מאמר שיטה

אורומוקוסל כשיטה חלופית למתן מוצרי קנאביס במכרסמים

DOI:

10.3791/68104

⸱

22 באוגוסט 2025

 ,  ,  ,  ,  , 
1Laboratório de Neuroquímica, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2Laboratório Intermediário de Neuropatologia Experimental, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מתן דרך הפה באמצעות גבאז' במכרסמים יכול לגרום למצוקה הקשורה לאיפוק. חקרנו מתן אורומוקוזלי/בוקאלי של תמצית קנאביס מועשרת ב-CBD, שם טופלו חולדות במשך 15 יום עם התמצית ב-3 מ"ג/ק"ג/יום. הטיפולים ניתנו דרך הפה עם מיקרופיפטה, תוך שימוש בטכניקת מגע חיבה כדי לטפל בבעלי החיים.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מתן דרך הפה של תרופות במכרסמי מעבדה כגון חולדות מבוצע באופן קונבנציונלי בטכניקת gavage. למרות היעילות, גאוואג' יכול לגרום למצוקה הקשורה לאיפוק, במיוחד לאחר טיפול חוזר ונשנה בבעלי חיים. כדי להפחית את תופעות הלוואי הללו ולהפחית את התחלואה הקשורה לשיטות מסורתיות, חקרנו מתן אורו-רירי/בוקאלי של תמצית קנאביס מועשרת בקנבידיול (CBD). בשיטה זו, חולדות זכרים טופלו מדי יום במשך 15 יום בטריגליצרידים בעלי שרשרת בינונית (TCM) שמקורם בשמן קוקוס או תמצית קנאביס מועשרת ב-CBD. כל טיפול ניתן בנפרד בזמן שבעלי החיים היו משותקים בעדינות באמצעות טכניקת מגע חיבה. המתן כלל שימוש במיקרופיפטה כדי למרוח את הפורמולה השומנית ישירות לתוך רירית הפה. המינון חושב על סמך ריכוז ה-CBD בתמצית הקנאביס, שתוקנן ל-3 מ"ג/ק"ג/יום. כדי להבטיח דיוק, בעלי החיים נשקלו מדי יום, מה שאפשר התאמות מינון בהתאם לשינויים במשקל במהלך תקופת הטיפול. שיטה זו מציעה טיפול לא פולשני ומפחית מתח, מה שעשוי לשפר את רווחת בעלי החיים במסגרות ניסוי. הטיפול בתמצית קנאביס מועשרת ב-CBD היה בטוח, וניתוח ההיפוקמפוס של בעלי חיים אלה הראה שינויים ברמות הביטוי של חלבוני GluA1 ו-GFAP, הקשורים ישירות לתפקוד קולטן גלוטמטרגי ודלקת עצבית, בהתאמה. זה מצביע על כך שניתן ליישם תמצית קנאביס במצבים פתולוגיים שבהם נצפות אקסיטוטוקסיות גלוטמטרגית ואסטרוגליוזיס.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מתן תרופות וחומרים בעלי פוטנציאל טיפולי בחיות מעבדה הוא עדיין מרכיב קריטי בתכנון הניסוי של מחקר פרה-קליני. למרות שהשיטות הנפוצות כוללות זריקות תוך צפקיות, תת עוריות או גבאז' דרך הפה, לעתים קרובות יש להן מגבלות ביכולת התרגום שלהן עקב בעיות רווחה הנגרמות על ידי לחץ בבעלי חיים 1,2. בנוסף, דרכי מתן אלה לא תמיד משקפות את המסלול שיומלץ לשימוש בבני אדם, מה שעלול להשפיע על ישימות הממצאים במסגרות קליניות. מכרסמים, במיוחד, ממלאים תפקיד מכריע בחקירות אלה, ומשמשים כאורגניזמים מודל להדמיית תרחישים קליניים אנושיים. כדי להבטיח את התוקף והאמינות של מחקרים אלה, הכרחי ליצור תנאי ניסוי הממזערים את הלחץ על חיות מחקר ומחקים את השימוש האנושי בחומרים כאלה. יתר על כן, ישנם מספר פרוטוקולים למתן תרופות, ובחירה זו דורשת שיקול דעת ותכנון מדוקדק כדי לייעל את אספקת החומר לבעל החיים תוך מזעור חוויות שליליות פוטנציאליות מההליך3.

