במחקר זה אנו מכינים את שני האננטיומרים של אזירידין-2-קרבוקסילאט, המשמשים בסינתזה האסימטרית של אלקלואידים, כולל ביאממיד B ו-D, ו-(-)-אפיאלו-איזומוסקרין.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר שיטה
הכנת אזירידינים לא פעילים של אננטיופור וסינתזה של ביאמאמיד B, D ואפיאלו-איזומוסקרין
במאמר זה
סיכום
תקציר
אזירידינים הטרוציקלים המכילים חנקן הם בעלי ערך רב מבחינה סינתטית להכנת מולקולות אזציקליות ואציקליות. עם זאת, קשה מאוד ומייגע לעשות אזירידינים בצורות טהורות אופטית בקנה מידה גדול כדי ליישם סינתזה אסימטרית של תרכובות אזה. למרבה המזל, השגנו בהצלחה גם את האננטיומרים (2R)- וגם את (2S)-אזירידין-2-קרבוקסילאטים עם קבוצת α-מתילבנזיל התורמת אלקטרונים בחנקן הטבעתי כאזירידינים שאינם מופעלים. לאזירידינים ההתחלתיים האלה יש שתי קבוצות פונקציונליות נפרדות - טבעת תלת-איברית תגובתית מאוד וקרבוקסילאט רב-תכליתי. הם ישימים בפתיחת טבעת או בהתמרת טבעת עם אזירידין ובטרנספורמציה קבוצתית פונקציונלית לאחרים מקרבוקסילאט. שני האננטיומרים הללו שימשו להכנת תרכובות אמינו-ציקליות חשובות מבחינה ביולוגית ו/או אזה-הטרוציקליות באופן אסימטרי. באופן ספציפי, דו"ח זה מתאר את הסינתזה האסימטרית המהירה הראשונה של שני האננטיומרים של מוצרים טבעיים ימיים מסוג 5, 6-dihydrouracil, ביאמאמיד B ו-D כמעכבי TGF-β פוטנציאליים. סינתזה זו כללה רג'יו- ותגובת פתיחת הטבעת הסטריאו-סלקטיבית של אזירידין-2-קרבוקסילאט ולאחר מכן היווצרות של 4-אמינוטטראהירופירימידין-2,4-דיון. דוגמה נוספת בפרוטוקול זה עסקה בתגובת מוקיאמה סטריאו-סלקטיבית מאוד של אתר אזירידין-2-קרבוקסילאט וסליל אנול, בעקבות פתיחת טבעת אזירידין תוך-מולקולרית כדי לספק גישה קלה ופאזית ל-(-)-epiallo-isomuscarine.
מבוא
טבעות קטנות המורכבות מציקלופרופנים, אוקסירנים ואזירידינים נמצאות בתרכובות שונות כגון מוצרים טבעיים ותרופות 1,2. הם משמשים בעיקר כחומרי התחלה המנצלים את זן הטבעת שלהם. בין התרכובות בעלות שלוש הטבעות, אזירידין נחקר פחות בהרחבה בשל חוסר היציבות והתגובתיות הבלתי נשלטת שלו3. כפי שניתן לראות במפות הפוטנציאל האלקטרוסטטי (איור 1), קבוצה המחוברת לטבעת-חנקן אזירידין, בין אם היא תורמת אלקטרונים או מושכת אלקטרונים, הופכת את הבסיס של חנקן לשונה. הבדל זה מספק ניגוד בולט לתגובתיות ולסלקטיביות של האזירידינים המתאימים.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול
1. סינתזה של תערובת דיאסטריאומרית של אזירידין כיראלי (-)-מנטול אסטר נגזרת (1)
- הוסיפו 2,3-דיברומופרופאן (-)-מנטול אסטר 1a (5.0 גרם, 13.58 מ"מ, 1.0 שוויון) ופס ערבוב מגנטי לתוך בקבוקון תחתית עגולה בעלת שני צווארים מיובשים בתנור תחת אטמוספירה של250 מ"ל מתחת לחנקן (N 2).
- הוסיפו אצטוניטריל נטול מים (60 מ"ל) לבקבוקון התגובה באמצעות מזרק אטום.
- לאחר מכן קררו את תערובת התגובה בטמפרטורה של 0 מעלות צלזיוס באמצעות אמבט קרח וערבבו את תערובת התגובה במשך 5 דקות.
- מוסיפים אשלגן פחמתי (5.6 גרם, 40.74 מ"מ, 3.0 שווה) לתערובת התגובה באותה טמפרטורה ומאפשרים לערבב במשך 30 דקות.
- מוסיפים (2R)-פניל-אתיל-אמין....
