הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר סקירה

ניהול מדויק של דיסליפידמיה בטרשת עורקים: מנגנונים, אסטרטגיות טיפוליות וכיוונים עתידיים

1.5K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/69357

⸱

3 באוקטובר 2025

 ,  ,  , 
1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

במאמר זה

סיכום

דיסליפידמיה גורמת לטרשת עורקים: היא דורשת מחקר מכניסטי, טיפולים מתפתחים, אסטרטגיות מדויקות, בשילוב עם הנחיות וטכנולוגיות לייעול המניעה והטיפול.

תקציר

דיסליפידמיה היא מניע מרכזי בהתחלה והתקדמות של טרשת עורקים (AS). הדלקת הכרונית והפגיעה באנדותל המופעלות על ידי דיסליפידמיה הם אירועים פתולוגיים מרכזיים בהתפתחות AS. הבהרת הרשת המולקולרית העומדת בבסיס דיסליפידמיה ופיתוח התערבויות מדויקות הם קריטיים להשגת מניעה וטיפול מדויקים ב-AS. מחקרים אחרונים הראו כי חלבון קושר יסודות רגולטורי סטרול 1 (SREBP1) וליפופרוטאין (a) [Lp(a)] ממלאים תפקידים מרכזיים בוויסות סינתזת השומנים והובלתם. בנוסף, מטבוליטים שמקורם במיקרוביוטה של המעיים, כגון trimethylamine N-oxide (TMAO) וחומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs), יכולים להפעיל מסלולים דלקתיים ולקדם שקיעת שומנים באמצעות צירי איתות בין איברים, ובכך להאיץ את התקדמות AS.

עם זאת, מחקרים קליניים גילו כי גם כאשר רמות הכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) נמצאות בטווח המומלץ, מספר משמעותי של חולים ממשיכים לחוות אירועים קרדיווסקולריים. זה מצביע על נוכחות נרחבת של "סיכון שיורי". סיכון שיורי כזה מונע בעיקר על ידי כולסטרול ליפופרוטאין מוגבר שאינו בצפיפות גבוהה (non-HDL-C), רמות חריגות של Lp(a) וחוסר איזון ביחס הטריגליצרידים ל-HDL-C (TG/HDL-C), מה שמדגיש את המגבלות של טיפולים מסורתיים בניהול פרופיל שומנים מקיף.

טיפולים ממוקדים מתפתחים, כולל מעכבי proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), טיפולים מבוססי RNA מפריע קטן (siRNA) וחומרים להורדת Lp(a) כמו פלקרסן, מייצגים אסטרטגיות מבטיחות לאפנון מדויק יותר של שומנים.

עם ההתקדמות המתמשכת של מחקרים קשורים, הניהול המדויק של AS יסתמך יותר ויותר על תובנות מכניסטיות עמוקות יותר ואסטרטגיות טיפוליות אינדיבידואליות. האסטרטגיות הנוכחיות למניעה וטיפול ב-AS מתמקדות בהבנת מסלולים מרכזיים, כולל חילוף חומרים של שומנים, דלקת ותפקוד לקוי של כלי הדם, לפיתוח טיפולים ממוקדים. השילוב של ההנחיות הסיניות לשנת 2023 לניהול שומנים, הדמיה וקבלת החלטות בסיוע בינה מלאכותית יקדם רפואה מדויקת מונעת נתונים. בחירת תרופות מותאמת אישית, ניטור יעילות ומעקב ארוך טווח ימטבו את התוצאות הקליניות וישפרו את אסטרטגיות המניעה עבור חולים בסיכון גבוה.

מבוא

טרשת עורקים (AS) היא הבסיס הפתולוגי העיקרי למחלות לב וכלי דם ומוכרת ביסודה כמצב דלקתי כרוני1. זה מוביל להיצרות עורקים או אפילו לחסימה, ובסופו של דבר גורם למחלות לב וכלי דם טרשת עורקים (ASCVD) כגון מחלת עורקים כליליים (CAD) ושבץ מוחי 2,3. על פי הערכות עולמיות, כ-17.6 מיליון מקרי מוות מדי שנה מיוחסים ל-ASCVD4. בסין לבדה, המספר הכולל של חולי ASCVD הגיע ל-330 מיליון, כולל 11.39 מיליון אנשים שאובחנו עם CAD, כאשר השכיחות עולה בקצב שנתי ממוצע של 20%5. מחלות הקשורות ל-AS, לא רק מהוות איום רציני על בריאות הציבור אלא גם מטילות נטל רפואי וסוציו-אקונומי משמעותי. לכן, הקמת מערכת יעילה יותר למניעה וניהול של AS הפכה לאתגר קריטי בתחום בריאות הציבור העולמי6.

מבין גורמי הסיכון הרבים ל-AS, דיסליפידמיה נחשבת לגורם הקובע הקריטי והניתן לשינוי. למרות שטיפולים קונבנציונליים להורדת שומנים - כגון סטטינים - הראו יעילות בהפחתת רמות השומנים, שונות בין-אישית ניכרת בתגובה לטיפול ותוצאות קליניות לא עקביות נותרו נפוצות בפרקטיקה בעולם האמיתי. מגבלות אלו מעכבות את העיכוב המקיף של התקדמות AS. כתוצאה מכך, הרעיון של ניהול מדויק, המבוסס על הבנה מכניסטית ומותאם להבדלים אינדיבידואליים, הופיע ונתפס יותר ויותר ככיוון עתידי במניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם כרוניות 7,8. ניהול מדויק מדגיש את זיהוי גורמי המפתח המניעים את המחלה ברמה המכאניסטית ויישום התערבויות ממוקדות ומותאמות אישית לשיפור היעילות הטיפולית והבטיחות9.

ברמה הפתולוגית, חילוף חומרים לא מוסדר של שומנים מהווה את הבסיס להתחלה והתקדמות של AS. הצטברות שומנים המתווכת על ידי כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), יחד עם פגיעה באנדותל ותגובות דלקתיות כרוניות הנגרמות על ידי מטבוליטים כגון טרימתילאמין N-oxide (TMAO), מהווים מנגנוני מפתח המניעים היווצרות AS, התפתחות נוספת ואי יציבות רובד10. תהליכים פתולוגיים אלה קשורים קשר הדוק לפנוטיפים שונים של סיכון קליני, כולל סיכון שיורי לכולסטרול, סיכון דלקתי וסיכון מטבולי. זיהוי ההתאמה בין המנגנונים הבסיסיים לפרופילי הסיכון מקל על טיפולים מדויקים מוכווני מחלה, ובכך מתגבר על המגבלות של פרדיגמות טיפול מסורתיות המתמקדות בסמנים ביולוגיים בודדים. גישה זו מאפשרת פיתוח אסטרטגיות התערבות ממוקדות ומתמשכות יותר המותאמות למטופלים בודדים11.