בהקשר זה, המטרה הייתה ליצור פרוטוקול המחקה מתן אורומוקוסלי 4,5 של תמצית קנאביס, בדומה לפרקטיקה הקלינית הנוכחית 6,7,8,9, המאפשר טיפולים ארוכי טווח בחולדות 10. קיבוע על ידי מגע רגשי מתבצע בצורה כזו שהעור מאחורי צוואר החיה נמשך בעדינות לאחור, והם מורמים מעל הכלובים שלהם עד שזנבותיהם מפסיקים לגעת במצעים כדי לדמות כיצד סכרים נושאים את הגורים שלהם. באמצעות מיקרופיפטה, תמצית הקנאביס, תמיסה שמנונית, מופקדת במדויק לתוך חלל הפה שלהם, נוגעת ברירית הפנימית של הלחי, ולאחר מכן חוזרת החולדות לכלובים שלהן. גישה זו לא רק שואפת להימנע ממתח ולשפר את רווחת בעלי החיים המעורבים, אלא גם מיישרת קו עם שיטות פרה-קליניות עם פרקטיקות קליניות. החקירה הראתה כי חולדות בריאות שעברו פרוטוקול מתן אורומוקוסלי זה וטופלו בתמצית קנאביס הראו שינויים נוירוכימיים משמעותיים10. שינויים אלה מצביעים על השפעה נוירו-פרוטקטיבית פוטנציאלית של הטיפול. באופן ספציפי, נמצא כי תמציות הקנאביס המועשרות ב-CBD מווסתות את הארכיטקטורה המולקולרית של סינפסות גלוטמטרגיות, מווסתות את ביטוי GFAP באסטרוציטים ומשנות את המורפולוגיה של תאי מיקרוגליה. למרבה הפלא, התאמות נוירוכימיות ותאיות אלה התרחשו בהיעדר שינויים התנהגותיים נצפים, מה שמדגיש את ההשפעה הביוכימית הניואנסית של הטיפול10.

צמחי קנאביס ידועים בסגולותיהם הרפואיות, שנחקרו עוד מימי קדם11, אך רק בעשורים האחרונים ההרכב הביוכימי והפוטנציאל הפרמקולוגי שלהם נחקרו באופן נרחב יותר 12,13,14. הפיטוקנבינואידים העיקריים, קנבידיול (CBD) ו-Δ 9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), כמו גם פיטוקנבינואידים וטרפנים קלים, אחראים למספר עצום של השפעות טיפוליות המתוארות למספר פתולוגיות15,16,17. במובן זה, השימוש במוצרים מבוססי קנאביס בפרקטיקה הקלינית אושר והומלץ למספר מצבים קליניים 6,7,8,18. בנוסף להתקדמות הקלינית הללו, חל זינוק במחקר פרה-קליני המשתמש במוצרים מבוססי קנאביס 9,19,20,21. מחקרים כאלה הם בעלי ערך להערכת תגובות פיזיולוגיות, תופעות לוואי פוטנציאליות ושינויים התנהגותיים22. מסלול מתן התרופות הוא מרכיב קריטי במחקרים, ובספרות נעשה שימוש במספר גישות טיפוליות למתן פיטוקנבינואידים או מוצרים מבוססי קנאביס, כגון שאיפה23,24 (או עשן), הזרקה תוך צפקית25, מיני-משאבות 26,27,28 וגבג' 29. טכניקות אלו משתנות במורכבותן, משך הטיפול וזמן ההשלמה ומייצרות זמני תגובה פיזיולוגיים שונים, המשפיעים על התנהגות בעלי החיים. יתר על כן, טעויות ביישום טכניקות אלה עלולות להוביל לטיפול לא יעיל, שונות גבוהה במחקר ואפילו מוות של הפרט 3,30,31,32,33,34.

