023).</li>
<li>Rubira, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((68Ga%5DGa-FAPI-46+synthesis+on+a+GAIA%C2%AE+module+system%3A+Thorough+study+of+the+automated+radiolabeling+reaction+conditions%5BTitle%5D)+AND+%22Appl+Radiat+Isot%22%5BJournal%5D)">68Ga]Ga-FAPI-46 synthesis on a GAIA® module system: Thorough study of the automated radiolabeling reaction conditions.</a> Appl Radiat Isot. 206, 111211(2024).</li>
<li>Mallapura,, et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Microfuidic-based+production+of+%5B68Ga%5DGa-FAPI-46+and+%5B68Ga%5DGa-DOTA-TOC+using+the+cassette-based+iMiDEV+microfluidic+radiosynthesizer%5BTitle%5D)+AND+%22EJNMMI+Radiopharm+Chem%22%5BJournal%5D)">Microfuidic-based production of [68Ga]Ga-FAPI-46 and [68Ga]Ga-DOTA-TOC using the cassette-based iMiDEV microfluidic radiosynthesizer.</a> EJNMMI Radiopharm Chem. 8 (42), (2023).</li>
<li>Rosenberg, A. J., Cheung, Y. -Y., Sollert, C., Peterson, T. E., Kropski, J. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fully+automated+radiosynthesis+of+%5B68Ga%5D+Ga-FAPI-46+with+cyclotron+produced+gallium%5BTitle%5D)+AND+%22EJNMMI+Radiopharm+Chem%22%5BJournal%5D)">Fully automated radiosynthesis of [68Ga] Ga-FAPI-46 with cyclotron produced gallium.</a> EJNMMI Radiopharm Chem. 8 (29), (2023).</li>
<li>Eryilmaz, K., Kilbas, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fully+automated+synthesis+of+177Lu+labelled+FAPI+derivatives+on+the+module+modular+lab-Eazy%5BTitle%5D)+AND+%22EJNMMI+Radiopharm+Chem%22%5BJournal%5D)">Fully automated synthesis of 177Lu labelled FAPI derivatives on the module modular lab-Eazy.</a> EJNMMI Radiopharm Chem. 6, 16(2021).</li>
<li>Greifenstein, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((From+automated+synthesis+to+in+vivo+application+in+multiple+types+of+cancer-clinical+results+with+%5B68Ga%5DGa-DATA5m.SA.FAPi%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmaceuticals%22%5BJournal%5D)">From automated synthesis to in vivo application in multiple types of cancer-clinical results with [68Ga]Ga-DATA5m.SA.FAPi.</a> Pharmaceuticals. 15 (8), 1000(2022).</li>
<li>Haskali, M. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+preparation+of+clinical+grade+%5B68Ga%5DGa-DOTA-CP04%2C+a+cholecystokinin-2+receptor+agonist%2C+using+iPHASE+MultiSyn+synthesis+platform%5BTitle%5D)+AND+%22EJNMMI+Radiopharm+Chem%22%5BJournal%5D)">Automated preparation of clinical grade [68Ga]Ga-DOTA-CP04, a cholecystokinin-2 receptor agonist, using iPHASE MultiSyn synthesis platform.</a> EJNMMI Radiopharm Chem. 4 (1), 23(2019).</li>
<li>Wichmann, C. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+radiosynthesis+of+%5B68Ga%5DGa-PSMA-11+and+%5B177Lu%5DLu-PSMA-617+on+the+iPHASE+MultiSyn+module+for+clinical+applications%5BTitle%5D)+AND+%22J+Labelled+Comp+Radiopharm%22%5BJournal%5D)">Automated radiosynthesis of [68Ga]Ga-PSMA-11 and [177Lu]Lu-PSMA-617 on the iPHASE MultiSyn module for clinical applications.</a> J Labelled Comp Radiopharm. 64 (3), 140-146 (2021).</li>
<li>Wichmann, C. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+radiosynthesis+of+%5B89Zr%5DZr-DFOSq-Durvalumab+for+imaging+of+PD-L1+expressing+tumours+in+vivo%5BTitle%5D)+AND+%22Nucl+Med+Biol%22%5BJournal%5D)">Automated radiosynthesis of [89Zr]Zr-DFOSq-Durvalumab for imaging of PD-L1 expressing tumours in vivo.</a> Nucl Med Biol. , 108351 120-121 (2023).</li>
<li>European Pharmacopoeia. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22European+Pharmacopoeia.+11+edn%22">European Pharmacopoeia. 11 edn</a>. , Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare of the Council of Europe (2024).</li>
<li>Mu, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Identification%2C+characterization+and+suppression+of+side-products+formed+during+the+synthesis+of+high+dose+68Ga-DOTA-TATE%5BTitle%5D)+AND+%22Appl+Radiat+Isot%22%5BJournal%5D)">Identification, characterization and suppression of side-products formed during the synthesis of high dose 68Ga-DOTA-TATE.</a> Appl Radiat Isot. 76, 63-69 (2013).</li>
</ol>

Les auteurs n’ont aucun partenariat commercial ou source de financement qui entraînerait un conflit d’intérêts réel ou perçu lié à ce travail à divulguer.

