Research Article

שימוש בגישת למידת העברה למחקר אפידמיולוגי של השלכות פוסט-אקוטיות ספציפיות לאזור של SARS-COV-2

DOI:

10.3791/68805

⸱

September 30th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1College of Medicine, Branch of Clinical Chemistry, Al-Iraqia University, 22Department of chemistry, College of Education for Pure Sciences, Tikrit University, 3Department of Computer Science and Engineering, Sreenidhi University, 4Department of CSE (AI & ML), St. Martin's Engineering College, 5Department of Computer Science and Engineering, Koneru Lakshmaiah Education Foundation, 6Department of Artificial Intelligence and Data Science, Faculty of Science and Technology, The ICFAI Foundation for Higher Education, 7Department of Computer Science and Engineering, Anurag University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

העבודה המוצעת נועדה לעצב וליישם טכניקת למידת העברה חדשה כדי לאפשר הבנה טובה יותר של תוצאות בריאותיות ארוכות טווח ולתמוך בתובנות אפידמיולוגיות מותאמות אישית.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

השלכות פוסט-אקוטיות של SARS-CoV-2 (PASC) מציבות סביבת סיכון קיצונית עם השלכות חמורות, במיוחד עבור מבוגרים בגיל העמידה ומבוגרים ואלה הסובלים ממצבים בריאותיים כרוניים כגון מחלות לב וכלי דם, סרטן, מחלות נשימה וסוכרת. הפרעות גופניות כוללות כאבי גוף קשים ומתמשכים, עייפות וקושי בתנועות הגוף. באופן דומה, הפרעות במצב הרוח כגון דיכאון, שינויים במצב הרוח, תחושות של חוסר תקווה וקשיי ריכוז הם מנבאים משמעותיים של PASC. אנשים, בעיקר בגיל העמידה וקשישים, מתמודדים עם השלכות פיזיות ונפשיות מוגברות, כולל אשפוזים תכופים, מצבים לא יציבים מבחינה רפואית, ובמקרים מסוימים, מקרי מוות בלתי צפויים. זיהוי בזמן של PASC חיוני להפחתת חומרת הבעיות הבריאותיות הנלוות. מחקר זה ממליץ על מודל העברה סמוי לשילוב נתוני מטופלים מאזורים שונים, כדי לחלץ תובנות לגבי הנתונים ולספק פתרונות בריאות מותאמים אישית. מחקר זה מציג את הפוטנציאל של מודל למידת ההעברה הסמויה לשיפור פישוט נתונים, הכללה, התאמה אישית, זיהוי תובנות, שונות, מדרגיות ויכולת הסתגלות לשיפור תוצאות בריאות הציבור.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחלת נגיף הקורונה של 2019 (COVID-19) זוהתה לראשונה בווהאן, סין. ב-31בדצמבר 2019, סין דיווחה לארגון הבריאות העולמי (WHO) על מחלות דלקת ריאות עם אטיולוגיה לא ידועה שנצפו בעיר ווהאן, מחוז חוביי, סין1. מה-31 בדצמבר 2019 עדה-3 בינואר 2020, 44 אנשים נדבקו בנגיף זה והייתה להם היסטוריה של מגע עם השוק הסיטונאי - "Huanan Seafood". בתחילה, חולים היו עדים לחום, עייפות ושיעול יבש. התפרצות נגיף זה התרחשהב-30 בינואר 2020, והיא הוכרזה כמצב חירום לבריאות הציבור של דאגה בינלאומית על ידי ארגון הבריאות העולמי1. עד אמצע פברואר 2020, יותר מ-25 מדינות הושפעו מנגיף הקורונה החדש, עם 70,635 ו-794 מקרים בסין ובמדינות אחרות, בהתאמה. 1,772 מקרי מוות (1772) בסין ושלושה מקרי מוות בכל המדינות הוכרזו רשמית. ב-31בדצמבר 2019 דווח על חבורה של מקרי הידבקות בדלקת ריאות, וארגון הבריאות העולמי דיווח כי לא דווח על מקרי מוות בווהאן. בתאילנד, המקרה הראשון הוכרז בבנגקוק ב-13בינואר 2020 עבור אישה סינית בת 61 שחזרה מהעיר ווהאן ב-8בינואר 2020 לאחר ביקור בעיר ווהאן. היא סבלה מכאבי גרון, שיעול, חום, צמרמורות וכאבי ראש. האדם נבדק חיובי ל- COVID-19 במעקב תרמי ב -8 בינואר 2020 ואושפז בבית החולים באותו יום על ידי קצינים תאילנדים. האדם החלים מהמחלה. מבנה הריצוף הגנטי של הנגיף היה משותף לממשלת סין ואיפשר למדינות נוספות לבחון ולאבחן ביעילות חולים2.

