הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

ויזואליזציה וניתוח של המרחב הכימי של מאגרי מידע של מוצרים טבעיים לגילוי תרופות

1.5K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/66349

⸱

6 בספטמבר 2024

 ,  ,  , 
1Computational Biology and Chemistry Research Group, Vicerrectorado de Investigación, Universidad Católica de Santa María, 2DIFACQUIM Research Group, Department of Pharmacy, School of Chemistry, Universidad Nacional Autónoma de México

במאמר זה

סיכום

כאן, אנו מספקים מתודולוגיה המשתמשת בייצוגים מולקולריים שונים כדי להציג ולנתח את המרחב הכימי של מערכי נתונים של תרכובות טבעיות, תוך התמקדות ביישומים הקשורים לגילוי תרופות.

תקציר

מרחב כימי הוא מרחב מתאר רב-ממדי המקיף את כל המולקולות האפשריות, ולפחות 1 x 1060 חומרים אורגניים בעלי משקל מולקולרי מתחת ל-500 Da נחשבים כרלוונטיים פוטנציאליים לגילוי תרופות. מוצרים טבעיים היו המקור העיקרי לגופים הפרמקולוגיים החדשים ששווקו בארבעים השנים האחרונות וממשיכים להוות את אחד המקורות הפוריים ביותר ליצירת תרופות חדשניות. כלים חישוביים מבוססי כימואינפורמטיקה מאיצים את תהליך פיתוח התרופות למוצרים טבעיים. נעשה שימוש בשיטות הכוללות הערכת פעילויות ביולוגיות, פרופילי בטיחות, ADME ומדידת דמיון מוצרים טבעיים. כאן, אנו עוברים על ההתפתחויות האחרונות בכלים כימואינפורמטיים שנועדו להמחיש, לאפיין ולהרחיב את המרחב הכימי של מערכי נתונים של תרכובות טבעיות באמצעות ייצוגים מולקולריים שונים, ליצור ייצוגים חזותיים של מרחבים כאלה ולחקור יחסי מבנה-תכונה בתוך מרחבים כימיים. עם דגש על יישומי גילוי תרופות, אנו מעריכים את מסדי הנתונים בקוד פתוח BIOFACQUIM ו-PeruNPDB כהוכחת רעיון.

מבוא

מוצרים טבעיים (NPs), שהם תרכובות כימיות שנוצרות על ידי יצורים חיים, שימשו כטיפולים מסורתיים במשך מאות שנים. NPs בודדים נוצרו כתרופות בעידן המודרני ונוצלו בהצלחה כתרכובות עופרת בגילוי תרופות1. חומרים ימיים, פטרייתיים, חיידקיים, צמחיים ואנדוגניים שנוצרו על ידי בני אדם ובעלי חיים נכללים בקטגוריה של תרכובות ביו-אקטיביות, כמו גם ארס ורעלים המיוצרים על ידי בעלי חיים שונים2. כתוצאה מכך, במשך ארבעים שנה, מספר התרופות שיוצרו על ידי NPs ייצג מקור משמעותי לחומרים פרמקולוגיים חדשים3, תוך הדגשה כי NPs היו חיוניים בפיתוח תרופות חדשות, במיוחד לטיפול בסרטן ומחלות זיהומיות, כמו גם למצבים טיפוליים אחרים כמו טרשת נפוצה ומחלות לב וכלי דם4. יתר על כן, 64.9% מ-185 התרכובות הקטנות שאושרו לטיפול בסרטן בין השנים 1981 ל-2019 היו NPs לא מותאמים או תרופות סינתטיות עם NP pharmacophore3.

