מאמר שיטה

סוללה בחינה ממוחשבת ללמוד Pharmacodynamic השפעות על מערכת העצבים המרכזית של שימוש בסמים בפיתוח התרופה בשלב מוקדם

DOI:

10.3791/56569

⸱

11 בפברואר 2019

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Centre for Human Drug Research (CHDR), Leiden

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

סוללה ממוחשבת מאומתים של בדיקות שתלמידים neurophysiological משמש כדי ללמוד pharmacodynamic השפעות על מערכת העצבים המרכזית של תרופות פיתח בפיתוח בשלב מוקדם. כדי להדגים את הסוללה מבחן, מתוארים את ההשפעות חריפה של mecamylamine ואת ההיפוך של תופעות אלה על ידי שתי תרופות אגוניסט.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

חוקרים תופעות pharmacodynamic האפשריות בשלב מוקדם של מערכת העצבים המרכזית (CNS) סמים מחקר יכול לספק מידע חיוני להמשך פיתוח של תרכובות חדשות. סדרת בדיקות שתלמידים, neurophysiological ממוחשבת, המאומת ביסודיות הוכח להיות רגישים לגילוי שיכרון אפקטים של מספר תרכובות חדשות וקיימות. בדיקת הסוללה מכסה על התחומים CNS הראשי, אשר הוכחו להגיב להשפעות התרופה יכול להיות שוב ושוב מנוהל בעקבות והתרופות האמריקני כדי לאפיין את הפרופיל ריכוז-אפקט של תרופה.

הבדיקות תקן את הסוללות הן תנועות עיניים saccadic, תנועת העין רדיפה חלקה, Bowdle חזותי אנלוגי קנה המידה (באס), קשר, מורבידית VAS, הגוף סוויי, מעקב מסתגלת, למידה מילולית חזותית ו כמותיים אלקטרואנצפלוגרם (qEEG). אולם, בדיקת הסוללה היא מסתגלת בטבע, משמעות כי זה יכול להיות מורכב, מותאם עם בדיקות לנכון לחקור שיעורים ספציפיים סמים, או קולטני מסוימים אפילו.

מציג את ההשפעות של תרופות שימוש חדשות שנועדו להיות תוצאה pro-קוגנטיביים היה קשה. המודל אתגר תרופתי הוא כלי עבור מוקדם הוכחה--לפרמקולוגיה. . הנה, תרופה משווק משמש כדי לגרום תסמינים דמויי מחלת זמני והפיך במקצועות בריאות, באמצעות מנגנון תרופתי הקשורות למחלה המיועד בתור אינדיקציה עבור המתחם החדש. הסוללה הבדיקה בוצעה לחקור את הפוטנציאל של mecamylamine אנטגוניסט קולטני nicotinic כדי לשמש כמודל אתגר עבור שימוש לקוי, כפי שניתן לראות הפרעות ניווניות.

להחמרה של תוצאות באופן תלוי מינון על הבדיקה למידה מילולית חזותית (VVLT; לבחון. את יכולות למידה וזיכרון), הבדיקה מעקב אדפטיבית (מידה של עוררות ובקרה visuomotor), בפרט, הראה כי הסוללה המבחן הוא רגיש להצגת האפקט pharmacodynamic חריפה לאחר מתן של תרופות אנטי-שימוש.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

עם תוחלת החיים האנושי בהתמדה במשך המאה הקודמת את שכיחות לבין שכיחות של מחלות של המוח המזדקן, כגון דמנציה ותהליכים ניווניות אחרות, גם לגדול. במקביל, מתרחבת ולכן הפיתוח של תרופות חדשות לטיפול במחלות אלה. עם זאת, רבים תרופות חדשות נועדה להיות בפעילות מערכת העצבים להיכשל להגיע לשוק בשל חוסר ההשפעות מרכזי או לא רצויות תופעות לוואי מאוחרות יותר שלבים של פיתוח תרופה1. בשלב מסורתי 1 מחקרים המטרות הם כדי לקבל מידע על פרמקוקינטיקה, כלומר, את ההשפעה גוף האדם יש את התרופה (לדוגמה, באמצעות חילוף חומרים), כמו גם הבטיחות והסבילות של התרופה החדשה. הוכחה מוקדם של אפקט pharmacodynamic (אפקט שיש הסם על הגוף), עם זאת, עשוי להיות אפילו יותר חשוב בקביעת ההחלטות על להתקדם בפיתוח הקליני של תרכובת חדשה, עשויה לסייע במניעת מוטעה החלטות עם השלכות על מאוחר יותר שלבי ההתפתחות תהליך2.

בשני העשורים האחרונים, פיתחה למרכז עבור מחקר סמים אנושי (CHDR) סוללה בחינה ממוחשבת של שתלמידים ו neurophysiological מדידות רגישים להשפעות CNS של סמים. סוללה בדיקה זו משמשת שוב ושוב במשך היום כדי למדוד את ההשפעות pharmacodynamic של תרכובת חדשה. זה ובכך מספק עדויות היכולת של התרופה להשיג את ההשפעה הרצויה, כדי לחדור את מחסום הדם - מוח ולהזין את המוח, או החוסר בו3. בנוסף, תוצאות של בדיקת הסוללה יכול לספק את המידע על מנגנון הפעולה של תרכובת כמו הבדיקות בודדים מתאימות לתחומים CNS סמים מגיב ספציפית. לדוגמה, אם ההשפעות של התרופה החדשה נראים על המבוך למידה מבחן, אשר הוא מבחן זיכרון העבודה visuospatial, זה יכול להצביע כי התרופה פועלת על קולטנים בחלקים של המוח המעורבים זיכרון העבודה visuospatial. בנוסף, הסוללה הבדיקה משמשת עבור CNS תופעות לוואי של תרכובות זה לא מתוכננות כדי לעבוד ב מערכת העצבים, וצריך שבו הפעלת מערכת העצבים המרכזית ניתן לשלול מסך.

הסוללה המבחן מורכב של מספר רב של בדיקות קוגניטיביות ו neurophysiological, אשר הוכחו להיות רגיש כדי לזהות תופעות pharmacodynamic של מערכת העצבים המרכזית סמים פעיל3,4,5,6. הסוללה מבחן הליבה כוללת שישה תחומים שתלמידים: תפקוד ההנהלה, תשומת לב, זיכרון, מתפקד visuomotor או קואורדינציה, מוטוריקה ואפקטים סמים סובייקטיבית. . הבדיקות הליבה: תנועת העין saccadic7, רדיפה חלקה העין תנועה8, Bowdle VAS9, בונד, VAS מורבידית10, הגוף סוויי, מעקב מסתגלת11, למידה מילולית חזותית12ו qEEG, אשר מכסה הראשי הקוגניטיבית, התחומים neurophysiological שהוזכר קודם לכן. בדיקות אלה הוכחו להיות מסוגל למדוד שינויים בפונקציות CNS כתוצאה הניהול של מספר סוגי ושיעורי מהסמים (ראו להלן). הסוללה יכולה להינתן שוב ושוב (עד 12 פעמים בעקבות והתרופות האמריקני) בשל הזמן המינהל סה כ 30-דקות, שהוא חיוני כדי לאפיין את הפרופיל ריכוז-אפקט של תרופה. בדיקת הסוללה יכול להיות מורחבת ומתואם עם בדיקות שונות לנכון לחקור שיעורים ספציפיים סמים, או קולטני מסוימים אפילו. הסוללה הבדיקה אומתה במגוון רחב של תכשירים שונים במערכות CNS (למשל, בנזודיאזפינים, תרופות, אתנול, קנאביס12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) כדי להיות מסוגל להפגין בצורה אמינה אפקטי CNS קשור לסמים.

