תקציר זה מתאר שיטה חדשה כדי להעריך את התפתחות neurotoxicity בחולים המקבלים טיפול כימותרפי. בעוד שיטות הערכה קונבנציונליות מוגבלים ביכולתם לזהות שינויים מוקדמים בתפקוד העצבים, רגישות טכניקות העצב לספק זיהוי מוקדם של חולים בסיכון neurotoxicity תובנה קשה לתוך פתופיזיולוגיה.
במאמר זה
סיכום
תקציר
נוירוטוקסיות מושרית כימותרפיה היא השלכה חמורה של טיפול בסרטן, המתרחשת עם חלק מהכימותרפיות הנפוצות ביותר1,2. נוירופתיה פריפרית מושרית כימותרפיה גורמת לתסמינים של רדימות ופרסטזיה בגפיים, ועשויה להתפתח לקשיים במיומנויות מוטוריות עדינות ובהליכה, מה שמוביל לליקוי תפקודי. בנוסף ליצירת תסמינים מטרידים, נוירופתיה מושרית כימותרפיה עלולה להגביל את הצלחת הטיפול ולהוביל להפחתת המינון או להפסקת הטיפול בשלב מוקדם. תסמינים נוירופתיים עשויים להימשך לטווח ארוך ולהותיר נזק עצבי קבוע בחולים עם פרוגנוזה טובה במידה אחרת3. ככל שהכימותרפיה תנוצל לעיתים קרובות יותר כאמצעי מנע, ושיעורי ההישרדות יעלו, חשיבותה של נוירוטוקסיות ממושכת ומשמעותית תגבר.
אין כיום אפשרויות טיפול או הגנה עצבית מבוססות, וקיים מחסור בשיטות הערכה רגישות. הערכה נכונה של נוירוטוקסיות תהיה קריטית כגורם פרוגנוסטי וכנקודות סיום מתאימות לניסויים עתידיים בחומרי הגנה עצבית. שיטות נוכחיות להערכת חומרתה של נוירופתיה מושרית כימותרפיה נעזרות בסולמי דירוג המבוססים על שיקול דעת קליני, אשר הוכח כי הם חסרי רגישות לשינויים וחסרי אובייקטיביות בין בוחנים שונים4. בדיקות הולכת עצב קונבנציונליות מספקות מידע על אמפליטודת פוטנציאל פעולה מורכב ומהירות הולכה, המהווים מדדים שאינם ספציפיים יחסית ואינם מספקים תובנה לגבי תפקוד תעלות יונים או פוטנציאל ממברנה במנוחה. בהתאם לכך, מחקרים קודמים הראו כי בדיקות הולכת עצב קונבנציונליות אינן רגישות לשינויים מוקדמים בנוירוטוקסיות מושרית כימותרפיה4-6. להבדיל מכך, בדיקות עירור עצבי משתמשות בטכניקות מעקב אחרי סף (threshold tracking) אשר פותחו כדי לאפשר הערכה של תעלות יונים, משאבות ומחליפים in vivo באקסונים מיאליניים אנושיים גדולים7-9.
טכניקות לבדיקת עירור עצבי (Nerve excitability) הוכרו ככלי לבחינת ההתפתחות והחומרה של נוירוטוקסיות המושרה על ידי כימותרפיה10-13. מחקרי עירור עצבי, המורכבים ממספר פרמטרי עירור, יכולים לשמש להערכת נוירוטוקסיות חריפה המופיעה מיד לאחר עירוי, וכן להתפתחות של נוירוטוקסיות כרונית ומצטברת. טכניקות עירור עצבי הן ישימות במסגרת קלינית, כאשר כל בדיקה דורשת 5-10 דקות בלבד להשלמה. ציוד לבדיקת עירור עצבי זמין לרכישה מסחרית, ומערכת ניידת פותחה כך שניתן לבחון מטופלים in situ במסגרת מרכז העירויים. בנוסף, ניתן להתאים טכניקות אלו לשימוש במגוון סוגי כימותרפיות.