כימואינפורמטיקה, בין-תחומית מבוססת היטב הנשענת על מושג המרחב הכימי, שימשה לניתוח והדמיה של המרחב הכימי של התכונות הפיזיקוכימיות של NPs הקשורות לתכונות דמויות תרופות5. כימואינפורמטיקה הראתה השפעה משמעותית על תכנון וגילוי תרופות המבוססות על NPs6. המרחב הכימי של קבוצת תרכובות אינו תמיד ייחודי. זה יהיה תלוי באוסף המתארים המשמשים להגדרתו, מה שאומר שחקר המרחב הכימי של NPs כמו כל קבוצה אחרת של תרכובות, מציב אתגרים מיוחדים הנשענים על ייצוג מולקולרי7. ניתן לגשת למאמץ זה באמצעות מגוון מתארים מולקולריים וטכניקות הדמיית נתונים. לעומת זאת, הטכניקות הנפוצות ביותר הן ניתוח רכיבים עיקריים (PCA), עצי פיגומים, מפות בארגון עצמי, מיפוי טופוגרפי גנרטיבי (GTM) וטכניקת הדמיה חדשה הנקראת מפות עצים (TMAPs)8. כמו כן, איסוף, הערכה והפצה של המידע הכימי של NP במאגרי מידע מורכבים הוא אחד השימושים של כימואינפורמטיקה במחקר NP. לעומת זאת, עם הכנסת ביג דאטה, זה רלוונטי במיוחד9.

כאן, מסדי הנתונים של NP בקוד פתוח BIOFACQUIM10 ו-PeruNPDB11 משמשים לתיאור הפרוטוקול המחפש הדמיה ואפיון של המרחב הכימי של מערכי נתונים של תרכובות טבעיות באמצעות ייצוגים מולקולריים שונים, יוצר ייצוגים חזותיים של מרחבים כאלה וחוקר יחסי מבנה-מאפיין בתוך מרחבים כימיים, בדגש על יישומי גילוי תרופות.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

1. הורדה והתקנה של תוכנה

  1. הפוך את הספרייה של הפרויקט הזה לרענן. לגישה נוחה, שים את קבצי ההפעלה והקבצים בספרייה זו.
  2. התקן את חבילות התוכנה הנדרשות לאחר הורדתן.
  3. הורד את הגרסה העדכנית ביותר של תוכנת Osiris DataWarrior (OSIRIS), אותה ניתן למצוא בכתובת https://openmolecules.org/datawarrior/
  4. הורד את הגרסה העדכנית ביותר של פלטפורמת הניתוח של Konstanz Information Miner (KNIME), אותה ניתן למצוא בכתובת https://www.knime.com/
  5. הורד את הגרסה העדכנית ביותר של תוכנת GraphPad Prism, אותה ניתן למצוא בכתובת https://www.graphpad.com/
    הערה: ניתן להשתמש בתוכנת Osiris DataWarrior ובפלטפורמת הניתוח של Konstanz Information Miner (KNIME) במחשב אישי והן בחינם לשימוש אישי, בעוד שניתן לרכוש את תוכנת GraphPad Prism בטלפון (https://www.graphpad.com/).

2. בנייה ואוצרות של מסד נתונים מורכב

הערה: מצא חומרים ומקורות המכילים את הנתונים הדרושים. מומלץ למשתמש לקבל את הפרטים הבאים עבור כל תרכובת בגיליון אלקטרוני.

  1. תן שם לכל תרכובת. הוסף את השמות של כל התרכובות המתוארות במקור בעמודה הראשונה של גיליון אלקטרוני.
  2. הקצה קוד פנימי וסטנדרטי בעת יצירת אוסף פנימי, או הקצה מספר המזהה באופן ייחודי תרכובת זו במסד הנתונים שהתייעצת.
  3. ספק את קלט המבנה באמצעות סימון SMILES קנוני, אותו ניתן לייבא לכלי עריכה מולקולרית אחרים.
    1. שמור את מסד הנתונים באופן אידיאלי בתבנית .csv לאחר איסוף נתונים אלה בגיליון האלקטרוני.
    2. השתמש בתוכנת OSIRIS כדי ליצור את קבצי נתוני המבנה של מערך הנתונים (SDF), קובץ נתונים מולקולרי (mol) ו-mol2, המכילים גם מידע כימי וניתנים לפעולה הדדית עם רוב חבילות התוכנה. לשם כך, העלה את ארכיון .csv על ידי לחיצה על שלח כפתור ולאחר מכן על פתח לחצן.
    3. העלה את מערך הנתונים לפלטפורמת הניתוח KNIME כדי לשפר את איכות הנתונים ולמנוע תוצאות לא מדויקות. לשם כך, העלה את קובץ ה - .sdf או .mol2 על ידי לחיצה על כפתור קובץ ולאחר מכן על לחצן פתח .
  4. הקפידו על אחידות במבנים כימיים.
    1. בדוק כל מבנה כימי עבור סוגי אטומים תקפים ובדיקות ערכיות. תקנן את המבנים על ידי המרתם לצורה טאוטומרית קנונית, קקוליזציה של מבנים ארומטיים, סטנדרטיזציה של מיקום קשרי סטריאו והפיכת כל המימנים המרומזים למימנים מפורשים באמצעות זרימת העבודה של סטנדרטיזציה של מבנים מולקולריים של KNIME.
    2. מצא והסר כפילויות לאחר שהמולקולות תוקננו כהלכה על ידי שימוש בזרימת העבודה של סטנדרטיזציה של מבנים מולקולריים של KNIME. השתמש במקשי InChI כסימון ליניארי כדי לאתר מצבי פרוטונציה וטאוטומרים שונים.
    3. מנע כפילויות.
    4. מנה טוטומרים וסטריאואיזומרים. שלב זה חיוני במחקרי סינון וירטואליים, במיוחד כאשר משתמשים בשיטות חיפוש כגון עגינה או סינון מבוסס פרמקופור.

