הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

זיהוי גנים הקשורים לפרופטוזיס והיפוקסיה בתאי אוליגודנדרוציטים שמקורם ב-iPSC מחולי טרשת נפוצה

849 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/67055

⸱

7 במרץ 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Ophthalmology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College Hospital, 2Department of Spine Surgery, China-Japan Friendship Hospital

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

מחקר זה מספק תובנות חדשות לגבי האינטראקציות בין היפוקסיה, פרופטוזיס וחדירה חיסונית בפתוגנזה של טרשת נפוצה (MS) באמצעות ניתוח ביואינפורמטיקה. על ידי שימוש בניתוח רשת ביטוי גנים משוקלל (WGCNA) וניתוח אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI), זיהינו שלושה גנים מרכזיים מרכזיים (ITGB1, ITGB8 ו-VIM).

תקציר

טרשת נפוצה (MS) היא הפרעה דלקתית כרונית המאופיינת בדמיאלינציה, כאשר רמיאלינציה כושלת מובילה לאובדן אקסון מתקדם בשלבים כרוניים. תאי מבשר אוליגודנדרוציטים (OPCs) הם קריטיים לרמיאלינציה. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שגם היפוקסיה וגם פרופטוזיס ממלאים תפקידים מכריעים בהתמיינות הלא מתפקדת של OPCs. מחקר זה מבקש לזהות גנים מרכזיים הקשורים להיפוקסיה ופרופטוזיס ומאפייני חדירה חיסונית ב-OPCs שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (iPSCs) של חולי טרשת נפוצה ולבנות מודל אבחנתי המתמקד בגנים מרכזיים אלה.

ניתחנו נתוני ביטוי גנים ממערכי הנתונים של GSE196575 ו-GSE147315 והשווינו חולי טרשת נפוצה עם אנשים בריאים. באמצעות ניתוח רשת ביטוי גנים משוקלל (WGCNA), איתרנו גנים ראשוניים של מודול וגנים חיוניים הקשורים להיפוקסיה, פרופטוזיס וטרשת נפוצה. ציון הפרופטוזיס Z וציון ההיפוקסיה Z שחושבו באמצעות ניתוח וריאציה של סט גנים (GSVA) היו גבוהים יותר ב-OPCs שמקורם ב-iPSC של חולי טרשת נפוצה מאשר בקבוצת הביקורת. הגנים המעורבים קשורים בעיקר למסלול PI3K/Akt/mTOR, כפי שזוהה באמצעות ניתוחי העשרה של אונטולוגיה גנטית (GO) ואנציקלופדיה של קיוטו לגנים וגנומים (KEGG).

רשת אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI) של גנים חיוניים חשפה 10 גנים מרכזיים (COL4A1, COL4A2, ITGB5, ITGB1, ITGB8, ITGAV, VIM, FLNA, VCL ו-SPARC). הביטוי החזק של ITGB1, ITGB8 ו-VIM אומת במערך הנתונים של GSE151306, ותמך בתפקידם כגנים מרכזיים. בנוסף, רשת אינטראקציה בין גורמי שעתוק (TFs) וגנים מרכזיים הוקמה באמצעות קשרי רגולציה של שעתוק שנפרמו על ידי טקסט מבוסס משפט (TRRUST), שזיהה חמישה TFs מרכזיים. תוצאות מחקר זה עשויות לסייע בהבהרת סמנים ביולוגיים חדשים או מטרות טיפוליות לטרשת נפוצה.

מבוא

טרשת נפוצה (MS) היא מצב דלקתי כרוני המאופיין בדמיאלינציה, המשפיע על כ-2.5 מיליון אנשים ברחבי העולם. רוב המאובחנים עם טרשת נפוצה מציגים מהלך מחלה התקפי-הפוגתי (RR). במהלך שלב ההישנות, דלקת חריפה מובילה לאובדן בלתי נמנע של מיאלין ואקסונים. לעומת זאת, במהלך הפוגה, ניתן לתקן נגעי דה-מיאלינציה על ידי רמיאלינציה, מתן תמיכה טרופית לאקסונים ומניעת אובדן אקסון מתקדם1. כשל ברמיאלינציה מתרחש בשלבים הכרוניים של טרשת נפוצה ומוביל לניוון אקסונלי מתקדם2.