במטופלים המטופלים בכימותרפיה מסוג oxaliplatin, המשמשת בעיקר לסרטן מעי גס ופי הטבעת, טכניקות לבדיקת עירור עצבי מספקות שיטה לזיהוי מטופלים הנמצאים בסיכון לנוירוטוקסיות לפני הופעת נוירופתיה כרונית. מחקרים של עירור עצבי חשפו התפתחות של channelopathy חריפה של Na+ באקסונים מוטוריים ותחושתיים10-13. באופן משמעותי, מטופלים שהראו שינויים בעירור בשלבים מוקדמים של הטיפול נטו יותר לפתח בהמשך נוירוטוקסיות בדרגה בינונית עד חמורה11. עם זאת, לאורך הטיפול, שינויים אורכיים בולטים זוהו רק באקסונים תחושתיים, אשר יכלו לנבא את התוצאה הנוירולוגית הקלינית ב-80% מהמטופלים10. שינויים אלו הראו דפוס שונה מזה שנראה באופן חריף לאחר עירוי של oxaliplatin, וככל הנראה משקפים התפתחות של נזק אקסונלי משמעותי ושינוי בפוטנציאל הממברנה בעצבי תחושה המתפתח לאורך זמן במהלך הטיפול ב-oxaliplatin10. חריגויות משמעותיות התפתחו במהלך הטיפול המוקדם, לפני כל ירידה במדדים קונבנציונליים של תפקוד העצבים, מה שמרמז כי פרמטרי עירור עשויים לספק ביומרקר רגיש.
פרוטוקול
1. הכנת החולה
- החולים מופנים מהמחלקה לאונקולוגיה רפואי רגישות הבסיס העצבי בדיקה לפני תחילתו על כימותרפיה.
- התאמת המטופל לבדיקת רגישות צריכה להיקבע. חולים צריכים להיות שליליים, אם יש להם היסטוריה של ראיות או בסיס נוירופיזיולוגי של נוירופתיה היקפית, קיבלו טיפול כימותרפי לפני neurotoxic או קיימים קונטרה אינדיקציות למוצרי בדיקות רגישות.
2. רגישות נהלים axonal
- מתחייבים פרוטוקולים רגישות חושית ומוטורית על העצב המדיאני, באמצעות חצי אוטומטיות QTracS מערכת ממוחשבת (המכון לנוירולוגיה, מלכה בכיכר, אנגליה), ממריץ מבודד ליניארי דו קוטבי זרם קבוע (Digitimer, Welwyn Garden City, בריטניה) מגבר ( ספיר IIA, Medelec, בריטניה).
- הכן את פני העור בשורש כף היד והאמה עם ג'ל משטח מחוספס או להפחית העורהתנגדות, ולאחר מכן יישום של אלכוהול למחוק.
- להכין את האתר עבור הקלטה הקלטות למוצרי עם רכב שאינו polarizable אלקטרודות המונחות על הבטן השריר של pollicis brevis החוטף ואת אלקטרודה 4 ס"מ התייחסות דיסטלי להקליט המנוע מתחם פעולה פוטנציאלים (CMAPs).
- להכין את האתר עבור הקלטה הקלטות חושית - באמצעות אלקטרודות המונחות על טבעת המפרקים interphalangeal הפרוקסימלית ומ דיסטלי להקלטה אלקטרודות התייחסות בהתאמה, כדי לרשום חושיות מתחם פעולה פוטנציאלים (CSAPs).
- מניחים צלחת נייטרלי electrosurgical האדמה בכף, עם ג'ל מוליך.
- רעש חשמלי הגדרת הקלטה יש להסיר עד כמה שניתן, באמצעות בלוף 50/60 הרץ רעש Eliminator (Quest מכשירים מדעיים, צפון ונקובר, קנדה).
- לגרות את העצב המדיאני בשורש כף היד. האתר גירוי יש לבחור כאתר הסף הנמוך ביותר, באמצעות אלקטרודה ביפולרית repositionable ולאחר מכן לא עמ 'olarizable האלקטרודה.
- האלקטרודה האנודה יש למקם 10 ס"מ הפרוקסימלי של האלקטרודה מגרה את העצם.
- מעקב אחר הטמפרטורה במקום הגירוי לאורך כל הבדיקה ולוודא כי הטמפרטורה עולה על 32 ° C.
3. רגישות הפרוטוקולים axonal
- הקלט את עקומת התגובה לגירוי על ידי הדרגתי להגדיל את הגירוי עד התגובה היא מקסימלית ולא להגדיל את עוצמת הגירוי, כאשר הוא גדל עוד יותר.