Ce travail décrit la production fiable et à haut rendement de [68Ga]Ga-FAPI-46 sur le synthétiseur MS pour des applications cliniques. L’élaboration préliminaire de ce protocole a testé, dans la même série d’expériences, différents temps de réaction pour la synthèse de [68Ga]Ga-FAPI-46 ainsi que quatre cartouches SPE différentes pour la purification du produit final. Afin (i) de réduire la dose de rayonnement reçue par l’opérateur et (ii) de recréer les conditions dans lesquelles la production habituelle de [68Ga]Ga-FAPI-46 allait être développée, ces expériences préliminaires ont également été menées à l’aide du synthétiseur MS lorsque cela était possible. Une séquence [68Ga]Ga-FAPI-46 a été créée à l’aide de paramètres similaires utilisés pour la production de [68Ga]Ga-PSMA-11 et [68Ga]Ga-DOTA-TATE. La séquence est basée sur une simple programmation par étapes dans une feuille de calcul Excel et peut être facilement modifiée. Les kits et les réactifs ont été assemblés pour la première partie de la synthèse du [68Ga]Ga-FAPI-46 uniquement (élution et purification du 68Ga ; réaction de marquage), en omettant les étapes finales (purification SPE et filtration stérile finale) car ces expériences préliminaires ont été effectuées manuellement sur la matière brute. Par conséquent, il n’a pas été nécessaire d’installer la cartouche SPE post-purification (Strata X 60 mg) ainsi que les flacons d’éthanol, d’eau et de sérum physiologique du collecteur 4 et du flacon du produit final.
La littérature publiée sur la production de [68Ga]Ga-FAPI-46 décrit la purification du produit final à l’aide de différentes cartouches SPE : OASIS HLB 30 mg sorbant23,29, OASIS HLB Plus 225 mg28, CM26,34, C18 Plus Sep-Pak30,32 et Sep-Pak Light C1831. Ce travail compare trois des différentes cartouches SPE utilisées dans la littérature (HLB 30 mg ; C18 SepPak Plus Short, et HLB 225 mg) avec le Strata X 60 mg qui est fourni avec nos cassettes existantes pour la purification de [68Ga]Ga-PSMA-11 et [68Ga]Ga-DOTA-TATE. À notre connaissance, la cartouche SPE de 60 mg de Strata X n’avait pas encore été évaluée pour la purification du [68Ga]Ga-FAPI-46. Les strates X 60 mg ont montré des résultats similaires (HLB 30 mg ; C18 SepPak Plus Short) ou supérieure (HLB 225 mg) à celle des autres SPE utilisés dans la littérature pour la purification du [68Ga]Ga-FAPI-46, en ce qui concerne l’efficacité de piégeage et d’élution (tableau 3). L’élution du HLB 225 mg avec un millilitre supplémentaire d’éthanol n’a pas entraîné d’amélioration significative (résultats non présentés). La cartouche Strata X 60 mg a été sélectionnée pour la validation de la synthèse entièrement automatisée décrite dans ce protocole.
La synthèse automatisée de [68Ga]Ga-FAPI-46 décrite dans le protocole ci-dessus peut être décrite en quatre étapes principales. La première étape est l’élution d’un ou deux générateurs 68Ge/68Ga avec 0,1 M HCl et le piégeage ultérieur de [68Ga]GaCl3 sur la cartouche échangeuse d’ions. S’ensuit l’élution de [68Ga]Ga3+ de la cartouche échangeuse d’ions dans le récipient de réaction (préchargé avec la solution de précurseur contenant 50 μg de précurseur de FAPI-46, 1,4 mL d’eau contenant des traces de métal et 7 mg d’acide ascorbique) à l’aide d’une solution de chlorure de sodium 5 M acidifiée. Le pH de la réaction de marquage est de 3,5-4. L’étape suivante est la réaction de radiomarquage au cours de laquelle le réacteur est chauffé à 95 °C pendant 10 min pour permettre la complexation du [68Ga]Ga3+ par la fraction DOTA du précurseur FAPI-46. Après refroidissement du mélange réactionnel à 40 °C, la quatrième et dernière étape est la purification du [68Ga]Ga-FAPI-46 consistant en (i) le piégeage et la purification du mélange réactionnel sur la cartouche SPE Strata X 60 mg post-purification, (ii) le rinçage de la cartouche SPE Strata X 60 mg avec de l’eau pour injection, (iii) élution du produit final avec de l’éthanol, (iv) dilution avec une solution saline pour injection, et (v) transfert dans le flacon de produit final à travers un filtre à air pulsé stérilisant de 0,22 μm. La réaction peut être surveillée en temps réel par une inspection visuelle et des lectures de capteurs (par exemple, la température, la pression, le vide, la lecture des radiations et les comptes à rebours). Une capture d’écran représentative de l’interface utilisateur est illustrée à la figure 1A,B. Le profil de radioactivité illustré à la figure 2 est particulièrement utile pour suivre la progression de la synthèse en affichant le transfert de la radioactivité à travers les étapes critiques décrites ci-dessus.
Six cycles de validation répondant à toutes les spécifications de contrôle qualité ont été effectués, à l’aide d’un ou de deux générateurs 68Ge/68Ga (2,41 GBq). Trois essais ont été effectués en utilisant 68Ga à partir d’une élution d’un seul générateur, ce qui a donné 0,59-0,63 GBq de [68Ga]Ga-FAPI-46. Trois essais ont été effectués en utilisant 68Ga élués par deux générateurs, ce qui a donné 1,54-1,71 GBq de [68Ga]Ga-FAPI-46. Chaque passage a été réalisé en ~25 min. La méthode du générateur unique a été conçue en anticipant la nécessité de produire des activités plus élevées à l’avenir. Par conséquent, 7 mg de stabilisant d’acide ascorbique ont été ajoutés au mélange réactionnel pour éviter la radiolyse pendant l’étape de radiomarquage, comme décrit précédemment par Mu et al. pour la production de [68Ga]Ga-DOTA-TATE41. Da Pieve et al.29 et Alfteimi et al.30 ont également signalé l’ajout de 0,3 mg de stabilisant d’acide ascorbique au mélange réactionnel pour la production automatisée de [68Ga]Ga-FAPI-46 (tableau supplémentaire S1-fichier supplémentaire 1). En effet, nous avons observé une radiolyse significative pour une synthèse à haute activité (~2,8 GBq dans le réacteur) lorsque le stabilisant d’acide ascorbique était omis du mélange réactionnel (Figure supplémentaire S3-Fichier supplémentaire 1). De plus, pour éviter la radiolyse du produit final, 5 mg d’ascorbate de sodium dans 1 mL de solution saline injectable à 0,9 % ont été ajoutés manuellement à la fiole de produit final à travers le filtre stérilisant, ce qui a donné un volume de produit final de 11 mL. Chaque lot a été testé jusqu’à 3 h après la production et les productions de faible activité (élution à générateur unique) et de haute activité (élution à double générateur) ont démontré une excellente stabilité radiochimique (>95 % par HPLC et TLC). Il est important de souligner que la mise en œuvre de ce protocole implique la manipulation de matières radioactives non scellées et ne devrait être entreprise que par du personnel dûment formé. Le protocole doit être exécuté derrière un blindage contre les rayonnements, de préférence à l’intérieur d’une cellule chaude ventilée. L’objectif attendu de la synthèse de [68Ga]Ga-FAPI-46 à l’aide de ce protocole est l’administration aux patients pour l’imagerie diagnostique. En tant que tel, des techniques d’asepsie strictes doivent être suivies tout au long du processus. Les essais de contrôle de la qualité du [68Ga]Ga-FAPI-46, tels que décrits dans le protocole ci-dessus, sont essentiels pour garantir la qualité du produit final.
Il est prévu que tout site fabriquant du [68Ga]Ga-PSMA-11 ou du [68Ga]Ga-DOTA-TATE sur le synthétiseur MS devrait être entièrement équipé pour préparer le [68Ga]Ga-FAPI-46 en utilisant le protocole décrit ici, avec seulement des modifications mineures requises pour l’utilisation de générateurs ou de réactifs alternatifs. En raison de la demande croissante de [68Ga]Ga-FAPI-46 dans les cliniques, le travail présenté ici a été conçu pour répondre aux divers besoins et capacités du site, de la production de 1 à 2 doses de [68Ga]Ga-FAPI-46 par synthèse sur la méthode à générateur unique et jusqu’à 4 à 5 patients par synthèse pour la méthode à double générateur, en fonction de la disponibilité des caméras TEP.