תהליך הרמיאלינציה נמצא בקורלציה קריטית עם תאי מבשר אוליגודנדרוציטים (OPCs), הכוללים התפשטות ונדידה של OPCs כדי להתמיין לאוליגודנדרוציטים בוגרים (OLs), שהם התאים יוצרי המיאלין במערכת העצבים המרכזית (CNS)3. בשלבי המחלה הראשוניים, מספר ה-OLs החדשים שנוצרו על ידי OPCs סביב הנגעים הדמיאליניים נשמר יחסית ויכול לקדם בהצלחה רמיאלינציה4. עם זאת, בשלבים מתקדמים של טרשת נפוצה, הגירה לא מספקת והתמיינות של OPCs מובילים להפחתה ב-OLs חדשים ולפגיעה ברמיאלינציה5, ובכך מובילים לניוון עצבי ולהצטברות נכות.

שתי השערות הוצעו כדי להסביר את הניוון העצבי בטרשת נפוצה. ההשערה החיצונית מציעה כי התגובה החיסונית המופעלת על ידי תאי T מופעלים גורמת לדמיאלינציה כמו גם לניוון עצבי6. המודל הפנימי, לעומת זאת, מציע כי החריגות הפנימיות ב-OPCs7, OLs8 ותאים אחרים במערכת העצבים המרכזית עשויות לתרום לניוון עצבי. המודל הפנימי נחשב בעבר ישים רק בשלבים מתקדמים יותר של טרשת נפוצה, כגון טרשת נפוצה מתקדמת ראשונית או משנית (PPMS ו-SPMS). עם זאת, ניוון עצבי ללא תלות בדלקת או הישנות נצפה לאחרונה ב-RRMS 9,10, מה שמצביע על כך שחריגות תאיות מהותיות עשויות להיות מעורבות בכל שלבי המחלה, כולל RRMS.

יתר על כן, פרופטוזיס, מסלול מוות תאי ייחודי הקשור להפרעות מטבוליות של שומנים בתיווך ברזל, ממלא תפקיד מרכזי בניוון עצבי. מסלול זה כרוך בחוסר איזון של מצבי חמצון חיזור תוך תאיים המונעים על ידי עודף ברזל, מה שמוביל להצטברות מי חמצן וייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS), מה שבסופו של דבר גורם למוות חמצוני של תאים11. מחלות ניווניות כמו מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון ומחלת הנטינגטון מקורן לעתים קרובות בנזק חמצוני לתאי עצב, המופעל לעתים קרובות על ידי ריכוזי ברזל גבוהים במיוחד בתוך הנגעים. בטרשת נפוצה, פגיעות מוגברת לנזק חמצוני, בשילוב עם תפקוד לקוי של המיטוכונדריה עקב תכולת השומנים הגבוהה וצריכת החמצן של תאי מערכת העצבים המרכזית, מקדמת חמצון שומנים, גורם קריטי בפרופטוזיס. OLs רגישים לחמצון שומנים, מאפיין חיוני של פרופטוזיס12. שקיעת ברזל ליד נגעים דלקתיים בעמוד השדרה13 והפגיעות של OLs לחמצון שומנים14 ורדיקלים חופשיים15 מדגישים את הרגישות של טרשת נפוצה לפרופטוזיס.

היפוקסיה היא גורם קריטי נוסף בפתוגנזה של טרשת נפוצה התורמת לאובדן אוליגודנדרוציטים. עדויות לנזק דמוי היפוקסיה ויצירת ROS ותחמוצת חנקן (NO) בנגעים חריפים של טרשת נפוצה מצביעות על כך שגורמי לחץ כאלה עלולים לזרז תפקוד לקוי של המיטוכונדריה וגירעונות אנרגיה לאחר מכן16. לחץ מטבולי זה לא רק משפיע על OLs אלא גם פוגע באקסונים שכנים באמצעות שיבוש העברת אנרגיה17, שכן ערוצים מיאליניים מעבירים אנרגיה בין מעטפת המיאלין לחללים פרי-אקסונליים.