3. מתארים מולקולריים וניתוח גיוון

הערה: מתארים מולקולריים, כגון איכויות פיזיקוכימיות, וטביעות אצבע מולקולריות ופיגומים כימיים, הם הגישות הנפוצות ביותר לייצוג מולקולות ביישומים כימואינפורמטיים. ניתן לבצע ניתוח כאן: http://132.248.103.152:3838/PUMA/. כל השלבים המתוארים להלן מפורטים באתר האינטרנט של PUMA.

  1. חשב את שש התכונות הפיזיקוכימיות הנפוצות ביותר של רלוונטיות פרמקולוגית: משקל מולקולרי (MW), מקדם חלוקה אוקטנול/מים (clogP), שטח פנים טופולוגי (TPSA), מסיסות מימית (clogS), מספר אטומי תורם קשר H (HBD) ומספר אטומי קבלת קשר H (HBA). עיין באתר האינטרנט של PUMA למידע נוסף.
  2. חשב את מפתחות ה-MACCS של 166 סיביות, את הדמיון הזוגי של Tanimoto וטביעות אצבע של קישוריות מורחבת בקוטר 4 (ECFP4), יחד עם טביעות אצבע מעגליות אחרות המתאימות להקרנה וירטואלית, מידול נוף פעילות ומחקר קשרי מבנה-פעילות (SAR).
  3. חשב סטטיסטיקת נטייה מרכזית עבור כל השוואה זוגית. ודא גיוון במערך הנתונים עם ממוצע או חציון קטן יותר בניגוד למרחק אוקלידי או כל מדד מרחק כללי.
  4. בדוק אם הערכים המחושבים נרשמו בספרות או חושבו עבור מאגרי מידע אחרים למטרות השוואה. לשם כך, התייעץ עם אתרים כגון PubChem או CHEMBL.
  5. צור עלילות כינור להדמיה בתוך תוכנת GraphPad Prism, המציגות את ערכי המקסימום והמינימום.

4. ויזואליזציה של המרחב הכימי

הערה: ניתן לדחוס את רוב הנתונים הרלוונטיים למספר קטן של משתנים באמצעות PCA וטכניקות אחרות להפחתת מימדים. לכן מתאפשרת הדמיה של המרחב הכימי.

  1. בחרו בכל ששת המתארים לקביעת הדמיון או המרחק. צור את מטריצת הדמיון (או המרחק) בהתאם.
  2. בצע ניתוח PCA על המטריצה. בחר שניים או שלושה רכיבים עיקריים להתוויה. שקול את שיעור השונות שנלכד על ידי כל רכיב עיקרי.
  3. צור ייצוגים דו-ממדיים או תלת מימדיים של עלילת פיזור עבור PCA באמצעות צומת Plotly KNIME.

5. עלילות גיוון קונצנזוס

הערה: ייצוגים חזותיים פותחו כדי לסכם כמה מאפיינים שניתן להשתמש בהם כדי לכמת מגוון. ניתן לבצע את ניתוח עלילות הגיוון הקונצנזוס (CDPs)12 כאן http://132.248.103.152:3838/CDPlots/.

