היישום הקליני של הגידול לטיפול שדות טיפול ב גליובלסטומה

סיכום

גליובלסטומה הוא אגרסיבי ביותר במוח העיקרי הגידול אצל מבוגרים, עם רוב הגידולים חוזרת לאחר הטיפול הראשוני. טיפול לטיפול שדות (TTFields) הגידול הוא החדשות ביותר לטיפול אפנות עבור גליובלסטומה. כאן, אנו מתארים יישום TTFields-מתמר מערכים על חולים ולדון התיאוריה והיבטים של הטיפול.

תקציר

גליובלסטומה הוא טופס קטלני ביותר של סרטן המוח, עם חציון ההישרדות של 15 חודשים לאחר האבחון, הישרדות 5 שנה בשיעור של 5% בלבד עם תקן הנוכחי של טיפול. גידולים לעיתים קרובות ישובו בתוך 9 חודשים לאחר הניתוח הראשוני, הקרנות וכימותרפיה, ובשלב אפשרויות הטיפול נעשות מוגבלות. זה מדגיש את הצורך לפיתוח הרפוי עדיף להאריך את הישרדות ולהגביר את איכות החיים עבור חולים אלו.

טיפול בבעיות שדות (TTFields) הגידול פותחה כדי לנצל השפעת בתדר נמוך לסירוגין שדות חשמליים בתאי לטיפול בסרטן. TTFields הוכחו להפריע תאים במהלך מיטוזה, הגידול איטי. שם גם גדל ראיות כי הם פועלים באמצעות גירוי תגובות מערכת החיסון בתוך גידולים חשוף. היתרונות של טיפול TTFields כוללות איכות חיים לעומת אחרים כגון chemotherapies ציטוטוקסיות לטיפול לאופנים מוגברת וההתעקשות לא פולשנית שלו. מינהל המזון והתרופות אישר טיפול TTFields לטיפול glioblastoma חוזרות בשנת 2011 ועבור גליובלסטומה שאובחנו בשנת 2015. אנחנו מדווחים על ההשפעות של TTFields במהלך מיטוזה, התוצאות של שדות חשמליים מידול ולאחר מתמר נאות מערך השמה. פרוטוקול שלנו מתווה היישום הקליני של TTFields על החולה לאחר הניתוח, באמצעות המכשיר של הדור השני.

מבוא

גליובלסטומה
גליובלסטומה הוא גידול ממאיר במוח העיקרי הנפוצות ביותר אצל מבוגרים. בשל תכונותיו כמו angiogenically cytologically ממאיר, mitotically פעיל, proliferative ונוטה נמק גידול הקשורות בדרך כלל אבולוציה מהירה המחלה לפני ואחרי הניתוח ואת התוצאה קטלנית-עולמי, בריאות העולם הארגון יועד גליובלסטומה ציון הרביעי ניאופלזיה¹. למרות מאמצי מחקר בסיסי והתרגום, יש אין טיפול המרפא של גליובלסטומה. שיעור הישרדות של 5 שנים של חולים שאובחנו עם גליובלסטומה נשאר כ 5%, המדגיש את הצורך הדחוף התערבויות טיפוליות יעיל יותר².

מנגנונים של הגידול לטיפול שדות: שדה חשמלי
TTFields הם בעוצמה נמוכה, בינונית-תדר (100-300 kHz) לסירוגין שדות חשמליים לחדור לרקמות נושאות, המיוצרים על ידי אלקטרודות מבודד חיצונית דבקה העור של המטופל³. TTFields נחשבים לשבש תהליכים ביולוגיים של תאים סרטניים על ידי הפעלת כוחות אלקטרומגנטית על מולקולות תאיים עם רגעים דיפול גבוהה במהלך מיטוזה. TTFields חשיפה במהלך מיטוזה הביא aberrant יציאה mitotic מובילים כרומוזום נורמלית סגרגציה, multinucleation הסלולר של קספאז אפופטוזיס התלויים של תאי בת⁴. תופעות אלו היו התדירות תלויה תויולת על התקרית הכיוון של השדה על הלוחות mitotic של תאים נגועים. התאים בניצב השדות mitotic צלחות הציג את חומרת הנזק הגדול ביותר. טווח תדר ביניים היא ייחודית כי היא מהווה אזור המעבר שבו עוצמת השדה החשמלי תאיים, אשר מוגן בתדרים נמוכים, מגביר באופן משמעותי⁵. הסף שבו מתרחשת עלייה זו תלוי במאפיינים מבודד של קרום התא⁵. עבור תאים glioma, תדירות אופטימלית TTFields ביחס נחשב תא במבחני תרבות, clonogenic היא 200 קילו-הרץ⁶.

באמצעות מדידות MRI לחולה ספציפי, ניתן לפתח במיפוי אישית של שדות חשמליים על ידי שילוב של אמצעי אחסון, מוליכות חשמלית, מקדם דיאלקטרי יחסי של רקמות שונות מבנים ב-^7,המוח⁸. יתר על כן, זרימת עבודה המבוסס על פילוח מקצה-לקצה, חצי-אוטומטי גם יכול להיות מנוצל כדי ליצור מודל סופיים אישית התיחום של TTFields תוך-גולגולתי⁹. מפות שדות חשמליים הממחיש את ההפצה של שדות חשמליים במוח החולה עשוי להיות כלי עזר עבור המנחה מיקום אופטימלי של מערכים מתמר להגדיל את שדה הכוח בתוך הגידול.

