הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

אינדוקציה והערכה של דיסקינזיות הנגרמות על ידי לבודופה במודל חולדות של מחלת פרקינסון

3.9K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/62970

⸱

14 באוקטובר 2021

 ,  , 
1Department of Translational Neuroscience, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Hauenstein Neuroscience Center, Mercy Health Saint Mary's

במאמר זה

סיכום

מאמר זה מתאר שיטות להשרה ולהערכה של דיסקינזיות הנגרמות על ידי לבודופה במודל חולדה של מחלת פרקינסון. הפרוטוקול מציע מידע מפורט לגבי העוצמה והתדירות של מגוון התנהגויות דיסקינטיות, הן דיסטוניות והן היפרקינטיות, ומספק כלי אמין לבדיקת טיפולים המכוונים לצורך רפואי זה שטרם קיבל מענה.

תקציר

לבודופה (L-DOPA) נותרה הטיפול הסטנדרטי המשמש לטיפול בתסמינים מוטוריים של מחלת פרקינסון (PD). עם זאת, תנועות לא רצוניות לא רצויות הידועות בשם דיסקינזיות הנגרמות על ידי L-DOPA (LIDs) מתפתחות עם שימוש ממושך במבשר דופמין זה. ההערכה היא כי שכיחות ה-LIDs עולה לכ-90% מהאנשים עם מחלת פרקינסון תוך 10-15 שנות טיפול. הבנת המנגנונים של מחלה זו ופיתוח טיפולים אנטי-דיסקינזיים חדשניים ויעילים כאחד דורשת מודלים עקביים ומדויקים לבדיקה פרה-קלינית של התערבויות טיפוליות. שיטה מפורטת לאינדוקציה אמינה ודירוג מקיף של LIDs בעקבות נגעים ניגרליים הנגרמים על ידי 6-OHDA במודל חולדה של מחלת פרקינסון מוצגת כאן. הערכת LID מהימנה בחולדות מספקת כלי רב עוצמה שניתן להשתמש בו בקלות במעבדות שונות כדי לבחון טיפולים מתפתחים המתמקדים בהפחתת או ביטול הנטל הנפוץ הזה המושרה על ידי טיפול עבור אנשים עם מחלת פרקינסון.

מבוא

למרות שעברו יותר מ -50 שנה מאז שלבודופה (L-DOPA) הוצגה לראשונה כטיפול באנשים עם פרקינסון 1,2, היא נותרה באופן מדהים הטיפול היעיל ביותר לתסמינים מוטוריים של פרקינסון. הסימפטומים המוטוריים הקליניים הקשורים לפרקינסון נובעים מאובדן של נוירוני דופמין (DA) ב- substantia nigra (SN) pars compacta, וכתוצאה מכך הירידה הדרמטית בדופמין הזמין בסטריאטום. L-DOPA משחזר ביעילות את רמות ה-DA של הסטריאטים, וכתוצאה מכך התועלת המוטורית בשלב מוקדם של המחלה 3,4. באופן לא מתאים, עם טיפול ארוך טווח, רוב האנשים עם מחלת פרקינסון יפתחו דיסקינזיות המושרות על ידי L-DOPA (LID), כולל כוריאה, דיסטוניה ואטתוזיס, שלעתים קרובות משפיעות באופן משמעותי על פעילויות של חיי היומיום 5,6,7.

בעוד שקיימים מספר מודלים התנהגותיים של LID במכרסמים, הבדלים במודלים ובהערכה התנהגותית של LIDs הטילו ספק ביכולת השכפול של התוצאות בין מעבדות, כמו גם באמינותם של כלים ניסיוניים אלה למחקרי PD פרה-קליניים. הפרוטוקול הנוכחי, שפותח בשיתוף עם מומחה להפרעות תנועה קליניות8, הוא שיטה פשוטה לאינדוקציה ודירוג של LID והוא מתאים לשימוש במודל חולדות של מחלת פרקינסון המשתמשת ב-6-הידרוקסידופאמין (6-OHDA) המושרה על ידי נגע ניגרלי חד-צדדי 9,10. סולם דירוג LID המסופק כאן כולל ניקוד הן עבור העוצמה והן עבור התדירות של התנהגות דיסקינטית בחלקי גוף בודדים שונים. כמו כן, ניתן מידע רלוונטי לגבי אופטימיזציה של תהליכי עבודה של ניסויים וטיפול נאותים בבעלי חיים פרקינסון ודיסקינטיים.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

בעלי החיים שהוצגו כאן נשמרו וטופלו בהתאם להנחיות המוסדיות. כל ההליכים בבעלי חיים אושרו על ידי הוועדה המוסדית לטיפול ושימוש בבעלי חיים באוניברסיטת מישיגן (IACUC) בהתאם לתקנות הפדרליות והמדינתיות.

