Method Article

שיטות הדמיה והערכה של שרירים לדלקת שריר הקשורה למעכבי מחסום חיסוני

DOI:

10.3791/68178

⸱

August 12th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rheumatology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University (SJTUSM), 2Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, 3National Center for Neurological Disorders (NCND), 4Huashan Rare Disease Center, Huashan Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מעכבי מחסום חיסוני (ICIs) מחוללים מהפכה בטיפול בסרטן אך מסתכנים בדלקת שריר; הערכה מולטי-מודאלית מוקדמת (קלינית, סמנים ביולוגיים, EMG, הדמיה, ביופסיה) מייעלת את האבחון, הניהול וסטנדרטיזציה של הפרוטוקול בתוך אתגרי האבחון.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מעכבי מחסום חיסוני (ICIs) שינו באופן מהותי את נוף הטיפול בסרטן, אך מתן שלהם נמצא לעתים קרובות בקורלציה עם תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון (irAEs), ביניהן בולטת מיוזיטיס, הפרעה דלקתית המשפיעה על השרירים. זיהוי מהיר והערכה יסודית של מיוזיטיס הקשורה ל-ICIs הם הכרחיים לניהול טיפולי יעיל ולשיפור הפרוגנוזה של המטופל. בדוח זה, אנו מציגים הערכה מפורטת של תפקוד השרירים שמטרתה לאבחן ולהעריך במדויק מיוזיטיס הקשורה ל-ICI. מתודולוגיות אבחון חיוניות, כגון הערכות קליניות, הערכות של כוח שרירים, ניתוח סמנים ביולוגיים במעבדה, אלקטרומיוגרפיה (EMG), שיטות הדמיה וביופסיות שרירים, נבדקות. המורכבויות הכרוכות בהבחנה בין מיוזיטיס הנגרמת על ידי ICI לבין הפרעות אוטואימוניות אחרות, כמו גם מצבים שאינם אוטואימוניים, נחקרות ביסודיות. הערכה ממוקדת של גורמים ספציפיים לשריר חיונית לחידוד דיוק האבחון, אופטימיזציה של אסטרטגיות ניהול מטופלים וקביעת פרוטוקולים סטנדרטיים להערכה. על ידי התייחסות להיבטים קריטיים אלה, אנו יכולים להקל על הבנה ניואנסית יותר של מיוזיטיס הקשורה ל-ICI, מה שמוביל בסופו של דבר לתוצאות משופרות עבור חולים שנפגעו ממצב זה. גישה מקיפה זו לא רק מסייעת בזיהוי בזמן של מיוזיטיס אלא גם תורמת למטרה הרחבה יותר של מקסום היעילות של אימונותרפיה במסגרות אונקולוגיות.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מעכבי מחסום חיסוני (ICIs) הפכו לאבן פינה בטיפול בגידולים ממאירים שונים, ומציעים מימד חדש בטיפול בסרטן על ידי ויסות מערכת החיסון לזהות ולתקוף תאים סרטניים1. עם זאת, סוג חדש זה של תרופות אינו חף מאתגרים, מכיוון שהוא יכול להוביל לתופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון (irAEs) שעלולות להשפיע על כל מערכת איברים, כולל מערכת השלדוהשרירים 2.

מיוזיטיס, מצב המאופיין בדלקת ונזק לרקמת השריר, הוא אחד מאירועי השריר המתבטאים בדרך כלל בחולשת שרירים, כאבים ועלייה באנזימי שריר3. שכיחות מיוזיטיס הקשורה ל-ICI, למרות שהיא נדירה, נושאת תחלואה משמעותית ועלולה להשפיע באופן חמור על איכות החיים של החולים ועל תוצאות הטיפול בסרטן4.

מחקר קודם על המנגנונים העומדים בבסיס תופעות לוואי הקשורות למעכב מחסום חיסוני (ICI) התמקד בתפקיד ההיפראקטיביות של מערכת החיסון. ICIs, כגון נוגדנים נגד PD-1 ואנטי-CTLA-4, משפרים את תגובות תאי ה-T נגד גידולים, אך עלולים גם להוביל לאוטואימוניות על ידי שיבוש איזון הסבילות החיסונית. מחקרים הראו כי הפעלת תאי T אוטוראקטיביים ושחרור הציטוקינים כתוצאה מכך יכולים לעורר תגובות דלקתיות באיברים שונים, ולתרום להתפתחות תופעות לוואי, כולל דלקת פרקים, מיוזיטיס וקוליטיס 5,6. הבנת מנגנונים אלה חיונית לפיתוח אסטרטגיות לחיזוי, מניעה וניהול יעיל יותר של תופעות לוואי אלה.