בארצות הברית של אמריקה, המקרה הראשון דווח בוושינגטון ב-19בינואר 2020 עבור גבר בן 35 שחזר מהעיר ווהאן ב-15בינואר 2020 לאחר מפגש משפחתי. הוא היה סימפטומטי עם שיעול וחום החלמה-15 בינואר 2020 והומלץ לו לעבור בדיקות רפואיות. הוא לא היה במגע עם אדם שנדבק ב-COVID-19, אך במהלך ביקורו בווהאן, הוא נדבק ב-COVID-19 עקב ההתפרצות בסין. הוא נבדק חיובי לקורונה ב-20בינואר 2020 והיה בהסגר ביחידת בידוד מוטסת של מרכז רפואי. לאחר אשפוזו במחלקת הבידוד, הוא היה תקין עם דופק של 110 לדקה, לחץ דם של 134/87 מ"מ כספית, טמפרטורת גוף של 37.2 מעלות צלזיוס, קצב נשימה של 16 פעימות לדקה וריווי חמצן של 96% עם האזנה תקינה לריאות. נערכו בדיקות ניטור וחקירה קבועות של COVID, והוא נצפה עם שיעול, בחילות והקאות במשך יומיים3. ביום השני לאשפוז הוא התלונן על אי נוחות בבטן, ולמחרת לא הייתה עדות לחריגות בצילום החזה. עם זאת, ביום החמישי נצפו עדויות משמעותיות לדלקת ריאות בצילום החזה, וריווי החמצן ירד ל-90%. הומלץ לו לעבור טיפול בחמצן, שנוסף לשיפור רמות הרוויה. ביום השמיני מצבה השתפר, והיא שוחררה מהמרפאה. בהודו, המקרה הראשון דווח בקראלה ב-27בינואר 2020 עבור אישה בת 20 שחזרה מהעיר ווהאן עקב התפרצות COVID-19 בסין. היא הייתה ללא תסמיניםמה-23 בינואר 2020 עדה-26 בינואר 2020 והייתה עדה לכאבי גרון ושיעול קל מה-27בינואר 2020. היא לא הייתה במגע עם הנדבקים ב-COVID-19, אך במהלך נסיעתה ברכבת מווהאן לקונמינג, היא הבחינה בכמה אנשים עם בעיות נשימה, הצטננות ושיעול. לפיכך, רשויות ממשלת קראלה הורו לה להישאר במקום מבודד ולבקר במתקן רפואי לכל תסמיני COVID שהתפתחו בימים הקרובים. לאחר קבלתה לבית החולים הכללי, היא הייתה תקינה עם דופק של 82 לדקה, לחץ דם של 130/80 מ"מ כספית, טמפרטורת גוף של 98.5 מעלות צלזיוס וריווי חמצן של 96% עם האזנה תקינה לריאות. בדיקות ניטור וחקירה קבועות של COVID נערכו ביום ה-3, ה-7 וה-20 מיום המחלה. בדיקות מטוש פה ולוע נערכו ביום הראשון ובכל יום לסירוגין במשך 23 ימים מיום המחלה, ונמצאו שליליות מהיוםה-17. היא עברה את כל הבדיקות ושוחררה מבית החולים ב-20בפברואר 20204.

בבריטניה, המקרה הראשון של COVID-19 דווח ב-23בינואר 2020 על ידי אישה בת 50 שחזרה מהעיר ווהאן לאחר ביקורה. בתחילה, היא הייתה ללא תסמינים ופיתחה תסמינים של חום, חולשה, כאב גרון ושיעול יבש ב-26בינואר 2020. לאחר קבלתה לבית החולים הכללי, היא הייתה תקינה עם קצב נשימה של 18 לדקה, לחץ דם של 120/80 מ"מ כספית, טמפרטורת גוף של 37.6 מעלות צלזיוס וריווי חמצן של 97%. נערכו בדיקות ניטור וחקירה קבועות של COVID, ומצבו של המטופל יציב מבחינה קלינית. בדיקות ראשוניות דיווחו עליה עם לימפופניה קלה ועלייה בחלבון מגיב C. לאחר היוםהשלישי לאשפוז בבית החולים, היא נוקתה מכל התסמינים, ובדיקות משטח הפה והלוע התגלו כשליליות לקורונה מהיום השני בבית החולים. היא הייתה בבידוד למשך שבועיים, ובדיקות משטח האף והגרון שלה היו שליליות5.

נגיפי קורונה (CoVs) התגלו בשנות ה-60, והם סווגו כדלקמן. Orthornavirae נקרא הממלכה/ממלכה של נגיפים שונים המכילים גנומים העשויים מחומצה ריבונוקלאית (RNA) ומתורגמים עם RNA פולימראז תלוי RNA (RdRp). RdRp מתמלל את גנום ה-RNA הנגיפי ל-RNA שליח (mRNA) ומשכפל את הגנום. המאפיינים של הנגיפים הנמצאים ב-Orthornavirae כוללים אבולוציה, מוטציות גנטיות, רקומבינציה ומבחר מחדש6. גנומים העשויים מ-RNA הם משלושה סוגים, כלומר, נגיפי RNA חיוביים, נגיפי RNA שליליים (-ssRNA virus) ונגיפי RNA דו-גדיליים (נגיפי dsRNA). נגיפי RNA חיוביים (+נגיפי ssRNA) הם אוסף של נגיפים קשורים שיש להם RNA חד-גדילי בעל חוש חיובי. הגנום של נגיף +ssRNA יכול לשמש כ-RNA שליח (mRNA) והוא הופך ישירות לחלבונים הקשורים לנגיף על ידי הריבוזומים של התאים המארחים. +נגיפי ssRNA קשורים לפילה כגון Pisuviricota, Kitrinoviricota ו-Lenarviricota. נגיפי RNA חיוביים מכילים פתוגנים שונים כגון נגיף הכבד C, דנגי, אבולה, חצבת, כלבת, שפעת, תסמונת נשימתית חריפה חמורה CoV, תסמונת נשימתית מזרח תיכונית קורונה CoV ותסמונת נשימתית חריפה חמורה CoV7. נגיפי RNA שליליים (-ssRNA virus) הם אוסף של נגיפים קשורים שיש להם RNA חד-גדילי בעל חוש שלילי. ניתן לראות את הגנום של נגיף -ssRNA כ-RNA שליח (mRNA) ומיוצר על ידי אנזים בשם RNA פולימראז תלוי RNA (RdRp). נגיפי ssRNA מהווים את הפילום Negarnaviricota. נגיפי RNA שליליים מכילים שני ענפים עיקריים בפילום, כלומר Haploviricotina ו-Polyploviricotina. נגיפי ssRNA חשובים של בעלי חוליות הם אבולה, האנטה, שפעת, קדחת לאסה וכלבת. נגיפי RNA דו-גדיליים (נגיפי dsRNA) הם אוסף של נגיפים פוליפילטיים בעלי גנום RNA דו-גדילי. הגנום של dsRNA מתמלל +ssRNA על ידי RNA פולימראז תלוי RNA ויראלי (RdRp). הגנום של נגיף +ssRNA יכול לשמש כ-RNA שליח (mRNA) והוא הופך בגלוי לחלבונים הקשורים לנגיף על ידי הריבוזומים של תאי המארח. ואילו הגנום של נגיף -ssRNA יכול לשמש כ-RNA שליח (mRNA) ולהיות מיוצר על ידי אנזים RNA פולימראז תלוי RNA (RdRp). נגיפי dsRNA קשורים לפילה Duplornaviricota ו-Pisuviricota. נגיפי RNA דו-גדיליים כוללים רוטה-וירוסים (המשפיעים על ילדים צעירים) ווירוס הלשון הכחולה (המשפיע על בקר וכבשים)8.

