מאמר שיטה

דור שערה ותרופות repurposing שימוש "RE: סמים בסדר" מערכת

DOI:

10.3791/54948

⸱

11 בדצמבר 2016

 ,  ,  , 
1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

כאן אנו מתארים פרוטוקול המשתמש בכלי יצירת השערות ייעוד מחדש של תרופות מבוססות אינטרנט: "RE:fine Drugs". ניתן לשנות פרוטוקול זה להעדפות המשתמש ברמת סוג השאילתה (גן, תרופה או מחלה) ו/או מגוון האפשרויות המתקדמות הזמינות.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ההבטחה של ייעוד מחדש של תרופות היא שניתן להשתמש בתרופות קיימות להתוויות מחלה חדשות על מנת לרסן את העלויות הגבוהות והזמן לאישור. המטרה של שיטות חישוביות לייעוד מחדש של תרופות היא לאפשר פתרונות לגילוי תרופות בטוח יותר, זול יותר ומהיר יותר. לשם כך, פיתחנו שיטה חדשנית המשלבת נתוני פנוטיפ גנטיים וקליניים ממחקרי GWAS ו-PheWAS בקנה מידה גדול עם מידע תרופתי מפורט על הרעיון של שלישיית תרופה-גן-מחלה טרנזיטיבית. יצרנו את "RE:fine Drugs", לוח מחוונים אינטראקטיבי זמין בחינם שהופך חיפושים מבוססי גנים, מחלות ותרופות לאוטומטיים כדי לזהות מועמדים לייעוד מחדש של תרופות. כלי מבוסס אינטרנט זה תומך בממשק ידידותי למשתמש הכולל מגוון אפשרויות חיפוש וייצוא מתקדמות. ניתן לתעדף את התוצאות במגוון דרכים, כולל אך לא רק, תמיכה בספרות ביו-רפואית, חוזק ומובהקות סטטיסטית של אסוציאציות GWAS ו/או PheWAS, אינדיקציות למחלות ומטרות תרופות מולקולריות. כאן אנו מספקים פרוטוקול הממחיש את הפונקציות הזמינות במערכת "RE:fine Drugs" ובוחן את האפשרויות המתקדמות השונות באמצעות חקר מקרה.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

התהליכים היקרים ובלתי יעילים הקשורות לגישות גילוי תרופות מסורתיות, כוללים סמי תפוקה גבוהה הקרנת תרכובת עופרת, תורמים עיכובי תרגום תגליות מחקר לתוך טיפולים לחולי 1,2. ממוצע של 1 מיליארד דולר ארה"ב 15-20 שנים נדרש להביא תרופה חדשה מהספסל אל מיטת החולה 3. יתר על כן, 52% של תרופות להיכשל במהלך ההתפתחות בשלב 1 של ניסויים קליניים, ורק 25% של תרכובות את השלב 2 להמשיך לתוך מחקרים קליניים מלא שלב 3 4. מטרת repurposing סמים או מיקום מחדש תרופה היא לחדש תרופות נכשלו ו / או למצוא אינדיקציות רומן לתרופות שאושרו על מנת לספק טיפולים חדשים לחולים מהר יותר ועם שיעור הצלחה גבוה יותר. Repurposing התרופה עלולה להפחית את ציר הזמן לעשות סמים זמינים לשימוש לחולים 3-12 שנים 5. יישומים רפואיים חשובים עבור repurposing תרופה כוללים: מחלות עם prognos העניהוא ושיעורי הישרדות נמוכים, מחלות עמידות לתרופות, תחומי מחקר מחלה ממומנים ואוכלוסיות חולות מרוששים חלשים.