ההצגה הקלינית של מיוזיטיס הקשורה ל-ICI כוללת לרוב תסמינים לא ספציפיים כגון חולשת שרירים, מיאלגיה ועייפות, שעלולים לסבך את האבחנה7. החולשה עלולה להשפיע על שרירי העיניים, שרירי הפנים והגרון, שרירי הצוואר, כמו גם שרירי חגורת הכתפיים וחגורת האגן. מטופלים עשויים להופיע עם קשיים בפקיחת עיניים, דיבור, בליעה, הרמת ראש או גפיים או נשימה. בנוסף, לחלק מהחולים יש מעורבות של שריר הלב, המתבטאת לעתים קרובות בקשיי נשימה, כאבים בחזה ודפיקות לב. חמור, זה יכול להתקדם לאי ספיקת לב, הלם קרדיוגני והפרעות קצב ממאירות. מיוזיטיס הקשורה ל-ICI יכולה להופיע גם עם תסמונת דמוית מיאסטניה גרביס (MG) ואי ספיקת נשימה. המאפיינים המדווחים של חולים עם ICI-myositis מסוכמים בטבלה 1 7,8,9. המצב יכול להתרחש תוך ימים עד חודשים לאחר תחילת הטיפול ב-ICI ועשוי להימשך חודשים עד שנים, גם לאחר הפסקת הטיפול ב-ICI10. השרירים הפגועים יכולים להגביל את הניידות ועלולים לגרום לנזק קבוע, המחייב ניתוח החלפת מפרקים במקרים חמורים11. לכן, הבנת שיטות ההערכה של מיוזיטיס הקשורה ל-ICI חיונית לניהול יעיל של המטופלים.

האבחנה של מיוזיטיס הקשורה ל-ICI מבוססת על תסמינים קליניים, אנזימי שריר מוגברים בסרום (קריאטין קינאז) וסמנים דלקתיים, כולל הפעלת תאי T, אלקטרומיוגרפיה (EMG) וביופסיית שריר במידת הצורך1 2,13,1 4. הערכות אלו עוזרות להבחין בין מיופתיה דלקתית אידיופטית (IIM) לבין מיוזיטיס הקשורה ל-ICI.

הטיפול בדלקת שריר הקשורה ל-ICI כולל בדרך כלל קורטיקוסטרואידים כקו הטיפול הראשון15. במקרים שאינם מגיבים לסטרואידים, ניתן לשקול טיפול נוסף המדכא את מערכת החיסון, כגון מטוטרקסט, אזתיופרין, מיקופנולט מופטיל, ריטוקסימאב או אבטספט1 6,17,1 8. ההחלטה לערער מחדש על ICIs לאחר פתרון דלקת שריר מחייבת בחינה מדוקדקת של הסיכונים והיתרונות, עם ניטור צמוד להישנות של irAEs19.

כאן, אנו שואפים לספק סקירה מקיפה של שיטות ההערכה עבור מיוזיטיס הקשורה ל-ICI, כולל ההצגה הקלינית, גישת האבחון, טכניקות הדמיה ואסטרטגיות ניהול. נדון גם במלכודות ובאתגרים הפוטנציאליים באבחון וניהול של IRAE חמור זה, ונדגיש את הצורך בגישה רב-תחומית כדי להבטיח טיפול מיטבי בחולים.

הצגת מקרה:
גבר אסייתי בן 70 הציג צניחת עפעפיים מתקדמת וחולשת גפיים ב-20 הימים האחרונים. הוא גם חווה סחרחורת, דפיקות לב וקושי בבליעה ובנשימה בשבוע הראשון להופעת התסמינים. חולשת השרירים שלו החמירה במהירות, והוא היה מרותק למיטה, לא היה מסוגל לזוז, לאכול או לדבר תוך 3 שבועות מהופעת התסמינים, ונדרש הנשמה מכנית עקב אגירתCO2 .

אבחון, הערכה ותכנון:
המטופל עבר סקירה מקיפה של ההיסטוריה הרפואית וסקירה מערכתית. חולשת השרירים שלו ותסמינים אחרים הופיעו שבועיים לאחר תחילת האימונותרפיה נגד PD-1 לקרצינומה של תאי קשקש. בדיקה גופנית חשפה חולשת שרירים כללית, אי ספיקת שרירי נשימה ופטוזיס דו-צדדי מלא. בדיקות מעבדה, כולל רמת קריאטין קינאז, רמות טרופונין לבביות I, אלקטרוקרדיוגרמות ו-MRI של שרירי הירך הדו-צדדיים עזרו לזהות את הנזק לשרירים. ביופסיית שריר אישרה מיופתיה דלקתית. לוחות נוגדנים עצמיים לדלקת שריר ומיאסטניה גרביס היו שליליים. צביעת זרימה ציטומטרית של CD38 ו-HLA-DR על תאי CD8 T במחזור אישרה את הפעלת תאי T ביחס לטיפול נגד PD-1.