Pisuviricota נקרא פילום של נגיפי RNA, הכולל את כל נגיפי + ssRNA ו- dsRNA. הסיווג הנמוך שלו מכיל שלוש מחלקות, כלומר, Duplopiviricetes, Pisoniviricetes ו-Stelpaviricetes. Pisoniviricetes הוא סוג של נגיפי +ssRNA המדביקים ומזהמים איקריוטים. הסיווג התחתון שלו מכיל שלוש תת-מחלקות, כלומר Nidovirales, Picornavirales ו-Sobelivirales. Nidovirales הוא סדרה של מעטפת, +ssRNA המדביק ומזהם בעלי חוליותוחסרי חוליות 9. זה מכיל תת-סדר של נגיפים, כלומר, Abnidovirineae, Cornidovirineae, Nanidovirinae, Arnidovirineae, Mesnidovirineae ו-Tornidovirineae. משפחות שונות מוכרות תחת Nidovirales, כגון Abyssoviridae, Coronaviridae, Nanghoshaviridae, Nanhypoviridae, Arteriviridae, Medioniviridae, Cremegaviridae, Mesoniviridae, Euroniviridae, Gresnaviridae, Roniviridae, Tobaniviridae, Mononiviridae ו-Olifoviridae8. Coronaviridae היא משפחה של נגיפי +ssRNA המעטפים יונקים, דו-חיים וציפורים. הסיווג התחתון שלו מכיל שתי תת-משפחות, Letovirinae ו-Orthocoronavirinae. חברי Orthocoronavirinae מזוהים כנגיפי קורונה. נגיפי קורונה הם תת-משפחה של Coronaviridae, הקשורה לנגיפי RNA הגורמים לזיהומים ביונקים ובציפורים. ביונקים ובציפורים, נגיפים אלה גורמים לזיהומים קלים עד חמורים במקלון הנשימה, כגון זיהומי ספוגית בדרכי הנשימה העליונות וזיהומי ספוגית בדרכי הנשימה התחתונות10. נגיפים אלה גורמים ל-SARS, MERS ו-COVID-19 בבני אדם ויונקים מסוימים, שלשולים בחזירים ופרות, דלקת כבד ודלקת המוח. נגיפי קורונה עטופים +ssRNA השייכים לממלכת Orthornavirae, Phylum of Pisuviricota, Class of Pisoniviricetes, תת-מחלקה של Nidovirales, משפחת Coronaviridae ותת-משפחה של Orthocoronavirinae. וירוסי קורונה מסווגים לארבעה סוגים, כלומר וירוס אלפא, וירוס בטא, וירוס גמא וקורונה דלתא11. על סמך מחקר זה נוצרות ההשערות הבאות.

תסמונת נשימתית חריפה חמורה מוטציית ספייק של נגיף הקורונה 2 (SARS-CoV-2) היא גליקוזילציה קיצונית. יש חשיבות קריטית לבחון את ההשלכות הביולוגיות של מוטציות ספייק אלה. יותר ממוטציה אחת יכולה להיווצר באותו מיקום ברצף חלבון הספייק. רצפי חלבון הספייק סיפקו הזדמנות להעריך את הספקטרום הרחב של מוטציות שזוהו ברחבי העולם, והם מיוצגים בטבלה 1. המוטציות שנלקחו בחשבון היו תוצאה של העברת הנגיף מאדם לאדם. החיסון עורר תגובות חיסוניות המסוגלות לנטרל בעוצמה את SARS-CoV-212. למרות שחקירות מדעיות גילו את הופעתם של וריאנטים של SARS-CoV-2 שהסתירו מוטציות בספייק, מטרת הליבה נותרה נטרול הנוגדנים המארחים. הייתה אינדיקציה מתפתחת לנטרול מופחת של כמה וריאנטים של SARS-CoV-2 לאחר החיסון. יצרני החיסונים גיבשו פלטפורמות שונות לעדכון פוטנציאלי של מבני החיסונים, וסקרים של וריאציות גנטיות ואנטיגניות באוכלוסיית הנגיף העולמית נערכו עם ניסויים כדי להאיר את ההשפעות הפנוטיפיות של מוטציות13.

מסד הנתונים של נגיף המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגי (NCBI) מכיל 10333 חלבוני ספייק אנושיים של SARS-CoV-2 מאפריקה, אסיה, אירופה, צפון אמריקה, דרום אמריקה ואוקיאניה. התפשטותן של מספר מוטציות בחלבוני ספייק שנבדקו ממיקומים גיאוגרפיים שונים מוצגת בטבלה לעיל. פרטים על נגיף הקורונה אלפא, בטא, גמא ודלתא עם הסוגים, התכונות והתיאורים שלהם מסופקים בטבלה לעיל. כל סוג מתואר על פי תכונותיו, כגון יסודות, גרסאות, משמעות, צורה, מדידה, מבנה, היתוך ממברנה, שחרור, זיהום וסינתזה14.