מנגנונים של הגידול לטיפול שדות: ביולוגית התא
המנגנון המדויק שלפיו TTFields לנהוג הפרעה mitotic אינה מובנת לחלוטין, אך יש כבר הציע שני מנגנונים פוטנציאליים לפיו שדות חשמליים עשוי להשפיע מיטוזה. אחד כרוכה בפעולה ישירה של שדה חשמלי על חלבונים עם רגעים דיפול גבוהה והתוצאה שלהם ההפרעות פונקציונלית; השניה היא dielectrophoresis של יונים, גורם mislocalization של יונים בתוך התא החלוקה שעלולות לפגוע פארו cytokinetic ingression³. שני חלבונים עם רגעים דיפול גבוהה הוצעו כמטרות, של מונומר α/β-טובולין, Septin 2, 6, 7 heterotrimer, עם רגעים דיפול של 1740 D¹⁰ ו- 2771 D¹¹, בהתאמה. הוצע כי TTFields להקטין את היחס בין polymerized ו הכולל טובולין, מניעת הרכבה נכונה פלך mitotic ו perturbing את התאים-המעבר מפה של "אנאפאזה"⁴. התאים חשופים TTFields להראות התקדמות נורמלי עד מפה של, אך לאחר מכן התערוכה septin מופחת לוקליזציה "אנאפאזה" פלך קו האמצע ופארו cytokinetic¹¹. התאים עוברים blebbing קרום בלתי מבוקרת שמובילה ליציאה mitotic aberrant¹². התאים וכתוצאה מכך שלאחר mitotic התערוכה ארכיטקטורה גרעיני חריגים כגון micronuclei, סימני מצוקה סלולרי של ירידה הכוללת התפשטות הסלולר לרבות מעצר G0 ואחריו אפופטוזיס¹¹. מחקרים הראו למעלה-רגולציה של calreticulin ואת הפרשת HMGB1 בתאים TTFields מטופלים, שניהם ההיכר של תא immunogenic המוות^13,14. Kirson et al. הראה הטיפול של גידולים צמצמה את הפוטנציאל גרורתי, הגרורה בתוך שטופלו TTFields בבעלי חיים הראו גידול תאי CD8 +¹⁵. יחד, תמיכה נתונים אלה מנגנון פעולה אשר חורג השפעה ישירה על מיטוזה, וסביר יוזם antitumor תגובות דלקתיות.

מכשיר TTFields ואפשרויות הטיפול
שני ההתקנים TTFields של הדור הראשון והשני לספק מתחלפים שדות חשמליים למוח supratentorial לטיפול של גליובלסטומה. המכשיר היה תחילה אושרה על ידי ה-FDA בשנת 2011 לטיפול בחולים עם גליובלסטומה חוזרים ונשנים, אושרה בשנת 2015 לטיפול בחולים עם גליובלסטומה שאובחנו^16,17. Glioblastoma הטיפול צריכה להתבצע באופן עם מודאלים מרובים, עם התערבות נוירוכירורגיים, קרינה ואונקולוגיה קלט והמינהל כימותרפיה. מאז TTFields מייצגים של מודאליות טיפול נגד סרטן נוספות עם כמה רעילות, נוירו-אונקולוגים כדאי לשקול שילוב טיפול זה משטרי הטיפול הנוכחי עבור שני גליובלסטומה שאובחנו רק לאחרונה, חוזרים ונשנים^{18, 19}.

בהגדרה שאובחנו רק לאחרונה, גישת הטיפול הסטנדרטי מורכב temozolomide ואחריו temozolomide תחזוקה של קרינת בו-זמניות. בשנת 2004, אקראי שלב III ניסוי הראה שיפור חציון 2 שנים ההישרדות של חולים עם גליובלסטומה מטופלים עם temozolomide של הקרנות, הנלווה, אדג'וונט-²⁰. היתרונות של temozolomide אדג'וונט עם הקרנות נמשך לכל אורך לפחות 5 שנים של מעקב²¹. עם זאת, מצב מתילציה methyltransferase 06-methylguanine-DNA החולה (יובל בנאי) זיהה את הנראה להפיק תועלת מן התוספת של temozolomide²². ב ניסוי קליני אקראי אחר חולים עם גליובלסטומה אשר קיבלה תקן הקרנות וכימותרפיה temozolomide והמצוות, התוספת של TTFields לכימותרפיה temozolomide תחזוקה הביאו תוצאות משופרות בהשוואה אלה שקיבלו תחזוקה temozolomide לבד²³. בנוסף, מחקרים מראים שעובדים TTFields ללא קשר החולה יובל בנאי יזם מתילציה מעמד; לכן TTFields עלולה להוות התערבות קלינית שעובד גם בחולים עם יובל בנאי unmethylated מצב²⁴. יחדיו, מחקרים אלה מראים השלכות רחבות על היעילות של TTFields לטיפול glioblastomas. באופן ספציפי, לאחר קרינה, שילוב TTFields בשילוב עם temozolomide מספק אפשרות טיפול יעיל עבור חולים שאובחנו רק לאחרונה עם גליובלסטומה.