  1. צור תרשים עם מספר התרכובות במסד הנתונים כדי לקבוע את גודל נקודת הנתונים. השתמש במגוון טביעות האצבע המולקולריות עבור ציר ה-x, במגוון הפיגומים עבור ציר ה-y, במגוון המבוסס על תכונות פיזיקוכימיות עבור סולם רציף הצבע, ובמספר היחסי של תרכובות במערך הנתונים עבור גודל נקודת הנתונים.
  2. צור את העלילה מרובת המשתנים באמצעות תוכנת GraphPad Prism.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

תכונות מולקולריות והדמיה של המרחב הכימי
לכל התרכובות במערכי הנתונים של BIOFACQUIM10, PeruNPDB11 ו-FDA13 היו שש תכונות פיזיקוכימיות שחושבו עבורן. איכויות אלה שורטטו לאחר מכן על עלילות כינור, המאפשרות לראות כיצד המאפיינים של שלושת מערכי הנתונים שנחקרו מתפלגים (איור 1). פרופילי ההתפלגות של ששת הפרמטרים הפיזיקוכימיים בעלי העניין התרופתי, כלומר משקל מולקולרי (MW), מקדם חלוקת אוקטאנול/מים (clogP), שטח פנים ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

בשל השימושים הפוטנציאליים הרבים שלו, כגון סיווג תרכובות, בחירת תרכובות, חקר קשרי מבנה-פעילות וניווט באינטראקציות מבנה-תכונה, מושג המרחב הכימי נמצא כיום בשימוש נרחב בתהליך הגילוי והפיתוח של תרופות14. כמו כן, יצירת מאגרי NP היא הליך בסיסי לביצוע מחקרים חישוביים שונים, כולל תכנון ספריות כימיות, אפיון והשוואה של המרחב הכימי, חקר SAR וסינון וירטואלי, בין היתר, כתוצאה מהגידול בכמות המידע הכימי. לעומת זאת, אימון באלגוריתמים של בינה מלאכותית (AI) הוא יישום מכריע נוסף. בינ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין להם כל ניגוד עניינים.

תודות

HLBC ו-MACH מודים למימון של האוניברסיטה הקתולית של סנטה מריה (מענקים 27499-R-2020, 27574-R-2020, 7309-CU-2020 ו-28048-R-2021). JLMF מודה למימון של DGAPA, UNAM, Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica (PAPIIT), מענק מס. IN201321.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
GraphPad PrismGraphPad Prismhttps://www.graphpad.com/
פלטפורמת KNIMEhttps://www.knime.com
תוכנת Osiris DataWarrior (OSIRIS)openmolecules.orghttps://openmolecules.org/datawarrior/
PUMAPUMA: פלטפורמה לניתוח מולקולרי מאוחדhttp://132.248.103.152:3838/PUMA/