ואילו השני ממוחשב מבחן סוללות קיימים (שמתואר לדוגמה Egerhazi. et al. 22 ו אנדרווד. et al. 23), הם נרחב נעשה שימוש בניסויים קליניים, הסוללה הבדיקה המתוארת במאמר זה בולטת שכן היא כוללת לא רק בחינות שתלמידים את VVLT, את VASs, אבל גם neurophysiological מידות (למשל, EEG, תנועות עיניים בדיקות), המשלבים היבטים שונים של המוח מתפקד בסוללה מבחן אחד, כדאי המשקף את אופי התנהגות קוגניטיבית עם מודאלים מרובים. יתר על כן, ככל שהסוללה מבחן ממוחשב, תוצאות הבדיקה נוצרים באופן אלקטרוני. התוצאה התוצאה ערכים הזהים כאשר נעשה שימוש במחקרים שונים על ידי צוות מחקר שונות, ומאפשר התקינה של תוצאות, כמו גם ערכי שגיאה פחות נוטה בהשוואה הבקיע ביד. הקבצים תוצאה ניתן להעלות בקלות לתוך מערכות מסדי נתונים אלקטרונית והוא יכול לשמש כדי להפיק דוחות ביניים של ההשפעות pharmacodynamic של תרופות חדשות תוך יום.

יש בשיעור אחד לפחות של תרופות איפה מוקדם הוכחה מהדם למוח היה קשה; הסמים שימוש (פרו). אצטילכולין הוא אחד של המוליכות העצבית המרכזית של מערכת העצבים, הוכח לשחק תפקיד מפתח קוגניציה, במיוחד בתהליכים כגון24,של למידה וזיכרון -25. כתוצאה מכך, שימוש לקוי מסומן מושתתות תהליכים ניווניות כגון מחלת אלצהיימר26. תרכובות חדשות שנועדו לשפר את התפקוד הקוגניטיבי, כגון אגוניסטים לקולטן מוסקריניים, nicotinic ספציפיים, נכנסים כעת מחקרים קליניים.

כמו בשלב מוקדם מחקרים מתבצעים בדרך כלל בנושאים בריא, צעיר לעיתים קרובות לבצע קוגניטיבית ברמה רגילה, זה קשה ללמוד או אפילו להראות הוכחות להשפעה pharmacodynamic של תרופה חדשה מיועדת לטיפול ירידה קוגניטיבית אצל חולים עם מחלה של המוח.

הקבוצה שלנו פיתחה כלי שבו ניתן להשתמש עבור הוכחת מוקדם הוכחה פרמקולוגיה של תרופה חדשה: המודל אתגר תרופתי. תרופה שכבר אושרה, ומשווקים משמש כדי לגרום תסמינים דמויי מחלת זמני והפיך במקצועות בריאות, באמצעות מנגנון תרופתי הקשורות למחלה המיועד בתור אינדיקציה עבור המתחם החדש. ברוב המקרים אפקט זה הוא אפקט לוואי לא רצויות של הסם, כתוצאה מהפעלה של קולטני במקום אחר בגוף האדם, בהשוואה להאתר שבו התרופה מיועדת לעבודה. לדוגמה, הסקופלומין אנטגוניסט של קולטני אצטילכולין מוסקריניים משמש לטיפול של בחילות והקאות עקב מחלת. תופעות לוואי הנובעות להשניא קולטני אצטילכולין מוסקריניים במוח הם ההשפעות האנטי-קוגניטיביים כגון תשומת הלב מופחת וזיכרון הדומה את הגירעונות ראה מחלת אלצהיימר27.

מאז סקופלומין משמש כמודל אתגר אצטילכולין מוסקריניים לזירוז כמו אלצהיימר, עדיין זמני, השפעה קוגניטיבית לנסיינים בריאים27, CHDR יש שפותחה ואומת דגם אתגר תרופתי עם mecamylamine. Mecamylamine הוא אצטילכולין nicotinic תחרותי קולטן אנטגוניסט28 שתוצאתה שימוש לקוי, קרי, קוגניטיבית ארעי, בעוד גברים צעירים בריאים29,30.

האמור לעיל הזכיר סוללה בדיקה ממוחשבת שימש לחקור את הפוטנציאל של רמות מינון שונה של mecamylamine כדי להראות השפעות על הבדיקות neurophysiological קוגניטיביות. הציפייה הייתה כי עם הגדלת המינון, ההשפעות על הבדיקות שונה גם יגדל. לאחר מכן תופעות אלה היו קשורים את ריכוזי הפלסמה של הסם, וכתוצאה מכך ריכוז-אפקטים פלזמה הקשר (פרמוקוקינטיים pharmacodynamic) של mecamylamine29.

הבדיקות שולבו בעיצוב של מחקר זה נבחרו בהתבסס על ההשפעות הצפויות הידוע מן הספרות, מנגנון הפעולה של mecamylamine על קולטני nicotinic תרופתי:

מבחן אדפטיבי מעקב:

זוהי משימה רדיפה-מעקב, לשקילת תיאום visuomotor ותשומת לב מתמשכת. מעגל של מידות ידוע נע באופן אקראי על המסך. הנושא חייב לנסות לשמור על נקודה בתוך המעגל נע על ידי הפעלה ג'ויסטיק. אם המאמץ הזה הוא מוצלח, מגביר המהירות של המעגל נע. לעומת זאת, המהירות יורדת אם הנבחן לא יכול לשמור על הנקודה בתוך המעגל. לעומת שיטות מעקב בלתי מסתגלת, זה מוביל אתגר מתמיד ומותאמות באופן אישי לכל אורך ההליך. הבדיקה מעקב מסתגלת בשימוש פותחה על ידי הובס & סטראט, בהתאם למפרטים של בורלנד וניקולסון11.

מרדף חלקה ובדיקות תנועת העין Saccadic:

השימוש במחשב למדידה של תנועות עיניים saccadic, רדיפה חלקה תוארה לראשונה על ידי. Baloh et al. 7, ועל חלקה, המרדף אחרי. Bittencourt et al. 8, ו בהרחבה אומת בשעה CHDR על-ידי. ואן Steveninck et al. 19 , 20 , 21 הנושא נדרש לעקוב אחר מקור אור בעיניים, הנעה בצורה אופקית על מסך במרחק 58 ס מ. מקור האור נע באופן רציף למדידה של רדיפה אחרי דברים חלקה וקופץ מצד לצד למדידת תנועות עיניים saccadic.