1. אישור ללא תרופות על מצב הנגע 6-OHDA

  1. מבחן לתליית זנב יציב 11,12,13
    הערה: הערך את מצב הנגע לפחות שבוע לאחר אינדוקציה של נגע 6-OHDA (ראה 9,10,35 לפרטים על הנגע) בנבדקים ניסיוניים (למשל, זכר או נקבה, ספראג דאולי בוגר או פישר 344 חולדות).
    1. תלו את החולדה כ-6 ס"מ מעל הכלוב שלה, כשהיא אוחזת בחוזקה בבסיס הזנב, במשך כ-5 שניות.
    2. רשום את כיוון ההתפתלות של הגוף כ+ עבור בעל חיים שנגע בהצלחה מתפתל בניגוד לצד הנגע ו - מחוסר פיתול או פיתול לשני הכיוונים.
    3. הערה: בדיקות אלה הן אופציונליות אך מומלצות. ראה 14,15,16,17 לאפשרויות/וריאציות נוספות של בדיקה ללא סמים.
  2. בדיקת גרירה להתאמת שלבים (מותאמתמ-16)
    הערה: הערך את מצב הנגע לפחות שבוע אחד לאחר אינדוקציה חד-צדדית של נגע 6-OHDA בנבדקים ניסיוניים (למשל, זכר או נקבה, ספראג דאולי בוגר או פישר 344 חולדות).
    1. החזיקו את החולדה על בסיס הזנב שלה, והרימו את הרגליים האחוריות מעל פני השטח בכ-6 ס"מ; גרור אחורה על פני משטח שטוח, חלק אך לא חלקלק, ~ 75 ס"מ, מעל 5-10 שניות.
    2. שימו לב ותעדו את מספר תנועות ההקשה/התאמת הצעדים של כל אחת מהן במשך שלוש בדיקות חוזרות ונשנות.
    3. דרג את הנבדק כ+ עבור נגע חד-צדדי מוצלח כאשר נצפו 0-2 ברזים קדמיים נגדיים לצד הנגע, יחד עם הקשה מהירה (כ-10 ברזים) מה-ipsilateral הקדמי לצד הנגע (לדוגמה, בעלי חיים הנגעים באופן חד צדדי בצד שמאל מראים גירעון הקשה (0-2 ברזים) עם הפנס הימני הקונטרה-צדדי).
    4. לעומת זאת, ציון הקשה בינוני עד מהיר (5-10 הקשות) משני המבשרים כמו - כדי להצביע על מצב נגע לא שלם או לא ידוע.
      הערה: בעל חיים חרד יכול להראות הקשה מהירה / התאמת צעדים גם אם נגע בהצלחה. אם יש חשד לכך, הניחו את החולדה בחזרה בכלוב הביתי שלהם ובדקו שוב ≥30 דקות מאוחר יותר.

2. הכנת ריאגנטים ואספקה

  1. קביעת L-3,4-דיהידרוקסיפנילאלנין מתיל אסטר הידרוכלוריד (לבודופה או L-DOPA) ובנסרזיד הידרוכלוריד, מינון מעכב דקרבוקסילאז היקפי (ראו טבלת חומרים), תדירות דירוג וציר זמן ניסיוני המתאים לשאלה הניסיונית 12,18,19,20 (איור 1).
    הערה: ניתן להציג שאלות ניסיוניות כדי לחפש כל מספר של שאלות, החל מלשאול אם טיפול מסוים עשוי להפחית את ה- LID הקיים או למנוע אינדוקציה של LID. הם יכולים גם לחקור אם היעילות הטיפולית תלויה במינון של לבודופה או האם ביטוי LID ו /או יעילות טיפולית משתנים בהתאם למין, למין ולגיל של הנושא.

figure-protocol-1
איור 1: דוגמה לציר הזמן של הטיפול. ציר זמן לדוגמה של הסלמת מינון L-DOPA של 12 שבועות באורך כולל, עם 8 שבועות של זריקות L-DOPA המתחילות 3 שבועות לאחר נגע 6-OHDA ו-4 שבועות לאחר טיפול ניסיוני. בדוגמה זו, L-DOPA מוזרק באופן תת עורי 5x בשבוע (שני עד שישי) בערך באותה שעה בכל יום, במשך שבועיים בכל מינון L-DOPA שנקבע (3, 6, 9 ו-12 מ"ג/ק"ג). דירוגי LID התנהגותיים מתקיימים בימים 1, 6 ו-10 של כל רמת מינון L-DOPA. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.