כפי שהוזכר בטבלה 1, זני וירוסים כגון HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 ו-HCoV-HKU1 הבחינו בתסמיני מחלה קלים עד בינוניים, בעוד ש-SARS-CoV, MERS-CoV ו-SARS-CoV-2 הבחינו בתסמינים קריטיים חמורים של מחלה בבני אדם. מיקרואורגניזמים של וירוסים עוברים דרך הגוף ומדביקים את התא המארח. בהתאם לקטגוריית נגיף הקורונה, הוא מדביק תאים בחלקים שונים של הגוף המארח. ברגע שהוא נצמד לתא החזק והבריא, הוא נכנס לתוכו15. לאחר שהנגיף יתיישב בתוך התא המארח, הוא יתפרק, וה-DNA וה-RNA שלו יבקעו החוצה וינועו לעבר הגרעין. הם ינועו בשבר, מה שיגרום להעתקות שונות של הנגיף. עותקים אלה ייצאו מהגרעין כדי להרכיב אותם ולקבל חלבון, המגן על ה- DNA וה- RNA שלהם. רבייה חדשה זו של הנגיף תפנה את התאים שנדבקו בעבר וחלו כדי לזהם שוב תאים מארחים בריאים אחרים ולהתרבות. אם מערכת החיסון של המארח תצליח להילחם בנגיף הקורונה, האדם לא יחלה; אחרת, עלולים להתרחש סיבוכים לא בריאים. אם מערכת החיסון לא מצליחה לשלוט בנגיף הקורונה, זה גורם לפתוגנזה. עם זאת, הנגיף נכנס לגוף ומדביק איברים שונים. בהתאם למידת חומרת הסימנים או התסמינים, האדם ייקח לנוח או לפנות לסיוע רפואי16. מחזור החיים והזנים השונים של נגיף הקורונה מתוארים באיור 1.

האיור לעיל מתאר את מחזור החיים והשלבים של נגיף הקורונה בצורה מפורטת. ישנם שבעה שלבים, כלומר (1) התקשרות וקבלה, (2) איחוי ואנדוציטוזיס, (3) פרוטאוליזה, (4) תרגום וחשיפה, (5) שכפול, (6) אקסוציטוזיס ו-(7) שחרור וירוס בוגר. בשלב ההתקשרות והאשפוז, מיקרואורגניזמים של נגיף הקורונה מתקבלים למארח, והמטרה היא אסטרטגיות סיור והתערבות עמידות למארח. כדי להיכנס לתאי מארח, נגיפים אלה מתחברים תחילה לקולטן פני השטח של התא לצורך קשירה, לאחר מכן נכנסים לאנדוזומים, ובסופו של דבר מתחילים באיחוי. מאוחר יותר, נגיף הקורונה מתמזג עם המעטפת הקשורה לנגיף והליזוזומלית לתוך התא המארח. חלבון ספייק מהודק על פני השטח של הנגיף מפריע לכניסת הנגיפים הללו. אנדוציטוזיס הוא תהליך תאי שבו חומר מועבר לתא המארח17. החומר שיש לאמץ מוקף במגוון של מעטפות תאים, אשר לאחר מכן יורות למעלה בתוך התא המארח כדי ליצור שלפוחית המקיפה את החומר הנבלע. אנדוציטוזיס כולל פינוציטוזיס ופגוציטוזיס; הראשון הוא שתיית תאים, והשני הוא אכילת תאים. פרוטאוליזה היא פירוט של חלבונים הקשורים לנגיף לפוליפפטידים/חומצות אמינו קלות. המרת mRNA מובנית היא תהליך פוסט-שעתוק שמרסן את התקשורת הגנטית ומסיט באופן מיידי את שפע החלבונים. יש לו חלק עיקרי בהליכים ביולוגיים רבים כגון צמיחת תאים, התקדמות תאים, פלסטיות סינפטית, תגובת מתח והתפתחות ויראלית פרודוקטיבית18. ניתן לחלק את הליך התרגום הנגיפי לשלושה שלבים, כלומר, הסתה, התארכות ופירוק.