מקורות

  1. Boufridi, A., Quinn, R. J. Harnessing the properties of natural products. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 58, 451-470 (2018).
  2. Gómez-García, A., et al. Navigating the chemical space and chemical multiverse of a unified Latin American natural product database: LANaPDB. ChemRxiv. , (2023).
  3. Newman, D. J., Cragg, G. M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019. J Nat Prod. 83 (3), 770-803 (2020).
  4. Atanasov, A. G., Zotchev, S. B., Dirsch, V. M., Supuran, C. T. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov. 20 (3), 200-216 (2021).
  5. Medina-Franco, J. L., Saldívar-González, F. I. Cheminformatics to characterize pharmacologically active natural products. Biomolecules. 10 (11), 1566(2020).
  6. Chen, Y., Garcia De Lomana, M., Friedrich, N. O., Kirchmair, J. Characterization of the Chemical Space of Known and Readily Obtainable Natural Products. J Chem Inf Model. 58 (8), 1518-1532 (2018).
  7. Gaytán-Hernández, D., Chávez-Hernández, A. L., López-López, E., Miranda-Salas, J., Saldívar-González, F. I., Medina-Franco, J. L. Art driven by visual representations of chemical space. ChemRxiv. , (2023).
  8. Zabolotna, Y., Ertl, P., Horvath, D., Bonachera, F., Marcou, G., Varnek, A. NP Navigator: A new look at the natural product chemical space. Mol Inform. 40 (9), e2100068(2021).
  9. Martinez-Mayorga, K., Madariaga-Mazon, A., Medina-Franco, J. L., Maggiora, G. The impact of chemoinformatics on drug discovery in the pharmaceutical industry. Expert Opin Drug Discov. 15 (3), 293-306 (2020).
  10. Pilón-Jiménez, B., Saldívar-González, F., Díaz-Eufracio, B., Medina-Franco, J. BIOFACQUIM: A Mexican compound database of natural products. Biomolecules. 9 (1), 31(2019).
  11. Barazorda-Ccahuana, H. L., et al. PeruNPDB: the Peruvian natural products database for in silico drug screening. Sci Rep. 13 (1), 7577(2023).
  12. González-Medina, M., Prieto-Martínez, F. D., Owen, J. R., Medina-Franco, J. L. Consensus diversity plots: a global diversity analysis of chemical libraries. J Cheminform. 8, 63(2016).
  13. Irwin, J. J., et al. ZINC20-A free ultralarge-scale chemical database for ligand discovery. J Chem Inf Model. 60 (12), 6065-6073 (2020).
  14. Naveja, J. J., Medina-Franco, J. L. Finding constellations in chemical space through core analysis. Front Chem. 7, 510(2019).
  15. Cavasotto, C. N., Di Filippo, J. I. Artificial intelligence in the early stages of drug discovery. Arch Biochem Biophys. 698, 108730(2021).
  16. Rosén, J., Gottfries, J., Muresan, S., Backlund, A., Oprea, T. I. Novel chemical space exploration via natural products. J Med Chem. 52 (7), 1953-1962 (2009).
  17. Sliwoski, G., Kothiwale, S., Meiler, J., Lowe Jr, E. W. Computational methods in drug discovery. Pharmacol Rev. 66 (1), 334-395 (2014).
  18. Goyzueta-Mamani, L. D., Barazorda-Ccahuana, H. L., Mena-Ulecia, K., Chávez-Fumagalli, M. A. Antiviral activity of metabolites from Peruvian plants against SARS-CoV-2: An in silico approach. Molecules. 26 (13), 3882(2021).
  19. Goyzueta-Mamani, L. D., et al. In silico analysis of metabolites from Peruvian native plants as potential therapeutics against Alzheimer's disease. Molecules. 27 (3), 918(2022).
  20. Barazorda-Ccahuana, H. L., et al. Computer-aided drug design approaches applied to screen natural product's structural analogs targeting arginase in Leishmania spp. F1000Research. 12, 93(2023).
  21. McGrady, M. Y., Colby, S. M., Nuñez, J. R., Renslow, R. S., Metz, T. O. AI for chemical space gap filling and novel compound generation. arXiv. , (2022).
  22. Medina-Franco, J., Martinez-Mayorga, K., Giulianotti, M., Houghten, R., Pinilla, C. Visualization of the chemical space in drug discovery. Curr Comput Aided-Drug Des. 4 (4), 322-333 (2008).
  23. Osolodkin, D. I., Radchenko, E. V., Orlov, A. A., Voronkov, A. E., Palyulin, V. A., Zefirov, N. S. Progress in visual representations of chemical space. Expert Opin Drug Discov. 10 (9), 959-973 (2015).
  24. Sheridan, R. P., Kearsley, S. K. Why do we need so many chemical similarity search methods. Drug Discov Today. 7 (17), 903-911 (2002).
  25. Singh, N., Guha, R., Giulianotti, M. A., Pinilla, C., Houghten, R. A., Medina-Franco, J. L. Chemoinformatic analysis of combinatorial libraries, drugs, natural products, and molecular libraries Small Molecule Repository. J Chem Inf Model. 49 (4), 1010-1024 (2009).
  26. Medina-Franco, J. L., Chávez-Hernández, A. L., López-López, E., Saldívar-González, F. I. Chemical multiverse: An expanded view of chemical space. Mol Inform. 41 (11), e2200116(2022).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

כלי כימואינפורמטיקהייצוגים מולקולרייםקשרי מבנה-תכונהחיזוי פעילות ביולוגיתהערכת ADMEדמיון למוצרים טבעייםמאגרי מידע בקוד פתוח

מאמר זה פורסם

הסרטון יגיע בקרוב

צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.