פרוטוקול מוצג לייצור tRNA (UUU) וניתוח של tRNA (UUU) במורכבות עם TDAA אנזים ידי מבחני ג 'ל agarose פיגור.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
פרוטוקול מוצג לייצור tRNA (UUU) וניתוח של tRNA (UUU) במורכבות עם TDAA אנזים ידי מבחני ג 'ל agarose פיגור.
אנו מדגימים שיטות הביטוי וטיהור של tRNA (UUU) ב Escherichia coli ואת הניתוח על ידי מבחני ג'ל פיגור של הכריכה של tRNA (UUU) כדי TcdA, N 6- threonylcarbamoyladenosine (לא 6 א) דהידראטאז, אשר cyclizes threonylcarbamoyl בצד שרשרת A37 ב לולאה גזע anticodon (ASL) של tRNAs כדי מחזורי לא 6 A (Ct 6 A). תמלול של גנים סינתטיים קידוד tRNA (UUU) הוא המושרה ב coli עם 1 מ"מ isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside (IPTG) ואת התאים המכילים tRNA נקצרים 24 שעות שלאחר אינדוקציה. חלק RNA הוא מטוהרים באמצעות שיטת חומצה פנול החילוץ. טהור tRNA מתקבל על ידי כרומטוגרפיה סינון ג'ל כי ביעילות מפריד את מולקולות tRNA בגודל קטן מחומצות גרעין שלם שלם או מקוטעת. כדי לנתח TCDA מחייב tRNA (UUU), TcdA מעורבב עם tRNA (UUU) ומופרדים על ג'ל agarose יליד על 4 מעלות צלזיוס.TRNA חופשי (UUU) נודדת מהר יותר, בעוד TCDA-tRNA (UUU) מתחמי עוברים פיגור ניידות כי ניתן לצפות על מכתים של ג 'ל. אנו מראים כי TcdA הוא אנזים tRNA (UUU) מחייב. זה assay פיגור ג'ל ניתן להשתמש כדי ללמוד מוטציות TCDA ואת ההשפעות של תוספים וחלבונים אחרים על הכריכה.
Assay ג'ל פיגור 1 (הידוע גם בשם assay ניטור אלקטרופורטי ניידות, EMSA) היא שיטה אלקטרופורטית שנועדה ללמוד ולאפיין אינטראקציות חומצה חלבון-חלבון. זה מאפשר ניתוח של DNA- חלבון כמו גם אינטראקציות חלבון- RNA ובמיוחד, אינטראקציות בין tRNA ו tRNA מחייב חלבונים, תוך שימוש ברכיבים מטוהרים או תערובות מורכבות של חלבונים ( למשל , lysates התא) או חומצות גרעין ( למשל , tRNA בריכות). יש לנו להחיל מבחני פיגור ג'ל לחקר האינטראקציה בין tRNA מטוהרים (UUU) ו TcdA, N 6- threonylcarbamoyladenosine (לא 6 A) dehydratase, אשר cyclizes את שרשרת הצד threonylcarbamoyl המצורפת A37 ב לולאה גזע ליקוד (ASL) של tRNAs למחזורי t 6 (ct 6 A) 2 , 3 . TcdA ידוע גם בשם CsdL 3 ,F.> 4. הגן tcdA / csdL יוצר אשכול עם csdA ו- csdE גנים 5 , אשר לקודד את desulfurase ציסטאין ואת acceptor גופרית של מערכת cystinase desulfinate cystinase (CSD) מערכת והוא נדרש כדי לשמור על פונקציית TCDA ב vivo 3 .
הרציונל מאחורי מבחני הפיגור ג'ל הוא, בעוד מולקולות חומצות גרעין חופשי נודדות במהירות לחזית של ג'ל acrylamide או agarose מכוח המטען השלילי הגדול שלהם, את הניידות האלקטרופורטית של קומפלקסים חלבונים של חומצות גרעין אותו מופחת באופן דרמטי. צמצום הניידות הוא דמיינו כמו "משמרת" של קומפלקס חומצות גרעין, אשר לפתור כמו להקות נפרדות. טעון חיוביים גדול מורכבים חומצה גרעין מורכבים להראות שינוי גדול יותר או ירידה ניידות על ג'ל.