La protéine d’activation des fibroblastes (FAP) est devenue une cible de premier plan pour l’imagerie et le traitement du cancer1,2. La FAP est un marqueur spécifique des fibroblastes associés au cancer (CAF), un type de cellule stromale constituant une grande partie du microenvironnement des cancers solides. Les CAF jouent un rôle clé dans la croissance, l’invasion et les métastases tumorales3. Ils sont trouvés dans la plupart des tumeurs solides, y compris les cancers du sein, de la prostate et du pancréas1. En ciblant la PAF avec des inhibiteurs de petites molécules marqués avec des radionucléides diagnostiques ou thérapeutiques, l’imagerie et le traitement sélectifs non invasifs de ces cancers peuvent être réalisés 4,5,6. Les molécules inhibitrices de la FAP (FAPI) telles que FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 et FAPI-74 marquées avec 68Ga et 18F représentent une classe d’agents ciblant la FAP à base de quinoléine qui ont été développés par des équipes de l’hôpital universitaire de Heidelberg et du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), en Allemagne7,8,9,10,11, en s’appuyant sur des travaux antérieurs identifiant l’échafaudage très prometteur de N-(4-quinolinoyl)-glycyl-(2-cyanopyrrolidine) pour l’inhibition de la FAP 12,13. Plus récemment, des inhibiteurs de la PAF du peptide cyclique tels que FAP-228614 et 3BP-394015 ont été développés à la fois pour l’imagerie et la thérapie.
[68Ga]Ga-FAPI-04 a démontré son absorption dans 28 types de cancers différents, y compris le cancer du sein, du poumon, de la prostate, du pancréas et colorectal16. En plus de l’avantage pratique de ne pas nécessiter de jeûne et de repos9, FAPI-PET a montré un avantage diagnostique (ou un rôle complémentaire avec) la TEP-FDG, comme dans les cancers gastro-intestinaux, du sein, de l’ovaire et du foie, dans les métastases cérébrales du cancer du poumon17, et dans les cas où les résultats de FDG ne sont pas concluants18. 68La FAPI marquée au Ga a également montré des applications non oncologiques intéressantes dans les maladies inflammatoires liées au système immunitaire, telles que la fibrose et la polyarthrite rhumatoïde19,20. Le [68Ga]Ga-FAPI-46 présenté le plus récemment, une variante du [68Ga]Ga-FAPI-04, qui a une liaison modifiée avec l’acide dodécane tétraacétique (DOTA), présente des propriétés pharmacocinétiques améliorées et une meilleure rétention tumorale, ce qui permet d’obtenir des images plus contrastées que celles obtenues en utilisant [68Ga]Ga-FAPI-02 ou [68Ga]Ga-FAPI-046,10. L’utilisation d’inhibiteurs de la PAF marqués pour le diagnostic et le traitement est protégée par le brevet international 21 et l’utilisation de [68Ga]Ga-FAPI-46 est actuellement sous licence22.
Les préparations rapportées de [68Ga]Ga-FAPI-46 utilisant soit du 68Ga produit par cyclotron, soit 68Ga élué à partir d’un générateur de 68Ge/68Ga comprennent l’utilisation de protocoles manuels et de synthétiseurs automatisés. Un protocole d’étiquetage manuel pour le [68Ga]Ga-FAPI-46 a été décrit, basé sur les méthodes précédemment rapportées pour le [68Ga]Ga-FAPI-02 et le [68Ga]Ga-FAPI-0423,24. Bien que l’étiquetage manuel ne nécessite pas d’équipement spécialisé, cette approche peut entraîner une augmentation de la dose de rayonnement de l’opérateur et une variabilité potentielle au sein de la production25 ; D’où la nécessité d’automatiser la production pour les applications cliniques de routine. De plus, l’utilisation d’un synthétiseur automatisé est plus conforme aux réglementations internationales GMP. La préparation de [68Ga]Ga-FAPI-46 a été développée sur une variété de synthétiseurs commerciaux, en utilisant 68Ga provenant de différents générateurs26,27,28,29,30,31,32,33 ou produit par cyclotron68Ga34. Les particularités de ces méthodes automatisées sont résumées dans le tableau supplémentaire S1 (fichier supplémentaire 1). Des méthodes de synthèse automatisées pour d’autres inhibiteurs de la FAP marqués au Ga et 177inhibiteurs de la PAF marqués au Lu ont également été publiées ces dernières années 35,36.
Au Centre RAPID de l’hôpital Sir Charles Gairdner, nous avons développé et validé la préparation de [68Ga]Ga-FAPI-46 sur le synthétiseur iPHASE MultiSyn (ci-après dénommé synthétiseur MS). Ce synthétiseur est utilisé régulièrement dans notre laboratoire, ainsi que dans d’autres installations de production en Australie pour la préparation de produits radiopharmaceutiques marqués 68Ga, 177Lu et 89Zr37,38,39. Le synthétiseur MS fonctionne en téléchargeant une liste d’étapes de séquence Excel dans sa mémoire interne. Cette liste d’étapes de séquence est conviviale et facilement modifiable. De plus, le synthétiseur permet des interventions en cours de production, telles que la répétition d’étapes, le retour aux étapes précédentes, le saut d’étapes et la pause de la production si nécessaire. Il est équipé de détecteurs de rayonnement placés à des endroits stratégiques, permettant à l’utilisateur de surveiller le processus de production en temps réel. Le synthétiseur MS est compatible avec tous les générateurs commerciaux de 68Ga et permet l’élution d’un ou deux générateurs. La procédure décrite dans ce travail utilise 68Ga provenant d’un ou deux générateurs de 68Ge/68Ga et implique à la fois la prépurification de 68Ga et la postpurification du produit final. Dans le cadre de cette étude, le temps de réaction optimal et la comparaison des performances de trois types différents de cartouches d'extraction en phase solide (SPE) de postpurification par rapport à celle fournie dans la cassette du fournisseur ont également été évaluées.

