Relation quantitative structure-activité, prédiction de l’activité et dynamique moléculaire des inhibiteurs non nucléotidiques de la transcriptase inverse

La recherche se concentre sur la conception de médicaments assistée par ordinateur pour développer de nouveaux médicaments innovants ou réorienter des médicaments existants pour des maladies liées à l’Afrique. D’accord, donc dans notre domaine actuellement, nous avons beaucoup d’applications d’apprentissage automatique que les gens développent, et c’est quelque chose que nous souhaitons également intégrer au sein de notre groupe afin de concevoir les médicaments bêta. Actuellement, nous utilisons ce que l’on appelle le calcul haute performance, et c’est essentiellement ce qui accélère nos recherches en utilisant à la fois la technologie CPU et GPU afin d’obtenir des résultats plus rapidement lorsque nous expérimentons des utilisations.

À l’heure actuelle, l’informatique est encore un domaine très nouveau dans la recherche et les étudiants ne sont souvent pas confrontés à ce qui doit être fait, il leur faut donc un peu plus de temps pour se discipliner. Récemment, nous avons un tas de produits naturels, que nous avons réussi à isoler, qui sont importants pour l’Afrique et qui sont actuellement utilisés pour le traitement du SRAS-CoV-2, ce que nous recherchons. Pour commencer, allez sur l’icône de la fenêtre sur l’écran du moniteur et cliquez dessus.

Sélectionnez toutes les applications et faites défiler vers le bas pour localiser le dossier Schrödinger. Ouvrez le dossier et cliquez sur l’icône Maestro. Sélectionnez Ouvrir pour lancer le logiciel.

Pour récupérer la structure de la protéine, cliquez sur l’onglet Fichier et sélectionnez Obtenir PDB dans le menu contextuel. Entrez le code PDB de votre choix dans la zone de texte et cliquez sur le bouton Télécharger. Le fichier PDB sélectionné apparaîtra dans la fenêtre du projet.

Vous pouvez également télécharger la protéine à partir de la banque de données sur les protéines en entrant l’ID PDB dans le champ de recherche et en cliquant sur Télécharger. Dans Maestro, accédez à l’onglet Fichier et sélectionnez Importer des structures. Dans l’interface d’importation, recherchez le fichier PDB téléchargé et cliquez sur Importer.

Maintenant, sélectionnez la structure de la protéine et faites un clic droit dessus. Sélectionnez la protéine préparée, faites un clic droit sur le bouton de la souris, choisissez l’option Diviser et divisez en ligands, eau et autres. Ouvrez la base de données PubChem et tapez le nom du composé dans la barre de recherche pour télécharger le composé chimique.

Vérifiez les structures disponibles, cliquez sur Télécharger et sélectionnez Conformateur 3D pour enregistrer les coordonnées de la structure sous forme de fichier de données structurées (SDF). Cliquez sur l’onglet Fichier dans Schrödinger et sélectionnez Importer des structures. Naviguez jusqu’à l’emplacement où le SDF est enregistré et chargez le composé.

Cliquez sur Tâche dans Schrödinger, tapez LigPrep dans la barre de recherche et sélectionnez-la. Cliquez sur Utiliser les structures à partir de pour choisir des fichiers dans l’espace de travail ou la table de projet. Sélectionnez les options préférées dans la fenêtre LigPrep et cliquez sur Exécuter pour soumettre la tâche pour la préparation du ligand.

Visualisez les ligands préparés dans la fenêtre du logiciel. Ouvrez le logiciel d’optimisation géométrique des structures. Accédez à l’onglet Fichier et sélectionnez Ouvrir pour choisir le SDF téléchargé à partir de PubChem.

Accédez à l’onglet Calculer et sélectionnez Configuration du calcul gaussien. Dans l’onglet Type de tâche, choisissez Optimisation ou Optimisation plus Fréquence. Naviguez maintenant vers l’onglet Méthode et sélectionnez la méthode de chimie quantique.

Choisissez le cône Sham Global Hybrid Exchange Densité Densité Fonctionnel, Ensemble de base, Frais et Spin de votre choix dans les menus déroulants. Allez dans l’onglet Titre et entrez un nom pour le complexe sous enquête. Accédez à l’onglet Lien zéro et spécifiez la limite de mémoire et les processeurs partagés.

Décochez les cases Chemin d’accès complet. Cliquez sur le bouton Modifier en bas pour enregistrer le fichier d’entrée gaussien à l’emplacement de votre choix avec le nom de fichier de votre choix : Fichier de travail gaussien ou GJF. Accédez à Tâches et sélectionnez Génération de grille de récepteurs pour détecter le site actif de la protéine lié au ligand cristallin central.