בסך הכל, ניהול מדויק משנה את פרדיגמת המניעה והטיפול המסורתית של AS על ידי שילוב עמוק של מנגנונים מולקולריים עם זיהוי סיכונים שיוריים. גישה זו לא רק משפרת את היעילות והבטיחות הטיפולית אלא גם מניעה את המעבר מאסטרטגיה של "מידה אחת שמתאימה לכולם" לטיפול פרטני, המספקת הן בסיס תיאורטי והן הדרכה מעשית לניהול המדעי של AS12,13.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

סקירה ופרספקטיבה

מנגנוני ליבה פתולוגיים של:

גורמי שעתוק עיקריים במטבוליזם של שומנים
סימן היכר של AS הוא הצטברות שומנים חריגה בדופן העורק, הקשורה קשר הדוק לבקרת שעתוק לא מווסתת של חילוף החומרים של השומנים, כולל חילוף חומרים של כולסטרול וחומצות שומן. מווסתים מרכזיים כמו קולטני X בכבד (LXRs), קולטנים המופעלים על ידי פרוקסיזום (PPARs) ו-SREBPs שולטים בהומאוסטזיס של שומנים. תפקוד לקוי של גורמי שעתוק אלה יכול לתרום ישירות להפרעות מטבוליות של שומנים, ולקדם התקדמות AS.

קולטני X בכבד (LXRs)
LXRs, חברים במשפחת הקולטנים הגרעיניים, שוכנים בגרעין ופועלים כגורמי שעתוק המופעלים על ידי ליגנד. הליגנדים האנדוגניים שלהם, כגון 22-הידרוקסיכולסטרול, מאפשרים ל-LXR לחוש את רמות הכולסטרול התוך תאי. עם ההפעלה, LXRs יוצרים הטרודימרים עם קולטני רטינואיד X (RXRs)14, הנקשרים לאלמנטים של תגובת LXR (LXREs) במקדמי גנים מטרה, ומפעילים השפעות רגולטוריות כפולות15.

LXRs מפעילים מובילי קלטות קושרי ATP A1 (ABCA1) ו-G1 (ABCG1), מקדמים פליטת כולסטרול ממקרופאגים ל-HDL, מפחיתים הצטברות שומנים בכלי הדם ומעכבים היווצרות פלאק16. LXRs גם מווסתים את SREBP-1c וחומצות שומן סינתאז (FASN), ומשפרים את סינתזת חומצות השומן בכבד17.

הפעלה מוגזמת של LXR עלולה להחמיר את הצטברות השומנים בכבד, אך תפקידו בפינוי כולסטרול בדופן כלי הדם נותר יעד טיפולי מבטיח למניעה וטיפול ב-AS16 (איור 1).

figure-protocol-1
איור 1: תרשים סכמטי של מנגנוני ליבה פתולוגיים וניהול מדויק של היצרות עורקים. תרשים זה מתאר את המנגנונים הפתולוגיים המרכזיים העומדים בבסיס טרשת עורקים, תוך שימת דגש על הצטברות שומנים, פגיעה באנדותל ודלקת כרונית כמניעים מרכזיים להתחלת המחלה והתקדמותה. הוא גם מקשר את התובנות המכאניסטיות הללו לפנוטיפים של סיכון קליני - כגון כולסטרול שיורי, סיכונים דלקתיים ומטבוליים - ובכך ממחיש כיצד אסטרטגיות ניהול מדויקות יכולות ליישר התערבויות ממוקדות עם פרופילי מטופלים בודדים. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

קולטנים המופעלים על ידי פרוקסיזום (PPARs)
PPARs הם גורמי שעתוק גרעיניים המופעלים על ידי ליגנד ממשפחת העל של קולטני הורמון סטרואידים, המתבטאים בעיקר בכבד18. משפחת PPAR כוללת שלושה איזופורמים - PPARα, PPARβ/δ ו- PPARγ - המווסתים את חמצון חומצות השומן, ניצול הגלוקוז וחילוף החומרים של ליפופרוטאין לשמירה על הומאוסטזיס אנרגטי.

PPARα, המתבטא בעיקר בכבד ובשרירי השלד, מקדם חמצון β חומצות שומן, מפחית את רמות הטריגליצרידים (TG) ומשפר את פיזור השומנים. PPARβ/δ מווסת את סינתזת חומצות השומן, כאשר הפעלתו החריגה קשורה להצטברות שומנים בדופן העורק19. PPARγ, מועשר בתאדיציטים, משפר את הרגישות לאינסולין ואת ספיגת הגלוקוז, ומעכב בעקיפין הצטברות שומנים חריגה20. מבחינה קלינית, תיאזולידינדיונים (למשל, רוזיגליטזון) מווסתים את רמות הגלוקוז והשומנים באמצעות הפעלת PPARγ21,22.

תפקוד לקוי של PPAR קשור קשר הדוק להשמנה, עמידות לאינסולין ופתוגנזה של AS. לפיכך, התמקדות ב-PPARα ו-PPARγ לפיתוח תרופות מציעה גישה מבטיחה לניהול מדויק של שומנים.

חלבונים קושרי יסודות מווסתים של סטרול (SREBPs)
משפחת SREBP כוללת גורמי שעתוק מרכזיים המעורבים בסינתזה של כולסטרול וקולטני LDL (LDL-R) 23. הוא כולל SREBP1 (איזופורמים 1a ו-1c) ו-SREBP2, המווסתים ביוסינתזה וייצוא של שומנים. SREBP-1a ו-SREBP-1c שולטים בעיקר במטבוליזם של חומצות שומן24, והפעלת יתר שלהם עלולה להוביל להצטברות שומנים בכבד ולעלייה בטריגליצרידים במחזור הדם.

SREBP2 מווסת את הביוסינתזה של הכולסטרול על ידי הפעלת אנזימים כמו HMG-CoA רדוקטאז, שיפור ביטוי LDL-R וקידום ספיגת LDL בתאים. זה מעלה TC תוך-תאי בהפטוציטים תוך הורדת LDL בפלזמה, תוך שמירה על הומאוסטזיס כולסטרול תאי25. חוסר ויסות של מסלול זה מגדיל את ה-LDL-C ומאיץ את ה-AS ( איור 2).

figure-protocol-2
איור 2: מנגנונים מולקולריים של ויסות מטבוליזם של שומנים על ידי משפחת SREBP. הסכימה מתארת כיצד איזופורמים של SREBP מווסתים את חילוף החומרים של השומנים. SREBP-1a ו-SREBP-1c שולטים בסינתזת חומצות שומן, בעוד ש-SREBP2 מקדם ביוסינתזה של כולסטרול באמצעות הפעלת HMG-CoA רדוקטאז וויסות יתר של ביטוי קולטני LDL. פעולות מתואמות אלה שומרות על איזון הכולסטרול התוך-תאי, אך כאשר הן לא מווסתות, הן תורמות להיפרליפידמיה וטרשת עורקים. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

מחקרים הראו כי SNPs ב-SREBP1 קשורים לסיכון ל-AS כלילי. מחקרי מקרה-ביקורת מצביעים על כך שלאנשים עם וריאנטים ספציפיים של SREBP1 יש סיכון מופחת ל-AS26 כלילי שמאלי. ממצאים אלה מצביעים על כך שפולימורפיזמים של SREBP1 עשויים להשפיע על פתוגנזה של AS כלילי באמצעות סינתזת כולסטרול או מסלולי הובלת שומנים. לנשאי האלל המגן יש סיכון נמוך ב-30% עד 35% לשקיעת שומנים והיווצרות פלאק, מה שמדגיש יעד פוטנציאלי לריבוד סיכון קרדיווסקולרי מבוסס גנטית והתערבויות מותאמות אישית.