VASs:

הערכה של תחושות סובייקטיביות של עירנות, מצב רוח, רוגע בוצעה באמצעות קווים אנלוגיים חזותי 16 כפי שתואר על ידי נוריס (1971) ו קשר, מורבידית10. ציונים אנלוגי חזותי להסתמך על היכולת של נושאים למחצה לכמת מדינה סובייקטיבית. קווים אנלוגיים חזותי מורכב מקטעי קו 10-ס מ. הוא הציג את הנושא עם שורות 16, 1 בכל פעם, על מסך המחשב. -שני הקצוות של הקו, מנוגדים שתי מילים ייצוג מצבי הנפשי (למשל, שמח-עצוב, מתוחה – רגוע) מוצגים. נושאים לשים סימן על נקודה על הקו המייצג בצורה הטובה ביותר מדינתם סובייקטיבית המתאים לתנאי נבדק. התוצאה היא מרחק (מ מ) מחושב מסימן על הקו.

הגוף סוויי:

מחרוזת שמקורם נגד משתנה, שסופחה לתוך מחשב הבדיקה הסוללה, משמש למדידת יציבות בתנוחה מטוס בודד בזמן הנושא עומד עדיין בעיניים עצומות (המתוארים דה האס et al. 12).

VVLT:

VVLT הוא המילה למידה וזיכרון מבחן, תיאר בפירוט רב יותר דה האס. et al. 12 נושאים מוצגים עם סדרה של שלושים מילים, אחד אחד על מסך המחשב. המילים צריך להיות מבוטא זכר. ישנם שלושה מבחנים החזרה מיידית, אחד מתעכבת האחזור ללא משפט (קרי, ללא הצגת המילים לאחר כ 20 דקות) ואת משפט זיהוי.

טוהר הפרמה קופ EEG:

על טוהר הפרמה קופ רגיל-EEG, אלקטרודות מוגבלות ללידים midsagittal (Fz, Cz, Pz ואת עוז), שתי אלקטרודות להקלטת תנועות עיניים (canthi החיצוני) אלקטרודה הקרקע למקם 2 ס מ מעל nasion. שינויים משרעת של הלהקות תדירות הבאות הן לכמת על ידי ספקטרום-אנליזה (קרי, טרנספורמציה פורייה מהירה): ß-הלהקה (13.5-35 Hz), וγ-הלהקה (35-48.9 Hz), α-הלהקה (7.5-13.5 Hz), θ באמצעות-אלפא- להקות (7.5 הרץ או פחות).

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

כל לימוד עצמי באמצעות סוללה בדיקה זו אושרה על ידי ועדות אתיקה עצמאית, כלומר גם 'רפואי ועדת האתיקה של המרכז הרפואי של אוניברסיטת ליידן", ליידן, הולנד, או ' Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, הולנד.

1. הערכות הסוללה בחינה ממוחשבת

הערה: יש ליישם את הסוללה מבחן בתנאים מבוקרים (למשל, עוצמת האור, בטמפרטורת החדר, רעשי רקע) כדי למזער את ההשפעה של גורמים אקסוגניים על התוצאות של הנושא. בדיקות שניתן לבצע שוב ושוב צריך להינתן לפחות פעם אחת לפני והתרופות האמריקני כדי לשמש בסיס. טבלה של חומרים מספק סקירה של החומרים והציוד של בדיקת הסוללה.