ישנן עדויות הולכות וגדלות המראות כי גירוי של פגיעות מכניות יכול להיות ממוקד להפחתת מתח לא רק במכרסמים אלא גם בבני אדם. לכן, מגע פיזי מווסת גם תכונות פסיכולוגיות מלבד ההשפעה הבלעדית על גירוי עצבי, ותורם לשיפור ליקויים הנגרמים על ידי מתח קל לטווח ארוך 35,36,37. שיטה לא פולשנית זו פותחה כדי להקל על טיפול ארוך טווח על ידי הפחתת זמן ההגבלה המוטורית של בעלי חיים וכתוצאה מכך לחץ עקב טיפול יתר, תוך שמירה על איכות החיים וההישרדות של בעלי חיים אלה. יתר על כן, ניתן להשתמש בשיטה עבור מיני מכרסמים אחרים ותרופות דרך הפה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחקר נערך בהתאם לסטנדרטים אתיים. כל הנהלים אושרו על ידי ועדת האתיקה לשימוש בבעלי חיים במחקר (CEUA) של המרכז למדעי הבריאות (CCS) באוניברסיטה הפדרלית של ריו דה ז'ניירו (UFRJ); CEUA: 079/22 (קוד פרוטוקול 014/19, אושר ב-27 במרץ 2019).

1. חישוב מינון לפי משקל בעל חיים

  1. לפני התחלת פרוטוקול הניהול, חלקו חולדות וויסטאר זכרות (Rattus norvegicus) בגילאי 45-60 יום לאחר הלידה לקבוצות טיפול. קבוצה אחת קיבלה טריגליצרידים בעלי שרשרת בינונית (MCT) שמקורם בשמן קוקוס כביקורת, בעוד הקבוצה השנייה קיבלה תמצית קנאביס מועשרת בספקטרום מלא מועשרת ב-CBD. יש לתת את שני הטיפולים מדי יום למשך 15 יום. תקנן את המינון של תמצית הקנאביס ל-3 מ"ג/ק"ג/יום, עם התאמות שנעשות מדי יום על סמך משקל כל בעל חיים כדי להבטיח מינון מדויק.
  2. שקילת החיה: הניחו כל חולדה בנפרד על המשקל באמצעות מיכל קטן. המתן עד שהמשקל, בגרם, יתייצב. הסר את החיה מהסולם.
  3. חישוב מינון: חשב את המינון שיינתן על סמך משקל החיה. השתמש בנוסחה:
    מינון (מ"ג) = [משקל (גרם) x ריכוז CBD (מ"ג/ק"ג)]/1,000
    הערה: עבור פרוטוקול זה, השתמשנו בתמצית קנאביס מועשרת ב-CBD עם ריכוז CBD של 24 מ"ג/מ"ל. במקרה זה, למשל, הנפח הכולל של תמיסה שניתנה לבעל חיים במשקל 200 גרם היה 25 מיקרוליטר, נפח קטן שיש להניח בלחי הפנימית.
    1. השתמש בנוסחה הסטנדרטית הבאה כדי לחשב את אמצעי האחסון לניהול
      נפח (μL) = [D (מ"ג/ק"ג) x W (g)]/C (מ"ג/מ"ל)
      כאשר D = מינון שיש לתת, W = משקל בעל חיים ו- C = ריכוז התמיסה
  4. רשום את המינון הנדרש לכל בעל חיים.