מאז ניטרול המטען של המתחם היא תופעה אוניברסליתעבור מתחמי חומצה גרעין חלבונים, assay פיגור ג'ל ניתן ליישם מגוון רחב של קומפלקסים סוגי חומצה גרעין. השיטה היא פשוטה, זול, והוא יכול להתבצע במעבדות עם ציוד מינימלי. זה דורש רק כמויות קטנות של חלבונים ו tRNA. זהו יתרון על פני טכניקות ביופיסיקליות חלופיות, שבדרך כלל צורכות כמויות גדולות יותר של מדגם.
Assay פיגור ג'ל כבר בשימוש נרחב לחקר גורמי שעתוק. Assay שימש כדי לנתח קינטיקה מחייב, כוח, וספציפיות של גורמי שעתוק עבור רצפי DNA שונים. זה היה באמת בתחום זה כי EMSA פותחה לראשונה 6 , 7 . ג'ל מבחני פיגור עם RNA 8 , 9 , 10 , 11 ו מולקולות tRNA שימשו גם במחקר ריבוזוםוכדי לנתח, כפי שאנו עושים כאן, האנזימים שמשנים נוקליאוזידים tRNA לאחר תעתיק.
פרמטרים שונים רבים משפיעים על התוצאה של assay פיגור ג'ל כגון טמפרטורה, איכות החלבון מדגם tRNA, ואת כוחו של הכריכה. תכנון וביצוע זהיר של הניסוי הוא קריטי עבור הפרשנות של התוצאות של חומצה גרעין חופשי מינים הקשורים חלבון. כאן, השתמשנו גנים סינתטיים קידוד tRNA (UUU) משובטים לתוך וקטור ביטוי אשר יזם חסר האתר Shine-Dalgarno ריבוזום מחייב, המוביל סינתזה של כמויות גדולות של tRNA 2 . פרוטוקול מפורט זה נועד לספק מדריך ברור לביצוע ניסויי tRNA ג'ל פיגור תוך הימנעות טעויות נפוצות.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
זהירות: עיין בכל הגיליונות הרלוונטיים של נתוני בטיחות החומרים (MSDS) לפני השימוש. כמה מן הכימיקלים המשמשים בפרוטוקול זה רעילים ומאכל. השתמש בשיטות המתאימות בעת ביצוע החילוץ של tRNA באמצעות פנול, כולל שימוש במכסה אדים ובציוד מגן אישי (משקפי מגן, כפפות, מעיל מעבדה, מכנסיים באורך מלא, נעלי אצבע סגורות וכו ' ). פרוטוקול זה משתמש שאינו רעיל כתם חומצה גרעין. השימוש בכתמים חלופיים עשוי לדרוש אמצעי זהירות נוספים וסילוק מיוחד של סוכן מכתים אם רעילים ו / או מסרטנים ( למשל , ethidium bromide).
1. הכנת ג'ל Agarose
2. הכנת tRNA
3. הכנת דגימה
4. ג'ל טוען ופיתוח אלקטרופורזה
5. מכתים ג 'ל כדי לראות אינטראקציה חלבון tRNA
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
כמויות גדולות של tRNA (UUU) ניתן להשיג על ידי להביע את הגן tRNA ב E. coli תחת שליטתו של מקדם T7 חזק inducible. TRNA לידי ביטוי (UUU) מצטבר בציטופלסמה מועשר מעל הבריכה של tRNAs בשפע טבעי. תהליך טיהור דו-שלבי הכולל שלב ללכידה / מיצוי וג'ל סינון / ליטוש צעד נוצל להשיג tRNA בכיתה EMSA. שלב הלכידה / החילוץ משתמש בפנול 4.3 pH כדי להשיג את המשקעים בו-זמנית של חלבון, פסולת התא, DNA, והפקת tRNA (ומולקולות רנ"א אחרות). בשלב זה, כמות הבריכה ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
החלבון tRNA agarose ג'ל פיגור assay המתואר כאן ניתן לשנות במספר דרכים. ראשית, אחוז agarose בג'ל ניתן לצמצם על מנת לאפשר הפרדה והדמיה של מתחמי חלבון tRNA גדול באופן משמעותי מאשר אחד ניתח כאן (120 kDa). שנית, אם חלבון המטרה הוא thermolabile, יש לנקוט אמצעי זהירות נוספים כדי להבטיח כי הטמפרטורה נשמרת מתחת לטמפרטורה המקסימלית המקובלת על ידי הזזת מנגנון אלקטרופורזה לחדר קר או באמצעות חבילות קרח בתוך החדר אלקטרופורזה מיד להפיג את החום המיוצר במהלך הריצה. חיבורים אחרים חיץ ( ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
למחברים אין מה לחשוף.