המטופל אובחן עם מיוזיטיס הקשורה ל-ICI, ככל הנראה הנגרמת על ידי הטיפול נגד PD-1, לאחר ששלל מצבים אחרים באמצעות בדיקות ניאו-סטיגמין שליליות וגירוי עצבי חוזר, יחד עם היעדר נוגדנים עצמיים רלוונטיים.

תסמינים כמו חולשת שרירים כללית, אי ספיקת שרירי נשימה, פטוזיס דו צדדי וקושי בהזזת הלשון, לצד ממצאי MRI חריגים ועדויות היסטופתולוגיות לנזק לסיבי השריר, תמכו באבחנה של מיוזיטיס הקשורה ל-ICI.

אבחנות מבדלות כללו מיופתיות דלקתיות אידיופטיות, מיאסטניה גרביס והפרעות נוירולוגיות, זיהומיות או מטבוליות, שנשללו באמצעות בדיקות ספציפיות.

המטופל התחיל במתילפרדניזולון (80 מ"ג ביום) ואבטספט (125 מ"ג בשבוע) כדי לנהל את התהליך הדלקתי. הרציונל היה להפחית את הדלקת ולמנוע נזק נוסף לשרירים. לאחר 4 שבועות, מינון הגלוקוקורטיקואיד הצטמצם, ואבטספט הופסק. המטופל הראה שיפור בכוח השרירים ובהתאוששות התפקודית.

לא נרשמו סיבוכים משמעותיים, אם כי ניטור קפדני של התגובות החיסוניות והפחתה הדרגתית של הטיפול היו נחוצים כדי למנוע התלקחויות או נזק נוסף לשרירים. המטופל הגיב היטב למשטר הטיפול, והחזיר לעצמו את היכולת לפקוח עיניים, לאכול, לדבר וללכת באופן עצמאי.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

כל המטופלים נתנו הסכמה בכתב, והמחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים רנג'י (ID: 2013-126), שנחאי, סין.
הערה: כאשר יש חשד ל-ICI-myositis, הערכה אבחנתית יסודית היא חיונית. מיוזיטיס הקשורה ל-ICI דורשת גישת אבחון מקיפה הכוללת שיטות הערכה שונות כדי לאשר את האבחנה, להעריך את חומרת המחלה ולעקוב אחר התגובה לטיפול. פרוטוקול הערכה מפורט מתואר כאן.

1. היסטוריה רפואית והערכת תסמינים

  1. השג היסטוריה רפואית מלאה של חולים עם היסטוריה של סרטן שקיבלו מעכבי נקודות ביקורת חיסוניות (ICIs) המכוונים ל-PD-1/PD-L1 ו/או CTLA-4. זהה מטופלים המציגים חולשת שרירים חדשה, קוצר נשימה או כאבים בחזה לאחר טיפול ICI. טבלה 2 מציגה רשימת תסמינים סטנדרטית. סקירת ההיסטוריה הרפואית לאבחנה קיימת של מיוזיטיס.
  2. להעריך את תזמון הופעת התסמינים ביחס לטיפול ב-ICI. רשום את תחילת התסמינים לאחר המחזור הראשון או השני של הטיפול ב-ICI.
    הערה: ICI-myositis צפוי להתפתח זמן קצר לאחר 1 או 2 המחזור הראשונים של ICI. אם התסמינים מופיעים לאחר מספר מחזורים או לאחר הפסקת ICI, יש לקחת בחשבון את הסיבות הבאות: 1) מיוזיטיס שאינה נגרמת על ידי ICI: כגון תסמונת פרנאופלסטית או מיופתיה הנגרמת על ידי התקדמות הגידול; 2) הישנות או דו-קיום של מחלות אוטואימוניות: דרמטומיוזיטיס קיימת עלולה לחזור במהלך טיפול ב-ICI, או שעשויים להיות תהליכים פתולוגיים המונעים על ידי נוגדנים עצמיים אחרים (כגון נוגדנים נגד TIF1γ או נוגדנים נגד שרירים מפוספסים); 3) זיהומים או רעילות מתרופות אחרות: יש לשלול זיהומים הגורמים לדלקת שריר או רעילות עצבית-שרירית מחומרים כימותרפיים אחרים (כגון פקליטקסל).