בהגדרה חוזרים ונשנים, קיים אין גישה הטיפול הסטנדרטי. עם זאת, אווסטין וטיפול TTFields הם שני שאושרו על-ידי ה-FDA לטיפול שיטות^25,26. השלב EF-11 השלישי במשפטו של TTFields יחידני (עם שימוש 20-24 שעות ביממה) לעומת כימותרפיה פעיל בחולים עם גליובלסטומה חוזרים ונשנים הראה ההישרדות הכוללת דומה, בעוד רעילות ואת איכות החיים המועדף TTFields²⁷. לכן, אווסטין לבד, TTFields יחידני או שילוב של שניהם מהווה אפשרויות הטיפול עבור אלה עם גליובלסטומה חוזרים ונשנים.

יישום קליני
פרסום יופיטר הקודמות הפגינו את היישום של המכשיר דור ראשון באמצעות מודל פלסטיק של הראש האנושי של²⁵. . הנה, נדגים את היישום של המכשיר הדור השני של חולה גליובלסטומה שעברו טיפול. הפרוטוקול עבור משתמש בהתקן מתחיל בהגדרת התצורה של מתמר מערך פריסת השמה על הקרקפת באמצעות MRI מדידות ומערכת תכנון הטיפול. מתמר מערך פריסת המפה מתארת את הכיוון ואת המיקום של כל אחד מערכי של ארבעה על הראש של המטופל. מערכי נועדו לדבוק הקרקפת כדי לאפשר את מתמרים להעביר. את התדר 200 kHz TTFields מחולל שדה חשמלי. חולים לקבל טיפול ללא הרף, מערכי בדרך כלל מוחלפים מדי 3-4 ימים. במאמר זה אנו מראים את ההשפעות של TTFields על תאים mitotic, ההתפלגות של שדות חשמליים בתוך המוח, ואת שיטת יישום שלב אחר שלב של המכשיר הדור השני על ראש האדם להפגין טיפול של המטופל עם גליובלסטומה.

פרוטוקול

המצגת של פרוטוקול זה מנחים האתית-המרכז הרפואי בית ישראל מסדר הדיאקוניסות, הושג אישור בכתב מן המטופל.

1. יישום של המכשיר TTFields הדור השני

הערה: המערכת כוללת את מחולל שדה חשמלי נייד מתמר מערכים, כבל חיבור, תיבת, סוללה נטענת, מטען סוללות ניידים, פקק באספקת חשמל.

