Name: Modélisation de pharmacophores pour des cibles dotées de vastes bibliothèques de ligands : une étude de cas sur le SARS-CoV-2 Mpro (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-09-26T14:30:00.000+00:00
Duration: 5 min 50 s
Description: Découvrez la modélisation de pharmacophores par consensus pour le SARS-CoV-2 Mpro en utilisant PyMOL et Google Colab. Cette méthode améliore la découverte de médicaments par criblage virtuel.

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1. Méthode 1
<ol>
	<li>Préparer les ligands pour la génération d’un pharmacophore consensuel<ol>
		<li>Alignez tous les complexes protéine-ligand à l’aide du logiciel PyMOL11.</li>
		<li>Extrayez chaque ligand conformateur aligné et enregistrez-le dans un fichier séparé au format SDF. REMARQUE : D’autres formats tels que MOL, MOL2 et PDB peuvent également être utilisés pour le protocole décrit ici.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Générer des fichiers JSON de pharmacophore à l’aide de Pharmit12
	<ol>
		<li>Téléchargez chaque fichier de ligand individuellement sur Pharmit à l’aide de l’option Charger les fonctionnalités (voir la Table des matériaux pour un lien vers Pharmit).</li>
		<li>Utilisez l’option Enregistrer la session pour télécharger le fichier JSON de pharmacophore correspondant.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Organiser les fichiers JSON pour les utiliser dans ConPhar<ol>
		<li>Stockez tous les fichiers JSON téléchargés dans un seul dossier. Ces fichiers seront téléchargés dans l’environnement Google Colab lors de la méthode suivante.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. Méthode 2
<ol>
	<li>Configurer l’environnement Google Colab<ol>
		<li>Lancer un nouveau bloc-notes Google Colab : ouvrez Google Colab dans le navigateur Web, créez un nouveau bloc-notes et ajustez les paramètres pour utiliser une version antérieure en sélectionnant Exécution → Modifier le runtime → la version d’exécution 2025.07.</li>
		<li>Installez Conda et PyMOL. Le code requis pour installer Conda et PyMOL dans Google Colab est fourni ici en italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. 
		# Installer CondaColab : Active la prise en charge de l’environnement Conda dans Google Colab 
		à partir de IPython.utils import io 
		Importer tqdm.notebook 
		Importer le système d’exploitation 
		total = 100 avec tqdm.notebook.tqdm(total=total) comme barre : avec io.capture_output() tel que capturé : # Installer CondaColab !pip install -q condacolab Importer CondacoLab condacolab.install() pbar.update(10) # Mettre à jour le chemin Python pour localiser les paquets installés 
		Importer sys sys.path.append('/usr/local/lib/python3.7/site-packages/') pbar.update(20) # Installer le bundle PyMOL à l’aide de mamba à partir du canal Schrödinger %shell mamba install -c schrödinger pymol-bundle --yes pbar.update(90)</li>
		<li>Vérifier la réussite de l’exécution : Exécutez la cellule en cliquant sur l’icône de lecture ou en appuyant sur Maj + Entrée. Une barre verte horizontale apparaîtra au-dessus de la cellule une fois l’exécution réussie (voir Figure 1).</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Installez le package Python ConPhar et importez les modules requis<ol>
		<li>Installez et importez ConPhar. Le code requis pour installer le package ConPhar et importer les modules nécessaires dans Google Colab est fourni ici en italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. 