2. בדיקה גופנית

  1. הערכת ביטויי עור
    1. התבונן בעור המטופל מכף רגל ועד ראש, והעריך אם למטופל יש פריחות אופייניות של דרמטומיוזיטיס (כגון פריחה הליוטרופית, פפולות גוטרון או סימן צעיף).
  2. הערכת מעורבות משותפת
    1. העריכו את המטופל לאיתור תלונות על כאבי מפרקים, נפיחות או נוקשות, שעלולות להצביע על דלקת מפרקים דלקתית במקביל.
    2. העריכו כל מפרק על ידי בדיקת טמפרטורת עור מוגברת מעל המפרק הפגוע, מישוש רגישות באתר המפרק והערכת טווח התנועה של המפרק.
    3. להבדיל בין חולשה הנגרמת מדלקת במפרקים לבין חולשה הנובעת ממעורבות שרירים. ההבדלים בין חולשת שרירים לנוקשות מפרקים מפורטים בטבלה 3.
  3. בדיקת לב ריאה
    1. בצע הערכה מקיפה של תפקוד הנשימה.
      1. שאל על תסמינים כגון קוצר נשימה או נוכחות של פצפוצי ריאות.
      2. בצע האזנה של החזה כדי לזהות קולות לב או אוושות חריגים.
    2. בדוק אם יש סימנים לאי ספיקת לב על ידי הערכת בצקת היקפית (נפיחות בגפיים), התרחבות וריד הצוואר.
    3. להעריך את חומרת אי ספיקת הלב באמצעות זיהוי פפטיד נטריאורטי מסוג B (BNP) ואקו לב.
  4. בדיקה נוירולוגית
    1. בצע הערכה נוירולוגית בסיסית כדי לשלול גורמים פוטנציאליים אחרים לחולשה.
    2. ערכו בדיקה מקיפה.
      1. העריכו את רמת ההכרה של המטופל.
      2. להעריך את תפקוד עצב הגולגולת.
      3. בדוק את התפקוד המוטורי, כולל כוח שרירים, טונוס שרירים וקואורדינציה.
      4. לבחון בערנות את התפקוד החושי, תוך שימת לב לתחושות שטחיות ועמוקות.
      5. העריכו רפלקסים עמוקים בגידים ורפלקסים שטחיים.
    3. אם קיימים תסמינים כמו אובדן תחושתי, ארפלקסיה וסימנים פתולוגיים חיוביים, יש לבקש ייעוץ נוירולוגי.

3. הערכת שרירים

  1. בדיקת שרירים ידנית (MMT)
    1. מקם את המטופל בנוחות, בישיבה או בשכיבה, בהתאם לקבוצת השרירים המוערכת.
    2. הנחו את המטופל לבצע תנועה ספציפית כנגד התנגדות, כגון הרמת יד או רגל.
    3. הפעל התנגדות במפרק או בקבוצת השרירים הספציפית במהלך התנועה.
    4. דרג את חוזק השרירים על פי הסולם הבא: 0: אין התכווצות שרירים; 1: התכווצות גלויה ללא תנועה; 2: תנועה עם כוח הכבידה מבוטלת; 3: תנועה נגד כוח הכבידה; 4: תנועה נגד התנגדות מתונה; 5: חוזק רגיל כנגד התנגדות מלאה.
      הערה: מומלץ לבוחנים לעבור הכשרה משותפת כדי להפחית את ההטרוגניות של הערכת הבחינה.
  2. לבצע טכניקות הדמיה.
    1. בצע הדמיית תהודה מגנטית של השריר (MRI) כדי להעריך את הנוכחות וההיקף של מעורבות השרירים. תעד כל בצקת שרירים ודלקת שנצפו, ושים לב אם השינויים נראים מפוזרים או מוקדיים. תעדוף רצפים מדוכאי שומן משוקלל T1, משוקלל T2 (T2-FS) ו-STIR (התאוששות היפוך קצר).
      הערה: הדמיה משוקללת T1 מדגישה חריגות מבניות, כגון הסננת שומן (המופיעים כאותות היפר-אינטנסיביים בהירים) ופיברוזיס, ומספקת הערכה בסיסית של נזק כרוני לשרירים. רצפי T2-FS ו-STIR הם קריטיים לאיתור דלקת פעילה. רצפים אלה מדכאים אותות שומן, ומגבירים את הרגישות לבצקת (תכולת מים חופשיים ברקמות דלקתיות), המתבטאת באזורים היפר-אינטנסיביים. STIR שימושי במיוחד לזיהוי בצקת עדינה או מפושטת. לחלופין, ניתן להשתמש בשיטות הדמיה כגון אולטרסאונד שרירים או סריקת PET/CT20.
  3. לבצע בדיקה אלקטרופיזיולוגית.
    הערה: מיוזיטיס הקשורה ל-ICI, המחקה לעתים קרובות מיאסטניה גרביס (MG) עם תסמינים כגון פטוזיס והפרעה בתפקוד האוקולומוטורי 8,2 1, המובילה לאבחון שגוי, מדגישה את הצורך בהערכה אלקטרופיזיולוגית מקיפה, כולל אלקטרומיוגרפיה של מחט (EMG), מחקרי הולכה עצבית (NCS) וגירוי עצבי חוזר בתדר נמוך ובתדר גבוה (RNS).
  4. הערכת חוזק שרירי הנשימה: בצע בדיקת תפקודי ריאות כדי להעריך את חוזק שרירי הנשימה, במיוחד הסרעפת.
  5. מבחן סובלנות לפעילות גופנית: מבחן הליכה של 6 דקות (6MWT)
    1. הסבירו למטופל את מטרת הבדיקה ואת חשיבות הקצב.
    2. מדוד ורשום את קצב הלב, לחץ הדם וריווי החמצן בנקודת ההתחלה.
    3. בקש מהמטופל ללכת הלוך ושוב במסדרון שטוח וישר למשך 6 דקות.
    4. הנחו את המטופל ללכת רחוק ככל האפשר בקצב שלו, ואפשרו לו לעצור במידת הצורך.
    5. עודדו את המטופל במרווחי זמן קבועים, שימו לב למרחק ההליכה ולכל סימן של עייפות, קוצר נשימה או אי נוחות.
    6. רשום את המרחק הכולל בהליכה וקצב הלב וריווי החמצן לאחר האימון.
    7. לפרש את התוצאות על ידי השוואתם לערכים נורמטיביים מבוססים ולמצבו הקליני של המטופל.
      הערה: ה-6MWD למבוגרים בריאים נע בדרך כלל בין 400-700 מ'. עבור קבוצות גיל ומגדר שונות, הערכים הנורמליים עבור 6MWD עשויים להשתנות. מרחק הליכה של פחות מ -150 מ 'עשוי להצביע על תפקוד לב-ריאה חמור; בין 150 מ' ל-425 מ' עשוי להצביע על תפקוד לב-ריאה בינוני; ויותר מ-425 מ' עשויים להיות שייכים להפרעה קלה בתפקוד הלב-ריאה.