סינרגיה וחוסר ויסות ברשתות גורמי שעתוק
מחקרים מרובים הראו שגורמי שעתוק המעורבים במטבוליזם של שומנים אינם פועלים באופן עצמאי אלא מתאמים באמצעות רשתות אינטראקציה מורכבות. LXR-α, מווסת מרכזי של הומאוסטזיס כולסטרול וסינתזת חומצות שומן, מווסת את ביטוי SREBP-1c, ומקדם סינתזת חומצות שומן27. הפעלת SREBP-1c עשויה להיות מתווכת גם על ידי פעילות PPARγ מוגברת28. השפעה רגולטורית זו נובעת מהאינטראקציות המורכבות שלהם, לא משינויים תוספים פשוטים בגורמי שעתוק בודדים29.

מנגנונים שבאמצעותם דיסביוזה של חיידקי המעיים תורמת ל-AS
מיקרוביוטת המעי, קהילה מיקרוביאלית סימביוטית, חיונית לשמירה על הומאוסטזיס מארח. השפע וההרכב שלו מווסתים באופן דינמי כדי להסתגל לשינויים פנימיים וחיצוניים כאחד, לשמור על איזון פיזיולוגי או לעורר הפרעות פתולוגיות30. מיקרוביוטת המעיים משפיעה ישירות על פתולוגיה של AS ומקדמת בעקיפין את התקדמות המחלה על ידי ויסות גורמי סיכון טרשת עורקים31. מטבוליטים מיקרוביאליים מרכזיים, כולל TMAO, חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs), BAs משניים ו-LPS, קשורים קשר הדוק להתפתחות והתקדמות AS 32,33,34,35.

מסלול TMAO ב-AS
TMAO, מטבוליט המושרה על ידי תזונה המיוצר על ידי מיקרוביוטת המעי, קשור לסיכון מוגבר ל-AS36. הוא מווסת את ביטוי קולטני הנבלות על מקרופאגים, משפר את ספיגת Ox-LDL והיווצרות תאי קצף37. TMAO משפיע גם על הפרשת חומצת המרה בכבד והובלת כולסטרול הפוכה. בתאי אנדותל, הוא מקדם דלקת, אפופטוזיס, חדירות מוגברת ומתח חמצוני, ותורם לתפקוד לקוי של האנדותל38. בנוסף, TMAO משפר את תגובתיות טסיות הדם, מווסת את ביטוי גורמי הרקמה ומקדם הידבקות של תאי כלי דם, מה שמקל על פקקת39. השפעות אלו על מקרופאגים, כבד, תאי אנדותל וטסיות דם מאיצות ביחד את התקדמות AS. TMAO גם מגביר את חוסר היציבות של הפלאק ומקדם קרע, מה שמוביל לאוטם שריר הלב, שבץ מוחי ואירועים קרדיווסקולריים אחרים, מה שמדגיש את תפקידו הרב-גוני בפתוגנזה של AS40. המנגנונים הפתופיזיולוגיים העיקריים המעורבים בהיווצרות רובד טרשת עורקים מומחשים באיור 3.

figure-protocol-3
איור 3: המחשה מכניסטית של האופן שבו TMAO משפר את התפתחות AS ופקקת. הסכימה מסכמת את הפעולות הרב-גוניות של TMAO בטרשת עורקים. TMAO מקדם ביטוי קולטני נבלות מקרופאגים ויצירת תאי קצף, משנה את חילוף החומרים של חומצות המרה בכבד והובלת כולסטרול הפוך, וגורם לדלקת אנדותל, אפופטוזיס ומתח חמצוני, מה שמוביל לתפקוד לקוי של כלי הדם. זה גם משפר את תגובתיות טסיות הדם, ביטוי גורמי רקמות והיצמדות כלי דם, ומאיץ באופן קולקטיבי את התקדמות הפלאק, חוסר היציבות והפקקת. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

חוסר ויסות של SCFAs ו-AS
SCFAs, כולל אצטט, פרופיונאט ובוטיראט, הן חומצות קרבוקסיליות המיוצרות על ידי חיידקי המעי באמצעות תסיסה של סיבים תזונתיים בצקום ובמעי הגס41. כמולקולות איתות, SCFAs משפיעים על תהליכים מטבוליים, חיסוניים ודלקתיים. הקולטנים העיקריים שלהם, GPR43 ו-Olfr, מפעילים מנגנונים התלויים בפוספוליפאז C (PLC), מגרים הפרשת אינסולין ומשפרים את חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים 42,43,44. ייצור מופחת של SCFAs יכול להוביל לדיסליפידמיה, מכיוון ש-SCFAs מעכבים ליפוגנזה בכבד45. SCFAs גם מווסתים גנים המעורבים במטבוליזם של כולסטרול, כגון SREBP-2, LDL-R ו-CYP7A1, משפרים את ספיגת הכולסטרול והפרשת חומצות המרה, ובכך מורידים את הכולסטרולבסרום.

בנוסף, SCFAs מפחיתים את פעילות האנזים המפרקים שומנים בכבד ומווסתים את פיזור הכולסטרול בין הכבד לזרם הדם, ומורידים את רמות הטריגליצרידים והכולסטרול בסרום. הם גם משפרים את תפקוד מחסום המעי, מווסתים את חדירות האפיתל, מגבירים את השובע ומשפיעים על מיקרו-סביבת חיידקי המעיים47. דיסביוזה של חיידקי המעיים מפחיתה את רמות ה-SCFAs בצואה (למשל, בוטיראט, אצטט, פרופיונט), ופוגעת בוויסות חילוף החומרים של השומנים.

מטבוליזם של חומצת מרה (BA)
BAs הן מולקולות סטרואידים אמפיפתיות היוצרות מיצלות מעורבות עם שומנים, המסייעות במסיסות וספיגה של שומנים תזונתיים. מחקרים קליניים הראו מתאם משמעותי בין רמות חומצת המרה בסרום לבין AS. בחולי מחלת עורקים כליליים, רמות חומצת המרה הכוללות בסרום בצום מוגברות ומתואמות באופן חיובי עם חומרת המחלה, וגם מנבאות באופן עצמאי את הסיכון להופעת המחלה48.

BAs, בנוסף לסיוע לעיכול שומנים, משמשים כמולקולות איתות חשובות. הם נקשרים לקולטנים כגון FXR, TGR5 ו-S1PR249, המשתתפים בהעברת אותות תוך תאיים. סינתזת BA היא המסלול הקטבולי העיקרי לכולסטרול, עם שני מסלולים ביוסינתטיים עיקריים: המסלול הקלאסי (הנייטרלי) והמסלול האלטרנטיבי (החומצי). המסלול הקלאסי, המזורז על ידי CYP7A1, מגביל את הקצב ואחראי ליותר מ-75% מסך סינתזת חומצות המרה בתנאים פיזיולוגיים50.