		# Installer le package d’analyse du pharmacophore ConPhar Importer Pymol !pip install conphar De Conphar. Pharmacophores d’importation parse_json_pharmacophore, show_pharmacophoric_descriptors, save_pharmacophore_to_pymol, save_pharmacophore_to_json, compute_concensus_pharmacophore Importer le système d’exploitation Importer des pandas en tant que REMARQUE : La déclaration d’importation de conphar. Les pharmacophores sont divisés en plusieurs lignes pour plus de clarté, mais ils doivent être saisis sur une seule ligne continue. L’outil ConPhar (https://github.com/AngelRuizMoreno/ConcensusPharmacophore) est en cours de développement actif. Le protocole actuel utilise une version stable (0.1.2), qui a été validée pour la procédure décrite. Les utilisateurs sont encouragés à utiliser cette version pour assurer la reproductibilité.</li>
		<li>Confirmer la réussite de l’installation : Exécutez la cellule en cliquant sur l’icône de lecture ou en appuyant sur Maj + Entrée. Un message de confirmation s’affichera une fois l’installation et l’importation réussies des outils ConPhar (voir Figure 2).</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Charger des modèles de pharmacophore individuels à partir de fichiers JSON<ol>
		<li>Créez un dossier pour les fichiers JSON de pharmacophore. Le code requis pour créer un dossier permettant de stocker les fichiers d’entrée du pharmacophore dans Google Colab est fourni ici en italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. 
		# Créez un dossier pour stocker les fichiers JSON d’entrée 
		os.makedirs(« JSON_FOLDER », exist_ok=True) REMARQUE : Cette commande crée automatiquement le dossier s’il n’existe pas déjà.</li>
		<li>Charger des fichiers JSON dans le dossier : cliquez sur l’icône du dossier dans le panneau de gauche de Colab, ouvrez le dossier nouvellement créé et cliquez avec le bouton droit de la souris pour sélectionner Télécharger. Ajoutez les fichiers JSON requis (voir Figure 3). REMARQUE : Assurez-vous que les fichiers suivent le format attendu généré par Pharmit.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Analyser et consolider les caractéristiques pharmacophoriques<ol>
		<li>Extrayez les caractéristiques pharmacophoriques des fichiers téléchargés. Le code requis pour analyser les fichiers JSON téléchargés, extraire les caractéristiques pharmacophoriques et les stocker dans un seul DataFrame dans Google Colab est fourni ici sous forme italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. 
		p4_table=. DataFrame() pour le fichier dans os.listdir('/content/JSON_FOLDER') : si '.json' dans le fichier : essayer: p4,lig,rec=parse_json_pharmacophore(f"/content/JSON_FOLDER/{file} ») p4['ligand']=file.replace('.json','') p4_table=.concat([p4_table,p4],ignore_index=Vrai) sauf exception : passer p4_table</li>
		<li>Exécutez la cellule en cliquant sur l’icône de lecture ou en appuyant sur Maj + Entrée pour générer le DataFrame consolidé (voir Figure 4). Le DataFrame consolidé qui en résulte compile toutes les caractéristiques pharmacophoriques extraites de ligands individuels dans un tableau unifié, facilitant le regroupement en aval et l’analyse statistique. REMARQUE : Le script inclut la gestion des exceptions de base pour contourner les fichiers JSON mal formés pendant le traitement afin d’éviter l’interruption du flux de travail. Compte tenu du grand nombre de fichiers, il n’est pas pratique de vérifier chacun d’entre eux au préalable. Au lieu de cela, le script peut être modifié pour imprimer le nom de tout fichier qui ne se charge pas, afin que l’utilisateur puisse l’inspecter et le corriger individuellement.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Générer et enregistrer le pharmacophore consensuel<ol>
		<li>Afficher tous les descripteurs pharmacophoriques. Le code requis pour visualiser les descripteurs pharmacophoriques extraits des fichiers d’entrée dans Google Colab est fourni ici en italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. 
		show_pharmacophoric_descriptors(p4_table)</li>
		<li>Exécutez la cellule en cliquant sur l’icône de lecture ou en appuyant sur Maj + Entrée pour visualiser le regroupement des caractéristiques pharmacophoriques (voir Figure 5). Les sorties regroupées en caractéristiques regroupent des caractéristiques pharmacophoriques similaires sur plusieurs ligands en fonction de leurs positions spatiales, ce qui permet d’identifier des modèles d’interaction conservés.</li>
		<li>Enregistrez le modèle de pharmacophore au format PyMOL. Le code requis pour générer et enregistrer le modèle de pharmacophore consensuel dans un format compatible avec PyMOL dans Google Colab est fourni ici en italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. 