  1. בדיקת מעקב מסתגלת
    1. לעבור על כוחו של מבחן סוללה למחשב והפעל את המחשב ואת מסכי.
    2. להושיב את הנושא מול מסך המחשב (נושא) ג'ויסטיק.
    3. לבדוק אשר היא היד המועדף של הנושא ולהתאים את מוט ההיגוי בהתאם.
    4. להורות את הנושא כדי להחזיק מוט ההיגוי כמו עט, עם הזרוע מונחות על השולחן.
    5. התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת.
    6. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.
    7. לבצע את הבדיקה על ידי לחיצה על "התחל" על המסך עוזר הבדיקה.
    8. פיקוח על הביצועים של הנושא על המסך עוזר הבדיקה ולעודד את הנושא כדי לשמור את העיגול סביב הנקודה אם הנושא אינו יכול לחרוג קושי פקטור 2.
  2. תנועת העין saccadic ובדיקה חלקה רדיפה
    הערה: האלקטרודות תנועת העין צריכה להיות מחוברת אל האתרים שצוינו בפרוטוקול המחקר הקליני מבוסס על המערכת 10-20 של הפדרציה הבינלאומית של אגודות אלקטרואנצפלוגרם, נוירופיזיולוגיה קלינית.
    1. לזהות את canthus החיצוני של העין הימנית (כלומר, הזווית בקצה החיצוני של פיסורה בין העפעפיים).
    2. חזור על הליך זה עבור העין השמאלית.
    3. זיהוי המקום האלקטרודה קרקע 2 ס מ מעל nasion (דהיינו, שורש האף).
    4. ביסודיות לשפשף את האתרים של האלקטרודות העין באמצעות מעטפת מכותנה-ניגוב ניקוי ג'ל למדידה הביו-חשמליות (ראה שלב 3.1) להקטין את התנגדות העור, ולהשתמש מקל צמר גפן-גחליליות.
    5. אל תשפשפו את העור, אך אין לשפשף בלחש. לנגב את הג'ל שיורית עם גזה.
    6. החל האלקטרודות דביק 3 באתרים מוכן.
    7. חבר את החוטים האלקטרודות העין. שים את ידך מאחורי הלחצן press של האלקטרודה כדי למנוע אפשרות לדחוף לתוך העור.
    8. כוונו את החוטים לאורך האוזניים מעל הכתף של הנושא כדי למנוע את החוטים תלויים לפני העיניים.
    9. חבר את החוטים שלוש במד עכבת אלקטרודה.
    10. בדוק את עכבה את התצוגה: אם עכבה kΩ יותר מ-5, לבדוק את טיב המצורף האלקטרודה.
    11. להתחבר הנושא בשיטת המדידה של תנועת העין על-ידי חיבור כל אלקטרודות לתוך telefector וחבר את הכבל המגבר.
    12. להורות את הנושא כדי להניח את הראש על משענת הראש כדי לעקוב אחרי האור על המסך על-ידי הזזת העיניים, כדי לא להזיז את הראש.
    13. התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.
    14. להתחיל את הבדיקה על-ידי לחיצה על מקש הרווח על ההוראה 'ללכת' על המסך עוזר הבדיקה.
  3. קשר, מורבידית VAS
    1. להורות את הנושא כדי להבקיע כמה הם מרגישים כעת על-ידי שימוש בעכבר כדי לסמן את קו אנלוגי חזותי המוצגות על המסך.
    2. להורות הנושא כי הנקודות הקיצוניות ביותר על הקו מייצגים את התחושה הקיצונית ביותר שניתן להעלות על הדעת.
    3. התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.
    4. להורות את הנושא כדי להפעיל את הבדיקה על-ידי לחיצה על העכבר.
  4. הגוף סוויי
    הערה: נושאים צריך ללבוש נעליים שטוחות בזמן הבדיקה. אין הוראות או גירויים אחרים מוצגים על מסך המחשב.
    1. שאל הנושא לעמוד מול המחשב, עם מרחק בין הרגליים של 10 ס מ, זרועות מסתובב לצד הגוף.
    2. לצרף את המחרוזת שמקורם נגד משתנה מובנה בתוך המחשב הסוללה מבחן על המותניים של המתנדב (למשל, חגורה או מכנסיים) באמצעות הסרטון בסוף המחרוזת.
    3. להתאים את גובה השולחן עם המחשב עליו עד המחרוזת היא אופקית; סטייה מקסימלית של 5 ° מקובל. שאל הנושא לעצום העיניים שלו או שלה.
    4. התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.
    5. התחל את הבדיקה על ידי לחיצה על' התחל הגוף להשפיע דגימה' על מסך המחשב של המסייע מבחן.
  5. VVLT
    הערה: מתנדבים לא מורשים לרשום מילים בכל עת במהלך ההליך כל המבחן.
    1. להורות הנושא כי במהלך הבא אוטומטית (חזותי) המצגת של המילים, הנושא צריך לקרוא את המילים כשהם מופיעים, לזכור אותם, כי בסוף הרשימה, כל המילים זה מאוחזרים צריך להיות בשם, כל מילה רק פעם אחת.
    2. התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת. למלא את הפרטים המבוקשים כגון נושא וללמוד את המספר.
    3. להורות את הנושא כדי לקרוא את ההוראות בכתב המוצג על המסך.
    4. תגיד הנושא כי הבחינה תתחיל כאשר הנושא מקיש על מקש הרווח.
    5. להקליט את המילים נזכר (לתקן, שגוי, ואת המילים מוזכר מספר פעמים) על ידי לחיצה על המילים נזכר על המסך עוזר הבדיקה.
  6. EEG טוהר הפרמה קופ
    הערה: האלקטרודות צריכה להיות מחוברת אל האתרים שצוינו בפרוטוקול ולאחר במקומות מבוססים על מערכת 10-20 של הפדרציה הבינלאומית של אגודות אלקטרואנצפלוגרם ונוירופיזיולוגיה קליניים.
    1. למדוד ולזהות את המיקום המדויק של האלקטרודות על הראש של הנושא.
    2. ביסודיות לשפשף את האתר באמצעות מקל צמר גפן-לנגב העור ג'ל ניקוי כדי להקטין את התנגדות העור. אל תשפשפו את העור, אך אין לשפשף בלחש.
    3. לעמוד מאחורי הנושא וצרף האלקטרודות לאתרים נקי. העבודה מאחור מקדימה.
    4. שמים את הכובע של האלקטרודה בתיבת עם הדבק, לנגב את השארית על ידי הכאת את הכובע לאורך הקצה, לזכותו של התיבה.
      הערה: הכובע צריך מלא לחלוטין, אבל לא עמוסה עם הדבק.
    5. הקש האלקטרודה באתר נקי על ידי הפצת שיער הקרקפת במידת הצורך. לדחוף את האלקטרודות על העור, להיות זהיר כי שערות קטנה ככל האפשר הם תחת האלקטרודה.
    6. מכניסים את החוט של האלקטרודה מעל הכתף של הנושא בחיקו של הנושא.
    7. השתמש חתיכה קטנה של שיער כדי לתקן את האלקטרודה עם הדבק (המופיע מן הפתיחה של המכסה אלקטרודה), המניח פיסת שיער (בזווית ישרה אל החלק השני) עם דבק נוספים לתקן עוד יותר את האלקטרודה על העור.
    8. בדוק אם impedances אלקטרודה מתחת 5 kΩ ולהתאים במידת הצורך.
    9. השתמש הקלטת כדי לאגד את החוטים שמלמדות את הצרור לבגדים של הנושא.
    10. לצרף את החוטים אלקטרודה ציוד ההקלטה.
    11. פתח את התוכנית EEG במחשב.
    12. להורות את הנושא כדי להירגע כדי לא לזוז או לדבר עבור תקופת המדידה.
    13. להורות את הנושא לעצום העיניים של הנושא.
    14. התחל את התסריט הבדיקה באמצעות התוכנית מותקנת.
הערכהתחוםתיאורהתוצאה ערכיםלפרטים
בדיקת מעקב מסתגלתVisuo-מנוע קואורדינציה, דריכותמעגל נע באופן אקראי על מסך המחשב. הנושא חייב לנסות לשמור על נקודה בתוך המעגל נע על ידי הפעלה ג'ויסטיק. אם המאמץ הזה הוא מוצלח, מגביר המהירות של המעגל נע. המהירות תקטן אם הנבחן לא יכול לשמור על הנקודה בתוך המעגל.אחוז הזמן מסומנים כראויניהול זמן: 4 דקות
בדיקת תנועת העיניים saccadicתנועות עיניים saccadicהנושא נדרש לעקוב אחר מקור אור עם רק העיניים, הנעה בצורה אופקית על מסך במרחק 58 ס מ. מקור האור קופץ מצד לצד למדידת תנועות עיניים saccadic.אחוז הזמן לעדשה במרדף חלקה של היעד, בכל מהירות גירוי ועבור כל תדר הגירויניהול זמן: 2 דקות.
מבחן רדיפה חלקהמרדף חלקההנושא נדרש לעקוב אחר מקור אור עם רק העיניים, הנעה בצורה אופקית על מסך במרחק 58 ס מ. מקור האור נע באופן רציף למדידה של רדיפה אחרי דברים חלקה.שיא מהירות (מעלות לשנייה), זמן התגובה (s), לקפוץ גודל (מעלות), סטיה saccadic ראשי (מעלות), דיוקים (%) מחושבות עבור כל תנועת העין saccadicניהול זמן: 2 דקות.
מבחן סוויי הגוףשליטה בתנוחה מטוס בודדהנושא מתבקש. תעמוד בשקט, בעיניים עצומות בזמן מחובר מד בעזרת חוט. . הרגליים צריכות להיות בערך 10 ס מ חלק והידיים במצב רגוע לצד הגוף.גישה Antero-אחוריים תנועה במ מניהול זמן: 2 דקות.
אנלוגי חזותי מאזני (B & L)הערכה סובייקטיבית של עירנות, מצב רוח, רוגעהנבדקים מתבקשים לציין איך הם מרגישים בנוגע למצב מסוים על ידי לחיצה על שורה של 100 מ מ, ולצדו שני תארים הנגדי (למשל מנומנם - ער). המבחן מורכב מ 16 פריטים (כלומר קווים).כל הציונים נמדדים מ מ, מתחילת השורה בצד שמאל עד לנקודה שבה הסימן המיוצר על-ידי הנושא חוצה את הקו. התוצאה מייצג את התואר על הצד הימני של הקו (למשל ציון גבוה בסולם מסומן ער - מנומנם מציין כי הנושא מרגיש drowsier). מחושבים הציונים ללא הפרדות צבע של שלושת התחומים: הציון מורכב עבור עירנות מורכב ציונים 9, מצב הרוח של חמש ולרוגע של שניים.ניהול זמן: 2 דקות.
מבחן למידה מילולית חזותיתזיכרון לטווח למידה, קצר, ארוך, אחזורהנושאים מוצגים 30 מילים בניסויים המילה רצופים שלושה, קרי המילה למידה מבחן. בכל ניסוי מסתיים עם החזרה חינם של מילים שהוצגו (מיידי האחזור - מבחן כדי לקבוע רכישה ואיחוד של מידע). כ- 30 דקות לאחר תחילת המשפט הראשון, הנושא מתבקש להיזכר כמו מילים רבות ככל האפשר (מושהית האחזור - זה מבחן אמצעים אחזור פעיל מהזיכרון לטווח ארוך). מיד לאחר מכן, הנושא עובר מבחן זיהוי זיכרון, אשר מורכב של 15 הציג מילים, 15 'distractors' (לעכב זיהוי בדיקות זיכרון אחסון).לכל משפט הכולל מספר נכון, הכולל מספר שגוי, הכולל מספר לזוג נרשמים. להכרה למשפט, הכולל מספר נכון, הכולל מספר שגוי, זמן התגובה (ו- SD של RT) נרשמים.ניהול זמן: 10 דקות
EEG טוהר הפרמה קופEEG-פעילות כמותית, מוחיןהנבדקים מתבקשים להירגע, בהתאם למבצר פרוטוקול עיניהם פתוחה או סגורה.עבור כל הפניה (עופרת חזיתית: פרונטלי (Fz) - סנטרל (Cz), עופרת המרכזית : Cz - הקודקוד (Pz), כיוון הקודקוד : Pz - העורף (עוז)), מהיר אנליזת טרנספורמציה מתבצעת כדי להשיג את הסכום של amplitudes דלתא-(2-4 הרץ), תטא (4-7.5 הרץ), אלפא-(7.5-13.5 Hz), ביתא-(13.5-35 Hz) ו גמא-(35-48.9 Hz) תדר טווחיםניהול זמן: 4 דקות