4. בדיקות מעבדה

  1. בדיקת אנזימי שריר: מדדו את הרמות של אנזימי השריר הבאים בדגימות סרום: קריאטין קינאז (CK), לקטט דהידרוגנאז (LDH), אספרטט אמינוטרנספראז (AST), אלנין טרנסאמינאז (ALT).
  2. הערכת סמנים דלקתיים: העריכו את הרמות של הסמנים הדלקתיים הלא ספציפיים הבאים בסרום: פריטין בסרום, חלבון מגיב C (CRP), עמילואיד A בסרום וקצב שקיעת אריתרוציטים (ESR).
  3. למדוד ביטוי CD38 ו-HLA-DR בתאי T באמצעות זרימה ציטומטרית כדי לספק אינדיקציה ספציפית יחסית להפעלת תאי T14.
    1. בצע צביעת פני השטח של תאים עם נוגדנים CD38 ו-HLA-DR מצומדים לפלואורוכרום, ולאחר מכן ניתוח ציטומטריית זרימה עם שער על תת-קבוצות תאים ספציפיות.
    2. כימות אחוזי תאים חיוביים ועוצמת הקרינה הממוצעת (MFI) בתרשים פיזור דו-פרמטרי כדי להעריך מצבי הפעלה או תפקוד.
  4. בדיקת טרופונין לב I (cTnI):
    1. מדוד את רמת cTnI כדי להעריך מעורבות לבבית פוטנציאלית בחולי מיוזיטיס הקשורה ל-ICI עם פעילות מחלה מוגברת ופרוגנוזה גרועה.
    2. בחולים עם רמות cTnI גבוהות יש לעקוב באופן רציף אחר רמות הטרופונין. לבצע אלקטרוקרדיוגרמות (ECG) כדי לזהות סימנים של דלקת שריר הלב מסכנת חיים.
    3. שקול אנגיוגרפיה כלילית לחולים המוערכים לתסמונת כלילית חריפה.
    4. כאשר חוסר יציבות המודינמית או הפרעות קצב מתרחשות, תן עדיפות לאקו לב להערכה מהירה של תפקוד הלב וסיבוכים חריפים (למשל, תפליט קרום הלב).
  5. בדיקת נוגדנים עצמיים
    1. בדיקת נוכחות של נוגדנים עצמיים ספציפיים למיוזיטיס (MSA) ונוגדנים עצמיים הקשורים למיוזיטיס (MAA) בדגימות סרום של מטופלים. השיטה הנפוצה היא בדיקת כתם קו.
    2. סקור את מצב הנוגדנים העצמיים בחולי ICI-מיוזיטיס עם נוגדנים עצמיים קיימים. רשום כל פיתוח של MSA או MAA חדשים.
    3. עיין בטבלה 4 המסכמת נוגדנים עצמיים שונים הרלוונטיים לדלקת שריר הקשורה ל-ICI ו-IIM לזיהוי מפורט.