Repurposing תרופה חישובית מוגדר כתהליך של עיצוב ואימות עבודה אוטומטית שיכול ליצור השערות עבור אינדיקציות חדשות עבור מועמד תרופה 6. קיימות repurposing מטרה מבוסס סווגו שיטות תרופה חישובית, מבוסס ידע, חתימה מבוססת, מבוססת רשת, ו מבוססות במיקוד מנגנון, והוא יכול להיות מכוון מנקודות מבט גן, מחלה או סמים. יתר על כן, גישות חישוביות עשויות להאיץ את קצב ניסויי אימות הוכחה של קונספט מחקרים קליניים בקנה מידה קטנה עבור לתרופות לשנות את ייעודו 7. יש לנו דיווח בעבר על "RE: סמים בסדר", אינטרנט זמין באופן חופשי, כלי מבוסס אינטרנט אינטרקטיווי עבור דור שערה repurposing תרופה המבוססת על התאוריה היוצאת של יחסים ותרופות-ג'ין-מחלות 8. ה- G הכוללOAL של שיטה זו הוא לשלב סוגים מגוונים שיטתי של נתוני סמים, גנטיים וקליניים לאפשר תרופת repurposing למשתמשי מקהילות שונות, כולל קלינית, תעשייה וקהילות רגולטוריות. שיטות היסוד של מערכת זו דווחו בעבר לשימוש של מחקר גנום רחב (GWAS) ולימוד עמותה-רחב phenome (PheWAS) נתוני תרופת repurposing מחקר 9,10. שילוב הרומן של סוגים אלה של נתונים מבדילים webtool שלנו משייט מטרה מבוססת אחרים 6,11.

Re: מערכת סמים בסדר כרגע מכילה 60,911 שערות repurposing תרופה מכסות 916 תרופות, 567 גנים 1,770 מחלות. Webtool מספק ממשק ידידותי למשתמש עבור לחוקרים אינטראקטיביים לחפש שערות repurposing תרופה לתעדף אותם באמצעות קריטריונים מגוונים. לדוגמא, משתמשים יכולים לסנן שערות repurposing תרופה עם תמיכה בספרות ביו וניסויים קליניים database, p-ערכים משמעותיים, יחס סיכויי עמותה או על ידי אינדיקציות ספציפיות. הדרישה היחידה עבור מערכת זו היא גישה לאינטרנט.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. ייזום של שאילתות מ ג'ין, במונחים של תרופות או מחלות

  1. גש הבית עבור "RE: סמים בסדר" בקישור הבא: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. בגין על ידי הזנת מונח שאילתא בשורת החיפוש מכל אחת משלוש הקטגוריות הבאות: התרופה (שם תרופה גנרית), מחלות (אינדיקצית מחלה חדשה) או גן (סמל גן HGNC הרשמי).
  2. סנן למקש החיפוש כך שיכלול רק "שם והתרופות", "התוויה חדשה מחלות", "ג'ין סמל" או "כל" קטגוריות. סרגל החיפוש כולל פונקציית מילוי אוטומטי עבור ערכי שאילתא.
  3. להכניס מילת מפתח, ולחץ על כפתור "חיפוש". מיין את טבלת תוצאות על ידי כל אחת מן העמודות הבאות: "סמים", "חיווי רשום", "P-ערך", "P-הערך המותאם", "סיכויי יחס", "הלימוד", "התוויה חדשה", ותרופות " חיווי בנק "," # של Medline תקצירים "," # של CLIרישום משפט nical "," פוטנציאל "," SNP "," ג'ין "או" פעולה ".
  4. נווט אל אפשרות החיפוש המתקדם כדי להפעיל את התכונה מידע התרופה. הקש על הסמל בעמודה "המידע" עבור תרופה מסוימת. שים דף המפרט את כל המידע המתאים כולל p-value עבור העמותה, שם מחלות, שם סמים, פרטי ג'ין (קישור ג'ין צמח שדה) ופרטים ותרופות (קישור DrugBank).