טבלה 1: תיאור, הפרטים של ההערכות. תיאור הפרטים של בדיקות נפרדות, כולל תיאור של התחום הוא נבדק, את ניהול הזמן ומשתנים ספציפי.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ההערכות הסוללה בחינה ממוחשבת ליצור קבצי נתונים מתוקננים ואלקטרוניקה. ראה טבלה 1 הפרטים על התוצאה ערכים לכל מבחן.

הסוללה המבחן משמש בעיקר במחקרים קליניים סמים בשלב מוקדם חוקרים תופעות של תרכובות הרומן לעומת פלצבו (לא פעילה) או סמים השוואה (פעיל). לכן, יש לשקול את פקטור 'טיפול' בניתוח סטטיסטי של הנתונים. הערכה קדם מינון (קרי, ללא סמים) צריכה להתבצע עבור רוב הבדיקות בשימוש הפרוטוקול, כדי לשמש בסיס נתונים. VVLT ניתן לבצע אך ורק על מנה אחת של שלאחר זמן-נקודה (לעיתים קרובות בנקודת הזמן-שבו ריכוז התרופה הוא הגבוה ביותר), ללא מנה טרום מדידה, ההשפעות למידה ההפרעה של תהליך הלמידה כדי להפוך את המינון מראש מנה שלאחר רשימות מילים שונות משמשים. כמו רוב הבדיקות שבוצעו מספר. פעמים בעקבות והתרופות האמריקני כדי לאפיין את הזמן-פרופיל של ההשפעות התרופה, יש לשקול את השפעת הזמן בניתוח סטטיסטי של הנתונים.

בפרוטוקול כאן, נותחו תוצאות הבדיקה עם ניתוח מודל מעורב של השונות המשותפת (ANCOVA) עם נושא, הנושא על ידי טיפול ונושא על ידי כמה אפקטים אקראיים; וטיפול, תקופת המחקר, טיפול על-ידי זמן כמו אפקטים קבועים. הערך הממוצע בסיסית לכל מבחן נלקח בתור covariate, כפי למדידות בסיסית בוצעו פעמיים כדי למנוע אובדן נתונים בסיסית אחת ההערכות פקודת הנזיקין לא מספיק. לפני יישום המודל מעורבת, נבדקו הנתונים לנורמליות של התפלגות של Q-Q חלקות. במידת הצורך, הנתונים יהיה יומן-טרנספורמציה כדי להבטיח התפלגות נורמלית. הניתוח מתבצע באמצעות הגישה אמצעים (LSM) לפחות בריבוע, איפה, לכל טיפול בניתוח הערכה של הממוצע מחושב על-ידי המודל (קרי, LSM). LSM אינה זהה לממוצע נתונים גולמיים עבור הטיפול, כי תיקון עבור בסיסית, וגם ערכים חסרים היו מוערך לפי המודל וכללה בניתוח.

ניתוח הנתונים מוצגים בגרפים LSM, אשר מבוססים על ההערכות של הניתוח שונות מן הממוצע גרפים בהתבסס על הפרופיל זמן נתונים גולמיים. כפי LSMs אין סטיות תקן, הגרפים נעשים עם קווי שגיאה הסמך 95%. כדי למנוע צפיפות יתר על הגרף, רק קווי השגיאה של הטיפול עם הערך הגבוה ביותר מוצגים, הטיפול על הערך הנמוך ביותר מוצגות למטה.

ההשפעות pharmacodynamic חריפה של מינון אוראלי יחיד של mecamylamine הידרוכלוריד-10 מ ג ו- 20 מ"ג, אינפוזיה 15-מין של 0.5 מ ג סקופלומין מנות, פלסבו כפול (דרך הפה ו תוך ורידי) מוצגים באיור 1 (שינוי מקו LSM גרף). כפי VVLT מבוצעת רק ברגע שלאחר מנה, הנתונים VVLT מוצגים באופן מסורתי תיבת-מגרש, עם תיבות שונה לכל הטיפול (ראה איור 2).

הפרוטוקול המתואר במאמר זה הוא חלק ממחקר גדול יותר המתואר בספרות שפורסמו29,30 ולחץ בתוך פרסם מאמר. הממצאים המתוארים להלן הם דוגמה התוצאות של שתי בדיקות ממוחשבות הסוללה, במקצועות 12 צעירים זכר בריא, בעיצוב צולבות על ארבע דרך. לקבלת פרטים נוספים על המחקר, עיין Baakman. et al. 30

כצפוי, הביצועים במבחן אדפטיבי מעקב (האחוז מסומנים כראוי) הושפע באופן שלילי על-ידי המינהל של היריבים שימוש mecamylamine וסקופלומין. שני mecamylamine 20 מ ג ו- 0.5 מ ג סקופלומין הטיפולים באופן משמעותי החמיר את הציון לעומת פלצבו המינהל. ההשפעה הכוללת של הטיפול היה F = 43.25 (3,33), p < 0.0001, ההבדל 20 מ ג מוערך mecamylamine היה-2.06% מסומנים כראוי (95% מרווח הביטחון [CI]:-3.97,-0.15) עם p = 0.0355 וההבדל סקופלומין מוערך היה-10.4% מסומנים כראוי (95% מרווח הביטחון [CI]:-12.4,-8.39) עם p < 0.0001.