  1. שקלו חולדות מדי שבוע כדי לחשב את כמות התרופות המתאימה על סמך השינויים המתמשכים במשקל במהלך המחקר.
    הערה: בשל פעילות מוגברת בחולדות LID+, קיים פוטנציאל לירידה במשקל עם טיפולי L-DOPA ארוכי טווח. אם מתרחשת ירידה במשקל, ספקו לחולדות פינוקים מלאים מבחינה תזונתית וטעימים מאוד (ראו טבלת חומרים) לאחר זריקות L-DOPA.
  2. חשב את כמות ה- L-DOPA וה- benserazide הנדרשת עבור כל ריכוז שבועי, שקילת אליקוטים ליופיליים לכל יום של הזרקה, ואחסון בשילוב למשך 1-2 שבועות בטמפרטורה של -20 מעלות צלזיוס בבקבוקוני ענבר זכוכית עד ליום הטיפול.
    הערה: מינון היעד הוא 12 מ"ג/ק"ג או 12 מ"ג L-DOPA/1000 גרם משקל גוף. דוגמה לחישובים לקביעת כמות ה-L-DOPA והמלח הדרושים לכל יום בשבוע באמצעות משקל גוף של 12 מ"ג L-DOPA/kg בנפח הזרקה של 1 סמ"ק/ק"ג של משקל חולדה ניתנת בקובץ משלים 1.

3. הקמת חדר וכלוב

  1. ביום הראשון של טיפול L-DOPA 3-4 שבועות לאחר ניתוח נגע 6-OHDA, להעביר חולדות לדיור יחיד, כולל העשרה שאושרה על ידי IACUC.
  2. שמור על דיור יחיד לאורך כל המחקר כדי למנוע התערבות עמיתים בהערכות התנהגותיות.
  3. בימי דירוג LID, הניחו את הכלובים הביתיים על מתלה חוטי פלדה, שהופעלו בזווית של כ-45° לצפייה מיטבית בחולדה (איור 2A). הפכו את תגי הזיהוי (איור 2B) כלפי מעלה והסירו בקבוקי מים, מדפי מזון וכל סוגי ההעשרה בכלוב (איור 2C) כדי למנוע הפרעה להערכות התנהגותיות.

figure-protocol-2
איור 2: דוגמה לכלוב שהוגדר עבור דירוגי LID של ניסויי חולדות בקנה מידה גדול. (A) ניתן להגדיר מספר כלובים לדירוג LID באמצעות מתלי מתכת גדולים המאפשרים צפייה אופטימלית של כל בעל חיים. יש לפרוס את הכלובים זה מזה בזווית של 45° עם תעודות זהות הפוכות כלפי מעלה (B), מזון, בקבוקי מים, חומרי קינון והעשרה אחרת כדי להגביל את הטשטוש החזותי של החולדה ואת הסחות הדעת של החולדה תוך בחינת התנהגויות דיסקינטיות (C). מתלי המתכת צריכים להיות במרחק מטרים ספורים מכל קיר כדי לאפשר למקצב לבחון את החולדה בחלק הקדמי או האחורי של הכלוב לפי הצורך. חיוני לסמן מנגנוני העשרה (למשל, C - בתי נסיגה של חולדות אדומות) עם תעודות זהות בודדות של בעלי חיים כדי להחליף אותם באותו כלוב שממנו הם הגיעו. זה חשוב במיוחד כאשר משתמשים בבעלי חיים ממינים שונים לא כדי להגביר את הלחץ על הנבדקים הניסיוניים. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.