- משרעת יעד למעקב סף מוגדר באופן אוטומטי ל -30% -40% של משרעת מקסימלית, המתאימה לאזור המדרון התלול על עקומת התגובה לגירוי.
- על פי השיטה של בוסטוק et al., 1998, שינויים הסף הנוכחי הנדרש כדי להשיג את היעד משרעת מתבצע מעקב אחר באינטרנט.
- הקלט פרמטרים רבים, כולל רגישות סף electrotonus (TE), מחזור ההתאוששות (RC) ו סף השוטף (I / V) מערכת היחסיםכמתואר קירנן et al., 2000 ו קירנן et al., 2001.
- סף electrotonus נבחנת באמצעות 100ms הזרמים התת הקיטוב, עם מקטב סט הנוכחי 40% ± סף הביקורת (איור 1). השינוי הנוכחי הסף הנדרש כדי לשמור על תגובת האמפליטודה היעד הבא הן דה ו Hyper-הקיטוב נרשם. סף electrotonus מספק הערכה של conductances internodal ופוטנציאל הממברנה, עם תשובות בכיוון hyperpolarizing בסוף הדופק מקטב (90-100 MS) קשור מאוד עם פוטנציאל הממברנה.
- מחזור ההחלמה מוערך באמצעות פרדיגמה הדופק יחד (איור 2), עם מיזוג הגירוי הראשוני supramaximal בעקבות במרווחים שונים של גירוי המבחן (מ -2.5 ל MS 200 MS). בעקבות גירוי supramaximal, קשה יותר ליצור תגובה לאחר מכן, כינה "refractoriness", המשקף את איון של מתח-Gated Na + ערוצים. לאחר תקופת עקשן, תקופה של סיוע המכונה superexcitability מתרחשת.
- השוטף סף יחסים נבחנת באמצעות זרמים הקיטוב של 200 ms המשתנות של כוח 50% ל -100% על הסף.
4. המטופל הערכה
- שימוש בשיטות אלה, חולים מוערכים הן בחריפות ו longitudinally פני טיפול כימותרפי. כדי להעריך neurotoxicity חריפה, בחולים לחזור להערכה שלאחר טיפול כימותרפי תוך 48 שעות מיום קבלת הטיפול.
- לבחון neurotoxicity כרונית, הערכות שנעשו לפני עירוי כימותרפיה מושווים longitudinally פני מחזורי טיפול.
- בנוסף בדיקות רגישות axonal, קונבנציונאלי סולמות הדירוג קליניים יש להשתמש כדי להעריך כימותרפיה neurotoxicity, כולל סרטן - של Common Criteria עבור שלילית אירועים נוירופתיה בתת חושי, ציון נוירופתיה סה"כ ופאטient דיווח תוצאות ההערכה.
5. ניתוח ופרשנות
- כדי לזהות neurotoxicity חריפה, והתוצאות לעומת טיפול לפני ואחרי כימותרפיה. כדי להעריך את ההתפתחות של שינויים ארוכי טווח בתפקוד העצבי, התוצאות מושוות על הטיפול. פרמטרים מרכזיים להערכת כוללים refractoriness, superexcitability, במידה של שינוי סף electrotonus הסף (hyperpolarizing 90-100 MS), בנוסף לפרמטרים המקובלים כגון משרעת חביון שיא.
- כדי להעריך את השינוי הכולל פרמטרים של רגישות על פני הטיפול, ציון רגישות המשולב מחושב. שינוי בשלושה פרמטרים -, superexcitability refractoriness ועל סף electrotonus (hyperpolarizing 90-100 MS) - מסתכמת מ הראשונית לטיפולים האחרונים כדי לתת ציון כולל של שינוי.