2. חקירה של אפשרויות מתקדמות

  1. לחץ על הכפתור "המתקדם" הממוקם בצד ימין של הדף ולאחר מספר אפשרויות נוספות כדי לצמצם את התוצאות מסופקות. אפשרויות החיפוש המתקדמות הן שינויים בסעיפים הבאים: סמים, העמותה, מחלות, פוטנציאל, הגן ופעולה.
  2. ייצוא תוצאות שולחנות ידי לחיצה על כפתור "ייצוא" בצד ימין של הדף. לחץ על הכפתור "פשוט" כדי לקפל את חלון החיפוש המתקדם.
  3. בכרטיסיית "התרופה" האפשרות המתקדמת, ציין אינדיקציה לתרופה מסוימת או שם תרופה נוספת כדי לסנן את תוצאות.
  4. בכרטיסייה "העמותה", סדר לפי שווי P-רמת המובהקות,-ערך P מתואם עם רוזוולט, גודל האפקט (OR), ו / או ללמוד סוג (GWAS, PheWAS או שניהם).
  5. בכרטיסייה "מחלה", ציין תיאור מחלה מסוימת לשימוש החדש חזה.
  6. בכרטיסייה "הפוטנציאל", סינון תוצאות לפי כל הקריטריונים הבאים: (i) אם ההתוויה לתרופה כלולה באתר DrugBank, (ii) מספר תקצירי Medline עם שיתוף התרחשות של התרופה והמחלה, ( iii) מספר הערכים מסד ClinicalTrials.gov עם שיתוף התרחשות של התרופה והמחלה וכן (iv) Repurposing פוטנציאליים.
    הערה: אפשרות פוטנציאל Repurposing מתארת ​​את החידוש של הגילוי: (i) מוכרת: יחסי סוכניות קיים כבר במסד נתוני DrugBank, (ii) תמכה: תמיכה מסוימת ברישום הניסוי קליני השני ואת תקצירי Medline, (iii) כנראה שהוא: קצת תמיכה ברישום ניסוי קליני או או תקצירי Medline ו- (iv) רומן: לא הובא ראיות אחרות רישום ניסוי קליני ולא בשנתוני Medline.
  7. בכרטיסיית "הגן", זן מזהה SNP או ג'ין סמל לסינון תוצאות לפי גני מטרת תרופה ספציפיים.
  8. בכרטיסיית "הפעולה", ציין את סוג פעולת תרופה נגד יעד התרופה (ים), כולל אגוניסט, אנטגוניסט, אחר, ידוע או כל (המקור: מסד נתוני DrugBank).

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

בדוגמא זו, הגן "IL2RB" היה כשאילתא גן מבוסס, והוכר אוטומטי ככאלה על ידי פונקציית Auto-המילוי (איור 1). שנים עשר השערות repurposing התרופה עבור הגן IL2RB מוחזרים, כפי שמוצג באיור 2. דף מידע מפורט על שערת repurposing תרופה מסוימת, "daclizumab" במקרה זה, ניתן מעמודת "המידע" (איור 3). התוצאות סוננו בכרטיסיית התרופה הייתה על ידי כל התוצאות המתאימות לתרופה "daclizumab", כפי שמוצגת באיור 4. איור 5 מראה רק תרופות אלה עם אינדיקציה ידועה לטווח המחלה "השתלה" (מקור: מסד נתוני DrugBank). כרטיסיית העמותה מאפשרת למשתמש לסנן יחסי SNP-הפנוטיפ על ידי מובהקות סטטיסטיות (P-value) וגודל השפעה גנטית (OR), מוגדר כיחס של הסיכויים של presence של המחלה אצל אנשים עם גנוטיפ ספציפי (אלל SNP) על הסיכויים של נוכחות של המחלה אצל אנשים ללא אלל SNP. איור 6 מציג את התוצאות מסוננות תחת לשונית העמותה בטווח P-Value של 0,000001 כדי 0.05. איור 7 מראה שערות repurposing התרופה ספציפיות עבור "אסתמה", המבוסס על אינדיקציות החדשות שמצאנו במחקר. תוצאות איור 8 מראה תחת לשונית הפוטנציאל לסנן לפי מספר מינימאלי של 5 תקצירים Medline המכילים שיתוף התרחשות במונחים של תרופות ומחלות. בדוגמא זו, כל תוצאות התרופות תחת לשונית הגן ממוקדות עבור הגן "IL2RB", תואם למונח השאילתה המקורי (איור 9). לבסוף, מציג תוצאות 10 איור המסונן תחת לשונית "פעולה" כדי להחזיר את כל התרופות הפועלות כמו אגוניסטים על גן IL2RB.