4. זריקות לבודופה ודירוג דיסקינזיה

  1. זריקות תת עוריות של L-DOPA 21,22
    1. מיד לפני ההזרקה היומית של L-DOPA, הוסיפו את הנפח המתאים של מלח סטרילי לתערובת L-DOPA ובנסרזיד במשקל מראש בבקבוקון הענברי וניערו היטב במשך 10 שניות (שלב 2.3).
      הערה: נפח הזרקת המטרה הוא 1 מ"ל / 1000 גרם משקל גוף (עם 12 מ"ג L-DOPA לכל מ"ל). נפח המלוח הסטרילי יהיה תלוי במספר בעלי החיים בכל מחקר.
    2. מלאו מזרקים בודדים (למשל, 1.0 או 0.5 מ"ל במחט של 26 גרם) בנפח הנדרש עבור כל חיה (משקל חולדה של 1 מ"ל/ק"ג) ותייגו כל מזרק בזיהוי בעלי חיים בודדים.
      הערה: שמור על המזרקים הממולאים מוגנים מפני אור בשקיות סטריליות עד למועד ההזרקה. L-DOPA מתחמצן במהירות בנוכחות חמצן ואור בסביבה מימית 23,24,25,26.
    3. הביאו את הכלוב הראשון לספסל ההזרקה.
    4. מוציאים את החולדה מהכלוב שלה ומניחים אותה על משטח ההזרקה.
    5. לרסן בעדינות את הראש והכתפיים כנגד המשטח שעליו מונחת החולדה עם כף היד הלא דומיננטית.
    6. בעדינות, יש לקשקש את העור על הגב תוך שמירה על עצם השכמה עם האגודל והאצבע הקדמית של היד הלא דומיננטית, להזריק נפח L-DOPA עם היד הדומיננטית לתוך הרווח התת עורי שבין / מתחת לאצבעות, תוך שמירה על המחט מקבילה ככל האפשר לגוף כדי למנוע הזרקה תוך שרירית.
      הערה: החולדות אינן מורדמות לפני ההזרקה.
    7. השליכו כל מזרק משומש במיכל של שארפ.
    8. החליפו את החולדה בכלוב האינדיבידואלי שלה והוסיפו חטיפים מלאים מבחינה תזונתית למעט בימי דירוג LID כדי למנוע הפרעה להערכות ההתנהגותיות עד לאחר השלמת הדירוגים.
    9. הגדר את הטיימר למשך 1-2 דקות בהתאם לזמן הדירוג הרצוי ולמספר החולדות במחקר בימי הדירוג. שלפו את הכלוב הבא והזריקו את החולדה הבאה כאשר הטיימר מציין.
    10. חזרו על כך, וזרקו חולדה אחת כל 1-2 דקות, עד שכל החולדות מוזרקות.
  2. דירוג דיסקינזיה המושרה על ידי לבודופה לאחר ההזרקה
    1. דרג את העוצמה (טבלה 1) והתדירות (טבלה 2) של תנועות דיסקינזיה דיסטוניות והיפרקינטיות במספר הרצוי של נקודות זמן, אשר אמורות לכלול את ההתחלה הראשונית של התנהגות LID, התנהגות שיא ושלב הירידה (ראה קובץ משלים 2 לדוגמה של גיליון יומן דירוג LID).
    2. עבור חולדות ספראג דאולי או פישר 344 בוגרות זכר ונקבה, וגודל מדגם של N = 40 חולדות, התחילו את דירוגי הדיסקינזיה 20 דקות לאחר הזרקת L-DOPA הראשונה, ולאחר מכן במרווחים של 50 דקות עד 220 או 270 דקות לאחר ההזרקה, תלוי מתי התנהגויות ה-LID הופסקו ב-90%-100% מהחולדות.
    3. אם אתה משתמש במרווחי דירוג של דקה אחת, הגדר טיימר למשך דקה אחת. דרגו את החולדה הראשונה למשך דקה אחת. עברו לחולדה הבאה ודרגו אותה במשך דקה אחת. המשך דרך כל החולדות, דירוג עבור מרווחים של דקה אחת.
    4. יש טיימר ממוקם ליד הכלוב באופן גלוי כך שניתן יהיה לצפות בעוצמת ההתנהגות של LID (טבלה 1) תוך הערכת התדירות של כל התנהגות נתונה (טבלה 2) במהלך תקופת הדירוג.
    5. לאחר השלמת הדירוגים של נקודת הזמן הראשונה, התחילו שוב עם החולדה הראשונה בנקודת הזמן הבאה (למשל, 70 דקות לאחר ההזרקה) והמשיכו במרווח הרצוי (למשל, כל 50 דקות) עד להשלמת כל נקודות הזמן.
      הערה: בשל החפיפה של הזרקת L-DOPA ומשימות דירוג LID, יש צורך בשני אנשים בימי הדירוג, אחד להזרקה ואחד לדירוגים התנהגותיים.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