כאשר מסתכלים VVLT, מנוהל לאחר מינון פוסט-+3.5 h כדי להפוך את החזרה מיידית ניסויים, +5 h עבור שאיחרו זיהוי ניסויים, כל הטיפולים המושרה ביצועים דלים יותר (כלומר, פחות מילים זכר) על המשפט השלישי של החזרה מיידית המשפט האחזור מושהית (אפקט הטיפול הכולל היה F = 15.17 (3,33), p < 0.0001 עבור החזרה שלישית מיידית משפט ו- F = 9.98 (3,34), p < 0.0001 למשפט האחזור מושהית). מינון שתי הרמות של mecamylamine הראתה שמנה הקשורות אפקט בכך המינון של 20 מ ג הראה ירידה גדולה יותר המספר הכולל כראוי נזכר בהשוואה לקבוצת הפלצבו מאשר המינון 10 מ ג בהשוואה לקבוצת הפלצבו. למשפט החזרה מיידית השלישי, התוצאות הן: על מילים ממוצע-2.7 (95% מרווח הביטחון [CI]:-5.1,-0.3), p = 0.0286 עבור המינהל mecamylamine 10 מ ג, ועל המילים הממוצע-3.6 (95% CI:-5.9 כלפי מטה,-1.4), p = 0.0025 עבור 20 מ ג mecamylamine ניהול. למשפט האחזור מושהית, התוצאות הן: על מילים ממוצע -3.1 (95% מרווח הביטחון [CI]:-5.8,-0.4), p = 0.0259 עבור המינהל mecamylamine 10 מ ג, ועל המילים הממוצע-3.8 (הסמך 95% [CI]:-6.4, -1.2), p = 0.0051 המנהל mecamylamine 20 מ ג. מינהל סקופלומין 0.5 מ ג הראה אפילו חזק יותר השפעות שליליות על המילה האחזור: ממוצע -7.7 מילים (95% מרווח הביטחון [CI]:-10.1,-5.4), p < 0.0001 למשפט החזרה מיידית השלישי, על מילים ממוצע-7.1 (95% ביטחון מרווח זמן [CI]:-9.8,-4.5), p < 0.0001 למשפט האחזור מושהית, הכל בהשוואה לקבוצת הפלצבו.

מינהל סקופלומין במקצועות בריא ידוע לגרום לתופעות שליליות גדולות על תוצאות מבחנים קוגניטיביים, כפי שתואר למשל במחקר גדול 90 נושאים זכר בריא6. התוצאות שתואר לעיל מראים כי הבדיקות של הסוללה ממוחשבות היו גם מסוגל להראות את ההשפעה האנטי-קוגניטיבי משמעותי של 0.5 מ ג לווריד מנוהל סקופלומין. לגבי הניהול של mecamylamine, הספרות מדווח כי מינונים נמוכים יותר של עד 20 מ ג לגרום לתופעות שליליות על מבחן קוגניטיבי תוצאות31,32,33, למרות ההשפעה בפועל יותר בהשוואה ההשפעה של סקופלומין30, אשר מתבטא גם את התוצאות של פרוטוקול זה.

תוצאות אלו מראות כי הבדיקות מהסוללה בחינה ממוחשבת רגישים כדי להציג אפקטים pharmacodynamic חריפה לאחר הממשלים יחיד של התרופות האנטי-שימוש ובדוקים. הבדיקות יכולה להבדיל בין התרופות, מנהלה של פלצבו, יותר חשוב, באפשרותך להבדיל בין הסקופלומין אנטגוניסט מוסקריניים mecamylamine אנטגוניסט nicotinic. תופעות אלה מוצגים מספר פעמים בבדיקות מרובות, ניכר מן התוצאות סטטיסטי וגרפים דומה עם תוצאות בדיקות (נתונים המוצגים בצורות Baakman. et al. 30).

figure-results-1
איור 1: השפעת פלסבו, mecamylamine 10 מ"ג ו 20 מ"ג דרך הפה ו- 0.5 מ ג תוך ורידי סקופלומין במבחן אדפטיבי מעקב אצל זכרים צעירים בריאים 12. הזמן קורס של ערכים (ומרושע SD עבור ציונים הגבוהים והנמוכים) למבחן האיתור אדפטיבית, נמדד בנקודות זמן מרובים בעקבות והתרופות האמריקני (ב- t = 0), לשנות נתוני התוכנית הבסיסית עבור 12 נושאים זכר בריא. האחוז מסומנים כראוי הוא הציג על ציר ה-y, מינון שלאחר זמן-נקודה מוצג על ציר ה-x, עם תוצאות פלצבו (דרך הפה ו תוך ורידי) כפול (עיגול אפור), תוצאות mecamylamine 10 מ ג (מגנטה מרובע), mecamylamine 20 מ ג תוצאות (ירוק משולשים) ו- 0.5 מ ג סקופלומין (יהלומים כחולים). דמות זו שונתה מ. Baakman et al. 30 אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

figure-results-2
איור 2: השפעת פלסבו, mecamylamine 10 מ"ג ו 20 מ"ג דרך הפה ו- 0.5 מ ג תוך ורידי סקופלומין על למידה מילולית חזותית במבחן 12 גברים צעירים בריאים. תוצאות Boxplot VVLT לעכב זיהוי למשפט (איור משמאל) והמשפט החזרה שלישית מיידית, עם מספר מילים זכירת בצורה נכונה על ציר ה-y, טיפול על ציר x, 12 נושאים זכר בריא. ההשפעה הכוללת של הטיפול מוצג בפינה השמאלית התחתונה, p-ערכים של ניגודים בודדים של הטיפול בהשוואה לקבוצת הפלצבו מתוארים על ידי אמצעים על הכוכביות (*). החציון מיוצג על ידי קו שחור עבה בתיבה. הממוצע מיוצג על-ידי האדום אני '. העיגולים האפורים מייצגים נקודות נתונים בפועל (כלומר, תצפיות). דמות זו שונתה מ. Baakman et al. 30 אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

הוכחות להשפעה pharmacodynamic היא המפתח בפיתוח התרופה בשלב מוקדם, כפי זה מצדיק את השלב הבא של היכרות עם תרופה חדשה במספרים גדולים יותר של חולים34. במקרה של תרופות שפותחו כדי להיות פעיל ב מערכת העצבים חשוב במיוחד להראות תופעות אשר מצביעים על חדירה של מחסום הדם - מוח35. אף-על-פי מותני אחרי נושא קיבלה את התרופה נבחר לעיתים קרובות כמדד לחדירה מחסום הדם - מוח, טכניקה פולשני ולא מעיק, יתר על כן, הנוכחות של הסם בנוזל מוחי שדרתי (CSF) אינו שווה הפעלה של הסם באמצעות קשירה שלו target(s) במוח.