2. קיבוע ומתן תמצית הקנאביס

  1. הכנה: בזמן המתן, קח את החיה, בנפרד, מקבוצת הכלוב שלה כדי למנוע הפרעות. בעזרת מיקרופיפטה, ציירו את המינון המחושב של תמצית הקנאביס עבור כל בעל חיים בנפרד.
    הערה: בעלי חיים בודדו לזמן קצר, רק במהלך הליך הניהול, כדי למזער הפרעות. החולדות לא הוחזקו בבידוד קבוע.
  2. קיבוע: שיתק בעדינות את בעל החיים על ידי משיכה עדינה של העור מאחורי צווארו לאחור. החזק אותו מעל רצפת הכלוב עד שהזנב מפסיק לגעת במצעי הבית. ודא שתנועות החיה מוגבלות כראוי מבלי לגרום נזק.
    הערה: שלב זה דורש אחיזה יציבה אך עדינה כדי למנוע מצוקה.
    1. במקרה של תסיסה של בעלי חיים, בצע נדנדה רכה עם החיה המוגבהת כדי שיהיה רגוע יותר.
  3. ניהול: יש להניח בזהירות את קצה הפיפטה המכיל את תמצית הקנאביס לתוך הלחי הפנימית של בעל החיים. ודא שהחיה תבלע את תמצית הקנאביס. שלב זה אורך כ -30 שניות.
    1. בשל מיקום המיקרופיפטה בחלל הפה של החיה והנפח הנמוך הניתן, אין זה סביר שהחיה תירוק את התמיסה. אבל אם זה קורה, אל תיתן את המינון שוב על מנת למנוע מנת יתר.
      הערה: תמיסת המלאי של תמצית קנאביס מועשרת ב-CBD המשמשת הכילה 24 מ"ג/מ"ל CBD בפורמולה שלה, שהרכב ששימש היה MCT (טריגליצרידים בעלי שרשרת בינונית - מסופקים על ידי שמן קוקוס). שמנים נמצאים בשימוש נרחב כממיסי תמצית של תרופות שבקושי מסיסות במים כגון CBD, צמחי קנאביס שמקורם. MCT הוא כלי יעיל המוביל לזמינות ביולוגית ויציבות טובה יותר של תכשירים אלה 38,39,40. ריכוז כה גבוה וצמיגות גבוהה עקב התמיסה השומנית אפשרו למקם נפח נמוך מאוד בלחי הפנימית של החיה וסבירות נמוכה מאוד לשפוך חלק ממנו החוצה. למרות שאובדן כזה עשוי להתרחש במקרים מסוימים, מלבד שחלק מהנפח שלו נבלע ישירות במקום להיספג דרך הרירית, זהו ייצוג אמין מאוד של מה שקורה בפרקטיקה הקלינית, בעיקר עם ילדים 6,7.
  4. ודא שכל סט טיפולים מבוצע על ידי אותו מפעיל וכי המפעיל אינו משתמש במוצרי קוסמטיקה בעלי ניחוחות.

3. טיפול וניתוח לאחר מתן

  1. שחרר בעדינות את החיה והחזיר אותה לקבוצתה.
  2. לאחר מתן התרופה, יש לעקוב אחר בעלי חיים לזמן קצר (כ-5-10 דקות) לאיתור תופעות לוואי מיידיות. זה כולל התבוננות מקרוב בשינויים בהתנהגות, במיוחד סימנים הקשורים לטטראד הקנבינואיד (קטלפסיה, ירידה בפעילות התנועה, פטוזיס והיפותרמיה), שיכולים להצביע על תגובה בלתי צפויה או מוגזמת לתמצית הקנאביס. בנוסף, עקוב אחר בעלי החיים לאיתור סימנים של מצוקה נשימתית (נשימה מאומצת, צפצופים) וגירוי בפה (דלקת, ריור מוגזם).
  3. שימו לב במיוחד לסימנים של מצוקה במערכת העיכול, כגון הקאות או שלשולים, שכן אלה עלולים לפגוע ברווחת בעלי החיים ועלולים להפריע לטיפול41. חשוב לציין כי לא נצפו תגובות שליליות במחקר זה.
  4. כדי להעריך עוד יותר את ההשפעה של הטיפול בן 15 הימים, בצע מערך מקיף של ניתוחים. אלה כוללים הערכות התנהגותיות באמצעות מבחן השדה הפתוח להערכת פעילות תנועתית ומבחן זיהוי אובייקטים חדשני להערכת זיכרון לטווח קצר.
  5. המתת חסד של בעלי חיים ואיסוף רקמת היפוקמפוס לכתמים מערביים כדי לכמת את רמות החלבון הקשורות לפלסטיות סינפטית ופעילות גליה. לבצע אימונוהיסטוכימיה לבחינת מורפולוגיה של מיקרוגליה ופעילות פגוציטית בתוך ההיפוקמפוס, תוך מתן הבנה מפורטת של השינויים התאיים והמולקולריים הנגרמים מחשיפה ארוכת טווח לתמצית קנאביס מועשרת ב-CBD10.