		save_pharmacophore_to_pymol(p4_table, out_file='ConPhar_pymol.pse')</li>
		<li>Exécutez la cellule pour produire le fichier .pse correspondant (voir Figure 6).</li>
		<li>Enregistrez le modèle de pharmacophore au format JSON. Le code requis pour générer et enregistrer le modèle de pharmacophore consensuel dans un format compatible avec Pharmit dans Google Colab est fourni ici en italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. ​save_pharmacophore_to_json(p4_table,out_file= 'ConPhar_pharmit.json')</li>
		<li>Exécutez la cellule pour produire le fichier .json correspondant (voir Figure 6).</li>
		<li>Générez des sorties et des dendrogrammes en cluster de fonctionnalités. Le code requis pour générer des fichiers de pharmacophore de consensus regroupés par type de fonctionnalité, y compris les formats compatibles avec PyMOL et Pharmit, et les visualisations de dendrogrammes dans Google Colab est fourni ici sous forme italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. concensus,links=compute_concensus_pharmacophore (p4_table,save_data_per_descriptor=Vrai,out_folder='/content')</li>
		<li>Exécutez la cellule en cliquant sur l’icône de lecture ou en appuyant sur Maj + Entrée (voir Figure 7). Les résultats affichent des visualisations de dendrogrammes, qui, sous la forme d’un arbre, représentent les relations hiérarchiques entre les caractéristiques pharmacophoriques groupées, aidant les utilisateurs à interpréter le degré de similitude et de proximité spatiale entre les clusters. REMARQUE : Cette étape enregistre plusieurs fichiers de sortie et figures dans le dossier spécifié.</li>
		<li>Exportez les résultats du pharmacophore consensuel dans un fichier CSV. Le code requis pour enregistrer le tableau final des pharmacophores consensuels au format CSV dans Google Colab est fourni ici en italique à titre de référence, et le script exécutable complet est également disponible dans le fichier de support 1. 
		concensus.to_csv('consensus_result.csv', index=Faux)</li>
		<li>Exécutez la cellule en cliquant sur l’icône de lecture ou en appuyant sur Maj + Entrée pour exporter les données du pharmacophore consensuel dans un fichier CSV nommé consensus_result.csv pour une analyse plus approfondie (voir la figure 8). REMARQUE : Le fichier CSV facilite les applications en aval telles que l’analyse statistique ou la visualisation dans un tableur.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Utiliser le pharmacophore consensuel pour le dépistage virtuel<ol>
		<li>Exporter le pharmacophore consensuel au format JSON. Assurez-vous que le fichier inclut les coordonnées spatiales de toutes les entités. Ce format est directement compatible avec les outils de dépistage en ligne tels que Pharmit12. Pour effectuer un dépistage virtuel, téléchargez le fichier JSON du pharmacophore sur le serveur Pharmit via l’option Charger les fonctionnalités . Le serveur permet d’affiner le modèle en modifiant, en ajoutant ou en supprimant des fonctionnalités, ainsi qu’en le comparant à de grandes bibliothèques de composés, telles que PubChem13ou ZINC14. REMARQUE : Tous les scripts nécessaires à la reproduction des analyses décrites dans cette étude sont fournis dans le dossier d’appui 1 et peuvent également être consultés de manière interactive via https://colab.research.google.com/drive/1Zj8DjazV6mJM-we9iOpoGTZt8JfW4I7D?usp=sharing. Les lecteurs sont encouragés à créer une copie personnelle du cahier Colab pour exécuter et modifier les analyses sans altérer le script original.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig1.jpg"> 
Figure 1 : Capture d’écran du premier bloc de code utilisé pour configurer l’environnement Google Colab en installant CondaColab. Une barre de progression bleue horizontale apparaît au-dessus de la cellule pendant l’exécution et devient verte une fois l’exécution réussie. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig1large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig2.jpg"> 