שכפול ויראלי הוא תהליך של יצירת נגיפים גנטיים באמצעות זיהום של תאי מארח נגועים. כדי שתתרחש רבייה ויראלית, נגיפים חייבים להיכנס תחילה לתא המארח. על ידי שכפול חוזר ונשנה של הגנום הנגיפי שלהם ועטיפת העותקים הללו, נגיפים שורדים וממשיכים להתפשט על ידי הדבקת תאי מארח חדשים19. אקסוציטוזיס הוא המנגנון שדרכו מופרשות ומשתחררות מהתא הנגוע שלפוחיות המכילות חלקיקים נגיפיים, מה שמאפשר לנגיפים החדשים שנוצרו להיכנס לגוף המארח ולהדביק תאים בריאים נוספים. השלכות פוסט-חריפות של SARS-CoV-2 (PASC) מוכרות כתסמונת הפוגעת בעיקר בריאות, אם כי היא עלולה להשפיע על מספר איברים, וכתוצאה מכך לנזק לאיברים או אפילו לאי ספיקת איברים20. סיבוכים כאלה עלולים להוביל למוות או לבעיות בריאותיות ארוכות טווח. לדוגמה, הלב עלול לפתח סיכון מוגבר לאי ספיקת לב או סיבוכים אחרים; הריאות עלולות לסבול מקשיי נשימה ארוכי טווח בעקבות דלקת ריאות; המוח עשוי להיות מושפע משבץ מוחי, התקפים או תסמונת גייאן-בארה; והכליות עלולות לסבול מנזק שעלול לגרום להלם ספטי. פגיעה בכבד יכולה להתרחש עקב חוסר איזון אנזימים, בעוד שרבדומיוליזיס מוביל לפירוק רקמת השריר, ומשחרר מיוגלובין לזרם הדם, מה שעלול להיות קטלני אם הכליות אינן יכולות לסנן אותו במהירות. סיבוכים נוספים כוללים היווצרות קרישי דם חריגים הגורמים לדימום פנימי ואי ספיקת איברים, זיהומים משניים מחיידקים כגון סטרפטוקוקוס או סטף, קרישה תוך וסקולרית מפושטת עקב תגובות קרישה לא מתפקדות, ועייפות כרונית, המלווה לעתים קרובות בערפול מוחי, עייפות קשה, סחרחורת או פגיעה בחשיבה. בהתבסס על אתגרים אלה, מוצעות ההשערות הבאות: H1: שימוש באלגוריתם למידת העברה יכול לשפר במידה ניכרת את דיוק החיזוי ואת יכולת ההעברה של מודלים על ידי יישום נתונים אפידמיולוגיים לזיהוי PASC ספציפי לאזור. H1a: מודלים של למידה עמוקה המכווננים באמצעות נתונים אפידמיולוגיים מתפקדים טוב יותר ממודלים אחרים. H1b: שילוב של גורמי PASC ספציפיים לאזור עם מודלים של למידת העברה משפר את הדיוק והיעילות של הסיווג והאשכולות. H1c: שילוב זה יכול גם לחשוף דפוסים ספציפיים לאזור שלא נחשפו בעבר או התעלמו מהם. H1d: למידת העברה מאפשרת זמן אימון מופחת והתכנסות מהירה יותר בהשוואה למודלים אחרים.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה נערך בהתאם להנחיות אתיות למחקר הכולל נתונים אנושיים. כל נתוני המטופלים ששימשו במחקר זה היו אנונימיים לחלוטין לפני הגישה והניתוח. לא נעשה שימוש במידע המאפשר זיהוי אישי. פרוטוקול המחקר נבדק ואושר על ידי מועצת הביקורת המוסדית (IRB), בהתאם להצהרת הלסינקי. במידת הצורך, הרשאות גישה לנתונים התקבלו מהרשויות הרלוונטיות או ממאגרי נתונים. מכיוון שמחקר זה כולל ניתוח משני של נתונים לא מזוהים, ה-IRB ויתר על הסכמה מדעת. מודל ההעברה הסמויה המוצע הוא טכניקת למידה מפוקחת למחצה מבוססת למידת מכונה שנועדה למצוא את הדפוסים הנסתרים ולהעביר אותם ממערך הנתונים המקורי למערך נתוני היעד, מה שמבטיח שהוא מתאים מאוד לניתוח בעיות אפידמיולוגיות של PASC16. מצבים פוסט-קורונה מתבטאים לעתים קרובות בתסמינים מגוונים על פני אוכלוסיות שונות, מה שמוביל לנתונים לא עקביים ודלילים. העבודה המוצעת מטפלת בבעיית הנתונים הדלילים עקב תסמינים מגוונים באזורים שונים על ידי למידת ייצוגים סמויים משופרים לייצוג דפוסי בריאות נסתרים ממערכי הנתונים, ועל ידי ייצוגם כמערכי נתונים מתפתחים. כדי לבצע המרה זו, טכניקות העברה סמויות אלה משתמשות במקודדים אוטומטיים או וריאציונליים כדי לייצג נתוני מקור ויעד במרחב סמוי משותף. והמרחב המשותף הזה שומר על הדפוסים הנסתרים שהתקבלו מכיוון שאשכולות של תסמיני פוסט-קורונה נשמרים היטב באזורים מגוונים21. אב הטיפוס יכול להתקדם עוד יותר באמצעות הכללה משופרת עם התאמת תחום. באמצעות גישה זו, המודל יכול לסייע בזיהוי וחיזוי אשכולות בסיכון ולתמוך במעקב אחר בריאות הציבור באזורים מרוחקים. עבודה זו גם משפרת את הלמידה על ידי הפחתת התלות בנתונים מסומנים לחלוטין. בכך הופכת הגישה המוצעת לכלי רב עוצמה לניתוח הפערים בשל גישתה הכללית כלפי אוכלוסיות שונות.

1. מקורות נתונים ואיסוף

מחקר זה השתמש במערכי נתונים זמינים לציבור של Kaggle (מערך נתונים של מחלות לב וכלי דם, מערך נתונים לחיזוי סרטן, מערך נתונים לחיזוי סוכרת בשלב מוקדם ומערך נתונים לחיזוי בריאות הנפש). לכן, אישור IRB בהגשה זו אינו נדרש.

עבור מערכי נתונים הכוללים נתוני תמונה, עיבוד מקדים בוצע באמצעות Python עם ספריות TensorFlow ו-OpenCV. שלבי העיבוד המקדים כללו שינוי גודל תמונה (למשל, 224 × 224 פיקסלים), המרת גווני אפור או RGB, נורמליזציה של ערכי פיקסלים לטווח [0, 1] וטכניקות הגדלת נתונים (סיבוב, היפוך, זום) כדי לשפר את הכללת המודל ולהפחית התאמת יתר. מערכי התמונות הומרו לאחר מכן למערכי NumPy להמשך עיבוד וקלט מודל.

לבחירת תכונות, חיסול תכונות רקורסיבי (RFE) יושם באמצעות מחלקת RFE של Scikit-learn, בדרך כלל בשילוב עם רגרסיה לוגיסטית או אומדן יער אקראי. מספר התכונות שנבחרו השתנה לכל מערך נתונים, אך תצורה נפוצה הייתה להפחית את הממדיות ל-10-15 התכונות המשפיעות ביותר על סמך ניקוד רקורסיבי. שיטה זו שיפרה את דיוק הסיווג תוך הפחתת המורכבות החישובית והתאמת יתר של המודל.