4. פרוטוקול בדיקת שדה פתוח

  1. מקם את החיה במרכז הזירה המרובעת בנפרד. התחל להקליט כשהמצלמה מחוברת למחשב. ודא שהמצלמה ממוקמת מעל הזירה המרובעת כך שתוכל לראות את כל שטח הזירה.
  2. הגדר שעון עצר למשך 5 דקות. כל חולדה צריכה לחקור בחופשיות את הזירה. לאחר שחלף פרק הזמן, השהה את שעון העצר ואת ההקלטה.
  3. הסר את החיה מהזירה המרובעת.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המתודולוגיה שימשה בעבר את הקבוצה שלנו. מחקר זה חוקר את ההשפעות ארוכות הטווח של תמצית קנאביס מועשרת בקנבידיול, תוך התמקדות בגדילה, התנהגות ושינויים סינפטיים. מתן אורומוקוסלי של תמצית קנאביס מועשרת ב-CBD במינון של 3 מ"ג/ק"ג/יום לא השפיע לרעה על צמיחת בעלי החיים מגיל ההתבגרות ועד לבגרות המוקדמת. פרמטרים פיזיולוגיים מרכזיים, כולל תפוקת שתן, צריכת מזון ומים ועלייה במשקל, הוערכו בקפידה. ANOVA דו-כיווני הראה השפעה משמעותית של זמן על משקל הגוף אך לא השפעה משמעותית של הטיפול (

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

הפרוטוקול המתואר מציע גישה מעודנת למתן אורומוקוסלי של תמציות קנאביס בחולדות, ומציג יתרון בולט בכך שהוא נוח הן למפעיל והכי חשוב, לבעל החיים, ומספק רווחה, בטיחות ושליטה מדויקת על המינון הניתן לספיגה יעילה. המסלול האורומוקוזלי הוא חסכוני ובטוח יחסית, וניתן לאמן חלק מבעלי החיים לשתף פעולה מרצונם4, תלוי בתרכובת הניתנת3, מה שמפחית את הלחץ הקשור בדרך כלל לשיטות גבאז' מסורתיות30,33 וטיפול ב...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים כי אין ניגודי עניינים בנוגע לפרסום מאמר זה.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מודים על תמיכת הצוות במתקן בעלי החיים הממוקם במעבדת הביניים לביופיזיקה תאית. הערכה מוענקת גם לוועדת האתיקה לשימוש בבעלי חיים של האוניברסיטה הפדרלית של ריו דה ז'ניירו על הפיקוח שלהם. עבודה זו מומנה על ידי Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) ו-Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
תמצית קנאביס מועשרת ב-CBDפרויקט פרמקנאביס - האוניברסיטה הפדרלית של ריו דה ז'ניירו (UFRJ)xריכוזי קנאבינואידים: CBD = 24.0 מ"ג/מ"ל; ?9-THC = 1.0 מ"ג/מ"ל; CBDA = 0.5 מ"ג/מ"ל; THCA ו-CBN לא זוהו.
כפפותנוגרדCA 41.485חומר גומי סינתטי (ניטריל)
מיקרופיפטהLabmate pro/LabMate+LMP-20020-200 אולם
תמיסה שומנית של טריגליצרידים בשרשרת בינונית (MCT)MCT; מוח TCM, פוראבידה7907981000102שימוש כפתרון לרכב
סולם123 util1783912הרגישות המינימלית והמרבית היא 1 גרם ו-10 ק"ג, בהתאמה