Figure 2 : Capture d’écran du deuxième bloc de code utilisé pour installer le package ConPhar dans Google Colab. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig2large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig3.jpg"> 
Figure 3 : Capture d’écran montrant les fichiers JSON du pharmacophore téléchargés avec succès dans le dossier désigné dans Google Colab. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig3large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig4.jpg"> 
Figure 4 : Capture d’écran montrant le code utilisé pour extraire les caractéristiques pharmacophoriques des fichiers JSON et les consolider en un seul DataFrame. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig4large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig5.jpg"> 
Figure 5 : Visualisation du regroupement des caractéristiques pharmacophoriques générées lors de la construction du modèle de pharmacophore consensuel. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig5large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig6.jpg"> 
Figure 6 : Capture d’écran montrant la génération réussie des fichiers de pharmacophore consensuels dans les formats compatibles avec PyMOL et Pharmit. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig6large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig7.jpg"> 
Figure 7 : Capture d’écran montrant la génération de fichiers de pharmacophore consensuels regroupés par type de caractéristique, y compris les sorties pour les visualisations PyMOL, Pharmit et dendrogramme. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig7large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig8.jpg"> 
Figure 8 : Capture d’écran montrant l’exportation réussie des données du pharmacophore consensuel vers le fichier consensus_result.csv. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig8large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>

<ol><li>Leach, A. R., Gillet, V. J., Lewis, R. A., Taylor, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Three-dimensional+pharmacophore+methods+in+drug+discovery%5BTitle%5D)+AND+%22J+Med+Chem%22%5BJournal%5D)">Three-dimensional pharmacophore methods in drug discovery.</a> J Med Chem. 53 (2), 539-558 (2010).</li>
<li>Giordano, D., Biancaniello, C., Argenio, M. A., Facchiano, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+design+by+pharmacophore+and+virtual+screening+approach%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmaceuticals+%28Basel%29%22%5BJournal%5D)">Drug design by pharmacophore and virtual screening approach.</a> Pharmaceuticals (Basel). 15 (5), 646(2022).</li>
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<li>Wolber, G., Langer, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((LigandScout%3A+3-D+pharmacophores+derived+from+protein-bound+ligands+and+their+use+as+virtual+screening+filters%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Inf+Model%22%5BJournal%5D)">LigandScout: 3-D pharmacophores derived from protein-bound ligands and their use as virtual screening filters.</a> J Chem Inf Model. 45 (1), 160-169 (2005).</li>
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<li>Schuster, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((3D+pharmacophores+as+tools+for+activity+profiling%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov+Today+Technol%22%5BJournal%5D)">3D pharmacophores as tools for activity profiling.</a> Drug Discov Today Technol. 7 (4), e205-e211 (2010).</li>
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<li>Tingle, B. I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((ZINC-22%3A+A+free+multi-billion-scale+database+of+tangible+compounds+for+ligand+discovery%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Inf+Model%22%5BJournal%5D)">ZINC-22: A free multi-billion-scale database of tangible compounds for ligand discovery.</a> J Chem Inf Model. 63 (4), 1166-1176 (2023).</li>
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<li>Zhou, L., Griffith, R., Gaeta, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Combining+spatial+and+chemical+information+for+clustering+pharmacophores%5BTitle%5D)+AND+%22BMC+Bioinformatics%22%5BJournal%5D)">Combining spatial and chemical information for clustering pharmacophores.</a> BMC Bioinformatics. 15 (Suppl 16), S5(2014).</li>