5. פתולוגיה

  1. הכנת ביופסיית שריר
    1. בצע בדיקה גופנית יסודית לזיהוי אתרי ביופסיה מתאימים על סמך הדברים הבאים: 1) נוכחות של ירידה בכוח השרירים; 2) עדות לבצקת שריר ב-MRI; 3) ממצאי EMG רגיזים המעידים על דלקת פעילה.
    2. תעדוף שרירים המראים ירידה בכוח לביופסיה, הימנעות מאתרים המציגים ניוון שרירים חמור או הסננת שומן.
    3. אם שריר מציג ציון בדיקת שרירים ידנית (MMT) < 3/5, בצע MRI כדי לבחור אתר ביופסיה אופטימלי.
    4. עבור מיוזיטיס הקשורה ל-ICI, בצע את הביופסיה בצד הנגדי של השריר עם ממצאי EMG חריגים כדי למזער נזק לשרירים הנגרם על ידי מחט.
  2. טיפול בדגימות
    1. עטיפת דגימת השריר
      1. עטפו את דגימת השריר שנאספה בגזה שהורטבה במי מלח פיזיולוגיים.
      2. מניחים את הדגימה העטופה במיכל תרבית מלא בקרח יבש כדי למנוע ייבוש והשפלה של מבנה השריר.
    2. תיקון דגימת השריר
      1. בחר חלק מהשריר שנלקח ביופסיה, בקוטר של כ-5 מ"מ ובאורך של 1 ס"מ.
      2. תקן את החלק הזה אנכית על פיסת פקק קטנה.
      3. אבטח את השריר עם טרגקנת גומי, מעורבב קלות עם מים.
      4. ודא שהרקמה יציבה ואינה נופלת.
      5. הימנע ממריחה מוגזמת של טרגקנט חניכיים שעלול לקבור את השריר.
    3. תהליך הקפאה
      1. קירור איזופנטן
        1. יש לקרר איזופנטן באמצעות חנקן נוזלי באזור מאוורר היטב.
        2. ודא שהאיזופנטן מקורר מספיק לפני שתמשיך.
      2. טבילת הרקמה
        1. אחוז בפקק המחזיק את הרקמה בפינצטה.
        2. הניחו במהירות את הפקק והרקמה לתוך האיזופנטן שהתקרר.
        3. הזז את הפקק קדימה ואחורה כדי להבטיח הקפאה אחידה של הרקמה.
        4. שמור את הרקמה באיזופנטן למשך כ-20-30 שניות.
      3. ייבוש ואחסון
        1. העבירו את הרקמה מהאיזופנטן לקופסה המכילה קרח יבש.
        2. השאירו את הרקמה בקרח היבש למשך כשעה כדי לאפשר לאיזופנטן להתאדות.
        3. לאחר האידוי, הניחו את הטישו בשקית ניילון אטומה או בבקבוק באייר.
        4. אחסן את הטישו במקפיא בטמפרטורות מתחת ל-70 מעלות צלזיוס.5.4.
    4. עיבוד היסטולוגי
      1. חיתוך דגימות השרירים הקפואות
        1. מוציאים את דגימת השריר הקפואה מהמקפיא.
        2. השתמש בקריוסטט כדי לחתוך את הדגימה לפרוסות של 6 מיקרומטר (טווח 5-10 מיקרומטר).
      2. נהלי מכתים
        1. בצע צביעת המטוקסילין ואאוזין (HE) על החלקים כדי להמחיש ארכיטקטורת רקמות כללית באמצעות נהלים סטנדרטיים.
        2. לבצע היסטוכימיה של אנזימים כדי להעריך פעילויות אנזימטיות ספציפיות (גומורי טריכרום שונה [MGT], ניקוטינמיד אדנין דינוקלאוטיד טטרזוליום רדוקטאז [NADH-TR], SDH, ATPase ב-pH 4.6/pH 10.6, חומצה פוספטאז [ACP], פוספטאז אלקליין [ALP], חומצה-שיף תקופתית [PAS], שמן אדום O [ORO]) בתוך רקמת השריר22.
        3. בצע אימונוהיסטוכימיה באמצעות הסמנים הבאים: קומפלקס תאימות היסטוכימיה עיקרי I (MHC-I) ו-II (MHC-II), C5b-9, חלבון עמידות למיקסווירוס A (MxA), סמני לימפוציטים (CD3, CD4, CD8, CD20) וסמן מקרופאגים (CD68)23.
    5. פרשנות התוצאות
      1. הערכת חדירות ומסלולים דלקתיים
        1. בדוק את החלקים המוכתמים לאיתור דפוסים של נמק סיבי שריר.
        2. חפש מקרופאגים אנדומיזיאליים שמסתננים ומיופגוציטוזיס.
        3. שימו לב לחיוביות חזקה של MHC Class I ו-II באזורי דלקת, המציגה דפוס מוקדי על הסרקולמה.
        4. שימו לב לנוכחות של C5b-9 על סיבי שריר נמקיים בדפוס לא ספציפי.
        5. זהה את שפע הלימפוציטים, במיוחד תאי CD8+ T, באנדומיזיום.
      2. שיקולים מיוחדים עבור MSAs המשויכים ל- DM
        1. במקרים של MSA הקשורים לסוכרת, חפש מיופתולוגיה טיפוסית דמוית DM, כגון ניוון פריפאסיקולרי.
        2. יש להעריך נזק חמור לכלי הדם המוביל לאוטם שרירים.
        3. להעריך את הביטוי של גנים המעוררים אינטרפרון מסוג I במידת האפשר24.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