במעי, BAs מסייעים במסיסות וספיגה של שומנים תזונתיים וויטמינים מסיסים בשומן51. מחקרים מצביעים על כך שהמיקרוביוטה של המעיים משפיעה על חילוף החומרים של השומנים בדם וברקמות על ידי ויסות ייצור חומצות מרה משניות52. לפיכך, BAs הם מודולטורים פוטנציאליים של AS53 (איור 4).

figure-protocol-4
איור 4: המחשה סכמטית של מיקרוביוטת המעיים המתפקדת כאיבר אנדוקריני באמצעות ייצור מטבוליטים ביו-אקטיביים התורמים ל-AS. התרשים מדגיש את תפקידן של חומצות מרה (BAs) הן כסוכני עיכול והן כמולקולות איתות. BAs, המסונתזים במסלולים קלאסיים ואלטרנטיביים, מקלים על ספיגת השומנים ופועלים על קולטנים כגון FXR, TGR5 ו-S1PR2 כדי לווסת את חילוף החומרים של הכולסטרול ותפקוד כלי הדם. מיקרוביוטת המעיים מווסתת עוד יותר את הרכב ה-BA על ידי יצירת חומצות מרה משניות, המקשרות את חילוף החומרים של BA להתקדמות טרשת עורקים. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

תפקידו של FXR ב-AS
FXR, חבר במשפחת הקולטנים הגרעיניים, מתבטא בעיקר בכבד ובמעי הדק, שם הוא מווסת את חילוף החומרים של חומצת מרה, שומנים וגלוקוז54. FXR הוא המפתח לשמירה על חומצת מרה, כולסטרול והומאוסטזיס שומנים, כאשר תפקודו הלקוי קשור למחלות כמו סטיאטוזיס בכבד55, כולסטרול אבני מרה56 ו-AS57.

מחקרים אחרונים מראים ש-FXR מופעל על ידי חומצות מרה. עם ההפעלה, FXR מפחית את חמצון השומנים על ידי ויסות מחדש של גנים המעורבים בפרופטוזיס58. Wu et al.59 מצאו שביטוי FXR במעי נמצא בקורלציה עם התקדמות AS. עיכוב FXR עשוי להפחית טרשת עורקים על ידי אפנון SMPD360. בנוסף, FXR מקדם העברת פוספוליפידים בין ליפופרוטאינים ומווסת את חילוף החומרים של HDL על ידי שליטה בשעתוק הגן PLTP61.

מנגנונים של TGR5 ב- AS
TGR5, מתווך מרכזי של איתות חומצות מרה, מתבטא ברקמות שונות וממלא תפקיד מכריע בהומאוסטזיס מטבולי, מה שהופך אותו למטרה פוטנציאלית ל-AS ולמניעת דלקות62. השפעות ההגנה שלו מתווכות בעיקר באמצעות ויסות תאי חיסון, איברים מטבוליים ותאי דופן כלי דם63.

פעילות דלקתית של מקרופאגים מסווגת לשני פנוטיפים של קיטוב: M1, שהוא פרו-דלקתי, ו-M2, שהוא אנטי דלקתי64. TGR5 מדכא דלקת על ידי קידום קיטוב M265. זה גם מפחית את ביטוי הכימוקין במקרופאגים, ומעכב את נדידתם וחדירת66.

TGR5 מפחית את הפעילות הפרו-דלקתית של מקרופאגים ב-AS באמצעות מסלול האיתות cAMP-NF-κB67,68. הפעלת TGR5 מורידה את ביטוי CD36 ו-SR-A במקרופאגים, מה שמרמז על כך שהוא עשוי לעכב את ספיגת השומנים.

פגיעה באיתות TGR5 - עקב שינוי בהרכב חומצות המרה, ביטוי קולטן מופחת או דה-סנסיטיזציה - מחלישה את ההשפעות האנטי דלקתיות, פליטת הכולסטרול והוויסות המטבולי. ליקויים אלה, בשילוב עם היפרכולסטרולמיה ודלקת כרונית, מאיצים היווצרות רובד טרשת עורקים וחוסר יציבות69. לפיכך, הפעלה ממוקדת של TGR5 היא אסטרטגיה טיפולית מבטיחה, המציעה התערבות רב-מטרתית למחלות לב וכלי דם טרשת עורקים70. מעבר למסלולים הקשורים לחומצות מרה, חיישנים מטבוליים אחרים תורמים גם הם להגנה על כלי הדם. בפרט, הפעלת ציר האיתות AMPK/Sirt1/HIF-1α הוכחה כמקלה על תפקוד לקוי של המיטוכונדריה בתנאים היפוקסיים, ובכך מציעה תובנות מכניסטיות נוספות לגבי שמירה על הומאוסטזיס כלי דם71. טבלה 1 מפרטת את המנגנונים והמטרות המולקולריים העיקריים במטבוליזם של שומנים וטרשת עורקים.

מסלול/יעדתפקיד במטבוליזם של שומנים / טרשת עורקיםראיות מייצגות
SREBP1/SREBP2לווסת חומצות שומן וסינתזת כולסטרול; SREBP2 משפר את ביטוי ה-LDL-R, ומשפיע על ספיגת הכולסטרולSNPs ב-SREBP1 קשורים לסיכון AS כלילי;
חוסר ויסות SREBP2 מאיץ את העלאת LDL-C
LXRsהפעל את ABCA1/G1 כדי לקדם פליטת כולסטרול; הפעלה מוגזמת עלולה להחמיר את הצטברות השומנים בכבדהפחתת שקיעת שומנים בכלי הדם והיווצרות פלאק
PPARα/γPPARα מקדם חמצון חומצות שומן; PPARγ משפר את הרגישות לאינסולין; תפקוד לקוי מוביל להשמנת יתר ו-ASתיאזולידינדיונים פועלים באמצעות PPARγ כדי לווסת את חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים
מיקרוביוטה של המעיים
(TMAO, SCFAs, BAs)		TMAO מקדם היווצרות תאי קצף ותפקוד לקוי של האנדותל; SCFAs מגבירים את ספיגת / הפרשת הכולסטרול; BAs מווסתים את ספיגת השומנים ואת איתות כלי הדםTMAO מוגבר קשור לחוסר יציבות הפלאק; SCFAs משפרים את חילוף החומרים של הכולסטרול
מסלולים אפיגנטיים/דלקתייםABCA1-seRNA, mTORC1 מווסתים את פליטת השומנים; הפעלת NF-κB מאיצה את התקדמות הדלקתפולימורפיזמים גנטיים ודלקת מווסתים את הרגישות ל-AS

טבלה 1: מנגנונים מולקולריים מרכזיים ומטרות במטבוליזם של שומנים וטרשת עורקים. טבלה זו מסכמת את המנגנונים והיעדים המולקולריים העיקריים המעורבים בחוסר ויסות מטבוליזם של שומנים והתקדמות טרשת עורקים. הוא מדגיש מסלולים חשובים כגון SREBPs, LXRs, PPARs ומטבוליטים של מיקרוביוטה במעיים, הממלאים תפקידים מכריעים בהצטברות שומנים, הומאוסטזיס כולסטרול ותגובות דלקתיות. הטבלה כוללת גם ראיות מייצגות ממחקרים אחרונים המקשרים מנגנונים מולקולריים אלה להתפתחות טרשת עורקים ומטרות טיפוליות פוטנציאליות לניהול מדויק.