1. טיפול בהליך התכנון
   1. לרכוש תמונות MRI של המוח של המטופל. ה-mri כוללת את השוליים של הקרקפת לתכנון הטיפול. תיחום לא שלם של עובי מלא של הקרקפת משבש החישובים שדה חשמלי.
   2. באמצעות T1 צירית רצף MRI סריקות, כלים לצופה תמונה DICOM, לקחת למדידות בסיסית של החזית, אחורה, שמאלה, ימינה אל קו האמצע בהתבסס על גודל הראש מבט צירי (מ מ). למדוד את עדיפה על tentorium, מימין לשמאל, ואת הזכות קו האמצע בהתבסס על גודל הראש הילתית תצוגה (מ מ).
   3. התמקדות הנגע העיקרי, למדוד את מלפנים לאחור ללא האף, מימין לשמאל, הזכות קו האמצע, נכון לסגור את שולי הגידול, הזכות רחוק הגידול שוליים, קבלה כדי לסגור את שולי הגידול, קבלה על שולי הגידול רחוק בהתבסס על גודל הגידול מבט צירי (מ מ). למדוד את עדיפה על tentorium, ימינה שמאלה, ימינה אל קו האמצע, הזכות לסגור שולי הגידול, הזכות רחוק הגידול שוליים, מעולה כדי לסגור את שולי הגידול, עדיפה על שולי הגידול רחוק בהתבסס על גודל הגידול הילתית תצוגה (מ מ).
   4. תוכנה לתכנון הטיפול פתוח, הזן שם משתמש וסיסמה, ובחר המערך מתמר החולה החדש.
   5. הזן המידות שצולמו מעל ולחץ על צור מתמר מערך השמה. שמור את פריסת מערך מתמר לשימוש עתידי בביקור החולה.
2. החלת מתמר מערכים לקרקף
   1. להכין את הקרקפת מתמר מערך השמה על ידי חיתוך השיער ולאחר גילוח זיפים שיער עם מכונת גילוח חשמלית אל פני השטח של הקרקפת עד נשאר בלי שיער. הימנע משימוש בסכין גילוח עם blade(s) כדי למנוע חתכים על הקרקפת.
   2. נגב את הקרקפת עם אלכוהול איזופרופיל 70%.
   3. הסר את מערכי מתמר של אריזות פלסטיק, להתחיל בתכנון השמה על הקרקפת על פי התכנית פריסת מערך מסוים שנקבע מראש (ראו סעיף 1.1). לאתר את הצלקת כירורגי ולהימנע הצבת מערכי מתמר על הצלקת.
   4. אם הצלקת ממוקם תחת מערך רגשי קבוע מראש, ואז משמרת את המיקומים מערך ארבע 2 ס מ בכיוון השעון או נגד כיוון השעון.
   5. לקבוע את המיקום הרצוי של החוטים חיבור כמועדפת על ידי המטופל (בצד ימין או שמאל של הגוף). החל מתמר המערך הקרוב צלקת ניתוח קודם, תוך מיצוב הכבל חיבור אל הצד המועדף.
   6. להחיל את המערך מתמר הבא לרוחב נכון או הכביש הצדדי השמאלי באופן בכיוון השעון או נגד כיוון השעון, שמירה על המיקום של הכבל חיבור עקבי. להחיל את מערכי מתמר השלישית והרביעית באותו אופן בכיוון השעון או נגד כיוון השעון.
   7. מניחים רצועות גזה מתחת הממשק מתכתי בין המערך הכבל חיבור. שימוש קלטת משי כדי להחזיק את רצועת גזה במקום.
   8. צמה חיבור ארבעת החוטים ביחד, להדק עם קלטת משי. שכר טרחה על הראש כדי להחזיק את מערכי במקום המקום מחוך.
3. בהרכבת מערכת התקן TTFields
   1. לחבר כל אחד לבן ארבע, חיבור המסומן בצבע שחור חוטים כדי מקביל לבן או יציאה שחורה על תיבת חיבור, מוודא אחד בקול רם למקומו בנקישה.
   2. אם באמצעות סוללה נייד, חבר את מטען הסוללה לשקע קיר, הפעילי על לחצן ההפעלה כדי בתחילה את הסוללה.
   3. הוסף סוללה טעונה לגנרטור שדה חשמלי על ידי חיבורם באמצעות המחבר אל שקע שכותרתו DC IN בלוח הקדמי של המכשיר. הקפד על המחבר הסוללה החצים פנים למעלה לכיוון התווית DC IN .
   4. אם לא באמצעות הסוללה נייד, חבר את מחולל שדה חשמלי לשקע בקיר.
   5. הפעל את לחצן ההפעלה, הממוקמת בחלק התחתון של מחולל שדה חשמלי כדי להפעיל את המכשיר. לעבור על כפתור TTFields ממוקם בחלק העליון של הגנרטור שדה חשמלי. החולה עלולים לחוות תחושה חמה.
   6. כדי להשיג מענה מיטבי, יש שימוש החולה TTFields טיפול על בסיס מתמשך תאימות מינימום של 75% או 18 שעות ביממה. משך טיפול של פחות מ- 18 שעות ליום נמצא קשור שיוצרת תוצאות.
4. חילופי מתמר מערכים
   הערה: מערך חילופי בהליכים שבסעיף זה חוזרים על עצמם כל 3-4 ימים.
   1. השתמש שמן תינוקות כדי להסיר דבק מן העור. משוך את מערכי על-ידי החלת מתח איטית ואחידה עם שתי הידיים.
   2. לשטוף את הקרקפת עם שמפו עדין. בדוק הקרקפת דרמטיטיס, ארוזיות, כיבים או זיהום. להחיל משחה ואנטיספטיות כנדרש.
      1. אם כיבים או זיהומים קיימים, להפסיק את הטיפול עד מרפא אולקוס או זיהום מנקה.
   3. לגלח המצמיח שיער.
   4. הקרקפת נקי עם אלכוהול איזופרופיל 70%. להחיל מחדש את מערכי מתמר (ראו סעיף 1.2).