<table><tbody><tr><td>0,1 M Acide chlorhydrique (HCl)</td><td>composé biochimique avancé ABX ultra pur (Radberg, Allemagne)</td><td>HCl-103-G</td><td>Utilisé pour l’élution du ou des générateurs</td></tr><tr><td>Acétate d’ammonium</td><td>Sigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australie)</td><td>A1542-250G</td><td>Utilisé pour fabriquer iTLC phase mobile</td></tr><tr><td>C18 SepPak Plus court (360 mg)</td><td>Eaux</td><td>WAT020515</td><td>Silice post-purification SPE</td></tr><tr><td>Chromolith Performance RP-18 embouti 100-4.6 monolithique</td><td>Merck Pty Ltd (Victoria (Australie 1021290001</td><td></td> <td>Colonne HPLC RP-18 emboutie, utilisée pour le contrôle qualité HPLC</td></tr><tr><td>Calibrateur de dose</td><td>Capintec</td><td>CRC-15PET</td><td>Utilisé pour calibrer et mesurer l’activité 68Ga</td></tr><tr><td>Double balayage-RAM&nbsp ;</td><td>LabLogic Limited (VA, États-Unis)</td><td>Scanner Radio-TLC SR-1A</td><td>pour l’analyse du papier iTLC</td></tr><tr><td>Précurseur FAPI-46 (GMP)</td><td>Composé biochimique avancé ABX (Radberg, Allemagne)</td><td>3601.0000.050</td><td>Précurseur peptidique</td></tr><tr><td>Facilité de remplissage Flacon sous vide stérile (10 mL)</td><td>Iosotopes HUAYI</td><td>SVV-10C</td><td>Utilisé pour les échantillons de stérilité et de rétention</td></tr><tr><td>Facilité de remplissage Flacon sous vide stérile (25 mL)</td><td>Iosotopes</td> <td>HUAYISVV-25A</td><td>Utilisé pour le radiomarquage du</td></tr><tr><td>peptide Ga68 du produit final avec pré-purification du générateur</td><td>iPHASE Technologies (Melbourne, Australie)</td><td>MSR-120G-(RK-3296)</td><td>Ensemble de réactifs&nbsp ;</td></tr><tr><td>Radiomarquage Ga68 avec prépurification du générateur</td><td>iPHASE Technologies (Melbourne, Australie)</td><td>MSH-120</td><td>Hardware Cassette + accessoires set&nbsp ;</td></tr><tr><td>Système de chromatographie en phase gazeuse (GC)</td><td>Agilent technologies (Vic, Australie)</td><td>G2630A</td><td>Utilisé pour mesurer le solvant résiduel</td></tr><tr><td>Source étalon GS (Ba133)</td><td>Global Medical Solutions Pty Ltd (Australie)</td><td>D-102-19</td><td>Utilisé pour étalonner le Spectomètre Gamma</td></tr><tr><td>Source standard GS (Co60)</td><td>Global Medical Solutions Pty Ltd (Australie)</td><td>1559-84</td><td>Utilisé pour étalonner le Spectomètre Gamma</td></tr><tr><td>Système de chromatographie liquide à haute performance (HPLC)</td><td>Shimadzu Scientific Instruments (NSW, Australie)</td><td>LC-20</td><td>Équipement HPLC</td></tr><tr><td>Aiguille de purge d’air hydrophobe</td><td>Baldwin Medical (Victoria, australie)</td><td>1088</td><td>Utilisé avec le flacon de produit final</td></tr><tr><td>&nbsp ; IGG100&nbsp ;</td><td>Eckert & Produits isotopiques Ziegler&nbsp ; (Berlin, Allemagne)</td><td>IGG100-65M-NT</td> Seringue de 5 mL <td>générateur 68Ge/68Ga</td></tr><tr><td>(seringue Injekt luer lock solo)</td><td>B Braun (Melsungen, Allemagne)</td><td>4606710V</td><td>Seringues en polypropylène (PP)/polyéthylène (PE), sans latex, PVC et sans huile de silicone Seringue utilisée pour les réactifs</td></tr><tr><td>Papier iTLC-SG</td><td>Technologies Agilent (Vic, Australie)</td><td>SGI0001</td><td>Utilisée pour l’analyse iTLC</td></tr><tr><td>Logiciel LabLogic (LAURA)</td><td>LabLogic Limited (VA, États-Unis)</td><td>Logiciel LAURA version 6.1</td><td>Utilisé pour l’analyse radio-CCM</td></tr><tr><td>Acide L-ascorbique Trace