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<li>Santos, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+comprehensive+map+of+molecular+drug+targets%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Drug+Discov%22%5BJournal%5D)">A comprehensive map of molecular drug targets.</a> Nat Rev Drug Discov. 16 (1), 19-34 (2017).</li>
</ol>

<table><tbody><tr><td>Google Colab</td><td>Google LLC</td><td>https://colab.google</td><td>Plate-forme Web pour l’exécution de blocs-notes Python ; utilisé ici pour exécuter des scripts ConPhar et PyMOL pour la modélisation de pharmacophores de consensus.</td></tr><tr><td>Pharmit</td><td>Laboratoire Koes à l’Université de Pittsburgh</td><td>https://pharmit.csb.pitt.edu/search.html</td><td>Plate-forme Web pour le criblage virtuel interactif de pharmacophores et l’exploration de l’espace chimique, permettant le téléchargement de fichiers de ligands et la génération de fonctionnalités de pharmacophore</td></tr><tr><td>PyMOL</td><td>Schr&ouml ; dinger, Inc.</td><td>https://www.pymol.org</td><td>Logiciel de visualisation moléculaire et d’alignement structurel utilisé pour les protéines&ndash ; Superposition et analyse de ligands complexes</td></tr><tr><td>Fichier de support 1 Script de flux de travail du pharmacophore</td><td>Google LLC</td><td>https://colab.research.google.com/drive/1Zj8DjazV6mJM-we9iOpoGTZt8JfW4I7D?usp=sharing</td><td>Script exécutable complet pour l’installation de Conda, PyMOL et l’exécution du flux de travail du pharmacophore dans Google Colab. Également fourni en tant que fichier d’appui 1.</td></tr></tbody></table>

modélisation de pharmacophores pour des cibles dotées de vastes bibliothèques de ligands : une étude de cas sur le sars-cov-2 mpro

Pharmacophore Modeling for Targets with Extensive Ligand Libraries: A Case Study on SARS-CoV-2 Mpro

Une centaine de complexes Mpro cocristallisés avec différents inhibiteurs non covalents ont été alignés, comme l’illustre la figure 9A. Chaque ligand a ensuite été extrait sous forme de fichier individuel (Figure 9B) puis téléchargé sur le serveur Pharmit. La session a été sauvegardée pour générer un fichier JSON correspondant (voir Figure 9C).
<img alt="Figure 9" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig9.jpg"> 
Figure 9 : Préparation du ligand pour la modélisation de pharmacophore consensuel. (A) Alignement structurel de trois complexes représentatifs de Mpro cocristallisés avec des inhibiteurs non covalents. (B) Superposition des 100 ligands inclus dans cette étude. (C) Téléchargement de chaque ligand sur le serveur Pharmit à l’aide de l’option « Charger les fonctionnalités », suivi de la génération de fichiers JSON via l’option « Enregistrer la session ». Les deux options sont indiquées par des flèches rouges. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig9large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
L’ensemble complet des fichiers JSON a été utilisé pour générer le modèle de pharmacophore consensuel, qui comprenait 1450 caractéristiques pharmacophoriques regroupées en 110 groupes : 23 aromatiques (Aro), 30 accepteurs de liaisons hydrogène (HBA), 16 donneurs de liaisons hydrogène (HBD), 36 hydrophobes (Hyd) et 5 groupes chargés négativement (Anion) (Figure 10A, tableau supplémentaire 1). Nous avons identifié les plus grands groupes pour chaque caractéristique afin de les intégrer dans le modèle de consensus. Parmi les grappes d’Aro, nous avons sélectionné celles comportant plus de 20 éléments. Des groupes HBA, HBD et Hyd, nous avons retenu des clusters avec au moins 50 éléments. Aucun des clusters d’anions n’avait plus de 4 membres, ils ont donc été exclus du modèle de consensus (Figure 10B). Ces seuils numériques (&gt;20 membres pour Aro ; ≥50 pour HBA, HBD et Hyd) ont été définis empiriquement sur la base de la distribution des tailles de cluster afin de hiérarchiser les modèles d’interaction les plus conservés et les plus densément peuplés.