2. הסרת סוכני מערכתית שעלולות לפגוע אנטי הגידול Iimmunity

1. הנמכת או הפסקה של דקסאמתאזון
   הערה: דקסאמתאזון הוא glucocorticoid fluorinated סינתטי בעל השפעות אנטי דלקתיות בבני אדם על ידי ופוגע חסינות תאית.
   1. לגמול דקסמתזון אופנה stepwise בשל השפעתו היסטרזיס.
   2. החל trimethopreme-sulfamethaxazole (400 – 80 מ"ג יחיד-כוח לוח יומי או 800 – 160 מ ג כפול-כוח טבליות 3 פעמים בשבוע) כדי למנוע ההתפתחות של דלקת ריאות pneumocystic במהלך תהליך הגמילה.
   3. חותכים את המינון לחצי במהירות כל 7-10 ימים כדי להשיג מנה יומית של 4 מ ג ליום. אם החולה נמצא כבר 4 מ ג ליום או להוריד את המינון, לגזור את המינון לאט יותר, בקצב של כל 10 עד 14 ימים עד הפסקה.
   4. חפש סימנים של דיכוי האדרנל (קרי, עייפות, חוסר סובלנות קר, חולשה, מנדודי). אם מופיעים סימנים של גירעונות נוירולוגי לא מתקבל על הדעת ו/או דיכוי האדרנל, המינון הקודם של דקסאמתאזון הוא מחדש.
      הערה: אמצעים להפחתת דקסמתזון להיות מתבקשות (ראה ניהול אווסטין בו-זמניות).
2. אווסטין בו-זמניות המינהל
   הערה: אווסטין הוא נוגדן₁ IgG monoclonal humanized אנטי-כלי הדם צמיחה אנדותל (VEGF). הנוגדן יש השפעה אנטי-אנגיוגנטי חזק על ידי VEGF, טיוח זה אין אפשרות לקשור קולטני cognate VEGFR1, VEGFR2, להפעיל את השפעתו proangiogenic sequestering. כלי הדם לא בשלה יש גם חדירות גבוהה חיסול של אלה שזה עתה להערכת שנוצר בתוך microenvironment גליובלסטומה גם עוזר להפחית בצקת במוח. אווסטין יש זמן מחצית חיים של-20 ימים²⁸ , ולכן יכול להיות מנוהל לחולים כל 2-3 שבועות כמו עירוי תוך ורידי. הסימן עבור אווסטין הוא במחלקותיכם שימוש ממושך של דקסאמתאזון.
   1. אל תכלול אווסטין מטופל אחר שקיבל לאחרונה דימום (תוך-גולגולתי או extracranial), אוטם שריר הלב או שבץ, ניתוח רציני (כולל גולגולת) בתוך 4 שבועות, יתר לחץ דם לא מבוקרת, הריון או הנקה. בזהירות בחולים עם מחלת כליות כרונית, פרוטאינוריה, הפרעת דימום, אנגינה בלתי מבוקרת, הפרעה בקצב הלב, אי-ספיקת לב, הקרנה קיר החזה מוקדמת, anthracycline מוקדמת חשיפה או מחלה אחרת בו-זמניות ייחשב לא כשיר על ידי הרופא המטפל.
   2. לפני הטיפול, ודא לחולה יש מקובל ספירת דם, תפקוד כליות, חלבון dipstick נורמלי של לחץ דם ושתן < 100 מ"ג/ד"ל.
   3. ברגע החולה כדין מועמד ראוי, לנהל אווסטין במינון של 2.5, 5.0, או 10 מ"ג/ק"ג. יש מחלקה 2 ראיות כי אווסטין במינון של < 10 מ"ג/ק"ג עבודות כמו 10 מ"ג/ק"ג^29,30. להתחיל טיפול TTFields לפני או אחרי אתחול של אווסטין.
   4. להשרות את המינון ההתחלתי של אווסטין מעל 60 דקות ב- 100 cc של תמיסת מלח. אם אין תופעת לוואי, לנהל במינונים הבאים מעל 30 דקות.
3. סוכנים אחרים לדיכוי המערכת החיסונית מערכתית כדי להימנע
   הערה: ישנן מספר תרופות נוגדות סרטן זה יש גם מאפיינים משמעותיים לדיכוי המערכת החיסונית. הם מפורטים להלן.
4. כדי להימנע everolimus, אשר הוא מעכב mTOR.
   הערה: Everolimus אושרה לטיפול subependymal תא ענק אסטרוציטומה, מתקדם הורמון-קולטן חיובי, סרטן השד Her2 שלילי, הלבלב גידולים נוירואנדוקריניים ו קרצינומה של תאי הכליה. עם זאת, התוספת של everolimus הוכח בוודאות במחקר אקראי לזרז את מותו של גליובלסטומה חולים, ככל הנראה על ידי ופוגע חסינות תאית אנטי הגידול שלהם³¹. הוא משמש גם כדי למנוע דחייה של השתלות איברים נמענים.
5. הימנע רפמיצין, אשר נקרא גם rapamycin.
   הערה: Temsirolimus היא פרו-תרופה זה יכול להיות מטבוליזם כדי רפמיצין. . זה מעכב mTOR עם הפרעה אוטואימונית תכונות דומות everolimus... הוא משמש גם כדי למנוע דחייה של השתלות איברים נמענים.

תוצאות

TTFields לגרום שיבושים במהלך מיטוזה המוביל של ההתפלגות האסימטרית של כרומוזומים אי-התאמות של מפה של צלחות במהלך מיטוזה, (השווה איור 1A ו איור 1B). TTFields נחשבים להפעיל השפעתם על-ידי perturbing את התפקוד של גבוהות מומנט דיפול הפו חלבונים כגון α/β-טובולין או septin. אחד הציע מודל TTFields פעולה על תאים mitotic הוא כי הם perturb septin פונקציה. בדרך כלל, septin פועל כדי לארגן את פארו cytokinetic וכדי לחזק את האינטראקציה חשוב מבחינה מבנית בין קרום פלזמה שמעליה מה שצריך להתנגד תאיים כוחות הידרוסטטי הפיק את שלד התא אקטין subcortical במהלך ingression פארו. התוצאה היא אובדן המבנית בתוך התאים החלוקה הדרוש עבור מיטוזה רגילה, והתוצאה היא שיבוש סגרגציה כרומוזומלית ותפקוד פארו cytokinetic מוביל ליציאה mitotic סוטה (איור 1C).

שדה חשמלי בעוצמה אינה הומוגנית בתוך המוח של חולים שעברו טיפול TTFields³². מוליכות חשמלית, מקדם דיאלקטרי יחסי של סוגי רקמות בודדים לבין תוצאותיהם נפח וריאציה של שדה חשמלי בעוצמה והפצה בתוך המוח, המוצגת באיור 2AB. לכן, מתמר מערך השמה אולי יש השפעה על עוצמת שדה חשמלי באזור של הגידול. דוגמה של ההשתנות מוצג באיור 2C, אשר חוזה את הכוח שדה חשמלי בתוך המוח של המטופל-coronal צירית, הסמוך ופרוסות הווריד.