שלב I מחקרים באופן מסורתי הם מחקרים עתירי נתונים, עם סדרות מרובות של הערכות ברצף קרוב, כדי לאפיין את הפרופיל פרמוקוקינטיים ו pharmacodynamic של תרופה חדשה. תרופות הפועלות על מערכת העצבים צפויים להשפיע על אחד או יותר מחשבים שתלמידים ו/או neurophysiological, כפי קולטנים שונים לעתים קרובות אינם נמצאים רק באזור מוח אחד. קולטני nicotinic העיקריים המעורבים קוגניציה ממוקמים הקדם חזיתית, המנוע, ו entorhinal cortices, עם צפיפות נמוכה יותר, cingulate ואת זמני קליפה, תלמוס, גרעיני הבסיס36. בנוסף, אזור מוח אחד לעיתים קרובות קשורה מרובים אחרים במוח אזורים37.

לכן, הליבה הסוללה בחינה ממוחשבת מורכב סט של בדיקות רגיש, אשר ניתן לשנות את ההרכב (קרי, בדיקות ושניתן להוסיף או להסיר את הסוללה) המבוסס על מערכת העצבים המרכזית ההשפעות הצפויות, כדי להגדיל את הסיכוי של תוצאות חיוביות. גמישות זו מאפשרת את הסוללה יהיה מתאים לשימוש מחקרים עם סוגים שונים של תרופות, אלא גם בקרב אוכלוסיות שונות. לדוגמה, במחקר חוקרים תרופה חדשה בקבוצה קטנה של 24 חולים עם מחלת הנטינגטון (הפרעה ניווניות תנועה), הסוללה מבחן הליבה עודכנה כדי לכלול מבחן של מיומנות מוטורית בסדר (האצבע הקשה מבחן, שם ב 5 ברציפות ניסויים של 10 s כל, מקש הרווח צריך הקיש עם האצבע המורה. של יד דומיננטית מהר ככל האפשר), כמו גם לאחד גולת הכותרת של מחלת הנטינגטון הפרעות יכולות מוטוריות בסדר38. מדידה של כישורי מוטוריקה עדינה אינו כולל את הסוללה מבחן הליבה, אך הוא בעל חשיבות ללמוד פוטנציאל לשינויים מוטורי ב מחלת הנטינגטון. למרות זאת, הבדיקות הליבה נשארו יציבים למדי לאורך זמן, המציין את הרגישות של הסוללה לאפקטים של מספר רב של תרופות.

מספר בדיקות בסוללה יש לשמור תמציתית כדי לאפשר את מספר הבדיקות הבאות והתרופות האמריקני, בו הפעלות הבדיקה מומלץ לתכנן כך מקרוב ועקבתי אחרי הפרופיל פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה (המשוער) של תרופה. התוצאה תהיה מידע על אפקט pharmacodynamic בד בבד עם תהליכים פרמוקוקינטיים כגון קליטה, ריכוז שיא חיסול של התרופה, מידע זה יכול להיות משולב במודל פרמוקוקינטיים-pharmacodynamic, אשר היה גם פיתח עבור פרוטוקול המתוארת בעלון זה נייר29.

במקרים מסוימים, המכניזם המדויק הפעולה של תרכובת לניסויים קליניים אינה כבר מובנת במלואה מחקרים בבעלי חיים. בשני העשורים האחרונים הבדיקות הליבה מהסוללה ממוחשבת שימשו כדי לאפיין את הפרופיל של תופעות של מספר רב של תרופות שונות לניסויים קליניים אך גם רשום שממנו ידוע מנגנון הפעולה. כתוצאה מכך מסד נתונים של פרופילים ספציפיים סמים, איפה עבור תרופות שונות עם אותו מנגנון הפעולה, מבחן השוואה הסוללה פרופילים שנצפו3. דבר זה מאפשר הפרופיל של תרופה חדשה כדי להשוות את הפרופילים של תרכובות אשר ידוע מנגנון הפעולה, ואם דימיון נמצא זה יכול לתת תובנה מנגנון הפעולה של המתחם לניסויים קליניים. העובדה כי הבדיקה דומות פרופילים זוהו על תרכובות שונות עם מנגנון פעולה דומה מספק הוכחה חותכת הרגישות של הבדיקות הליבה של הסוללה מבחן לאפקטים סמים CNS.

פוטנציאל הדיר על פני תקופה קצרה של זמן הבאים והתרופות האמריקאי הינו חיוני להצלחת סוללה כמו הסוללה בחינה ממוחשבת המתוארת במאמר זה. מערכת העצבים היא אולם מושפעת מגורמים אקסוגניים והן אנדוגני, ובכך סירוס ועיקור של נושא מבחן ביצועים39. זה מדגיש את החשיבות של סטנדרטיזציה של סביבת הבדיקה, יחד עם גורמים ספציפיים אחרים בנושא תנאי. בדיוק את אותם התנאים כדי להישמר במהלך הביצוע של הבדיקות צריך להיות שצוין בפרוטוקול המחקר והוא אישר בצורה אחידה בכל המקצועות לאורך כל תקופת המחקר. תאורה וטמפרטורת החדר יש לשמור קבוע במהלך תקופת הבדיקה, מידת הסחת דעת (רעש, אנשים רבים בחדר במהלך בדיקות, וכו ') יש לשמור עד למינימום. גורמים נוספים אשר יכול להישלט הם היבטים מסוימים של אורח החיים של הנושאים, כגון קצב ההשתנות היומית, מנוחה, עייפות, את הצריכה של סוג מסוים של מזון ומשקאות, ושימוש של התסמונות.

גם, זה עובדה ידועה כי תוצאות הבדיקה שתלמידים יכולה להיות מושפעת בפועל, או למידה אפקטים40, במיוחד זיכרון בדיקות כגון הסיפור ו- word רשימה למידה41 (למשל, מבחן VVLT). לכן, תשומת לב מסוימת צריך להיות על מוקצה מספר סשנים של הדרכה וביצוע בדיקה.

השני סטנדרטית, בחינה ממוחשבת סוללות פותחו, נמצאים בשימוש נרחב בפיתוח תרופות, עם אלה המתוארים Egerhazi. et al. 22 ו אנדרווד. et al. 23 להיות בין להשתמש ביותר בניסויים קליניים. כבר הזכרנו, הסוללה בחינה ממוחשבת שמתואר הנייר הנוכחי הוא שונה מערכות אלה כי הוא כולל גם מדידות של הערכות neurophysiological (למשל, pupillometry, תנועות עיניים, EEG) באמצעות תוספות קל למערכת המחשב, בנוסף הבדיקות שתלמידים מסורתיים יותר כגון הבחינה n-בחזרה (המתוארת אלוורז-חימנז. et al. 29)-שיטות נוספות אולם הם מחשבים ניידים, מה שהופך את בדיקות באתרים מרובים ריאלי. כעת הסידור של הסוללה בחינה ממוחשבת שפותחה על ידי CHDR ולא מתאים לשינוע קל בין אתרים. גרסה ניידת יותר (קרי, נייד) תוכנן, כיום מאומתת. יכולת זו תאפשר בדיקה ב. multicenter ניסויים קליניים, ואולי אפילו בבית, לדוגמה, חולים שאינם מסוגלים לבקר המחקר של מכון התקנים הישראלי עקב בעיות ניידות.