select</td><td>Fluka Sigma</td><td>05878-100G</td><td>Utilisé comme piégeur de radicaux dans le mélange réactionnel</td></tr><tr><td>Lichrosolv Acetonitrile (ACN)</td><td>Sigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australie)</td><td>1.00030.2500</td><td>Utilisé pour fabriquer HPLC phase mobile organique</td></tr><tr><td>Lichrosolv Water</td><td>Sigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australie)</td><td>1.15333.2500</td><td>Utilisé pour fabriquer du méthanol aqueux en phase mobile HPLC</td></tr><tr><td>(MeOH)</td><td>Sigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australie)</td><td>1060182500</td><td>Utilisé pour fabriquer iTLC phase mobile</td></tr><tr><td>Na+I- Détecteur</td><td>LabLogic Limited (VA, USA)</td><td>Radiodétecteur 1"NaI / PMT</td><td>utilisé pour la radio-HPLC</td></tr><tr><td>Oasis HLB (30 mg)</td><td>Waters (Milford, MA, États-Unis)</td><td>WAT094225</td><td>Copolymère de post-purification SPE</td></tr><tr><td>Oasis HLB Plus court (225 mg)</td><td>Waters (Milford, MA, États-Unis)</td><td>186000132</td><td>Copolymère de postpurification SPE</td></tr><tr><td>bandelettes de pH</td><td>Thermo Fisher Scientific Australia Tty Ltd</td><td>90424</td><td>Utilisé pour mesurer le pH du produit</td></tr><tr><td>Détecteur PS</td><td>LabLogic Limited (VA, États-Unis)</td>Radiodétecteur <td>en plastiquePS/PMT</td><td>utilisé pour la radio-TLC</td></tr><tr><td>&nbsp ; Tube Safe Lock (1,5 mL)</td><td>Eppendorf</td><td>0030 120.086</td><td>Utilisé pour le contrôle qualité des échantillons</td></tr><tr><td>(+)-L-ascorbate de sodium</td><td>Merck Pty Ltd (Victoria (Australie)</td><td>11140-250G</td><td>Stabilisant du produit final</td></tr><tr><td>Solution de chlorure de sodium (NaCl) (solution saline)</td><td>Pfizer</td><td>PS111</td><td>0,9 %, pour injection, grade USP</td></tr><tr><td>Sterican 100 Aiguilles</td><td>B Braun (Melsungen, Allemagne)</td><td>4667093</td><td>Utilisé pour produit final</td></tr><tr><td>Filtre de seringue stérile (0,22 & micro ; m)</td><td>Millipore Sigma (Burlington, MA, USA)</td><td>SLGSV255F</td><td>Millex-GV</td></tr><tr><td>Strata SCX (dans le kit de cassette de quincaillerie)</td><td>Kit de quincaillerie d’intérieur Phenomenex de iPHASE Technologies (Melbourne, Australie)</td><td>MSH-120</td><td>Silice de prépurification SPE à l’intérieur de la cassette de quincaillerie</td></tr><tr><td>Strata X (dans le kit de cassette de quincaillerie)</td><td>Kit de quincaillerie d’intérieur Phenomenex de iPHASE Technologies (Melbourne, Australie)</td><td>MSH-120</td><td>Post-purification silice SPE à l’intérieur Cassette matérielle</td></tr><tr><td>Trace Sélectionner l’eau pour l’analyse des traces</td><td>Honeywell Riedel-de-Haen</td><td>95305-2.5L</td><td>Utilisé pour le mélange réactionnel et pour préconditionner la cartouche SPE de prépurification</td></tr><tr><td>Acide trifluoracétique (TFA)</td><td>Sigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australie)</td><td>302031-10X1mL</td><td>Utilisé pour fabriquer HPLC aqueux en phase mobile</td></tr><tr><td>Seringue à insuline ultra fine (0,5 mL)</td><td>BD</td><td>326769</td><td>Utilisé pour la distribution d’échantillons de contrôle qualité</td></tr><tr><td>Filtre ventilé Cathivex-GV 0.22 &micro ; m, membrane PVDF Durapore à faible liaison protéique</td><td>Merk Millipore (Cork, Irlande)</td><td>SLGV02505</td><td>Utilisé pour filtrer le produit final</td></tr></tbody></table>