LIDs בחולדות פרקינסון יכולות להתבטא כמגוון של תנועות לא רצוניות חריגות (AIMs), כולל התנהגויות דיסטוניות, היפרקינטיות וסטריאוטיפיות. קריטריוני דירוג LID עבור התנהגויות כאלה מוצגים כאן כדי לכלול הן את העוצמה (טבלה 1) והן את התדירות (טבלה 2). זה מספק ציון חומרת LID כולל עבור כל חולדה המשקף הן את האיכות (העוצמה) והן את כמות הזמן המושקע במעורבות (תדירות) בהתנהגויות אלה בכל נקודת זמן של דירוג. ציון חומרת ה-LID הסופי מחושב על ידי הכפלת ציון העוצמה בציון התדירות עבור כל רכיב התנהגותי. קריטריוני ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

מוצגים כאן פרטים על אינדוקציה הניתנת לשחזור ודירוג של LIDs במודל של חולדה פרקינסון בעקבות נגע חד צדדי 6-OHDA של מערכת DA nigrostriatal. בעוד שבעבר חשבו כי מכרסמים אינם מפתחים LID וכי אסימטריה סיבובית עשויה להיות האנלוגיה של LID בחולדות31, מודלים של חולדות ועכברים אופיינו במהלך שני העשורים האחרונים והם כלי מקובל היטב למחקר LID 15,32,33,34. הפרוטוקול המוצג כאן מועיל במיוחד...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

לא הוכרזו ניגודי עניינים.

תודות

אנו רוצים להכיר במאבקים של כל אלה הסובלים ממחלת פרקינסון ובכוח ובחוסן שהם מפגינים מדי יום, במיוחד אביו האהוב של KSC, מארק סטייס. העבודה המיוצגת כאן נתמכה על ידי המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי (NS090107, NS110398) ותוכנית מענקי המחקר הבינלאומית של הקרן למחלות פרקינסון, כיום קרן פרקינסון. אנו רוצים גם להודות למולי ונדר ואנדרוורפ על עזרתה המצוינת בעריכה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
  100 דקותסיכות1111764
  Compass CX Compact ScaleOhaus30428202
5-(2-aminoethyl)-1,2,4-benzenetriol, monohydrobromideCayman Chemicals253306-OHDA הוא נוירוטוקסין קטכולמינרגי המשמש להשראת נגעים דופמינרגיים ותסמינים פרקינסוניים במכרסמים.
כלובי אלנטאוןAllentown, LLCRat900כלובי אלנטאון מספקים את היכולת לצפות בחולדות מכל עבר.
מגשי אלרגיסט BD עם מחט מחוברת לצמיתותBDBD 305540לזריקות L-DOPA תת עוריות
Benserazide hydrochlorideSigma-AldrichB7283Benserazide הוא מעכב דקרבוקסילאז היקפי המשמש עם L-DOPA כדי לגרום לדיסקינזיה במודלים של מכרסמים של PD.
בקבוקוני נצנוץ ענבר מזכוכיתThermo ScientificB7921משמש לאחסון L-DOPA/benserazide ב-20 מעלות; C עד לערבוב עם מי מלח סטריליים.
L-3,4-דיהידרוקסיפנילאלנין מתיל אסטר הידרוכלורידסיגמא-אולדריץ'D1507L-3,4-דיהידרוקסיפנילאלנין מתיל אסטר הוא קודמן ל  L-DOPA החוצה את מחסום הדם-מוח ומשמש לטיפול בתסמיני פרקינסון במכרסמים.
Paper Mate Sharpwriter עפרונות מכנייםסיכות107250
מכרסמים טיפולי העשרה מלאה מבחינה תזונתיתBio-ServF05478
דלי קרח עגול עם מכסה, 2.5 ליטרקורנינג432129
סיכותלוח פלסטיק סטנדרטיות1227770
פלדה חוטית 6 'יחידות מדפים ניידות ארוכותUlineH9488ניתן להתאים רוחב/גובה לצורך/מספר חולדות לניסוי
תמיסת מלח סטרילית 0.9%Covidien/Argyle1020לערבוב עם L-DOPA/benserazide לפני הזרקות תת עוריות.
טיימר דיגיטלי