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Miguelena Chamorro, B., Swaminathan, G., Mundt,, Paul, S. Towards more translatable research: Exploring alternatives to gavage as the oral administration route of vaccines in rodents for improved animal welfare and human relevance. Lab Animal. 52, 195-197 (2023).
  2. Vanhecke, D., Bugada, V., Steiner, R., Polić, B., Buch, T. Refined tamoxifen administration in mice by encouraging voluntary consumption of palatable formulations. Lab Animal. 53 (8), 205-214 (2024).
  3. Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Animal Sci. 50 (5), 600-613 (2011).
  4. Atcha, Z., et al. Alternative method of oral dosing for rats. J Am Assoc Lab Animal Sci. 49 (3), 335-343 (2010).
  5. Shojaei, A. H. Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review. J Pharm Pharm Sci. 1 (1), 15-30 (1998).
  6. Devinsky, O., et al. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy Behav. 86, 131-137 (2018).
  7. Barchel, D., et al. Oral cannabidiol use in children with autism spectrum disorder to treat related symptoms and co-morbidities. Front Pharmacol. 9, 1521(2019).
  8. Ueberall, M. A., Essner, U., Mueller-Schwefe, G. H. Effectiveness and tolerability of THC: CBD oromucosal spray as add-on measure in patients with severe chronic pain: analysis of 12-week open-label real-world data provided by the German Pain e-Registry. J Pain Res. 12, 1577-1604 (2019).
  9. Legare, C. A., Raup-Konsavage, W. M., Vrana, K. E. Therapeutic potential of cannabis, cannabidiol, and cannabinoid-based pharmaceuticals. Pharmacology. 107 (3-4), 131-149 (2022).
  10. Aguiar, A. F., et al. Long-Term Treatment with Cannabidiol-Enriched Cannabis Extract Induces Synaptic Changes in the Adolescent Rat Hippocampus. Int J Mol Sci. 24 (14), 11775(2023).
  11. Bonini, S. A., et al. Cannabis sativa: A comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history. J Ethnopharmacol. 227, 300-315 (2018).
  12. Mechoulam, R., Hanuš, L. A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem Phys Lipids. 108 (1-2), 1-13 (2000).
  13. Ligresti, A., De Petrocellis, L., Di Marzo, V. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol Rev. 96 (4), 1593-1659 (2016).
  14. Cristino, L., Bisogno, T., Di Marzo, V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 16 (1), 9-29 (2020).
  15. Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di Marzo, V., Mechoulam, R. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci. 30 (10), 515-527 (2009).
  16. Russo, E. B., Marcu, J. Cannabis pharmacology: the usual suspects and a few promising leads. Adv Pharmacol. 80, 67-134 (2017).
  17. Sampson, P. B. Phytocannabinoid pharmacology: medicinal properties of Cannabis sativa constituents aside from the "Big Two". J Natural Prod. 84 (1), 142-160 (2020).
  18. Solimini, R., Rotolo, M. C., Pichini, S., Pacifici, R. Neurological disorders in medical use of cannabis: an update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 16 (5), 527-533 (2017).
  19. Abraham, A. D., et al. Orally consumed cannabinoids provide long-lasting relief of allodynia in a mouse model of chronic neuropathic pain. Neuropsychopharmacology. 45 (7), 1105-1114 (2020).
  20. Comelli, F., Giagnoni, G., Bettoni, I., Colleoni, M., Costa, B. Antihyperalgesic effect of a Cannabis sativa extract in a rat model of neuropathic pain: mechanisms involved. Phytother Res. 22 (8), 1017-1024 (2008).
  21. Maayah, Z. H., Takahara, S., Ferdaoussi, M., Dyck, J. R. The molecular mechanisms that underpin the biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1866 (7), 165771(2020).
  22. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids. Clin Pharmacokin. 42, 327-360 (2003).
  23. Fried, P. A., Nieman, G. W. Inhalation of cannabis smoke in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1 (4), 371-378 (1973).
  24. Wagner, J. K., Gambell, E., Gibbons, T., Martin, T. J., Kaplan, J. S. Sex Differences in the Anxiolytic Properties of Common Cannabis Terpenes, Linalool and β-Myrcene, in Mice. NeuroSci. 5 (4), 635-649 (2024).
  25. Greco, R., et al. Characterization of the biochemical and behavioral effects of cannabidiol: implications for migraine. J Headache Pain. 24 (1), 48(2023).