radiosynthèse automatisée de [68ga]ga-fapi-46 pour une utilisation clinique de routine

An Automated Radiosynthesis of [68Ga]Ga-FAPI-46 for Routine Clinical Use

[68Ga]Ga-FAPI-46 est un nouveau traceur prometteur pour l’imagerie de la protéine d’activation des fibroblastes (FAP) par tomographie par émission de positons (TEP). Les inhibiteurs de la PAF marqués (FAPI) ont démontré leur absorption dans divers types de cancers, notamment le cancer du sein, du poumon, de la prostate, du pancréas et colorectal. Le FAPI-PET possède également un avantage pratique par rapport au FDG-PET, car il n’est pas nécessaire d’être à jeun et au repos. [Calibre 68]Ga-FAPI-46 présente des propriétés pharmacocinétiques améliorées, une meilleure rétention tumorale et des images plus contrastées que les images précédemment présentées [68Ga]Ga-FAPI-02 et [68Ga]Ga-FAPI-04. Bien qu’un protocole de synthèse manuelle pour [68Ga]Ga-FAPI-46 ait été initialement décrit, ces dernières années, des méthodes automatisées utilisant différents synthétiseurs commerciaux ont été signalées.
Dans ce travail, nous décrivons le développement de la synthèse automatisée de [68Ga]Ga-FAPI-46 à l’aide du synthétiseur iPHASE MultiSyn pour des applications cliniques. Dans un premier temps, l’optimisation du temps de réaction et la comparaison des performances de quatre cartouches d’extraction en phase solide (SPE) différentes pour la purification du produit final ont été étudiées. Ensuite, le développement et la validation de la production de 0,6-1,7 GBq de [68Ga]Ga-FAPI-46 ont été réalisés à l’aide de ces paramètres optimisés. Le produit a été synthétisé en 89,8 ± rendement corrigé de la décroissance de 4,8 % (n = 6) sur 25 min. Le produit final répondait à toutes les spécifications de contrôle de qualité recommandées et était stable jusqu’à 3 h après la synthèse.