אתגרים קליניים וטיפול תרופתי משולב:

אסטרטגיות מונותרפיה

חומרים להורדת שומנים
הבסיס הפתולוגי של AS הוא שקיעת השומנים החריגה בדופן כלי הדם, מה שהופך את הטיפול להורדת שומנים חיוני72. סטטינים, טיפול הקו הראשון, מעכבים HMG-CoA רדוקטאז, מפחיתים את ה-LDL-C בעד 60% ומגדיל באופן מתון את ה-HDL-C. סטטינים גם מייצבים פלאק ומפחיתים דלקת בכלי הדם73. סטטינים נפוצים כוללים אטורבסטטין, רוזובסטטין וסימבסטטין, כאשר טיפול בעצימות גבוהה מפחית עוד יותר את נפח הפלאק74. בעוד שטיפול מוגבר בסטטינים מציע יתרונות נוספים, סטטינים במינון גבוה עלולים לגרום לתופעות לוואי, כולל רעילות לכבד ומיופתיה75.

עבור חולים שאינם סובלים לסטטינים או כאלה שאינם מצליחים להגיע לרמות היעד של LDL-C, חומרים שאינם סטטינים הם חלופות מרכזיות76. מעכבי PCSK9 מפחיתים את ה-LDL-C ביותר מ-50% על ידי מניעת פירוק LDL-R, ומפחיתים את הסיכון למחלות לב וכלי דם. אזטימיב מפחית את ה-LDL-C ב-18% כמונותרפיה, עם השפעות משופרות בשילוב עם סטטינים. פיברטים, כמו פנופיבראט, מפעילים PPARα, מורידים טריגליצרידים ב-30-50% ומגבירים במתינות את HDL-C, מתאים להיפרליפידמיה מעורבת77. ניאצין יכול לווסת את רמות השומנים, אך מוגבל על ידי תופעות לוואי כמו הסמקה ועלייה ברמת הגלוקוז בדם. שימוש ארוך טווח בניאצין דורש ניטור אנזימי כבד וקריאטין קינאז כדי לזהות תופעות לוואי הקשורות לסטטינים78.

חומרים נוגדי טסיות
בהתקדמות AS, קרע בפלאק מעורר הפעלת טסיות דם ופקקת, מה שמגדיל את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים חריפים79. תרופות נוגדות טסיות מפחיתות את פעילות הטסיות ומונעות פקקת על ידי עיכוב הפעלה80. חומרים אלה מרכזיים למניעה ראשונית ומשנית של מחלות לב וכלי דם טרשת עורקים, ומשפרים את הפרוגנוזה. הם מעכבים הפעלה, הידבקות וצבירה של טסיות דם, אך יש למצוא איזון בין מניעת פקקת לניהול סיכוני דימום. יש לנקוט משנה זהירות בחולים קשישים או באלה הסובלים מכיבים פפטיים או קרישת דם81.

מגבלות המונותרפיה המסורתית
למרות שסטטינים מפחיתים אירועים קרדיווסקולריים שליליים (MACE)82, למונותרפיה יש מגבלות. על ידי עיכוב HMG-CoA רדוקטאז, הם משפרים את פעילות ה-LDL-R ומורידים את ה-LDL-C83,84, אך היעילות מוגבלת להפחתה של ~60-70%85. מינונים גבוהים יותר מעלים את הסיכון להפרעות שרירים וסוכרת86. כ-10-15% מהמטופלים מראים אי סבילות לסטטינים87, ושימוש ארוך טווח קשור לתפקוד לקוי של הכבד, רבדומיוליזיס, ליקוי קוגניטיבי וסיכון מוגבר לסוכרת (RR 1.25), אולי בגלל רגישות מופחתת לאינסולין או תפקוד לקוי של β תאי88.

מחקרים קליניים מראים שלאוכלוסייה הסינית יש סבילות נמוכה משמעותית לסטטינים במינון גבוה בהשוואה לאוכלוסיות מערביות89. כל הכפלה של מינון הסטטינים מפחיתה את ה-LDL-C בכ-6% בלבד. ממצאים אלה מדגישים את החשיבות של התחשבות הן בסיכונים מטבוליים ארוכי טווח והן בסבילות לתרופות ספציפיות לאוכלוסייה בעת פיתוח אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית להורדת שומנים90.

לתרופות נוגדות טסיות, כמו אספירין מונותרפיה, יש מגבלות ברורות בניהול AS91. תוך הפחתת הסיכון לפקקת, הם אינם מצליחים להתערב בהתקדמות הפלאק, לעכב דלקת פלאק, לשפר את תפקוד האנדותל או לשפר את יציבות הפלאק, מה שמגביל את היתרונות הקליניים שלהם92. כדי לטפל בכך, שילוב סטטינים עם תרופות אחרות הוכח כמפחית משמעותית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים שליליים (MACE)93.

יעילות הורדת השומנים של טיפול משולב

יעילות הורדת שומנים של פנופיברט בשילוב עם סטטינים
סימבסטטין, מעכב HMG-CoA רדוקטאז, משמש בדרך כלל להורדת כולסטרול על ידי עיכוב הסינתזה שלו94. עם זאת, יעילותו מוגבלת כאשר משתמשים בו לבד95. פנופיבראט, תרופה מסוג פיבראט, משמשת לעתים קרובות להורדת שומנים בחולי ASCVD96. שילוב של פנופיברט עם סימבסטטין משפר את הפרמטרים של השומנים ואת תפקוד האנדותל, ומציע תוצאות טובות יותר מאשר מונותרפיה של סימבסטטין.

יעילות הורדת השומנים של אזטימיב בשילוב עם סטטינים
Ezetimibe מעכב את ספיגת הכולסטרול על ידי חסימת האינטראקציה בין טרנספורטר הסטרול NPC1L1 על אנטרוציטים לבין קומפלקס חלבון המתאם המופעל על ידי כולסטרול AP-297. זה מפחית באופן סלקטיבי את ספיגת הכולסטרול במעי מבלי להשפיע על חומרים מזינים מסיסים בשומן. הירידה בהעברת הכולסטרול לכבד גורמת לביטוי מוגבר של LDL-R, מה שמשפר את פינוי ה-LDL מזרם הדם98 (איור 5).

figure-protocol-5
איור 5: דיאגרמת מנגנון של השפעות הורדת שומנים של טיפולים משולבים. הסכימה משווה בין שתי אסטרטגיות שילוב להורדת שומנים. פנופיברט בשילוב עם סימבסטטין משפר את בקרת השומנים ואת תפקוד האנדותל מעבר למונותרפיה של סטטינים. אזטימיב בשילוב עם סטטינים מפחית את ספיגת הכולסטרול במעי באמצעות עיכוב NPC1L1, מה שמוביל לוויסות מוגבר של קולטני LDL בכבד ולשיפור פינוי ה-LDL. מנגנונים אלה מדגישים גישות משלימות לייעול ניהול השומנים בחולי ASCVD. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

מחקר של 4,252 מטופלים הראה כי מעבר ממונותרפיה של סטטינים לטיפול משולב עם אזטימיב הביא לירידה נוספת של 31.0% עד 41.0% ברמות ה-LDL-C99. מחקר עוקבה בן 6 שנים מצא כי בקרב חולים עם תסמונת כלילית חריפה ומחלות נלוות מרובות, טיפול משולב הפחית את הסיכון לאשפוז חוזר ורה-וסקולריזציה בהשוואה למונותרפיה של סטטינים100.