תרשים זרימה משמש להערכת חשד לדלקת שריר ICI (איור 1). המטופל לא דיווח על מצג קודם או היסטוריה משפחתית של IIM, או חשיפה ידועה לרעלים. סקירת ההיסטוריה הרפואית גילתה כי התסמינים שלו הופיעו שבועיים לאחר קבלת הסבב הראשון של אימונותרפיה נגד PD-1 לקרצינומה של תאי קשקש של הריאה העליונה הימנית.

בבדיקה גופנית, המטופל היה בהכרה אך לא היה מסוגל לתקשר עקב חולשת שרירים כללית מכף רגל ועד ראש. המדדים החיוניים שלו יציבים עם הנשמה מכנית באמצעות טרכאוסטומיה עקב כשל שרירי הנשימה. הוא ...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

נוף הטיפול בסרטן עבר מהפכה עם הופעתם של מעכבי מחסום חיסוני, שהפגינו יתרונות חסרי תקדים במונחים של תגובות עמידות על פני ספקטרום של ממאירויות25. עם זאת, ה-irAEs הנלווים התגלו כאתגר משמעותי בשל אופיים הרב-מערכתי וחומרתם הבלתי צפויה26. רוב המחקרים עד כה התמקדו בתופעות לא תופעות לוואי ידועות המשפיעות על המערכת האנדוקרינית, העור ומערכת העיכול. בעוד שממצאים אלה הם קריטיים, ישנה הכרה הולכת וגוברת בכך ...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

למחברים אין מה לחשוף.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחקר נתמך על ידי מימון ממענק הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (82402095 לרנצ'י וואנג), תוכנית החדשנות המדעית והטכנולוגית של ועדת המדע והטכנולוגיה של שנחאי (23YF1423000 לרנצ'י וואנג), והקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (NSFC) [82201979 ליאן יה].

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
ערכת צביעת ATPase (pH 10.6)SolarbioG2380Reagent
ATPase Staining Kit (pH 4.6)SolarbioG2380Reagent
C5b-9DakoM0777נוגדן
CD20ZSGB-BIOZM-0039נוגדן
CD3MXBMAB-0740נוגדן
CD4MXBRMA-1086נוגדן
CD68ZSGB-BIOZM-0060נוגדן
CD8MXBMAB-1031נוגדן
CryostatLeica BiosystemsCM1950מכשיר
אבקת מסטיק טרגקנטOurchem69013283כימי
המטוקסיליןBASO BA4041כימי
איזופנטןOurchemXW7878406כימי
MHC-Iinvitrogen14-9983-82נוגדן
MHC-IIinvitrogenMA1-25914
נוגדן שונה גומורי טריכרום כתםSolarbioG3510מגיב
MxAMilliporeMABF938ערכת
צביעה נוגדן NADH-TRמגיב
Solarbio N8120ערכת צביעה O אדום שמןSolarbioG1261מגיב
PAS ערכת צביעהBASOBA4080Bמגיב
SDH מגיבSolarbioG2000מגיב