figure-results-1 src = "/ files / ftp_upload / 54,948 / 54948fig1.jpg" />
איור 1: RE: בית לוח מחוונים אינטראקטיביים סמים בסדר. משתמשים יכולים מתחיל חיפוש על ידי הזנת שם התרופה, אינדיקציה מחלה חדשה או סמל הגן. קישורים ניתנים גם עבור עיתוני התייחסות GWAS ו PheWAS המתאר מתודולוגיות להפקת שערות repurposing התרופה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

figure-results-2
איור 2: פונקצית מילוי אוטומטי עבור ערכי שאילתא. כדוגמא, למונח שאילתא הגן "IL2RB" הוכר באופן אוטומטי כמונח גן. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

class = "jove_content" FO: keep-together.within-page = "1"> figure-results-3
איור 3: טבלת תוצאות repurposing ותרופות המופקת שאילתא מבוססת-גן (למשל, IL2RB). שנתי עשר שערות repurposing תרופה עבור גן IL2RB מיוצרות. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

figure-results-4
איור 4: דף מידע עבור תרופות בודדות מתוך דף תוצאות. לחיצה על הסמל מהעמודה "המידע" מציגה מידע מפורט על daclizumab התרופה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

ether.within-page = "1"> figure-results-5
איור 5: אפשרות חיפוש מתקדמת תחת כרטיסיית תרופה לסנן לפי תרופה ספציפית. בדוגמא זו, שלוש תוצאות מוצגות עבור daclizumab התרופה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

figure-results-6
איור 6: אפשרות חיפוש מתקדמת תחת כרטיסיית תרופה לסנן לפי אינדיקציה למחלה ספציפית ממסד נתוני DrugBank. כל התרופות עם אינדיקציה ידועה "ההשתלה" מונח המחלה מוצגות. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

her.within-page = "1"> figure-results-7
איור 7: אפשרות חיפוש מתקדמת תחת כרטיסיית עמותה לסנן לפי רמת מובהקות. במקרה זה, שמונה תוצאות ניתנות שרמת משמעות העמותה נופלת בטווח P-הערך של 0.000001 כדי 0.05. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

figure-results-8
איור 8: אפשרות חיפוש מתקדמת תחת כרטיסיית מחלה לסנן לפי אינדיקציה למחלה ספציפית שחלצנו במחקר זה. בדוגמא זו, ארבע תוצאות מוצגות עבור אסטמה כסימן למחל שימוש חדש. אנא לחץ כאן כדי להציג versi גדולעל של נתון זה.

figure-results-9
איור 9: אפשרות חיפוש מתקדמת תחת כרטיסייה פוטנציאל לסנן לפי התרחשות שיתוף במונחים של תרופות ומחלות בשנתוני Medline. בדוגמא זו, ארבע תוצאות מוצגות ונתמכות על ידי מספר מינימאלי של 5 תקצירים Medline המכילים מבחינת שיתוף התרחשות של סמים ומחלות. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

figure-results-10
איור 10: אפשרות חיפוש מתקדמת תחת כרטיסיית גן לסנן לפי סמל גן ספציפי, שבו כל התוצאות מתאימות גן IL2RB בשימוש עבור השאילתה המקורית. בדוגמה זו, כל התרופות תוצאותתחת לשונית הגן ממוקד עבור הגן "IL2RB", תואם למונח השאילתה המקורי. אפשרות חיפוש מתקדמת תחת כרטיסיית פעולה לסנן לפי סמים אגוניסט בלבד. בדוגמא זו, שש תוצאות מוחזרות עבור כל התרופות אשר פועלות אגוניסטים על גן IL2RB. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ניתן לשנות את הפרוטוקול המתואר כאן עבור לוח המחוונים האינטראקטיבי של RE:fine Drugs בדרכים שונות בהתאם להעדפות המשתמש. שיטה זו משלבת באופן ייחודי נתוני GWAS ו-PheWAS כפרדיגמה חדשה העומדת בבסיס יצירת השערות ייעוד מחדש של תרופות. באופן ספציפי, מערכת זו מספקת גישה הן ל-52,966 אסוציאציות PheWAS והן ל-7,945 אסוציאציות GWAS עם אפשרויות מתקדמות לסינון התוצאות לפי סוג המחקר, גודל האפקט ו/או רמת המובהקות. יתרון נוסף של שיטה זו על פני כלים חישוביים קיימים לייעוד מחדש של תרופות הוא שניתן לבצע שאילתות מנקודות מבט של תרופות, גנים או מחלות.