Cliquez sur Choisir pour identifier le ligand, puis sélectionnez le ligand cocristallisé. Cliquez sur Exécuter pour soumettre la grille pour la génération. Pour l’amarrage moléculaire, accédez à Tâches, sélectionnez Ligand Docking, puis choisissez Ligand Docking Glide Docking.

Ensuite, chargez le fichier de grille et sélectionnez les ligands dans l’espace de travail à l’aide de l’option Utiliser le ligand de. Cochez la case Récepteur d’affichage en haut, ajoutez un nom de tâche approprié et soumettez la tâche en cliquant sur Exécuter. Dans l’onglet Paramètres, choisissez la méthode de précision de la station d’accueil préférée.

Configurez des contraintes telles que les liaisons hydrogène. Après avoir examiné tous les paramètres, cliquez sur Exécuter pour démarrer le processus d’ancrage. Examinez les résultats d’amarrage et comparez les scores d’amarrage avant et après l’optimisation des ligands.

Sélectionnez une paire de la protéine amarrée et du complexe de ligands dans le navigateur de l’espace de travail. Accédez à Tâches, accédez à Ligand Designer, puis cliquez sur Analyser l’espace de travail dans la fenêtre de Ligand Designer. Pour générer et évaluer de nouveaux ligands, sélectionnez Isostere Scanning dans la liste de flux de travail, ce qui implique la méthode de croissance qui étend le ligand en ajoutant des fragments aux structures moléculaires existantes.

Analysez les résultats d’amarrage des composés énumérés et identifiez un composé dont la valeur est plus négative que le composé cocristallisé moins 9,242. Ensuite, cliquez sur le bouton Tâche et choisissez Desmond System Builder. Dans le panneau System Builder, sélectionnez l’onglet Solvatation.

Choisissez le modèle de solvant prédéfini qui convient au complexe de ligands protéiques. Sélectionnez ensuite la forme de la boîte et la méthode de calcul de la taille de la boîte. Ensuite, sélectionnez l’onglet Ions et cliquez sur recalculer pour neutraliser le système en ajoutant des contre-ions et en définissant la concentration de résolution souhaitée.

Après la préparation du système, affichez le projet dans l’espace de travail. Sélectionnez le complexe de ligands protéiques dans le navigateur de l’espace de travail. Accédez à Tâche et choisissez Molecular Dynamics Desmond.

Chargez le complexe protéique ligand à partir de l’espace de travail dans le panneau Dynamique moléculaire. Sélectionnez la chronologie de simulation souhaitée dans l’onglet Simulation. Choisissez NPT comme classe d’ensemble.

Nommez le travail de manière appropriée dans le panneau Dynamique moléculaire. Écrivez le travail et cliquez sur Fermer pour quitter la fenêtre Dynamique moléculaire. Soumettez le travail écrit pour la préparation de la dynamique moléculaire via un terminal local.

Une fois terminé, ouvrez le travail terminé et continuez le temps de simulation à partir de la chronologie initiale définie jusqu’au temps de simulation souhaité. Par exemple, 100 nanosecondes ou 200 nanosecondes. Ouvrez le fichier Trajectoire et lisez la trajectoire.

Visualisez l’équilibre du complexe de ligands protéiques et notez le nombre de trames. Soumettez le travail via Terminal. Affichez le contenu du fichier de sortie pour analyser les résultats générés et téléchargez le fichier CSV.

Ouvrez le fichier CSV et notez l’énergie de liaison. Enfin, utilisez l’équation illustrée et calculez l’énergie de liaison libre du complexe en faisant la moyenne des valeurs d’énergie de liaison déterminées pour chaque instantané dans la simulation MD. Un nuage de points montre l’activité observée par rapport à l’activité prévue pour la première classe du modèle QSAR.

Le graphique représente l’ajustement entre la première classe en tant qu’ensemble d’apprentissage et les inhibiteurs non nucléotidiques de la transcriptase inverse en tant qu’ensemble de test pour donner une valeur d’activité prédictive. L’ensemble d’apprentissage s’est bien aligné avec la ligne de régression, tandis que l’ensemble d’essai présentait des écarts mineurs. Les forces d’interactions entre la protéine dans différents ligands ont révélé des liaisons hydrogène avec la lysine 101 dans tous les ligands.

Les simulations de dynamique moléculaire de la protéine libre se sont stabilisées après environ 60 nanosecondes à un RMSD d’environ 3,5 angströms, confirmant la fiabilité du protocole. L’étravirine énumérée, qui s’est stabilisée à 3,5. Les angströms ont montré une liaison plus forte et plus stable au site actif de la transcriptase inverse du VIH 1 par rapport à l’étravirine qui s’est stabilisée à 4,5 angströms.

La chronologie des contacts de l’étravirine énumérée a également indiqué des interactions plus fortes et plus stables au fil du temps.