יעילות הורדת שומנים של מעכבי PCSK9 בשילוב עם סטטינים

PCSK9, המסונתז בעיקר בכבד, מיוצר גם על ידי הכליות, המעי, VSMCs, ECs ומקרופאגים101. הוא גורם ל-LOX-1 ב-VSMCs, ויוצר לולאת "PCSK9-LOX-1" המניעה הפעלת מקרופאגים, היווצרות תאי קצף ושקיעת כולסטרול102. על ידי קשירת LDL-R על הפטוציטים, PCSK9 מקדם פירוק קולטנים ומעלה את ה-LDL-C בפלזמהב-103,104. עיכוב אינטראקציה זו משמר LDL-R, מוריד LDL-C ומונע ASCVD105.

מעכבי PCSK9, כחומרים חדשניים להורדת שומנים, חוסמים באופן ספציפי את הקישור של PCSK9 ל-LDL-R, ומעכבים את הפירוק של LDL-R, מה שמביא לוויסות מוגבר של ביטוי LDL-R על ממברנות הפטוציטים ומשפר את פעילותו התפקודית98. מנגנון זה משפר משמעותית את יכולתו של הכבד לנקות LDL-C בפלזמה, ובכך מפחית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים 106,107,108,109. מחקר קליני שנמשך 6 חודשים הראה כי מעכבי PCSK9 הפחיתו באופן משמעותי את הכולסטרול הכולל, שאינו HDL-C, LDL-C, טריגליצרידים, apoB ו-Lp(a), כאשר כל השינויים הגיעו למובהקות סטטיסטית (p < 0.001). יש לציין כי רמות ה-LDL-C ירדו ב-69.7% (59.1-78.3%)110. בשילוב עם טיפול בסטטינים, מעכבי PCSK9 מספקים יעילות נוספת להורדת שומנים מעבר לסטטינים בלבד, מה שמדגיש את ערכם כאסטרטגיה אינטנסיבית להפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי.

אסטרטגיות טיפוליות חדשניות וניהול מדויק:

תרופות ממוקדות מטרה חדשות

עיכוב PCSK9 באמצעות השתקת RNA
Inclisiran הוא RNA מפריע קטן (siRNA) חדש המכוון ל-PCSK9103, ומעכב את הסינתזה שלו מ-mRNA לחלבון בהפטוציטים111,112. PCSK9 הוא חלבון רגולטורי מרכזי המתווך את הפירוק של קולטני LDL על פני ההפטוציטים. עיכוב תהליך זה מביא לכך שקולטני LDL נשארים על פני התא, משפרים משמעותית את ספיגת ה-LDL-C ובכך מפחיתים את רמות ה-LDL-C בסרום113,114. היעילות של Inclisiran אומתה בניסויים קליניים מרובים, במיוחד בסדרת המחקר ORION. בניסוי שלב II של ORION-1, מטופלים שקיבלו שתי מנות של 300 מ"ג (ביום הראשון וביום ה-90) הראו ירידה ממוצעת של 52.6% ב-LDL-C (רווח בר-סמך: 48.1-57.1%) ביום180-115.

לפיכך, Inclisiran, טיפול siRNA המעכב את ייצור PCSK9, מתאים לחולים עם ASCVD או היפרכולסטרולמיה משפחתית (HeFH) הזקוקים להפחתה נוספת של LDL. ניתן להשתמש בו לצד סטטינים במינון המקסימלי הנסבל או בשילוב עם אזטימיב עבור חולים שאינם סובלניים לסטטינים, Inclisiran מציעה אלטרנטיבה יעילה, הממנפת את המנגנון הייחודי שלה של ספיגה ממוקדת של הפטוציטים116.

מעכבי Lp(a)
Lp(a) הוא גורם סיכון שיורי מרכזי למחלות לב וכלי דם. אקראיות מנדליאנית ומחקרים גנטיים מאשרים את הקשר החזק שלו עם ASCVD והיצרות מסתם אבי העורקים117,118. Lp(a) מקדם טרוטרומבוזיס באמצעות חלקיק דמוי LDL, פוספוליפידים מחומצנים (OxPLs) והשפעות אנטי-פיברינוליטיות105. רמות גבוהות, כמו LDL-C, מגבירות את הסיכון ל-ASCVD119. הנחיות בינלאומיות מכירות כעת ב-Lp(a) גבוה כגורם סיכון עיקרי וממליצות על מדידתו לריבוד סיכון טוב יותר120. סטטינים מורידים LDL-C אך יש להם השפעה מועטה על Lp(a)121, מה שמעורר עניין גובר בטיפולים המכוונים ספציפית ל-Lp(a).

Nicholls et al.122 דיווחו על תוצאות שלב I של Murapavaparin, מעכב Lp(a) האוראלי הראשון. הוא הראה פרמקוקינטיקה תלוית מינון עם שיאי פלזמה ב-2-5 שעות, זמן מחצית חיים 12-67 שעות, וללא הצטברות לאחר מינון חוזר. מינון של 100 מ"ג או יותר למשך 14 יום הפחית את ה-Lp(a) ב-63-65%, עם השפעות שנמשכו כמעט חודשיים, ללא שינויים משמעותיים בכולסטרול הכולל, LDL-C או apoB. שינויים ב-Lp(a) ו-apoB נמצאים בקורלציה בינונית עם LDL-C, ותומכים בבטיחות וביעילות של הפחתת Lp(a)123. כחומר האוראלי הראשון המכוון לביוסינתזה של Lp(a) בכבד, הוא הראה סבילות טובה ללא תופעות לוואי משמעותיות.

פרפורמים להורדת TG
מחקרים אפידמיולוגיים, גנטיים וקליניים מספקים ראיות חזקות המקשרות בין רמות גבוהות של טריגליצרידים בפלזמה (TG) לסיכון מוגבר ל-ASCVD105. רמות TG גבוהות הן סמן ביולוגי מרכזי לסיכון זה, במיוחד כשהן קשורות לחלקיקים שיוריים אטרוגניים.

פיברטים יעילים בהורדת רמות TG ובהעלאה מתונה של רמות HDL-C. הם מפעילים PPARα וליפופרוטאין ליפאז (LPL), שניהם תורמים להורדת TG בסרום ולהעלאת רמות HDL-C. פיברטים נפוצים כוללים פנופיבראט, בזפיברט וגמפיברוזיל. עם זאת, יש להימנע מגמפיברוזיל בשילוב עם סטטינים עקב תופעות לוואי אפשריות124.

ניסויים קליניים על פיברטים הראו תוצאות משתנות, אך רובם מצביעים על ירידה באירועים קרדיווסקולריים (CV). מטא-אנליזה של 18 ניסויים עם 45,058 משתתפים מצאה כי פיברטים הפחיתו את הסיכון היחסי (RR) לאירועים כליליים ב-13% (p<0.0001)125. טבלה 2 מציגה את הטיפולים הקליניים לדיסליפידמיה בטרשת עורקים.