מחקר זה השתמש בארבעה מערכי נתונים זמינים לציבור מ-Kaggle. מערך הנתונים של מחלות לב וכלי דם, מערך הנתונים לחיזוי סרטן השד, מערך הנתונים לחיזוי סוכרת בשלב מוקדם ומערך הנתונים לחיזוי בריאות הנפש. מערכי נתונים אלה הורדו ישירות מ-Kaggle ומורכבים מנתונים טבלאיים מובנים המכילים תכונות קליניות ומבוססות סקרים. עיבוד מקדים של הנתונים בוצע באמצעות Python עם ספריות מפתח כגון Pandas למניפולציה של נתונים, NumPy לפעולות מספריות ו-Scikit-learn לעיבוד מקדים של נתונים, בחירת תכונות ומידול. ערכים חסרים יוחסו באמצעות אסטרטגיות ממוצע או מצב, משתנים קטגוריים קודדו באמצעות קידוד One-Hot או Label, ותכונות מספריות הותאמו באמצעות StandardScaler או MinMaxScaler. עבור שיעורים לא מאוזנים, יושם SMOTE (טכניקת דגימת יתר של מיעוט סינתטי) מחבילת imblearn. חיסול תכונות רקורסיבי (RFE) יושם באמצעות מודול RFE של Scikit-learn עם אומדנים כגון רגרסיה לוגיסטית ויער אקראי, ומספר התכונות הצטמצם בדרך כלל ל-10-15 המשפיעים ביותר בהתבסס על מדדי ביצועי מודל כגון ROC-AUC ודיוק.

2. ארכיטקטורת מודל

מחקר זה מציע גרסה של אלגוריתם הרשת העצבית הנקרא מודל ההעברה הסמויה כדי לאמן תמונות קלט ממסד הנתונים של תמונות COVID-19. עבודה זו יעילה בהתגברות על בעיית השיפוע הנעלם בעת בניית רשת עצבית עמוקה. למרות שגרסאות שונות של רשת עצבית זמינות עם תצורות שכבות שונות, עבודה זו מתמקדת בעיקר ביישום טכניקות למידה שיורית במהלך תהליך האימון של רשתות עצביות עמוקות. מודל ההעברה הסמויה המוצע משתמש באלגוריתם משופר של ResNet-50 עם מסגרת שכבה קונבולוציונית של 7 x 7, יחד עם רשתות שכבות שטוחות וצפופות. שכבות אלו משמשות בטרנספורמציה של תמונה וסיווג רב-מחלקות של חולי PASC, לפי אזור, כדי לחלץ דפוסים22. עבודה זו מתייחסת לתמונות קלט בגודל 256 x 256 x 3, תוך שימוש בהיפרפרמטרים יעילים, התנהגות למידה, נהלי אופטימיזציה ונפחי אצווה. מודל ההעברה הסמויה המוצע שוקל מערך נתונים של 12,946 תמונות כדי לסווג חולים בסיכון פעיל לפתח בעיות לב וכלי דם, סרטן, מחלות נשימה כרוניות, סוכרת ובעיות נפשיות. פרטי מערך הנתונים וההיפרפרמטרים ניתנים בטבלה 2 ובטבלה 3, בהתאמה.

כדי להבטיח שחזור, כל שלבי יישום המודל, העיבוד המקדים וההערכה נערכו בסביבה מבוקרת באמצעות Python בתוך Jupyter Notebook במערכת המריץ Windows 11, המצוידת במעבד Intel Core i7 (דור 11), זיכרון RAM של 16GB ו-NVIDIA GeForce RTX 3060 GPU (עבור כל עיבוד מואץ, אם כי ה-GPU לא היה חיוני עבור מערכי נתונים אלה). ספריות התוכנה בהן נעשה שימוש כוללות Pandas 1.5.3, NumPy 1.24, Scikit-learn 1.3.0, Balanced-learn 0.11.0 עבור SMOTE, Matplotlib 3.7.1 ו-Seaborn 0.12.2 להדמיה. עיבוד מקדים כלל טיפול בערכים חסרים באמצעות חישוב ממוצע/מצב, קידוד משתנים קטגוריים באמצעות קידוד One-Hot או Label, ושינוי קנה מידה של תכונות באמצעות StandardScaler. פיתוח המודל השתמש במסווגים כגון רגרסיה לוגיסטית, יער אקראי ומכונות וקטוריות תומכות, עם חיסול תכונות רקורסיבי (RFE) להפחתת מימדים. המודלים הוערכו באמצעות אימות צולב פי 5, והביצועים נמדדו באמצעות מדדים הכוללים דיוק, דיוק, זיכרון וציון ROC-AUC, מה שמבטיח צינור עקבי וניתן לשחזור.

3. עיבוד מקדים והנדסת תכונות

כדי לאחזר תכונות מובהקות סטטיסטית ממערכי נתונים אלה, נעשה שימוש בטכניקת עיבוד מקדים בשם "בחירת תכונות באמצעות ביטול תכונות רקורסיבי (RFE)" וצינור מידול בשם "למידת העברה עם פרספטרון רב-שכבתי (MLP)".

4. הדרכה ותיקוף

נעשה שימוש בגישת הדרכה ואימות מאורגנת כדי להעריך את הגישה המוצעת לניתוח וחיזוי תסמיני PASC. בהתחלה, הוחל פיצול היררכי של מבחן רכבת כדי לקבל את המערכת המצטברת של תוויות מחלקה עם יחס של 80:20 של נתוני ההדרכה והבדיקה. ואחריו אימות צולב k-fold עם k = 5, יושם על נתוני האימון כדי להעריך את חוסן המודל על פני פיצולים שונים של הנתונים. הוחל מסווג MLP עם שתי שכבות נסתרות (64 ו-32 נוירונים) ו-300 איטרציות. יושמו טכניקות נוספות של ייצוג תכונות ולמידת העברה.