Le rendement de radiomarquage évalué entre 5 et 20 min de réaction à 95 °C est indiqué dans le Tableau 2. Les cartouches SPE après purification HLB 30 mg, Strata X 60 mg et Sep-Pak C18 Plus Short 360 mg ont montré des rendements très similaires (94,3 ± 0,5 % corrigé pour la décroissance [DC]) (Tableau 3). Selon nos résultats, le rendement obtenu avec la cartouche HLB 225 mg était nettement plus faible (63,8 ± 3,5 % DC).
Tableau 2 : Résumé de la conversion radiochimique de la réaction brute mesurée par chromatographie sur couche mince (CCM) après 5, 10, 15 et 20 minutes de durée de réaction (n = 3). Abréviations : CCM = chromatographie sur couche mince ; Exp. = expérience. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66708/66708_Table%202_Summary%20of%20the%20radiochemical...xlsx" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.</a>
Tableau 3 : Résumé des analyses du pourcentage de récupération et de la pureté radiochimique par CCM et HPLC de [68Ga]Ga-FAPI-46 à la fin de la synthèse, à l’aide de quatre cartouches différentes d’extraction en phase solide (n = 3). Abréviations : SPE = extraction en phase solide ; FAPI = inhibiteur de la protéine d’activation des fibroblastes ; EOS = fin de la synthèse ; RSD = écart type relatif ; CCM = chromatographie sur couche mince ; HPLC = chromatographie liquide à haute performance. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66708/66708_Table%203.zip" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.</a>
Le protocole automatisé pour la production de [68Ga]Ga-FAPI-46 a été élaboré en utilisant un temps de réaction de 10 minutes et une cartouche SPE Strata X de 60 mg. Deux séries de trois lots de validation ont été réalisées à partir d'une élution simple et d'une élution double du générateur, fournissant respectivement des activités moyennes du produit final de 0,60 GBq et de 1,6 GBq (Tableau 4). Dans les deux séries, la concentration finale [68Le produit Ga]Ga-FAPI-46 a satisfait à tous les tests de contrôle qualité (Tableau 4). La stabilité du [68Le produit [⁶⁸Ga]Ga-FAPI-46 a été évalué en déterminant la pureté radiochimique du produit par analyse TLC et HPLC (Figure 3 et Figure 4) pour l'ensemble des six productions pendant jusqu'à 3 h après la synthèse, et était supérieure à 98,0 ± 1,8 % (n = 3) et 99,1 ± 0,9 % (n = 3), respectivement. Dans l'ensemble, la synthèse de [68Ga]Ga-FAPI-46 a été validé avec un rendement corrigé à la décroissance de 89,8 ± 4,8 % (n = 6). La production automatisée est actuellement utilisée pour la synthèse de [68Ga]Ga-FAPI-46 pour soutenir les essais cliniques.
Tableau 4 : Résumé des résultats du contrôle qualité pour les essais de validation de [68Ga]Ga-FAPI-46 (n = 6) : à faible activité à partir d'une seule élution de générateur (n = 3) et à forte activité à partir d'une double élution de générateur (n = 3). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66708/Table%204_Summary%20of%20the%20QC..._Revision%202.xlsx" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.</a>
<img alt="Graphique de la radioactivité en fonction de la distance pour les composés de \[^{68}\text{Ga}\] ; résultats de la séparation chromatographique." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66708/66708fig03.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 3"> 
Figure 3 : Chromatogramme de CCM de [68Ga]Ga-FAPI-46 : (Application de 5 µL) à la fin de la synthèse (EOS) sur papier iTLC-SG, avec un éluant constitué d'acétate d'ammonium 1 M/méthanol (1:1, v/v). La radioactivité a été mesurée à l'aide d'un scanner radio-CCM équipé d'un détecteur radio PS Plastic, en intégrant tous les 1 mm à une vitesse de 1 mm/s. Abréviations : CCM = chromatographie sur couche mince ; FAPI = inhibiteur de la protéine d'activation des fibroblastes ; EOS = fin de synthèse ; iTLC-SG = CCM instantanée sur gel de silice. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66708/66708fig03large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Graphique de chromatographie ; détection UV et radiodétection de Ga-FAPI-46 ; intensité du pic en fonction du temps." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66708/66708fig04.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 4"> 
Figure 4 : Analyse par HPLC du produit final [68Ga]Ga-FAPI-46. Colonne en phase inverse RP-18, phase mobile A : acide trifluoroacétique à 0,1 %, phase mobile B : acétonitrile pur. Gradient : 0-0,5 min 2 % B, 0,5-10,0 min 2 %-35 % B, 10,0-12,0 min 35 % B, et 12,0-15,0 min 35 % B. La longueur d'onde UV était de 280 nm et le débit de 2 mL/min. (A) Chromatogramme UV du produit [68Ga]Ga-FAPI-46, incluant le signal UV de l'ascorbate de sodium à 1,0 min et les deux petits pics à 4,5 et 4,8 min correspondant respectivement à [natGa]Ga-FAPI-46 et au précurseur FAPI-46. Les chromatogrammes UV des étalons à 10 mg/L de [natGa]Ga-FAPI-46 et de précurseur FAPI-46 à 10 mg/L sont présentés dans la figure supplémentaire S2 (Fichier supplémentaire 1). (B) Radiochromatogramme de [68Ga]Ga-FAPI-46 (Rt [68Ga]Ga-FAPI-46 = 4,6 min - Rt du [68Ga]Ga3+ libre = 1,1 min). Abréviations : HPLC = chromatographie liquide à haute performance ; FAPI = inhibiteur de la protéine d'activation des fibroblastes ; Na+Asc- = ascorbate de sodium. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66708/66708fig04large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.</a>
Fichier supplémentaire 1 : Ce document comprend : Tableau supplémentaire S1 - Synthèses automatisées rapportées et détails du contrôle qualité pour le [68Ga]Ga-FAPI-46, Section supplémentaire 1 - Expériences préliminaires : Optimisation du temps de réaction et sélection de la cartouche SPE post-purification pour la production automatisée du [68Ga]Ga-FAPI-46 sur le synthétiseur radioactif MS, Figure supplémentaire S1 - Images des réactifs et configuration finale pour la synthèse automatisée du [68Ga]Ga-FAPI-46 sur le synthétiseur MS, Figure supplémentaire S2 - Chromatogrammes UV du [natGa]Ga-FAPI-46 et du précurseur FAPI-46, et Figure supplémentaire S3 - Chromatogramme radioactif du [68Ga]Ga-FAPI-46 pour un marquage radiométallique à haute activité (2,8 GBq) sans acide ascorbique dans le réacteur. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66708/66708_Supplemental%20file_Final_14052024.zip" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.</a>

Ce travail décrit la production automatisée de jusqu’à 1,7 GBq de [68Ga]Ga-FAPI-46 sur le synthétiseur iPHASE MultiSyn pour l’imagerie TEP de la protéine d’activation des fibroblastes.