מקורות

  1. Cotzias, G. C., Papavasiliou, P. S., Gellene, R. L-dopa in parkinson's syndrome. New England Journal of Medicine. 281, 272(1969).
  2. Yahr, M. D., Duvoisin, R. C., Schear, M. J., Barrett, R. E., Hoehn, M. M. Treatment of parkinsonism with levodopa. Archives of Neurology. 21 (4), 343-354 (1969).
  3. Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson's disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
  4. Sellnow, R. C., et al. Regulation of dopamine neurotransmission from serotonergic neurons by ectopic expression of the dopamine D2 autoreceptor blocks levodopa-induced dyskinesia. Acta Neuropathologica Communications. 7 (1), 8(2019).
  5. Bastide, M. F., Bezard, E. L-dopa induced dyskinesia in Parkinson's disease]. Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine. 199 (2-3), 201-212 (2015).
  6. Hauser, R. A., et al. ADS-5102 (Amantadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's Disease (EASE LID 2 study): Interim results of an open-label safety study. Journal of Parkinson's Disease. 7 (3), 511-522 (2017).
  7. Huot, P., Johnston, T. H., Koprich, J. B., Fox, S. H., Brotchie, J. M. The pharmacology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Pharmacological Reviews. 65 (1), 171-222 (2013).
  8. Steece-Collier, K., et al. Embryonic mesencephalic grafts increase levodopa-induced forelimb hyperkinesia in parkinsonian rats. Movement Disorders. 18 (12), 1442-1454 (2003).
  9. Thiele, S. L., Warre, R., Nash, J. E. Development of a unilaterally-lesioned 6-OHDA mouse model of Parkinson's disease. Journal of Visualized Experiments. (60), e3234(2012).
  10. Simola, N., Morelli, M., Carta, A. R. The 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease. Neurotoxicity Research. 11 (3-4), 151-167 (2007).
  11. Borlongan, C. V., Hida, H., Nishino, H. Early assessment of motor dysfunctions aids in successful occlusion of the middle cerebral artery. Neuroreport. 9 (16), 3615-3621 (1998).
  12. Fleming, S. M. Behavioral outcome measures for the assessment of sensorimotor function in animal models of movement disorders. International Review of Neurobiology. 89, 57-65 (2009).
  13. Borlongan, C. V., Sanberg, P. R. Elevated body swing test: a new behavioral parameter for rats with 6-hydroxydopamine-induced hemiparkinsonism. Journal of Neuroscience. 15 (7), Pt 2 5372-5378 (1995).
  14. Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson's disease: studies on medial forebrain bundle and striatal lesions. Neuroscience. 88 (2), 617-628 (1999).
  15. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
  16. Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15 (5), Pt 2 3863-3875 (1995).
  17. Monville, C., Torres, E. M., Dunnett, S. B. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. Journal of Neuroscience Methods. 158 (2), 219-223 (2006).
  18. Steece-Collier, K., et al. Striatal Nurr1, but not FosB expression links a levodopa-induced dyskinesia phenotype to genotype in Fisher 344 vs. Lewis hemiparkinsonian rats. Experimental Neurology. 330, 113327(2020).
  19. Steece-Collier, K., et al. Genetic silencing of striatal CaV1.3 prevents and ameliorates levodopa dyskinesia. Movement Disorders. 34 (5), 697-707 (2019).
  20. Tayarani-Binazir, K. A., Jackson, M. J., Strang, I., Jairaj, M., Rose, S., Jenner, P. Benserazide dosing regimen affects the response to L-3,4-dihydroxyphenylalanine in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Behavioral Pharmacology. 23 (2), 126-133 (2012).
  21. Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The "motor complication syndrome" in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
  22. Suckow, M. A., Stevens, K. A., Wilson, R. P. American College of Laboratory Animal Medicine series xvii. , Academic Press/Elsevier. London; Waltham, MA. 1268(2012).
  23. Zhou, Y. Z., Alany, R. G., Chuang, V., Wen, J. Studies of the Rate Constant of l-DOPA Oxidation and Decarboxylation by HPLC. Chromatographia. 75, 597-606 (2012).
  24. Stroomer, A. E., Overmars, H., Abeling, N. G., van Gennip, A. H. Simultaneous determination of acidic 3,4-dihydroxyphenylalanine metabolites and 5-hydroxyindole-3-acetic acid in urine by high-performance liquid chromatography. Clinical Chemistry. 36 (10), 1834-1837 (1990).