קשה מאוד לגשת ל-OPCs אנושיים ראשוניים ו-OLs של מערכת העצבים המרכזית בחולי טרשת נפוצה. לפיכך, OPCs ו-OLs אנושיים שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (iPSCs) התגלו ככלים מבטיחים לחקר ההפרעות המהותיות של טרשת נפוצה. לאור התפקידים המכריעים של פרופטוזיס והיפוקסיה בפתוגנזה של טרשת נפוצה והשפעתם על שושלת האוליגודנדרוציטים, מחקר זה השתמש בניתוח רשת ביטוי גנים משוקלל (WGCNA) כדי לחלץ מידע מודול18 ולהבהיר דפוסי ביטוי גנים הקשורים לתופעות אלה בטרשת נפוצה. על ידי סינון מקדמי המתאם בין גנים, אנו מסוגלים לזהות רשתות או מודולים זהים או דומים, ולשפוך אור על סמנים ביולוגיים חדשים או מטרות טיפוליות פוטנציאליות לטרשת נפוצה. בנוסף, על ידי התמקדות בגורמי השעתוק (TFs) המווסתים גנים קריטיים, מחקר זה מספק בסיס לחקירה נוספת של המנגנונים ואסטרטגיות ההתערבות הפוטנציאליות לטרשת נפוצה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

1. הורדת נתונים ועיבוד מקדים

  1. הורד את מערכי הנתונים GSE196575 ו-GSE147315 מ-Gene Expression Omnibus (GEO).
  2. מזג את שני מערכי הנתונים והסר אפקטים של אצווה, באמצעות פלטפורמת ניתוח מקוונת (ראה טבלת חומרים).
    1. בחר את מודול הביטוי | מודול מיזוג נתונים. העלה את שני קבצי מטריצת הביטוי כקבצי קלט ולחץ על הפעל כדי להפיק אוטומטית את המטריצה הממוזגת.
    2. צור קובץ ביאורים לדוגמה כגיליון אלקטרוני.
    3. בחר את מודול הביטוי | הסר מודול אפקט אצווה. הזן את קובץ ההערות והמטריצה הממוזגת ולחץ על הפעל כדי ליצור את המטריצה הממוזגת עם אפקט אצווה שהוסר (מטריצה ממוזגת 2).
  3. נרמל את נתוני הביטוי באמצעות ערכות הנתונים של המיזוג, אפקט האצווה ותכונות הנורמליזציה הזמינות בפלטפורמת ניתוח מקוונת. בחר מודול ביטוי ונרמל את המודול. קלט ממוזג מטריצה 2 נוצר בשלב 1.2.3. לחץ על לחצן הפעלה . (ראה טבלת החומרים).
  4. פלט את קובץ מטריצת הביטוי לאחר הפעלת כל התהליך שתואר לעיל. חלץ את מידע הקיבוץ בהתאם להתערבות הניתנת באתר GEO. הזן את המידע לעיל במסמך בפורמט ".txt" כדי ליצור את קובץ מידע הקיבוץ עבור מערך הנתונים הממוזג.

2. אנליזה דיפרנציאלית של גנים מבוטאים

  1. בצע ניתוח ביטוי גנים דיפרנציאלי באמצעות חבילת limma ב-R. הזן את קובץ מטריצת הביטוי וקובץ המידע של הקיבוץ. הגדר את קריטריוני הסינון ל- |logFC| = 1 ו - p < 0.05 כדי לזהות גנים המתבטאים באופן דיפרנציאלי (DEGs) הקשורים לטרשת נפוצה.