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Coffin, P. A., et al. A systematic review of adverse events in randomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 145 (3), 639-648 (2019).
  2. Kumar, P., Bhattacharya, P., Prabhakar, B. S. A comprehensive review on the role of co-signaling receptors and Treg homeostasis in autoimmunity and tumor immunity. J Autoimmun. 95, 77-99 (2018).
  3. Liewluck, T., Kao, J. C., Mauermann, M. L. PD-1 Inhibitor-associated myopathies: Emerging immune-mediated myopathies. J Immunother. 41 (4), 208-211 (2018).
  4. Moslehi, J. J., et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 391 (10124), 933(2018).
  5. Bryan, J. S., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 39 (36), 4073-4126 (2021).
  6. Runci, W., et al. Clonally expanded CD38hi cytotoxic CD8 T cells define the T cell infiltrate in checkpoint inhibitor-associated arthritis. Sci Immunol. 8 (85), eadd1591(2023).
  7. Aldrich, J., et al. Inflammatory myositis in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Arthritis Rheumatol. 73 (5), 866-874 (2021).
  8. Anquetil, C., et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myositis: Expanding the Spectrum of Cardiac Complications of the Immunotherapy Revolution. Circulation. 138 (7), 743-745 (2018).
  9. Allenbach, Y., et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myositis, the earliest and most lethal complication among rheumatic and musculoskeletal toxicities. Autoimmun Rev. 19 (8), 102586(2020).
  10. Mahmood, S. S., et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 71 (16), 1755-1764 (2018).
  11. Johnson, D. B., et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 375 (18), 1749-1755 (2016).
  12. Allanore, Y., et al. Effects of corticosteroids and immunosuppressors on idiopathic inflammatory myopathy related myocarditis evaluated by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis. 65 (2), 249-252 (2006).
  13. Escudier, M., et al. Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity. Circulation. 136 (21), 2085-2087 (2017).
  14. House, I. G., et al. Macrophage-derived CXCL9 and CXCL10 are required for antitumor immune responses following immune checkpoint blockade. Clin Cancer Res. 26 (2), 487-504 (2020).
  15. Winer, A., Bodor, J. N., Borghaei, H. Identifying and managing the adverse effects of immune checkpoint blockade. J Thorac Dis. 10 (Suppl 3), S480-S489 (2018).
  16. El, J. T., Gerfaud, V. M., Sève, P., Jamilloux, Y. Inhibition of JAK/STAT signaling in rheumatologic disorders: the expanding spectrum. Joint Bone Spine. 87 (2), 119-129 (2020).
  17. Salem, J. E., et al. Abatacept/Ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis. Cancer Discov. 13 (5), 1100-1115 (2023).
  18. John, A. T., et al. NCCN Guidelines® Insights: Management of immunotherapy-related toxicities, Version 2. J Natl ComprCancNetw. 22 (9), 582-592 (2024).
  19. Dolladille, C., et al. Late cardiac adverse events in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 8 (1), e000261(2020).
  20. Sarah, B., et al. 68Ga-DOTATOC PET/CT to detect immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. J Immunother Cancer. 9 (10), e003594(2021).
  21. Vicino, A., et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis: diagnostic pitfalls and imaging contribution in a real-world, institutional case series. J Neurol. 271 (4), 1947-1958 (2024).
  22. Nonaka, I., et al. Muscle Pathology for Clinicians. , 3rd edition, Beijing People's Military Medical Press. Beijing. (2005).
  23. Nelke, C., et al. Complement and MHC patterns can provide the diagnostic framework for inflammatory neuromuscular diseases. Acta Neuropathol. 147 (1), 15(2024).
  24. Pinal, F. I., et al. Transcriptomic profiling reveals distinct subsets of immune checkpoint inhibitor induced myositis. Ann Rheum Dis. 82 (6), 829-836 (2023).
  25. Suijkerbuijk, K. P. M., et al. Clinical and translational attributes of immune-related adverse events. Nat Cancer. 5 (4), 557-571 (2024).
  26. Postow, M. A., Sidlow, R., Hellmann, M. D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 378 (2), 158-168 (2018).
  27. Brahmer, J. R., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 36 (17), 1717-1732 (2018).
  28. Wang, B. C., et al. Quality of life in patients receiving immunotherapy: What is the impact of immune-related adverse events. Support Care Cancer. 29 (9), 4877-4885 (2021).
  29. Sung, J. Y., Fabbri, M., Kwon, D. Rhabdomyolysis: A case report and review of the literature on immune-related muscle adverse effects of immune checkpoint inhibitors. J ClinOncol. 38 (33), 17608(2020).
  30. Tzeng, H. E., Chiu, Y. F., Chen, K. H. Exploring muscle toxicity with immune checkpoint inhibitors: critical evaluation of current literature. Clin Cancer Res. 27 (2), 419-427 (2021).
  31. Michot, J. M., et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 54, 139-148 (2016).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Immune Checkpoint InhibitorsICI Related MyositisMuscle EvaluationMuscle BiopsyElectromyography EMGMuscle ImagingMuscle Strength AssessmentLaboratory BiomarkersImmune Related Adverse EventsAutoimmune Myositis

Related Articles