תרפיהמנגנון פעולהיתרונות קלינייםמגבלות
סטטיניםעיכוב HMG-CoA רדוקטאז → ↓ סינתזת כולסטרול, ↑ LDL-R↓ LDL-C עד 60%, ייצוב פלאקאי סבילות לסטטינים, סיכון שיורי, סיכון לסוכרת
אזטימיבהחוסם NPC1L1, ↓ ספיגת כולסטרול במעיבנוסף ↓ LDL-C ב-18% (מונותרפיה) או ~31% בשילוב עם סטטיניםמוגבל כמונותרפיה
מעכבי PCSK9
(אבולוקומאב, אלירוקומאב)		מניעת פירוק LDL-R (Prevent LDL-R): ↑ פינוי LDL↓ LDL-C 50-70%, מפחית אירועי CVעלות גבוהה, מסלול הזרקה
Inclisiran (siRNA)מעכב סינתזת PCSK9 בהפטוציטיםתאימות ארוכת טווח וטובהבטיחות לטווח ארוך עדיין במחקר
פיברטיםהפעל את PPARα, ↓ TG, ↑ HDL-Cהפחתת הסיכון ל-CV בהיפרטריגליצרידמיהתוצאות משתנות; גמפיברוזיל + סטטינים לא בטוחים
מעכבי Lp(a)
(פלקרסן, מובאלפלין)		ביוסינתזה של Lp(a) יעד↓ Lp(a) ב->60%, להפחית את הסיכון השיוריעדיין בניסויים קליניים

טבלה 2: טיפולים קליניים לדיסליפידמיה בטרשת עורקים. טבלה זו משווה טיפולים שונים להורדת שומנים בדם המשמשים לטיפול בדיסליפידמיה הקשורה לטרשת עורקים. הוא כולל טיפולים קונבנציונליים כגון סטטינים ואזטימיב וכן טיפולים חדשים כמו מעכבי PCSK9 ו-Inclisiran (siRNA). הטבלה מספקת סיכום של מנגנוני הפעולה שלהם, היתרונות הקליניים והמגבלות שלהם, ומציעה סקירה מקיפה של אפשרויות הטיפול הנוכחיות והעתידיות הפוטנציאליות לחולים עם ASCVD.

אסטרטגיות ניהול קליניות לשומנים בדם:

אסטרטגיית ניהול השומנים בדם של סין
ההנחיות הסיניות למניעה וטיפול בדיסליפידמיה במבוגרים (מהדורה מתוקנת 2016)126 הגדירו בעבר את הערכים הבאים כערכי יעד לרמות השומנים בדם: TC < 6.2 ממול/ליטר, TG <-2.3 ממול/ליטר, HDL-C >-1.03 ממול/ליטר, ו-LDL-C <-2.6 ממול/ליטר. עם זאת, עם התקדמות המחקר הקליני בקנה מידה גדול והצטברות ראיות קליניות איכותיות בשנים האחרונות, התפתחו "ההנחיות הסיניות לניהול שומנים בדם (2023)". ההנחיות החדשות הגדירו מחדש את ערכי היעד LDL-C לאנשים ברמות סיכון שונות, במטרה להפחית ביעילות את הסיכון ל-ASCVD, ובכך לעדכן ולחזור על תקני ניהול השומנים בדם127 (טבלה 3 ואיור 6).

קטגוריית סיכוןיעד LDL-C (מילימול/ליטר)שיקולים מיוחדים
סיכון נמוך<3.4שינוי אורח חיים מודגש
סיכון בינוני/גבוה<2.6סטטינים כטיפול קו ראשון; לשקול שילוב אם היעד לא הושג
סיכון גבוה מאוד<1.8 והפחתה > 50% מנקודת ההתחלהמעכבי PCSK9 או Inclisiran; פרמקוקינטיקה בחולים סינים חשובה

טבלה 3: ערכי יעד LDL-C על פני קטגוריות סיכון בהנחיות ניהול שומנים בדם הסיני (2023). טבלה זו מציגה את ערכי היעד של LDL-C המומלצים על ידי ההנחיות הסיניות לניהול שומנים לשנת 2023, מרובדים לפי קטגוריות סיכון קרדיווסקולריות. הוא מפרט את יעדי ה-LDL-C הספציפיים לאנשים בסיכון נמוך, בינוני/גבוה וסיכון גבוה מאוד, ומדגיש את החשיבות של גישות טיפול פרטניות. הטבלה מדגישה גם שיקולים מיוחדים עבור האוכלוסייה הסינית, כגון וריאציות פרמקוקינטיות ואסטרטגיות טיפוליות מותאמות אישית.

figure-protocol-6
איור 6: ערכי יעד מומלצים של LDL-C על פני קטגוריות סיכון בהנחיות ניהול שומנים בדם הסיני (2023). מפת חום זו ממחישה חזותית את ההפחתה ההדרגתית ביעדי LDL-C עם עלייה בסיכון הקרדיווסקולרי. לאנשים בסיכון נמוך מומלץ לשמור על LDL-C <3.4 ממול/ליטר, קבוצות בסיכון בינוני/גבוה <2.6 ממול/ליטר, וחולים בסיכון גבוה מאוד <1.8 ממול/ליטר יחד עם הפחתה של ≥50% מנקודת ההתחלה. נתונים מהנחיות האגודה הסינית לקרדיולוגיה (2023)127. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

מחקרים אפידמיולוגיים הראו כי על כל ירידה של 1 ממול/ליטר ברמות כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים (CV) מופחת בכ-21%128.

אסטרטגיות בינלאומיות לניהול שומנים בדם
מחקרים בינלאומיים רבים מראים כי הורדת LDL-C לרמות נמוכות מאוד מפחיתה באופן ניכר אירועי ASCVD ללא תופעות לוואי, ומדגישה את היתרונות הכפולים שלו ליעילות ובטיחות. ניתוחים פוסט-הוק של ניסויי FOURIER ו-ODYSSEY OUTCOMES מאשרים את הבטיחות של עיכוב PCSK9 בחולים בסיכון גבוה, ומשיגים LDL-C <-10 מ"ג/ד"ל עם המשך הפחתת אירועים. עם זאת, לא כל החולים עם אירועים קרדיווסקולריים חוזרים זקוקים לרמות LDL-C נמוכות במיוחד129.

איגוד השומנים של הודו (LAI) ממליץ על LDL-C כמטרה העיקרית לשומן, שאינו HDL-C כמטרה ראשונית משותפת ו-Apo-B כמשני. שאינו HDL-C, הניתן למדידה במצב שאינו צום, אמור להשלים את LDL-C בניהול. מטרות הטיפול משתנות בהתאם לסיכון: בסיכון נמוך, LDL-C < 100 מ"ג/ד"ל, ללא HDL-C <-130 מ"ג/ד"ל, Apo-B <-90 מ"ג/ד"ל; לסיכון בינוני, LDL-C < 100 מ"ג/ד"ל (אופציונלי < 70 מ"ג/ד"ל), ללא HDL-C < 130 מ"ג/ד"ל (אופציונלי < 100 מ"ג/ד"ל), ו-Apo-B < 90 מ"ג/ד"ל, עם סף נמוך יותר בהדרגה בקבוצות בסיכון גבוה יותר130.