  25. PubChem Compound Summary for CID 6047, Levodopa. , Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levodopa (2021).
  26. Merck. The Merck Index 13th edn. , Entry# 5485 (2021).
  27. Ortner, N. J., et al. Lower affinity of isradipine for L-Type Ca(2+) channels during substantia nigra dopamine neuron-like activity: Implications for neuroprotection in Parkinson's Disease. Journal of Neuroscience. 37 (228), 6761-6777 (2017).
  28. Hazra, A., Gogtay, N. Biostatistics series module 3: Comparing groups: Numerical variables. Indian Journal of Dermatology. 61 (3), 251-260 (2016).
  29. Mishra, P., Pandey, C. M., Singh, U., Keshri, A., Sabaretnam, M. Selection of appropriate statistical methods for data analysis. Annals of Cardiac Anaesthesia. 22 (3), 297-301 (2019).
  30. Divito, C. B., et al. Loss of VGLUT3 produces circadian-dependent hyperdopaminergia and ameliorates motor dysfunction and l-Dopa-Mediated dyskinesias in a model of Parkinson's Disease. Journal of Neuroscience. 35 (45), 14983-14999 (2015).
  31. Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson's disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
  32. Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
  33. Cenci, M. A., Lee, C. S., Bjorklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
  34. Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
  35. Collier, T. J., et al. Interrogating the aged striatum: robust survival of grafted dopamine neurons in aging rats produces inferior behavioral recovery and evidence of impaired integration. Neurobiology of Disease. 77, 191-203 (2015).
  36. Maries, E., et al. Focal not widespread grafts induce novel dyskinetic behavior in parkinsonian rats. Neurobiology of Disease. 21 (1), 165-180 (2006).
  37. Mercado, N. M., et al. The BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) enhances dopamine neuron graft efficacy and side-effect liability in rs6265 knock-in rats. Neurobiology of Disease. 148, 105175(2021).
  38. Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Movement Disorders. 33 (6), 889-899 (2018).
  39. Lindenbach, D. Behavioral and cellular modulation of L-DOPA-induced dyskinesia by beta-adrenoceptor blockade in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 337 (3), 755-765 (2011).
  40. Petzinger, G. M. Reliability and validity of a new global dyskinesia rating scale in the MPTP-lesioned non-human primate. Movement Disorders. 16 (2), 202-207 (2001).
  41. Fox, S. H., Johnston, T. H., Li, Q., Brotchie, J., Bezard, E. A critique of available scales and presentation of the Non-Human Primate Dyskinesia Rating Scale. Movement Disorders. 27 (11), 1373-1378 (2012).
  42. Cenci, M. A., Ohlin, K. E. Rodent models of treatment-induced motor complications in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 15, Suppl 4 13-17 (2009).
  43. Cenci, M. A., Whishaw, I. Q., Schallert, T. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat. Nature Reviews: Neuroscience. 3 (7), 574-579 (2002).
  44. Zhang, Y., et al. Aberrant restoration of spines and their synapses in L-DOPA-induced dyskinesia: involvement of corticostriatal but not thalamostriatal synapses. Journal of Neuroscience. 33 (28), 11655-11667 (2013).
  45. Konradi, C., et al. Transcriptome analysis in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia. Neurobiology of Disease. 17 (2), 219-236 (2004).
  46. Morin, N., Jourdain, V. A., Di Paolo, T. Modeling dyskinesia in animal models of Parkinson disease. Experimental Neurology. 256, 105-116 (2014).
  47. Cenci, M. A., Riggare, S., Pahwa, R., Eidelberg, D., Hauser, R. A. Dyskinesia matters. Movement Disorders. 35 (3), 392-396 (2020).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

דיסקינזיה המושרית על ידי לוודופהדירוג דיסקינזיהטיפול ב-L-DOPAתנועות לא רצוניות חריגותנגע 6-OHDAהערכה התנהגותיתהזרקה תת-עוריתמנגנונים מולקולריים
אינדוקציה והערכה של דיסקינזיות הנגרמות על ידי לבודופה במודל חולדות של מחלת פרקינסון
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.