3. ניתוח העשרה פונקציונלית (GO ו-KEGG)

  1. בצע ניתוח העשרה פונקציונלית עבור DEGs באמצעות מודולי GO ו-KEGG בפלטפורמות מקוונות.
    1. הגדרת אורגניזם המודל הוגדרה להומו ספיינס, כאשר גרסת Ensemble_109 היא קובץ הגנים הרקע והגנים כסוג הנתונים.
    2. הימנע ממונחי GO רחבים; מקד את הניתוח באמצעות ToppFun. החל מסננים כדי להגביל מונחים ל- 500 ו- 1,000 גנים משויכים.
      הערה: התוצאות ממסנן 500 הגנים מוצגות בכתב היד הראשי. תוצאות ה-GO המלאות זמינות באיור משלים S2. פלטפורמת KEGG המקוונת מוצגת באיור משלים S3.

4. ניתוח וריאציות של סט גנים לפרופטוזיס והיפוקסיה (GSVA)

  1. אחזר בסך הכל 538 גנים הקשורים לפרופטוזיס מ-FerrDb ו-200 גנים הקשורים להיפוקסיה מ-MsigDB.
  2. צור קבצים בפורמט GMT עבור שתי ערכות הגנים.
  3. השתמש במודול GSVA כדי לחשב את ציון הפרופטוזיס Z ואת ציון ההיפוקסיה Z עבור כל דגימה במערך הנתונים הממוזג, והשתמש בקובץ מטריצת הביטוי, קובץ מידע הקיבוץ וקבצי GMT כקלט.
  4. השווה את ציוני Z של קבוצות שונות (איור משלים S4).

5. ניתוח רשת ביטוי משותף משוקלל של גנים (WGCNA)

  1. חלץ את ציון Z של פרופטוזיס והיפוקסיה של כל דגימה המחושבת בשלב 4.4. השתמש בציוני Z לעיל של פרופטוזיס והיפוקסיה כקבצי תכונות לצד קבצי מטריצת הביטוי כדי לזהות מודולי גנים מרכזיים הקשורים לפרופטוזיס והיפוקסיה.
  2. השתמש במודול WGCNA והגדר R2 = 0.9 וסף רך β = 18 כדי לבנות רשת ביטוי גנים משוקללת. התמקדו במודולים הקשורים באופן משמעותי הן לפרופטוזיס והן להיפוקסיה (איור משלים S4).

6. זיהוי גנים המתבטאים באופן דיפרנציאלי הקשורים לפרופטוזיס והיפוקסיה בחולי טרשת נפוצה

  1. הצלבו את ה-DEGs הקשורים למחלה עם פרופטוזיס ומודולי גנים הקשורים להיפוקסיה באמצעות כלי דיאגרמת ון בפלטפורמת ניתוח מקוונת (איור משלים S3). לזהות את הגנים הקשורים הן לפרופטוזיס והן להיפוקסיה בטרשת נפוצה.

7. ניתוח רשת אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI)

  1. הזן את הגנים המצטלבים למודול החלבונים המרובים של מסד הנתונים STRING.
  2. הגדר את האורגניזם להומו ספיינס ולחץ על חיפוש.
  3. השתמש באפשרות CONTINUE במרכז דף האינטרנט כדי ליצור את רשת ה-PPI.
  4. ייצא את מידע רשת האינטראקציה בפורמט TSV וייבא אותו לתוכנת ניתוח רשת ביואינפורמטיקה (איור משלים S5).
  5. השתמש בתוסף Cytohubba כדי לזהות את 10 הגנים המרכזיים המובילים על בסיס אלגוריתם MCC.

8. אימות עם מערך הנתונים של GSE151306

  1. הורד את מערך הנתונים של GSE151306 מ-GEO.
  2. השתמש בחבילת הלימה בתוכנת R studio (קודי שפת R מסופקים ב-GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS) כדי לאמת את הביטוי של גני הרכזת על פני קבוצות שונות, ולהזין את קובץ מטריצת הביטוי, את קובץ הקיבוץ של ערכת האימות ואת רשימת הגנים של הרכזת.