Radiosynthèse automatisée de [68Ga]Ga-FAPI-46 pour une utilisation clinique de routine

[68Ga]Ga-FAPI-46 is a promising new tracer for the imaging of fibroblast activation protein (FAP) by positron emission tomography (PET). Labeled FAP ...

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Chimie

Nous démontrons la synthèse radiochimique semi automatisée de [ 18 F] 3F4AP et des procédures de contrôle de qualité.

Synthèse radiochimique automatisée de [<sup&gt; 18</sup&gt; F] 3F4AP: Un nouveau traceur PET pour les maladies démyélinisantes

Tomographie par émission de positons (TEP) d’imagerie des sites qui sont impliqués dans plusieurs essais de recherche clinique précoce ont besoin de capacités de fabrication robuste et polyvalent de traceurs radioactifs. En utilisant des traceurs radioactifs [18F] Clofarabine à titre d’exemple, nous illustrons comment automatiser la synthèse d’un radiotraceur utilisant un radiosynthèse souple, axée sur la cassette et valider la synthèse pour l’usage clinique.

Automatisation d’un protocole de synthèse tomographie par émission de positons (TEP) traceurs radioactifs pour la Production de la clinique

Cet article décrit la radiosynthèse, la formulation et le contrôle de la qualité d’une nouvelle sonde radiomarquée (c’est-à-dire un nanocorps NM-02 marqué à 68Ga), et son utilisation pour l’imagerie TEP/TDM de petits animaux dans un modèle de xénogreffe.

Radiosynthèse, contrôle de la qualité et imagerie par tomographie par émission de positons chez les petits animaux de 68nanomolécules marquées au Ga

Cette recherche décrit le processus automatisé de production de [68Ga]Ga-3BP-3940 avec le synthétiseur GAIA V2, pour l’imagerie TEP de la protéine d’activation des fibroblastes. Les résultats des tests de contrôle de la qualité effectués sur trois lots d’essai sont également présentés.

Préparation automatisée de [68Ga]Ga-3BP-3940 sur un module de synthèse pour l’imagerie TEP du microenvironnement tumoral

Cette vidéo d'illustration, un procédé rapide et efficace de méthacrylate de poly (éthylène glycol), permettant à des polymérisations en chaîne et la synthèse de l'hydrogel. Il démontrera comment introduire similaire fonctionnalités de méthacrylamide en peptides, les méthodes d'analyse communs de détail pour évaluer l'efficacité de la fonctionnalisation, des suggestions pour le dépannage et les modifications avancées, et la démonstration de techniques typiques hydrogel de caractérisation.

La fonctionnalisation assistée par micro-ondes de poly (éthylène glycol) et peptides sur-résine pour l&#39;utilisation dans la polymérisation en chaîne et de la Formation hydrogel

En raison de sa demi-vie radioactive de plusieurs jours et de ses propriétés de désintégration favorables, le radiométal 89Zr émetteur de positrons est extrêmement bien adapté à une utilisation dans les produits radiopharmaceutiques à base d’anticorps pour l’imagerie TEP. Dans ce protocole, la bioconjugaison, la radiosynthèse et l’application préclinique de 89anticorps marqués au Zr seront décrites.

La bioconjugaison et radiosynthèse de<sup&gt; 89</sup&gt; Anticorps Zr-DFO-étiquetés

Les protocoles présentés décrivent deux techniques basées sur le dosage immunoenzymatique (ELISA) pour l'étude rapide des interactions ligand-récepteur : Le premier dosage permet la détermination de la constante de dissociation entre le ligand et le récepteur. Le deuxième dosage permet un criblage rapide de peptides bloqueurs pour les interactions ligand-récepteur.

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La spectrométrie de masse à temps de réaction de transfert de protons en vol permet une analyse à haute sensibilité, rapide et non invasive des composés organiques volatils. Pour démontrer son potentiel, nous donnons trois exemples : la fermentation lactique du yaourt (suivi des bioprocédés en ligne), différents génotypes de pommes (criblage à grande échelle) et l’espace rétronasal après avoir bu du café (analyse nosespace).

PTR-ToF-MS couplé avec un système d&#39;échantillonnage automatisé et une analyse de données sur mesure pour les études alimentaires: analyse du bioprocessus, du dépistage et de l&#39;analyse du nez

La diffraction moderne des poudres à rayons X à haute résolution (XRPD) en laboratoire est utilisée comme un outil efficace pour déterminer les structures cristallines de produits de corrosion connus depuis longtemps sur des objets historiques.

X-ray Powder Diffraction en science de la conservation: Vers Routine structure cristalline Détermination des produits de corrosion sur l&#39;art du patrimoine Objets

Cet article présente un protocole pour la visualisation des flux gazeux d’une source d’ionisation ambiante à l’aide de la photographie de Schlieren et de la spectrométrie de masse.

Visualisation de Ambient Spectrométrie de masse à l&#39;utilisation de Schlieren Photographie

Découvrez la radiosynthèse automatisée du traceur PET [68Ga]Ga-FAPI-46 sur le synthétiseur iPHASE MultiSyn. Cette méthode conforme aux BPF améliore la sécurité du personnel et optimise la production pour l'imagerie oncologique.

Radiosynthèse automatisée de [⁶⁸Ga]Ga-FAPI-46 pour une utilisation clinique de routine

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