הסוללה ממוחשבת היא סוללה גמיש, במובן זה ניתן לשלב בדיקות נוספות שתלמידים או פיזיולוגי הוכחו להיות רגישים להשפעות התרופה CNS במערכת. אירועים הקשורים פוטנציאל (ארפס)42 הם דוגמה האחרונים של תהליך זה: ארפס צוברות ריבית במחקר קליני וגדל הביקוש ההכללה של בדיקות מדידה שונים ארפס בניסויים קליניים. אימות מתמשך של ארפס ליישום לתוך הסוללה בחינה ממוחשבת כיום מתבצע ב- CHDR.

לסיכום, סוללה סטנדרטית, ממוחשב מבחן של הערכות שתלמידים ו neurophysiological המתואר במאמר זה נועדה לחקור את ההשפעות pharmacodynamic של CNS סמים פעיל בפיתוח התרופה בשלב מוקדם. הבדיקות הליבה הראו בצורה אמינה, שוב ושוב להיות רגישים להשפעות CNS, המציינת את חדירת מחסום הדם מוח והפעלה תרופתי מהאתרים היעד ב מערכת העצבים.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים אין לחשוף.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים לא תודות לך

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
<חזק>NeuroCart חומרת מחשב כללית
Amplicon Impact E70 (=מחשב)
שנאי בידוד רפואיThalheimer TrenntransformatorERT 230/23/6G
24 אינץ' מסך רחבDELLU2412Mלנושא
PS2 עכברDELLלנושא
מקלדת PS2DELLלנושא
מצלמת צילוםCanonEOS 1100D
EOS תוכנית השירותCanonN.A.תוכנת מצלמת פוטו
מסך מחשב 17 אינץ' (עוזר מחקר)DELL1708FPלעוזר מחקר
מקלדת USB (עוזר מחקר)DELLלעוזר מחקר
עכבר USB (עוזר מחקר)DELLלעוזר מחקר
<חזק>שם<חזק>חברה<חזק>מספר קטלוגיComments
NeuroCart General Computer software
Windows 7 ומעלהMicrosoft
E-prime 2.0Psychology Software Tools, Inc. (PST)N.A.לכל בדיקה יש סקריפט מותאם אישית עם אימות פנימי
שםחברהמספר קטלוגיהערות
>EEG ואלקטרודות עיניים חומרה
Grass series Amplifier SystemsGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/מגבר Natus15LTלאלקטרודות
EEGמגבר AC מרובע, רחב פס, בעל רווח גבוה, ניתן לתכנותGrass-Telefactor, קבוצת מוצרים של Astro-Med, Inc./Natus15A54חלק ממגבר 15LT
Quad, מגבר AD בעל רווח גבוה, ניתן לתכנותGrass-Telefactor, קבוצת מוצרים של Astro-Med, Inc. /15A94
, דגם לוח אלקטרודות BIPOLAGrass-Telefactor, קבוצת מוצרים של Astro-Med, Inc.15LTעבור אלקטרודות
אלקטרודות מד עכבהדשא-טלפקטור, קבוצת מוצרים של Astro-Med, Inc.F-EZM5
קיימברידג' עיצוב אלקטרוני (CED), קיימברידג', בריטניה1401 Mk1 ו-Mk2
אלקטרודות זהבדשא-טלפקטור, קבוצת מוצרים של NatusFx-E5GHאלקטרודות EEG
אלקטרודות א.ק.גBlueSensorN-OO-s/25אלקטרודות עיניים
קרם EC2Grass-Telefactor, קבוצת מוצרים של Astro-Med, Inc. / NatusN.A.קרם אלקטרודות
NuprepWeaver and CompanyN.A.ג'ל להכנה לעור
NameCompany>Catalog NumberComments
EEG and eye electrodes software
Grass link 15 softwareGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/NatusN.A.
ספייק 2קיימברידג' עיצוב אלקטרוני בע"מנ.א.לכל בדיקה יש סקריפט מותאם אישית ומאומת
NameCompany>Catalog NumberComments
>חומרי מעקב אדפטיביים (קשיח ותוכנה)
ג'ויסטיק מעקב אדפטיביJob Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft.נ.א.נבנה בהתאמה אישית
TrackerUSBקווין הובס, CarbisDesign, בריטניהתוכנת מעקב אדפטיבית
שםחברהCatalog NumberComments
Bodysway hardware
PosturographSentech BVCelesco SP2 -50
שנאי בידוד רפואיThalheimer TrenntransformatorERT 230/23/6G
Grass series Amplifier SystemsGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus15LT
Quad, מגבר AC רחב פס, בעל רווח גבוה, ניתן לתכנותGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus15A54
Quad, מגבר AD בעל רווח גבוה, ניתן לתכנותGrass-Telefactor, קבוצת מוצרים של Astro-Med, Inc./Natus15A94
תיבת קלט ביו-אלקטרית, לוח אלקטרודות דגם BIPOLAGrass-Telefactor, קבוצת מוצרים של Astro-Med, Inc./Natus15LT
צג תיבת קלט ביו-אלקטרית של Natus / תיבת קלט Natus / ממיר A/D של Natus של Natus Fx-E5GH NA

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
  2. Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
  3. Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
  4. Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
  5. Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
  6. Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
  7. Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
  8. Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
  9. Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
  10. Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
  11. Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
  12. de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
  13. van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
  14. van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
  15. Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
  16. de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
  17. Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
  18. Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
  19. van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
  20. van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
  21. van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
  22. Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
  23. Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
  24. Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
  25. Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
  26. Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
  27. Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
  28. Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
  29. Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
  30. Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
  31. Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
  32. Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
  33. Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
  34. Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
  35. Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
  36. Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
  37. Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
  38. Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
  39. Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372(2015).
  40. Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
  41. Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492(2016).
  42. Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

Computerized Test BatteryPharmacodynamic EffectsCentral Nervous SystemCholinergic DrugsNeuropsychological TestsNeurophysiological TestsSaccadic Eye MovementSmooth Pursuit Eye MovementVisual Verbal LearningAdaptive TrackingQuantitative ElectroencephalographyBody Sway TestVisual Analog ScaleMecamylamine Challenge ModelNicotinic Receptor AntagonistPharmacological Challenge ModelConcentration Effect ProfileRepeated MeasurementsDose Escalation DecisionsElectrode Placement ProcedureSkin Impedance ReductionResting State EEG10 20 Electrode SystemPharmacokinetic Safety Assessment

מאמרים קשורים