5. מדדי הערכה

דיוק, מדד F, ממוצע G, MAPE, רגישות וספציפיות חושבו על נתוני הבדיקה כדי להשוות את ביצועי המודל המוצע. התוצאות ממחישות את השיפור של מדדי הערכה, דיוק, מדד F, ממוצע G, MAPE, רגישות וספציפיות בנתוני הבדיקה כדי להשוות את ביצועי המודל המוצע עם מודלים חדישים אחרים, כלומר VGG-16 CNN, VGG-19 CNN, DenseNet-121 CNN, InceptionV3 CNN, ResNet-101 CNN, MobileNetV2 CNN ומודל ההעברה הסמויה המוצע. מערך הנתונים לעיל מכיל דגימות אימון, אימות ובדיקה של נתונים הקשורים ללב וכלי דם, סרטן, נשימה כרונית, סוכרת ומחלות נפש.

כל הניסויים נערכו בסביבת Windows 11 באמצעות Python 3.10 במערכת עם מעבד Intel Core i7, 16GB RAM ו-NVIDIA RTX 3060 GPU. מערכי הנתונים הזמינים לציבור של Kaggle עובדו מראש באמצעות Pandas, NumPy ו-Scikit-learn עבור חיסול ערך חסר, קידוד, קנה מידה ובחירת תכונות באמצעות ביטול תכונות רקורסיבי (RFE). מודלים כגון רגרסיה לוגיסטית, יער אקראי ו-SVM הוכשרו והוערכו באמצעות אימות צולב פי 5 עם מדדים הכוללים דיוק, דיוק, זיכרון ו-ROC-AUC כדי להבטיח שחזור ועקביות ביצועים.

הטבלה לעיל מציגה את הפרטים של היפרפרמטרים ואת הטכניקה או האלגוריתם המשתמשים בהם. קצב למידה, טכניקת עצירה מוקדמת, גודל אצווה, גודל תקופה, קריאות חוזרות, פונקציית הפסד ומדדים למדידת היעילות ניתנים עבור אלגוריתם האופטימיזציה של אדם.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המודל המוצע מושווה למודלים קיימים, כולל VGG-16 CNN, VGG-19 CNN, DenseNet-121 CNN, InceptionV3 CNN, ResNet-101 CNN ו-MobileNetV2 CNN. פרטי הפרמטרים ותוצאות ההשוואה מוצגים בטבלה 4, טבלה 5 ואיור 2, בהתאמה. התוצאות ממחישות את השיפור במדדי ההערכה על ידי שימוש במודל המוצע על פני המודלים האחרים, כלומר VGG-16 CNN, VGG-19 CNN, DenseNet-121 CNN, InceptionV3 CNN, ResNet-101 CNN ו-MobileNetV2 CNN.

המחקר יושם באמצעות Python 3.10 עם ספריות מפתח...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ההצעה מתמקדת בבניית מודל למידת העברה סמויה כדי להתמודד עם ההשפעות של PASC. מבנה זה מוביל לבעיות בריאות פיזיות ונפשיות קשות, במיוחד בגיל העמידה וקשישים, ואלה הסובלים ממחלות כרוניות קודמות, כגון מחלות לב וכלי דם, סרטן, מחלות נשימה וסוכרת. המטרה הסופית היא לאחד נתוני מטופלים מגוונים מאוכלוסיות שונות בעזרת מודל העברה סמוי כדי לאפשר טיפול מותאם אישית, גילוי מוקדם וטיפול יעיל ב-PASC. טכניקה זו משתמשת בלמידת העברה כדי לגשר על הפער בין נתונים קליניים מורכבים, העברת ידע בין אוכלוסיות, התאמה לתרחי...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים כי אין ניגודי עניינים בנוגע לפרסום מאמר זה.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
סביבת מחשוב ענן (למשל, Google Colab / AWS EC2)גוגל / אמזוןלא ישיםמשמש לאימון מודלים של למידה עמוקה עם האצת GPU
מערך נתונים אפידמיולוגי (השלכות פוסט-אקוטיות של SARS-CoV-2, ספציפי לאזור)מאגרי נתונים של בריאות הציבור (למשל, WHO, CDC, ICMR, בתי חולים אזוריים)לא ישיםמערך נתונים לניסויי למידת העברה
מחברת Jupyterפרויקט Jupyterקוד פתוחסביבה אינטראקטיבית לקידוד ותיעוד
קראסקוד פתוחמשולב עם TensorFlowAPI ברמה גבוהה לבנייה והדרכה של מודלים של למידה עמוקה
Matplotlib / Seabornקוד פתוחלא ישיםספריות ויזואליזציה המשמשות לגרפים וניתוח מגמות אפידמיולוגיות
NumPyקוד פתוחלא ישיםספריית חישוב מספרי
פנדהקוד פתוחלא ישיםספריית מניפולציה וניתוח נתונים
מודלים מאומנים מראש של CNN/Transformer (למשל, EfficientNet, מודלים מבוססי BERT)רכזת TensorFlow / חיבוק פניםספציפי לדגםמשמש ללמידת העברה וכוונון עדין לחיזוי אפידמיולוגי
Python (גרסה 3.8 ומעלה)קרן התוכנה של פייתוןקוד פתוחשפת תכנות המשמשת לעיבוד מקדים של נתונים, אימון מודלים והערכה
Scikit-learnקוד פתוחלא ישיםספריית למידת מכונה לעיבוד מקדים, מדדי הערכה ומודלים בסיסיים
TensorFlow (v2.x)גוגלקוד פתוחמסגרת למידה עמוקה המשמשת ללמידת העברה ופריסת מודלים