6. נציג תוצאות
דוגמאות לתוצאות רגישות של פטient מטופלים עם אוקסליפלטין מסופקים. מיד לאחר אוקסליפלטין עירוי, שינויים חריפים ביותר הן רגישות חושית מוטורית לפיתוח, המרמזים על התפתחות תפקודי channelopathy Na + 10 -13. עם זאת, שינוי משמעותי בפרמטרים רגישות מרובים מפתחת בהדרגה על פני טיפול אוקסליפלטין רק אקסונים חושית, עם אקסונים מוטוריים מושפעים (איור 3), המשקף נזק נרחב axonal חושי פוטנציאל שינוי הממברנה. דפוס זה תואם את הביטוי הקליני של סימפטומים הנגרמת neurotoxicity אוקסליפלטין כרונית. רגישות לשינויים ב אקסונים חושית קודם הפחתת המשרעת שיא כפי שנבחנו באמצעות קונבנציונאלי הולכה טכניקות עצב, וסבורים כי טכניקות רגישות axonal עשויים לספק כלי אבחון רגיש neurotoxicity אוקסליפלטין הנגרמת מוקדם.
באיור 1.
איור 2. שחזור מחזור של רגישות, הוכחת את רצף אופייני שינויים רגישות לאחר הולכה הדחף, עם תקופה של רגישות מופחתת (refractoriness) עד 3 MS בעקבות גירוי supramaximal, ואחריה תקופה של רגישות מוגברת (superexcitability) לשיא של 5 MS -7 ולאחר מכן רגישות מופחתת (subexcitability). הפרדיגמה לזווג הדופק פרוטוקול גירוי הוא הבלעה.
תאנהיור 3. שינויים רגישות חושית של אקסונים אוקסליפלטין שטופלו, עם הקלטות הבסיס המוצגים הקלטות שחור שלאחר הטיפול המוצגים לבן, לאחר 4-6 חודשי טיפול אוקסליפלטין. שינויים אלה נחשבים לשקף נזק axonal רחבה ופוטנציאל שינוי הממברנה. תמונה של רגישות הגדרת בסביבה האונקולוגית הוא מופיע בצד שמאל. לחץ כאן כדי להציג תמונה גדולה יותר .
דיון
כימותרפיה נוירופתיה היא תופעת לוואי חמורה של טיפול בסרטן, אשר עשויים להשפיע במהלך הטיפול לייצר לטווח ארוך נכות למטופל. קיים מחסור של אמצעי אבחון רגישים אובייקטיבי במיוחד למדוד תפקוד העצב בחולים שטופלו בכימותרפיה. הפיתוח הקליני של טכניקות רגישות axonal סיפקה מידע שימושי ניבוי להערכת neurotoxicity כימותרפיה. על ידי מתן מידע על תפקוד ערוץ יונים, פוטנציאל מנוחה, ותפקוד קרום axonal, טכניקות אלו מאפשרים תובנה התהליכים שבבסיס פתופיזיולוגיים axonal תפקוד אצל חולי סרטן המטופלים בכימותרפיה. בנוסף, טכניקות רגישות axonal הוכחו להיות ריאלי בסביבה לאונקולוגיה קלינית, בדיקה אחד יכול להסתיים ב 5-10 דקות.
ב אוקסליפלטין המטופלים, טכניקות רגישות axonal לספקסמן רגיש המאפשר זיהוי מוקדם של חולים בסיכון neurotoxicity קשה. בהשוואה קונבנציונליים הולכה מחקרים העצב אשר לזהות אוקסליפלטין הנגרמת מנזק עצבי רק לאחר אובדן axonal כבר התרחש, מחקרים רגישות axonal לספק סמנים חזוי של חוסר תפקוד עצבי לפני אובדן axonal. לפיכך, מחקרים רגישות axonal עשוי להיות מנוצל על מנת לספק הערכה של התפקוד העצבי בניסויים קליניים של אסטרטגיות neuroprotective של פוטנציאליים, כדי לקבוע באופן אובייקטיבי יעילות neuroprotective.
גילויים
אין לנו מה למסור.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| ציוד וחומרים | חברה | ||
| QTracS התוכנית | Digitimer, המכון לנוירולוגיה, מלכה בכיכר, בריטניה | ||
| DS5 מבודד ליניארי דו קוטבית ממריץ זרם קבוע | Digitimer | ||
| ספיר מגבר IIA | Medelec | ||
| בלוף 50/60 הרץ רעש Eliminator | Quest מכשירים מדעיים | ||
| ללא polarizable אלקטרודות | Unomedical | ||
| Electrosurgical נייטרלי צלחת הארץ | Unomedical |
מקורות
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 11, 509-513 (2000).
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H. Excitability of human axons. Clin. Neurophysiol. 112, 1575-1585 (2001).
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
הדפסות חוזרות והרשאות