איור 3A מראה הפלט אישית של הטיפול תכנון תוכנה את המיקום הנכון של המערכים על מטופל, המוצגת באיור 3B. רגישות הקרקפת המערכים ניתן להקל על-ידי יישום מקומי של קורטיקוסטרואידים על ידי הסטה של המערכים כמתואר באיור4.

הפרוטוקול הנ ל שימש להתייחס לאישה בת 56 שפיתח דימום במוח הקדמי השמאלי. היא עברה של כריתה הכולל ברוטו של המסה hemorrhagic והראו הפתולוגיה גליובלסטומה מוטציה IDH-1 עם hypercellularity, נורמליות הסלולר, דמויות mitotic נמק. לאחר מכן קיבלה הקרנות חיצוני קרן, temozolomide מדי יום. דקסאמתאזון הופסקה מוקדם בשבוע השני של קרינה. היא חוותה pancytopenia עקב temozolomide מנוהל במהלך שלב אדג'וונט של טיפול, הדורש תמיכה פקטורי גדילה וכן טסיות, עירויי דם. שיפור גדוליניום מוגברת צוין על הראש MRI 5 חודשים אחרי האבחון, אווסטין הופעל. שמונה חודשים לאחר אבחון טיפול TTFields גם נוספה. היא נשמרה על משטר של אווסטין, TTFields 48 + חודשים לאחר האבחון של גליובלסטומה שלה. תמונות MRI של החולה הזה חשף מחלה יציבה במשך 48 חודשים לאחר האבחון הראשוני של glioblalstoma, המוצג באיור5. היא שרדה עד כה עם ניקוד גבוה Karnofsky של 80.

איור 1: TTFields לשבש מיטוזה במהלך חלוקת התא. (א) שלב במיקרוסקופ ניגוד שימש להתבונן הלה תאים במהלך מיטוזה. DRAQ5 הוא כתם DNA ושימש לעקוב אחר התנהגות כרומוזומלית. התמונה נלקחה מתוך סרט של תאים עוברים מיטוזה רגילה, נכלל תוספת תשלום. עבודה קודמת¹¹מתוארים ההליכים לקבלת תמונות וידאו. (B) שלב ניגודיות DRAQ5 תחת TTFields מראים blebbing תא מיטוזה חריגה. סרגל קנה מידה = 20 מיקרומטר. התמונה נלקחה מתוך סרט של תאים עוברים מיטוזה במהלך הטיפול TTFields, נכלל תוספת תשלום. עבודה קודמת¹¹מתוארים ההליכים לקבלת תמונות וידאו. (ג) הוצע מודל להפרעה mitotic הנוצרות על-ידי TTFields. TTFields perturb septin שיוך פארו את cytokinetic, את שלד התא אקטין subcortical. זה יוצר פארו לא מספיקות contractility ויוצר תאים לפגיע קרום פלזמה קרע מ שלד התא המשמש כבסיס, וכתוצאה מכך blebbing ממברנה. זה מוביל ליציאה mitotic סוטה, כולל גלישה mitotic (כשל לחלק), חלוקת התא אסימטרי. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

איור 2: שדה חשמלי באתרו בעוצמות משתנות בתוך רקמות מבוסס על מוליכות חשמלית מקדם דיאלקטרי יחסי של רקמות הם עוברים דרך. היסטוגרמה שדה חשמלי בנפח (A) (EVH) מראה את סדר הגודל של שדה חשמלי כוח. (B) קצב הספיגה ספציפי-נפח היסטוגרמה (SARVH) מציג את תעריף אנרגיה נספג ברקמות שונות. (C) נציג שדה מיפוי של המטופל עם גליובלסטומה פרונטלית משמאל, מציג שדה כוח בתוך הפצות על פרוסות צירית, הילתית הווריד. החצים הירוקים מציינים את המיקום של הגידול. עוצמת שדה חשמלי היחסי הוא שרירותי. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

איור 3: יישום קליני על מטופל גליובלסטומה לאחר ניתוח, קרינה, temozolomide. טיפול (א) תכנון תוכנה הפלט מראה השמה של המערכים 4. (B) מערך השמה על המטופל. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

איור 4: מערך השמה וריאציה במהלך הטיפול. מערכים לרוחב (A) הפרט צריך לסובב במצטבר על ידי 2 ס מ מן המיקום העיקרי שלהם בצורה בכיוון השעון, והתקדמו מערכי הקדמי, האחורי של 2 ס מ פי המיקום העיקרי (B) מערך השמה לעמדה אשר מבוססים על הפלט מתוך התוכנה לתכנון הטיפול לחולה בודד. אלקטרודות (C) הפרט במערך כל צריך לסובב במצטבר על ידי 2 ס מ מן המיקום העיקרי אופנה נגד כיוון השעון, ועבר מערכי anterior ואת אחורי במצטבר על ידי 2 ס מ לאחור. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

איור 5: החולה MRI סריקות לפני ואחרי טיפול TTFields. סריקות MRI סריקות MRI-אבחון (עמודה שמאלית), אחרי ניתוח, קרינה ו temozolomide (העמודה האמצעית) ולאחר סריקות MRI לאחר 43 חודשים של טיפול TTFields (בעמודה הימנית). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

דיון

מאמר זה מדגים היישום של הדור השני TTFields התקן לטיפול בחולים גליובלסטומה. החשיבות של טיפול TTFields לגבי טיפולים אלטרנטיביים כולל רעילות מופחתת, מוגבר ואיכות חיים גבוהה יותר חציון ההישרדות במיוחד בשילוב עם כימותרפיה temozolomide. יתר על כן, אנו מראים בצורה שלב אחר שלב היישום של מערך מתמר לקרקפת, תוך הימנעות מלכודות שעלולות לגרום לסיבוכים. בנוסף, אנו מספקים דין וחשבון מפורט של התא ביולוגיה השפעות TTFields, כמו גם מיפוי שדה חשמלי כמו TTFields לחדור לתוך המוח.