ישנן מספר מגבלות לשיטה זו. נכון לעכשיו, נתוני PheWAS מוגבלים בעיקר לאוכלוסיית מטופלים מבוגרים מחמישה מוסדות הכלולים ברשת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות והגנומיקה (eMERGE) עם גיל ממוצע של 69.5 שנים 12. בנוסף, תכונת "פוטנציאל ייעוד מחדש" משתמשת בהתרחשות משותפת של מונחי חיפוש בתקצירי Medline כאחד הקריטריונים שלה. ידוע היטב שלשיטות כריית טקסט המשתמשות בהתרחשות משותפת יש מגבלות ביחס למבנה התחבירי והטיית הספרות. לפיכך, אנו ממליצים להשתמש בתכונה זו כנקודת התחלה כדי לחקור את החידוש הפוטנציאלי ו/או הראיות התומכות בהשערות ספציפיות של ייעוד מחדש של תרופות וממליצים על חקירה נוספת בספרות הביו-רפואית ובמאגרי הנתונים של הניסויים הקליניים.

כיוונים עתידיים לעבודה זו שאינם מתוארים כאן יהיו להרחיב את מסד הנתונים הזה למקורות נוספים של נתוני GWAS ו-PheWAS כאשר הם יהיו זמינים. מאמצים דומים לתרגם באופן שיטתי תוצאות ממחקרי GWAS בקנה מידה גדול להשערות ייעוד מחדש של תרופות פורסמו בעבר 9,13-14. זה עשוי להיות שימושי להשוות את זרימות העבודה השונות הללו כדי לחזות מועמדים לתרופות מנתוני GWAS במחקרים עתידיים. בנוסף, קיימות מספר שיטות אחרות ליצירת השערות ייעוד מחדש של תרופות ממקורות נתונים שונים, כולל: גנומיקה, טרנסקריפטומיקה, מבנים כימיים, פרופילי תופעות לוואי של תרופות, כפי שסוכם בעבר 6,11. התקדמות מתודולוגית עתידית יכולה לכלול גם אוטומציה של תחזיות שילוב תרופות ומתן מידע על רעילות תרופות כדי להנחות מחקרי מעקב עבור מועמדים לתרופות.

יתר על כן, ההשערות הנוצרות מתרופות RE:fine עשויות להיות מאומתות עוד יותר באמצעות רשומות רפואיות אלקטרוניות, לפני התחלת ניסויים קליניים 15. לבסוף, יהיה צורך במחקרים עתידיים כדי להשוות מערכת זו לשיטות אחרות לייעוד מחדש של תרופות מבוססות מטרה.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

עבודה זו נתמכה חלקית על ידי מענק פרסי המדע הקליני והתרגומי (CTSA) של המכונים הלאומיים לבריאות (NIH) (UL1TR001070) למרכז למדע קליני ותרגומי (CCTS) של אוניברסיטת אוהיו סטייט ולספרייה הלאומית לרפואה תחת פרס מספר T15LM011270.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
גש לדף הבית עבור " RE:fine Drugs" בקישור הבא: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. n/an/aהדרישה היחידה למערכת זו היא גישה לאינטרנט

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
  2. Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
  3. Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
  4. Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
  5. Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
  6. Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
  7. Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
  8. Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
  9. Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).
  10. Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
  11. Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
  12. Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
  13. Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
  14. Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
  15. Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

GWASPheWAS

מאמרים קשורים