<img alt="Figure 10" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig10.jpg"> 
Figure 10 : Regroupement de caractéristiques pharmacophoriques à partir de 100 complexes de ligands Mpro.(A) Distribution de 1450 caractéristiques pharmacophoriques : aromatique (Aro) en violet, accepteur de liaisons hydrogène (HBA) en orange, donneur de liaisons hydrogène (HBD) en blanc, hydrophobe (Hyd) en vert et chargé négativement (Anion) en rouge. (B) Les grappes contenant ≥10 membres sont affichées pour Aro, HBA, HBD et Hyd ; tous les clusters d’anions sont affichés. Les plus grands groupes, définis comme ceux avec ≥20 membres pour Aro, et ≥50 membres pour HBA, HBD et Hyd, et ≥4 membres pour Anion, sont mis en évidence par des sphères pointillées. Le nombre de membres dans chacun des plus grands groupes est explicitement indiqué. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig10large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
Ainsi, notre modèle de pharmacophore consensuel comprenait 11 caractéristiques : 3 caractéristiques aromatiques (Aro), Aro 1, 2 et 3, dérivées de grappes de 20, 24 et 45 membres, respectivement ; 4 accepteurs de liaisons hydrogène (HBA), HBA 1, 2, 3 et 4, provenant de grappes de 51, 55, 77 et 81 membres, respectivement ; 2 donneurs de liaisons hydrogène (DBB) provenant de grappes de 51 et 71 membres, respectivement ; et 2 caractéristiques hydrophobes (Hyd) provenant d’amas de 50 et 52 membres, respectivement (voir la figure 11A).
Le modèle de pharmacophore a été utilisé pour effectuer une recherche dans la base de données de PubChem à l’aide de la stratégie précédemment décrite10, mais aucune correspondance n’a été trouvée. Pour augmenter la flexibilité de la recherche, la caractéristique aromatique Aro 1 - dérivée du groupe le plus petit et le moins représentatif - a été supprimée. Cet ajustement a permis d’identifier deux correspondances, y compris une conformité du composé avec les CID de PubChem 101267741, et 10285538 (voir la figure 11B). La structure chimique 2D du composé 101267741 est illustrée à la figure 11C. Il est intéressant de noter que ce composé identifié s’insère bien dans la poche de liaison Mpro. Une analyse comparative avec le ligand cocristallisé 38a15 (ID PDB : 9HAJ) montre que le conformateur de 101267741 correspondant au pharmacophore est enfoui encore plus profondément que 38a dans les sous-poches S1 et S2 de Mpro. Cependant, 38a occupe une région plus large de la poche, principalement en raison de sa chaîne latérale d’éthylcarboxamide, qui s’étend vers la poche S1′. Néanmoins, les interactions intermoléculaires clés de 38a impliquent d’autres fractions que cette chaîne latérale. En revanche, le composé 101267741 forme 11 interactions intermoléculaires, dont sept liaisons hydrogène et quatre contacts hydrophobes. Par rapport aux trois liaisons hydrogène et aux deux interactions hydrophobes formées par 38a, le mode de liaison du composé 101 semble plus fort (Figure 11D).
<img alt="Figure 11" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig11.jpg"> 
Figure 11 : Recherche de pharmacophore dans la base de données PubChem. (A) Le modèle complet de pharmacophore consensuel contient 11 caractéristiques : 3 aromatiques (violets), 4 accepteurs de liaisons hydrogène (orange), 2 donneurs de liaisons hydrogène (blanc) et 2 hydrophobes (verts). (B) Le conformateur du composé PubChem 101267741 aligné avec le modèle de pharmacophore réduit après l’élimination de la caractéristique Aro 1, et (C) Structure chimique bidimensionnelle du composé identifiée. (D) Analyse comparative des modes de liaison du composé 38a (magenta ; d’après l’ID PDB : 9HAJ) et du composé PubChem CID 101267741 (vert) à la poche catalytique Mpro du SRAS-CoV-2. Les interactions intermoléculaires correspondantes pour chaque composé sont illustrées à droite. Les liaisons hydrogène et les interactions hydrophobes sont représentées par des lignes pointillées en bleu et en gris, respectivement. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig11large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
Fichier de support 1 : Script de flux de travail du pharmacophore. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/Supporting%20File%201%20Pharmacophore%20Workflow%20Script.txt" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.</a>
Tableau 1 : Résumé de l’agrégation des caractéristiques pharmacophoriques. Nombre de grappes, membres par grappe, coordonnées centroïdes et rayons de grappe <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/Table_S1.xlsx" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.</a>

Modélisation de pharmacophores pour des cibles dotées de vastes bibliothèques de ligands : une étude de cas sur le SARS-CoV-2 Mpro

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