9. התוויית עקומת ROC עבור גנים מרכזיים

  1. השתמש בחבילת pROC ב-R כדי לשרטט עקומות ROC עבור גני הרכזת המתבטאים באופן דיפרנציאלי.
  2. אמת את ערך האבחון של גני רכזת אלה במערך נתוני האימות (קודי שפת R מסופקים ב- GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS).

10. חיזוי רשתות ויסות גנים של גורם שעתוק

  1. גש למסד הנתונים TRRUST v2 בכתובת https://www.grnpedia.org/trrust/.
  2. השתמש במודול מצא רגולטורים מרכזיים לשאילתות גנים כדי לזהות גורמי שעתוק המווסתים את 10 הגנים המרכזיים.
    1. הגדר אנושי למין. הזן את גורמי השעתוק וגני הרכזת למודול החלבונים המרובים של STRING, הגדר הומו ספיינס לאורגניזמים ולחץ על המשך כדי ליצור רשת רגולטורית.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

מערך הנתונים הממוזג המורכב מארבעה אנשים בריאים כבקרות ותשעה אנשים עם טרשת נפוצה (PwMS), נותח ולאחר מכן אומת במערך נתונים אחר של ארבעה PwMS וארבעה בקרות בריאות. פרוטוקול הניתוח מוצג באיור 1, והמידע המפורט של כל הדגימות מופיע בטבלה משלימה S1. באמצעות הניתוח, זוהו 706 גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי (DEGs, p < 0.01), מתוכם 378 גנים היו מווסתים ו-328 גנים מתוכם היו מווסתים בחולי טרשת נפוצה בהשוואה לקבוצת הביקורת (איור 2). ניתוח העשרה ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

בהתחשב בתפקידו המרכזי בתהליך הרמיאלינציה, הנדידה, ההתמיינות והמוות של OPCs נקבעו זה מכבר כגורמים מכריעים בפתוגנזה של טרשת נפוצה ומטרות טיפוליות של טרשת נפוצה. ניוון עצבי מתקדם שאינו תלוי בדלקת נצפה בכל שלושת הסוגים של טרשת נפוצה19, ואובדן בולט של אוליגודנדרוציטים נצפה במרכז הנגעים הדמיאליניים20מה שמרמז על כך שהפרעות ראשוניות בתאי שושלת אוליגודנדרוציטים יכולות להאיץ את התקדמות הטרשת הנפוצה.,

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין אינטרסים מתחרים להצהיר שהם רלוונטיים לתוכן מאמר זה.

תודות

מחקר זה נתמך ומומן על ידי מימון המחקר הקליני של בית החולים הלאומי ברמה גבוהה (2022-PUMCH-B-103). המחברים רוצים להודות לד"ר שואנג סונג, המחלקה לביוסטטיסטיקה, בית הספר לבריאות הציבור של הרווארד, אוניברסיטת הרווארד, על העצות וההדרכה החשובות שלה בשלב התיקון של מאמר זה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
BioInfoTools/אתר ניתוח מקוון http://biowinford.site:3838/patrick_wang87/
Cytoscape/bioinformatics תוכנת ניתוח רשת
GSE196575,GSE147315 ו-GSE151306/RNA-seq ממערך הנתונים של GEO
OmicshareGENE DENOVOhttps://www.omicshare.com/tools/Home/Soft/getsoft
R-studioRStudio, IncR תוכנת סביבת פיתוח משולבת
כלי ניתוח מקוונים