  26. Colasanti, B. K., Brown, R. E., Craig, C. R. Ocular hypotension, ocular toxicity, and neurotoxicity in response to marihuana extract and cannabidiol. Gen Pharmacol. 15 (6), 479-484 (1984).
  27. Weydt, P., et al. Cannabinol delays symptom onset in SOD1 (G93A) transgenic mice without affecting survival. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 6 (3), 182-184 (2005).
  28. Geurts, L., Muccioli, G. G., Delzenne, N. M., Cani, P. D. Chronic endocannabinoid system stimulation induces muscle macrophage and lipid accumulation in type 2 diabetic mice independently of metabolic endotoxaemia. PloS One. 8 (2), e55963(2013).
  29. Lima, K. S. B., et al. Cannabis roots: Pharmacological and toxicological studies in mice. J Ethnopharmacol. 271, 113868(2021).
  30. Bonnichsen, M., Dragsted, N., Hansen, A. K. The welfare impact of gavaging laboratory rats. Animal Welfare. 14 (3), 223-227 (2005).
  31. Laferriere, C. A., Leung, V. S., Rousseau-Blass, F., Lalonde-Robert, V., Pang, D. S. Intrahepatic Injection of Sodium Pentobarbital as an Alternative to Intraperitoneal Injection for the Euthanasia of Rats (Rattus norvegicus). J Am Assoc Lab Anim Sci. 61 (2), 201-207 (2022).
  32. Ballard, T. Intraperitoneal route of administration - how accurate is this technique. Anim Technol Welfare. 8 (1), 17-18 (2009).
  33. Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. Stress produced by gavage administration in the rat. J Am Assoc Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).
  34. Murphy, S. J., Smith, P., Shaivitz, A. B., Rossberg, M. I., Hurn, P. D. The effect of brief halothane anesthesia during daily gavage on complications and body weight in rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 40 (2), 9-12 (2001).
  35. Costa, R., et al. Tactile stimulation of adult rats modulates hormonal responses, depression-like behaviors, and memory impairment induced by chronic mild stress: Role of angiotensin II. Behav Brain Res. 379, 112250(2020).
  36. Walker, S. C., et al. C-low threshold mechanoafferent targeted dynamic touch modulates stress resilience in rats exposed to chronic mild stress. Eur J Neurosci. 55 (9-10), 2925-2938 (2022).
  37. Gonsalves, M. A., et al. Mechanical affective touch therapy for anxiety disorders: effects on resting state functional connectivity. Neuromodulation. 25 (8), 1431-1442 (2022).
  38. Ramella, A., et al. Impact of lipid sources on quality traits of medical cannabis-based oil preparations. Molecules. 25 (13), 2986(2020).
  39. Yamahira, Y., Noguchi, T., Takenaka, H., Maeda, T. Biopharmaceutical studies of lipid-containing oral dosage forms: Relationship between drug absorption and gastric emptying of lipid formulations. J Pharmacobio-dynamics. 1 (3), 160-167 (1978).
  40. Pavlovic, R., et al. Quality traits of "cannabidiol oils": cannabinoids content, terpene fingerprint and oxidation stability of European commercially available preparations. Molecules. 23 (5), 1230(2018).
  41. Loewe, S. Studies on the pharmacology and acute toxicity of compounds with marihuana activity. J Pharmacol Exp Ther. 88 (2), 154-161 (1946).
  42. Millar, S. A., Maguire, R. F., Yates, A. S., O'Sullivan, S. E. Towards better delivery of cannabidiol (CBD). Pharmaceuticals. 13 (9), 219(2020).
  43. Tabboon, P., Pongjanyakul, T., Limpongsa, E., Jaipakdee, N. Mucosal delivery of cannabidiol: influence of vehicles and enhancers. Pharmaceutics. 14 (8), 1687(2022).
  44. O'Sullivan, S. E., et al. Strategies to improve cannabidiol bioavailability and drug delivery. Pharmaceuticals. 17 (2), 244(2024).
  45. Moore, C. F., et al. Pharmacokinetics of oral minor cannabinoids in blood and brain. Cannabis Cannabinoid Res. 8 (S1), S51-S61 (2023).
  46. Aran, A., et al. Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial. Mol Autism. 12 (1), 6(2021).
  47. Dahlgren, M. K., et al. Clinical and cognitive improvement following full-spectrum, high-cannabidiol treatment for anxiety: open-label data from a two-stage, phase 2 clinical trial. Commun Med. 2 (1), 139(2022).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

Buccal

מאמרים קשורים