כמה צעדים בפרוטוקול הם קריטיים במיוחד עבור יישום מוצלח של המכשיר. לתכנון טיפול נאות, תמונות MRI של המוח של המטופל חייב לכלול את השוליים של הקרקפת. כדי להבטיח מגע נאותה בין אלקטרודה והקרקפת, התבואה שיער חייב גלחו למטה אל פני השטח של הקרקפת עד נשאר בלי שיער. חשוב לאתר צלקות ניתוח ולמנוע הצבת מערכי מתמר על הצלקת כדי במחלקותיכם מסיבוכים התמוטטות הקרקפת. במהלך כל חילוף, בדוק את הקרקפת דרמטיטיס, ארוזיות, כיבים או זיהום ולעצור, במידת הצורך, יישום של מערכים עד כיבים נרפא זיהומים הם נפתרה^33,34.

השיפור בתוחלת החיים ביותר תלוי תאימות גבוהה החולה של 18 שעות ביום או יותר. ניתוח לאחר הוק של השלב EF-11 נתוני הניסוי השלישי הראה באופן משמעותי יותר ההישרדות החציונית בחולים טיפול TTFields עם תאימות בשיעור ≥75% (h ≥18 מדי יום) לעומת אלה עם < 75% תאימות קצב (7.7 לעומת 4.5 חודשים, p = 0.042) ³⁵. מטופלים תואם פחות מ- 75% מופיעים כדי לקבל תועלת מעטה, בעוד אלה שיעברו 75% תאימות שרשם את הציג יתרון משמעותי. תמיכה והכוונה המשפחה רופא ממלא תפקיד חשוב להשגת תאימות גבוהה יותר סבלני, ייעוץ על יישום יכול להינתן כך המטופל הוא יותר נוח ללבוש את מערכי במשך תקופות זמן ארוכות יותר. טמפרטורת הסביבה צריכים להישאר בטווח נוח כשאתה לובש את המערכים. במרווחי זמן קבועים של שינויים במערך, גילוח השיער של הקרקפת, והמיקום של רשת לנשימה על הראש כדי להחזיק את מערכי במקום עשוי גם לשפר את נוחות שמוביל תאימות גבוהה יותר.

יש ראיות המצטבר בטיפול TTFields עובד טוב יותר בשילוב עם טיפולים אחרים. TTFields שהיו בשימוש כטיפול יחיד EF-11 מרכזי שלב III למשפט, חציון ההישרדות הכללית היה 6.6 חודשים בזרוע TTFields לעומת חודשים 6.0 על הזרוע כימותרפיה. למרות אלה הראשוני התוצאות הראו שיפור משמעותי סטטיסטית בהישרדות הכוללת על פני טיפול סטנדרטי של טיפול, פחות תופעות לוואי חמורות, שיפור איכות החיים אמצעים נרשמו בזרוע TTFields אשר היוו את הבסיס עבור שלה אישור glioblastoma חוזרות ונשנות על ידי ה-FDA²⁷. EF-14 מאוחר יותר שלב III למשפט על גליובלסטומה שאובחנו רק לאחרונה הראה חציון ההישרדות הכוללת של 20.9 חודשים בזרוע TTFields-temozolomide לעומת 16.0 בחודש^36,הזרוע temozolomide-לבד³⁷. מחקר נוסף על TTFields הקלינית באמצעות הרישום גאווה הראה חציון ההישרדות הכוללת של חודשים 9.6, אשר באופן משמעותי יותר מאשר חציון ההישרדות הכוללת בזרוע שליטה של EF-11³⁵. יתר על כן, פרה הנתונים הראו כי הוספת ב קטלניים כמו temozolomide משפר להרוג תאי גידול תרביות רקמה²⁴. הגאווה הרישום והנתונים EF-14 תומכים המושג הזה כי בחולים אלה היו תוצאות טובות יותר כאשר הם קיבלו temozolomide במקביל ו/או טיפולים אחרים יתווספו TTFields. וונג ואח הראה תוצאות דומות על-ידי השוואת טיפול TTFields, אווסטין לבד או בשילוב עם משטר בהיקף של 6-thioguanine, צריום, capecitabine ו- celecoxib (TCCC). הקבוצה TCCC הציג ממושך ההישרדות, חציון 10.3 חודשים לעומת 4.1 חודשים לבד, TTFields, אווסטין³⁸. באופן קולקטיבי, נתונים אלו תומכים התוספת של טיפולים אדג'וונט כדי להגביר את האפקטיביות של המכשיר בטיפול גליובלסטומה.