מקורות

  1. Fünfschilling, U., et al. Glycolytic oligodendrocytes maintain myelin and long-term axonal integrity. Nature. 485 (7399), 517-521 (2012).
  2. Nishiyama, A., et al. Polydendrocytes (NG2 cells): multifunctional cells with lineage plasticity. Nat Rev Neurosci. 10 (1), 9-22 (2009).
  3. Franklin, R. J. M., Ffrench-Constant, C. Remyelination in the CNS: from biology to therapy. Nat Rev Neurosci. 9 (11), 839-855 (2008).
  4. Lucchinetti, C., et al. A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions. A study of 113 cases. Brain. 122 (Pt 12), 2279-2295 (1999).
  5. Patrikios, P., et al. Remyelination is extensive in a subset of multiple sclerosis patients. Brain. 129 (Pt 12), 3165-3172 (2006).
  6. Starost, L., et al. Extrinsic immune cell-derived, but not intrinsic oligodendroglial factors contribute to oligodendroglial differentiation block in multiple sclerosis. Acta Neuropathol. 140 (5), 715-736 (2020).
  7. Niu, J., et al. Aberrant oligodendroglial-vascular interactions disrupt the blood-brain barrier, triggering CNS inflammation. Nat Neurosci. 22 (5), 709-718 (2019).
  8. Plastini, M. J., et al. Transcriptional abnormalities in induced pluripotent stem cell-derived oligodendrocytes of individuals with primary progressive multiple sclerosis. Front Cell Neurosci. 16, 972144(2022).
  9. Pisa, M., et al. Subclinical anterior optic pathway involvement in early multiple sclerosis and clinically isolated syndromes. Brain. 144 (3), 848-862 (2021).
  10. Vidal-Jordana, A., et al. Optical coherence tomography measures correlate with brain and spinal cord atrophy and multiple sclerosis disease-related disability. Eur J Neurol. 27 (11), 2225-2232 (2020).
  11. Stockwell, B. R. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 185 (14), 2401-2421 (2022).
  12. Thamizhoviya, G., Vanisree, A. J. Enriched environment enhances the myelin regulatory factor by mTOR signaling and protects the myelin membrane against oxidative damage in rats exposed to chronic immobilization stress. Neurochem Res. 46 (12), 3314-3324 (2021).
  13. Williams, R., et al. Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis. J Neurochem. 120 (1), 7-25 (2012).
  14. Stojkovic, L., et al. Targeted RNAseq revealed the gene expression signature of ferroptosis-related processes associated with disease severity in patients with multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 25 (5), 3016(2024).
  15. Ziabreva, I., et al. Injury and differentiation following inhibition of mitochondrial respiratory chain complex IV in rat oligodendrocytes. Glia. 58 (15), 1827-1837 (2010).
  16. Aboul-Enein, F., et al. Preferential loss of myelin-associated glycoprotein reflects hypoxia-like white matter damage in stroke and inflammatory brain diseases. J Neuropathol Exp Neurol. 62 (1), 25-33 (2003).
  17. Halder, S. K., Milner, R. Hypoxia in multiple sclerosis; is it the chicken or the egg. Brain. 144 (2), 402-410 (2021).
  18. Langfelder, P., Horvath, S. WGCNA: an R package for weighted correlation network analysis. BMC Bioinformatics. 9, 559(2008).
  19. Pisa, M., et al. Subclinical neurodegeneration in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder revealed by optical coherence tomography. Mult Scler. 26 (10), 1197-1206 (2020).
  20. Lucchinetti, C., et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 47 (6), 707-717 (2000).
  21. Aboul-Enein, F., Lassmann, H. Mitochondrial damage and histotoxic hypoxia: a pathway of tissue injury in inflammatory brain disease. Acta Neuropathol. 109 (1), 49-55 (2005).
  22. Jhelum, P., et al. Ferroptosis mediates cuprizone-induced loss of oligodendrocytes and demyelination. J Neurosci. 40 (48), 9327-9341 (2020).
  23. Zhang, D., et al. Evidence of pyroptosis and ferroptosis extensively involved in autoimmune diseases at the single-cell transcriptome level. J Transl Med. 20 (1), 363(2022).