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות
כאן אנו מדווחים על סינתזה של אננטיופור אזירידין-2-קרבוקסילטים. התערובת הדאסטריאומרית של (R)-(1R,2 S,5 R)-2-איזופרופיל-5-מתיל-ציקלוהקסיל1-(R)-1-פנילאתיל)אזירידין-2-קרבוקסילאט (2) ו-(S)-(1R,2S,5R)-2-איזופרופיל-5-מתיל-ציקלוהקסיל1-((R)-1-פנילאתיל)אזירידין-2-קרבוקסילאט (3) (4.1 גרם, 90%) הוכנו בתפוקה כמותית מ-2,3 -דיברומופרופאן (-)-מנטוליל אסטר ו-(1R)-פנילאתילאמין כפי שמוצג ב
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
דיון
ל-Aziridines כהטרו-ציקלים בעלי שלושה איברים המכילים חנקן יש פוטנציאל עצום לאימוני לחימה או חומרי ביניים סינתטיים להכנת מולקולות אורגניות עשירות בחנקן. בהתבסס על הקבוצה הנושאת את החנקן הטבעתי, הם מסווגים כאזירידינים "מופעלים" ו"לא מופעלים", שהתגובתיות הכימית והסלקטיביות שלהם שונות. עם זאת, שיטות מוגבלות מאוד זמינות להכנת אזירידין יקר ערך זה בצורה פעילה אופטית.
הפרוטוקול במאמר זה מתאר שיטה להכנת אזירידינים שאינם מופעלים על ידי אננטיופור בקנה מידה גדול. בתחילה, שני אסטרים של אננטיופור מנטוליל של.......
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
גילויים
המחברים מצהירים כי לא היה ניגוד עניינים במחקר זה.
תודות
מחקר זה נתמך על ידי קרן המחקר הלאומית של קוריאה (NRF-2020R1A2C1007102 ו- 2021R1A5A6002803) עם המרכז לכיוונים חדשים בסינתזה אורגנית ומענק HUFS 2022.
....הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| (2R)-1-[(1R)-1-פנילאתיל]-2-חומצה אזירידין-קרבוקסילית (-)-מנתול אסטר, 98% | סיגמא-אולדריץ' | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-פנילאתיל]-2-אזירידין חומצה קרבוקסילית (-)-אסטר מנתול | סיגמא-אולדריץ' | 57051-6 | |
| 1-(3-דימתילאמינפרופיל)-3-אתילקרבודימיד הידרוכלוריד | TCI | 424331-25 גרם | CAS מס': 25952-53-8 |
| 1,4-דיאוקסאן | SAMCHUN | D0654-1 ק"ג | CAS מס': 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 גרם | CAS מס': 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 מ"ל | CAS מס': 108-48-5 |
| אצטוניטריל | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS מס': 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | מעבדות איזוטופ קיימברידג', | 15G-744-25 גרם | CAS מס': 2206-26-0 |
| אלומיניום כלוריד הקסהידרט | אולדריץ' | 231-208-1, 500 גרם | CAS מס': 7784-13-6 |
| ספקטרומטר Bruker AVANCE III HD (400 מגה-הרץ) Bruker | NA | ||
| Chloroform-d | מעבדות איזוטופ קיימברידג', | 100 גרם | CAS מס': 865-49-6 |
| דיכלורומתאן | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS מס': 75-09-2 |
| דימתיל סולפוקסיד-d6 | מעבדות איזוטופ קיימברידג', | 25 גרם | CAS מס': 2206-27-1 |
| אתנול | EMSURE | 1009831000, 1L | CAS מס': 64-17-5 |
| אתיל אצטט | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS מס': 141-78-6 |
| ספקטרום מסה ברזולוציה גבוהה/MALDI-TOF/TOF ספקטרומטריית מסה | AB SCIEX | 4800 Plus | ספקטרום מסה ברזולוציה גבוהה |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | לסיבוב אופטי |
| ליתיום אלומיניום הידריד | TCI | L0203-100 גרם | CAS מס': 16853-85-3 |
| L-Selectride, תמיסה של 1 M ב-THF | Acros | 176451000, 100 מ"ל | CAS מס': 38721-52-7 |
| מתנול | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS מס': 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine | TCI | F08825G-5 גרם | CAS No: 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 מ"ל | CAS No: 7087-68-5 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS מס': 110-54-3 |
| נינהידרין | אלפא Aesar | A10409-250 גרם | CAS מס': 485-47-2 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5 גרם | CAS מס': 123-11-5 |
| חומצה פוספומוליבדית הידרט | TCI | P1910-100 גרם | CAS מס': 51429-74-4 |
| נתרן אזיד | DSP | 703301-500 גרם | CAS מס': 26628-22-8 |
| נתרן הידריד 60% פיזור בשמן מינרלי | סיגמא-אולדריץ' | 452912-100 גרם | CAS מס': 7646-69-7 |
| נתרן הידרוקסיד | DUKSAN | A31226-1 ק"ג | CAS מס': 1310-73-2 |
| נתרן גופרתי | SAMCHUN | S1011-1 ק"ג | CAS מס': 7757-82-6 |
| כרומטוגרפיה בשכבה דקה (TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25 גרם | CAS מס': 69739-34-0 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| אור UV | קוריאה Ace Sci | TN-4C | 254 ננומטר |
| אבץ כלורי, נטול מים, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 גרם | CAS מס': 7646-85-7 |
מקורות
- Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672(1945).
- Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
- D'hooghe, M., Ha, H. -J.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
הדפסות חוזרות והרשאות