במשפט EF-14, המטופלים שקיבלו TTFields בזרוע הניסוי היה על ההישרדות הכוללת יותר בהשוואה הפקדים, אבל לא היה הבדל בין ניסיוני, בקרת נשק במשפט EF-11. המשפט EF-14 הוסיף סוכן טיפולית ידוע, temozolomide, אשר מופיע לשלב בסינרגיה עם טיפול TTFields. הסבר אפשרי אחר ההבדל הזה יכול להיות בגלל המצב näive כימותרפיה של חולים שאובחנו רק לאחרונה, אשר עשוי לאפשר ולחלוקת לתגובה החיסונית אנטי הגידול יעיל יותר. אמנם המנגנון של תגובה חיסונית של TTFields עדיין לא ברור, דקסמתזון כסוכן לדיכוי המערכת החיסונית עשוי לשלול הטבה זו, הוכח התחתון חציון ההישרדות בשילוב עם^39,TTFields^{40, 41}. לסיכום, הפחתת המינון של המטופלים של דקסאמתאזון בזמן TTFields יגדילו את המספר של תאים חיסוניים בדם של גליובלסטומה חולים יכול להוביל תגובה חזקה יותר, שיפור תוצאות הטיפול. TTFields עלול לרגש גם תאים סרטניים את ההשפעות של קרינה מייננת^42,43. עם זאת, הבחירה של טיפול משולב צריך להיות פרטנית לגבי התנאים נוירולוגיים ורפואיים של המטופל.

ההתקן TTFields היה מאושר על ידי ה-FDA לטיפול בחולים מבוגרים עם גליובלסטומה חוזרים ונשנים, שאובחנו בגיל 22 שנים ומעלה; היעילות של המכשיר הזה עבור חולים מתחת לגיל 22 שנים אינו ידוע. יתר על כן, תופעות לוואי ידועות כאשר המטופל משתמש TTFields במקביל התקן מושתל פעיל, כגון דפיברילטורים למוח, בחוט השדרה או חומרי גירוי העצב התועה, עמוק, קרדיולוגיה, או חולים עם עלייה קטע ( קרי, כדור) או מכשיר (קרי, קליפ מפרצת) במוח. ידוע תגובה אלרגית אלקטרודה ג'לים, פצעים פתוחים, פגמים הגולגולת ולאחר ההריון הם גם התווית. חולים עם גולגולת רצינית פגמים, כגון היעדר חלק גדול החילונית של craniectomy, אולי יש חדירה גבוה יותר של TTFields⁴⁴; עם זאת, craniectomy לא שגרתי מתבצע על חולים גליובלסטומה.

ציות המסכן החולה היא מגבלה משמעותית זו לטיפול אפנות. גורמים אשר עשויה להקטין תאימות כוללות מחלה רפואית או פסיכיאטרי במקביל (קרי, דיכאון)^45,46,47, חוסר תמיכה ולהתיעץ, התמוטטות הקרקפת בשל ארוזיות או זיהום, עור נפיחות, דלקת עור.

TTFields יש השפעה אנטי mitotic חד-משמעית על חלוקת תאים סרטניים. . כנראה, אפקט זה גם מרחיב ובתאים אך נתונים פרה או קליני על הרקמות לוקה בחסר. עם זאת, טיפול TTFields נראה מבטיח במספר סוגי גידולים מוצקים, כולל חלק מהצורות האגרסיבי ביותר של סרטן. TTFields לשמש טיפול antimitotic יעיל במודלים פרה סרטן הלבלב, יש השפעה שלילית ארוכת טווח על ההישרדות של אלו תאים סרטניים. תוצאות אלו הופכים TTFields של אטרקטיבי לטיפול אפנות עבור בדיקות בחולים עם סרטן הלבלב⁴⁸. TTFields הראו גם עידוד פרה תוצאות הטיפול של סרטן השחלות⁴⁹ ,^15,של סרטן ריאות שאינם קטנים התא⁵⁰. לכן, TTFields מוחלים מתמשך שלב III לניסויים קליניים עבור ראשי (NCT02973789) וסרטן ריאות גרורתי (NCT02831959), סרטן הלבלב (NCT03377491), ו מזותליומה (NCT02397928). אני מקווה TTFields יספקו אפשרויות טיפול נוספות עבור אלה ממאירות קשה לטיפול.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
שמן תינוקות	ג'ונסון & קוד	מוצר של Johnson 473542
Bevacizumab	Genetech, Inc.	לא ישים
Elastic Net	Medline Industries	NET012
שמפו עדין	Johnson & ג'ונסון	קוד מוצר 108249
איזופרופיל אלכוהול 70%	חברת בטי מילס	MON 23222701
סרט רפואי	חברת בטי מילס	MON 38202201
גזה סטרילית	חברת בטי מילס	MON 71392000
Trimethoprim-sulfamethoxazole	Pfizer, Inc.	לא ישים
מכשיר TTFields (Optune)	Novocure, Ltd.	לא ישים	המערכת מורכבת ממחולל השדה החשמלי הנייד, מערכי מתמרים, כבל חיבור וקופסה, סוללה נטענת, מטען לסוללות ניידות וספק כוח תקע.