  24. Luoqian, J., et al. Ferroptosis promotes T-cell activation-induced neurodegeneration in multiple sclerosis. Cell Mol Immunol. 19 (8), 913-924 (2022).
  25. Wu, T., et al. Role of ferroptosis in neuroimmunity and neurodegeneration in multiple sclerosis revealed by multi-omics data. J Cell Mol Med. 28 (10), e18396(2024).
  26. Zeng, L., et al. Advances in research on immunocyte iron metabolism, ferroptosis, and their regulatory roles in autoimmune and autoinflammatory diseases. Cell Death Dis. 15 (7), 481(2024).
  27. Neel, D. V., et al. Catching a killer: Mechanisms of programmed cell death and immune activation in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Immunol Rev. 311 (1), 130-150 (2022).
  28. Liu, L., et al. Ferritinophagy-mediated hippocampus ferroptosis is involved in cognitive impairment in immature rats induced by hypoxia combined with propofol. Neurochem Res. 49 (7), 1703-1719 (2024).
  29. An, S., et al. HIF-1α induced by hypoxia promotes peripheral nerve injury recovery through regulating ferroptosis in DRG neuron. Mol Neurobiol. 61 (9), 6300-6311 (2024).
  30. Wang, L., et al. CXCR2 antagonism promotes oligodendrocyte precursor cell differentiation and enhances remyelination in a mouse model of multiple sclerosis. Neurobiol Dis. 134, 104630(2020).
  31. Merelli, A., et al. Understanding the role of hypoxia inducible factor during neurodegeneration for new therapeutics opportunities. Curr Neuropharmacol. 16 (10), 1484-1498 (2018).
  32. Huang, L., et al. miR19b-3p promotes the growth and metastasis of colorectal cancer via directly targeting ITGB8. Am J Cancer Res. 7 (10), 1996-2008 (2017).
  33. Li, J., et al. Exosomal circDNER enhances paclitaxel resistance and tumorigenicity of lung cancer via targeting miR-139-5p/ITGB8. Thorac Cancer. 13 (9), 1381-1390 (2022).
  34. Mazaheri, N., et al. Ameliorating effect of osteopontin on H2O2-induced apoptosis of human oligodendrocyte progenitor cells. Cell Mol Neurobiol. 38 (4), 891-899 (2018).
  35. Milner, R., et al. Fibronectin- and vitronectin-induced microglial activation and matrix metalloproteinase-9 expression is mediated by integrins alpha5beta1 and alphavbeta5. J Immunol. 178 (12), 8158-8167 (2007).
  36. Hrastelj, J., et al. CSF-resident CD4+ T-cells display a distinct gene expression profile with relevance to immune surveillance and multiple sclerosis. Brain Commun. 3 (3), fcab155(2021).
  37. Yan, L., Cui, Z. Integrin β1 and the repair after nervous system injury. Eur Neurol. 86 (1), 2-12 (2023).
  38. Birkner, K., et al. β1-Integrin- and KV1.3 channel-dependent signaling stimulates glutamate release from Th17 cells. J Clin Invest. 130 (2), 715-732 (2020).
  39. Zhang, Q., et al. Sp1-mediated upregulation of Prdx6 expression prevents podocyte injury in diabetic nephropathy via mitigation of oxidative stress and ferroptosis. Life Sci. 278, 119529(2021).
  40. Hadi, N., et al. Study of the correlation between miR-106a, miR-125b, and miR-330 on multiple sclerosis patients by targeting TNFSF4 and SP1 in NF-кb/TNF-α pathway: A case-control study. Cell J. 24 (7), 403-409 (2022).
  41. Asbelaoui, N., et al. Interplay between androgen and CXCR4 chemokine signaling in myelin repair. Acta Neuropathol Commun. 12 (1), 18(2024).
  42. Kaddatz, H., et al. Cuprizone-induced demyelination triggers a CD8-pronounced T cell recruitment. Glia. 69 (4), 925-942 (2021).
  43. Wang, W., et al. CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature. 569 (7755), 270-274 (2019).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

OPCs iPSCPI3K Akt mTOR

מאמר זה פורסם

הסרטון יגיע בקרוב

צור קשר
המלצה לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

2026 © זכויות יוצרים MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.