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Morens, D. M., et al. The origin of COVID-19 and why it matters. Am J Trop Med Hyg. 103 (3), 955(2020).
  2. Balaram, P. The murky origins of the coronavirus SARS-CoV-2, the causative agent of the COVID-19 pandemic. Curr Sci. 120 (11), 1663-1666 (2021).
  3. Alanagreh, L., Alzoughool, F., Atoum, M. The human coronavirus disease COVID-19: its origin, characteristics, and insights into potential drugs and its mechanisms. Pathog. 9 (5), 331(2020).
  4. Zhukova, A., et al. evolution and global spread of SARS-CoV-2. C R Biol. 344 (1), 57-75 (2021).
  5. de-Graft Aikins, A., Akoi-Jackson, B. "Colonial Virus": COVID-19, creative arts and public health communication in Ghana. Ghana Med J. 54 (4), 86-96 (2020).
  6. Cohen, K., et al. Risk of persistent and new clinical sequelae among adults aged 65 years and older during the post-acute phase of SARS-CoV-2 infection: Retrospective cohort study. BMJ. 376, 1-10 (2022).
  7. Daugherty, S. E., et al. SARS-CoV-2 infection and risk of clinical sequelae during the post-acute phase: A retrospective cohort study. medRxiv. 1 (1), 2021-2103 (2021).
  8. de Souza, L. C., et al. A new proposal of viral genome representation applied in the classification of SARS-CoV-2 with deep learning. BMC Bioinformat. 24 (1), 92(2023).
  9. Horberg, M. A., et al. Post-acute sequelae of SARS-CoV-2 with clinical condition definitions and comparison in a matched cohort. Nat Commun. 13 (1), 1-13 (2022).
  10. Huang, J., et al. On-site detection of SARS-CoV-2 antigen by deep learning-based surface-enhanced Raman spectroscopy and its biochemical foundations. Anal Chem. 93 (26), 9174-9182 (2021).
  11. Jason, L. A., Islam, M. F. A classification system for post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. Cent Asian J Med Hypotheses Ethics. 3 (1), 38-51 (2022).
  12. Moghimi, N., et al. The neurological manifestations of post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. Curr Neurol Neurosci Rep. 21 (1), 1-17 (2021).
  13. Parker, A. M., et al. Addressing the post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection: A multidisciplinary model of care. Lancet Respir Med. 9 (11), 1328-1341 (2021).
  14. Proal, A. D., et al. SARS-CoV-2 reservoir in post-acute sequelae of COVID-19 (PASC). Nat Immunol. 24 (10), 1616-1627 (2023).
  15. Serna García, G., et al. CoVEffect: Interactive system for mining the effects of SARS-CoV-2 mutations and variants based on deep learning. GigaScience. 12 (1), giad036(2023).
  16. Sherif, Z. A., et al. Pathogenic mechanisms of post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC). eLife. 12, e86002(2023).
  17. Swank, Z., et al. Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae. medRxiv. 1 (1), 2022-2106 (2022).
  18. Takao, M., Ohira, M. Neurological post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. Psychiatry Clin Neurosci. 77 (2), 72-83 (2023).
  19. Tariq, M. U., et al. Harnessing the power of AI: Advanced deep learning models optimization for accurate SARS-CoV-2 forecasting. PLoS One. 18 (7), e0287755(2023).
  20. Vehar, S., et al. Update to post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection: Caring for the 'long-haulers. Cleve Clin J Med. 1 (1), 1-5 (2021).
  21. Wang, C., et al. Acute and post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection: A review of risk factors and social determinants. Virol J. 20 (1), 124(2023).
  22. Wang, G., et al. Deep-learning-enabled protein-protein interaction analysis for prediction of SARS-CoV-2 infectivity and variant evolution. Nat Med. 29 (8), 2007-2018 (2023).
  23. Wang, Z., Yang, L. Post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection: A neglected public health issue. Front Public Health. 10, 908757(2022).
  24. Whata, A., Chimedza, C. Deep learning for SARS-CoV-2 genome sequences. IEEE Access. 9, 59597-59611 (2021).
  25. Yang, Z., Bogdan, P., Nazarian, S. An in silico deep learning approach to multi-epitope vaccine design: a SARS-CoV-2 case study. Sci Rep. 11 (1), 3238(2021).
  26. Zhang, H., et al. Data-driven identification of post-acute SARS-CoV-2 infection subphenotypes. Nat Med. 29 (1), 226-235 (2023).
  27. Fernández-de-Las-Peñas, C., et al. Defining post-COVID symptoms (post-acute COVID, long COVID, persistent post-COVID): an integrative classification. Int J Environ Res Public Health. 18 (5), 2621(2021).
  28. Çalıca Utku, A., et al. Main symptoms in patients presenting in the COVID-19 period. Scott Med J. 65 (4), 127-132 (2020).
  29. Viner, R. M., et al. Systematic review of reviews of symptoms and signs of COVID-19 in children and adolescents. Arch Dis Child. 106 (8), 802-807 (2021).
  30. Salamanna, F., et al. Post-COVID-19 syndrome: The persistent symptoms at the post-viral stage of the disease. A systematic review of the current data. Front Med. 8, 653516(2021).
  31. Proal, A. D., VanElzakker, M. B. Long COVID or post-acute sequelae of COVID-19 (PASC): An overview of biological factors that may contribute to persistent symptoms. Front Microbiol. 12, 698169(2021).
  32. Pavli, A., Theodoridou, M., Maltezou, H. C. Post-COVID syndrome: Incidence, clinical spectrum, and challenges for primary healthcare professionals. Arch Med Res. 52 (6), 575-581 (2021).
  33. Carod-Artal, F. J., García-Moncó, J. C. Epidemiology, pathophysiology, and classification of the neurological symptoms of post-COVID-19 syndrome. Neurol Perspect. 1, S5-S15 (2021).
  34. Lippi, G., Sanchis-Gomar, F., Henry, B. M. COVID-19 and its long-term sequelae: What do we know in 2023. Pol Arch Intern Med. 133 (4), 16402(2023).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Transfer LearningPost Acute SequelaeSARS CoV 2Epidemiological StudyLatent Transfer ModelPersonalized HealthcareData IntegrationPublic Health OutcomesChronic Health ConditionsRegional Variability

Related Articles