MCV הוא חבר של CIB Intramural תוכנית "מולקולרית מכונות לחיים טובים יותר" (MACBET). המחקר המוביל לתוצאות אלו קיבל מימון מהמוסד הספרדי של סאלוד קרלוס השלישי (PI12 / 01667 ל- MCV), ה- Ministerio de Economía y Competitividad (CTQ2015-66206-C2-2-R ו- SAF2015-72961-EXP ל- MCV ), הממשלה האזורית של מדריד (S2010 / BD-2316 ל MCV), ואת הנציבות האירופית (Framework Program 7 (FP7)) פרויקט ComplexINC (חוזה מס '279039 כדי MCV). למממנים לא היה תפקיד בתכנון המחקר, איסוף הנתונים וניתוחם, ההחלטה לפרסם או הכנת כתב היד.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| E. coli BL21(DE3) | Novagen | 70235 | DE3 lysogen מכיל T7 פולימראז עם השראת IPTG. |
| pET23d | Novagen | 69748-3 | pET23d מעניק עמידות לאמפיצילין; מקדם T7. |
| ניתן להשתמש גם במרק LB, מלח נמוך (מרק לנוקס L), מלפורד מגורען | GL1703 | מרק LB קונבנציונאלי, מלח גבוה. | |
| Ampicillin | Sigma-Aldrich | 10419313 | |
| אינקובטור שייקר (תרמוסטד) | NBS | Excella E24 | ניתן להשתמש בכל חממת שייקר עם בקרת טמפרטורה. |
| איזופרופיל-בטא-D-תיוגלקטופירנוזיד (IPTG), >=99% | Acros Organics | BP1755 | |
| נתרן אצטט, נטול מים, >99% | |||
| אתילנדיאמינטטראצטית (EDTA), מלח דיסודיום, >99% | Acros Organics | AC327205000 | מזיק בשאיפה. |
| צנטריפוגה (מקוררת) | Eppendorf | 5430 | |
| צנטריפוגה (מקוררת) רוטור | Eppendorf | 5430/5430P | |
| צנטריפוגה | Sorvall | RC5C | |
| צנטריפוגה רוטור | Sorvall | SLA-3000 | |
| תמיסת פנול, רוויה במאגר ציטראט 0.1 M, pH 4.3 ± 0.2 | Sigma-Aldrich | P4682 | רעילות חריפה (דרך הפה, העור, שאיפה), |
| אתנול קורוזיבי מוחלט לניתוח, 100% v/v | Merck Millipore | 100983 | |
| נתרן פוספט דיביסיק דיהידרט, Na2HPO4, >=99% | Sigma-Aldrich | 71643 | |
| אשלגן דימימן פוספט, KH2PO4 | Merck | 48,730,250 | |
| HiLoad 16/60 Superdex 75 | GE Healthcare | 28989333 | |
| Agarose | Melford | MB1200 | |
| Tris [Tris(hydroxymethyl) aminomethane HCl] | Melford | T1513 | |
| Boric Acid | Melford | B0503 | |
| Microwave | Haier | HDA-2070M | |
| TCEP [Tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride] | Sigma-Aldrich | C4706 | קורוזיבי למתכות ולעור. |
| ATP [אדנוזין 5&פריים;-טריפוספט דיסודיום מלח הידרט], דרגה I, >=99% | סיגמא-אולדריץ' | A2383 | |
| מגנזיום כלוריד (MgCl2), נטול מים, >=98% | Sigma-Aldrich | M8266 | |
| נתרן כלורי (NaCl), >99% | פישר ביוריאגנטים | BP358 | |
| אשלגן כלורי (KCl), >99% | Melford | P0515 | |
| NZYDNA סולם VI | NZYtech | MB8901 | |
| ספק כוח | בן זוג | EV261 | |
| יחידת אלקטרופורזה | מעבדה אמיתית | RELSMINI10 | |
| בטוח צביעת חומצות גרעין | Laboratory | RBMSAFE | 20,000X מלאי |
| UV Transilluminator (G:Box/EF) | Syngene | 2216498 | |
| Coomassie Brilliant Blue G | Sigma-Aldrich | B0770 | |
| נדנדה (ג'ירו-רוקר) | סטיוארט | SSL3 | |
| מיקסר מערבולת | מותג פישר | 13214789 |
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.