אתגרים וכיוונים לעתיד:

סיכון קרדיווסקולרי שיורי (CV)
בהתחשב בקשר החזק בין כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) לבין שכיחות ותמותה של ASCVD, ההנחיות הנוכחיות מדגישות את הפחתת LDL-C כאסטרטגיה מרכזית לניהול סיכונים131,132. למרות ש-LDL-C הוא המוקד העיקרי זה זמן רב, מחקרים רבים מראים שאפילו בטווחי היעד, חולים עדיין עלולים לחוות התקדמות טרשת עורקים ואירועים קרדיווסקולריים. לפיכך, מדידת LDL-C לבדה אינה מספיקה להערכת הסיכון השיורי, מה שמעורר עניין בסמני שומנים חלופיים133. הראיות מצביעות עוד על כך שאפילו ביעדים המומלצים (<1.4 ממול/ליטר), הסיכון השיורי המשמעותי לכלי הדם נמשך134. מעבר ל-LDL-C, כולסטרול ליפופרוטאין שאינו בצפיפות גבוהה (non-HDL-C) וליפופרוטאין (a) [Lp(a)] קשורים קשר הדוק לסיכון שיורי135,136. Non-HDL-C משקף את כל הליפופרוטאינים האטרוגניים למעט HDL-C, כולל ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) וליפופרוטאין בצפיפות בינונית (IDL)137,138, הממלאים תפקידי מפתח בטרשת עורקים ומחלות עורקים כליליים, במיוחד כאשר LDL-C נשלט היטב. Lp(a) מוגבר הוא גורם נוסף שאינו מטופל כראוי, התורם להתקדמות המחלה, חוסר יציבות הפלאק ופקקת באמצעות חלקיק דמוי LDL, פוספוליפידים מחומצנים ופעילות אנטי-פיברינוליטית139.

בהתאם לכך, שאינם HDL-C ו-Lp(a) נחשבים לשני גורמי סיכון שיוריים קריטיים מעבר ל-LDL-C. גוף הולך וגדל של מחקרים תומך בשילוב סמנים אלה בהערכת סיכונים קליניים כדי לקבוע יעדי טיפול מדויקים יותר לצד ניהול LDL-C קונבנציונלי.

משמעות יחס TG/HDL-C
מחקרים אחרונים מצביעים על כך שהיחס בין טריגליצרידים לכולסטרול HDL (TG/HDL-C) קשור מאוד ל-AS ומנבא את התקדמותו טוב יותר מ-LDL-C. מבין פרמטרי השומנים, הוא מראה את המתאם החזק ביותר עם חומרת CAD140. אפילו עם בקרת LDL-C קפדנית, הסיכון השיורי נמשך, ולעתים קרובות קשור לעלייה ב-TG/HDL-C141,142. מחקרים רבים מדגימים את עליונותו על פני סמני שומנים אחרים בחיזוי הסיכון ל-ASCVD143. ככל שהיחס עולה, חלקיקי LDL הופכים קטנים וצפופים יותר, מה שמאיץ את התקדמות AS144. ויינשטיין ואחרים דיווחו כי TG/HDL-C גבוה יותר קשור למצבים קרדיווסקולריים מגוונים ולתוצאות שליליות, מה שתומך בתפקידו כסמן ביולוגי. קבוצה פרוספקטיבית של 9,368 משתתפים שעקבו אחריהם במשך 20 שנה אישרה עוד יותר את הקשר החיובי הזה עם סיכון ל-ASCVD. עם זאת, מגבלה מרכזית היא היעדר חיתוך145 מקובל אוניברסלי. בעוד שמחקרים מסוימים מציעים את >2, אחרים ממליצים על >2.5 או >3, מה שמגביל את היישום הקליני שלו כסמן ביולוגי מתוקנן:141,146.

מעבר לאפידמיולוגיה, יחס TG/HDL-C מוגבר מצביע על פנוטיפ אטרוגני עם שאריות עשירות בטריגליצרידים, פליטת HDL לקויה וחלקיקי LDL קטנים וצפופים יותר המועדים לחדירת עורקים וחמצון147. מבחינה קלינית, הוא מזהה סיכון שיורי גם כאשר LDL-C ולא HDL-C נשלטים, קשורים לאירועים, התקדמות פלאק ותוצאות שליליות, ובכך משפר את ריבוד הסיכון למניעה משנית148. מבחינה מעשית, ניתן למדוד אותו במצב שאינו צום ולחשב אותו בקלות מלוחות שומנים שגרתיים, מה שתומך בשימוש בו כסמן משלים עם LDL-C ו-Lp(a) בתרגול יומיומי.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מסקנות

חוסר ויסות של חילוף החומרים של השומנים קשור קשר הדוק להתחלה והתקדמות של טרשת עורקים (AS), ודיסליפידמיה נותרה אחד מגורמי הסיכון הניתנים לשינוי למצב זה. סקירה זו תיארה את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס AS, יעדי מפתח המעורבים בהפרעות בשומנים ואסטרטגיות התערבות קליניות מגוונות. המחקר הנוכחי מדגיש את התפקידים המרכזיים של ויסות גנים (למשל, SREBP1, LPA) ומסלולים אפיגנטיים (למשל, ABCA1-seRNA, mTORC1) במטבוליזם של שומנים והיווצרות פלאק. יתר על כן, פולימורפיזמים גנטיים (כגון SREBP1 rs4655707) ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים שאין להם ניגודי אינטרסים. המחברים חושפים שימוש במודל שפת בינה מלאכותית (ChatGPT) רק לצורך ליטוש שפה בהכנת כתב היד של סקירה זו. כל התוצרים נבדקו ונערכו ביסודיות על ידי המחברים. ChatGPT הוגבל אך ורק לשיפור הבהירות והביטוי הלשוניים, ללא מעורבות ביצירת רעיונות, ניתוח נתונים, פרשנות או ניסוח מסקנות. המחברים ערכו את כל ציטוטי הספרות, סינתזת הראיות והמסקנות באופן עצמאי על סמך המחקרים המוזכרים, והבטיחו הן דיוק והן עמידה בסטנדרטים אקדמיים. לפיכך, השימוש ב-ChatGPT הוגבל אך ורק לאופטימיזציה של שפה, בעוד שהתוכן המדעי והתרומה האינטלקטואלית נותרו באחריות מלאה של המחברים.

תודות

המחברים מצהירים שאין להם מימון או תמיכה כספית לעבודה זו.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מקורות

  1. Wei, Y., et al. GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis. Nat Commun. 14 (1), 929(2023).
  2. Xiao, S. J., Zhao, M. Arteriosclerosis and immunity. Chin J Arterioscler. 30 (4), 277-286 (2022).
  3. Carpenter, H. J., et al. Optical coherence tomography based biomechanical fluid-structure interaction analysis of coronary atherosclerosis progression. J Vis Exp. 179, e62933(2022).
  4. Nayor, M., Brown, K. J., Vasan, R. S. The molecular basis of predicting atherosclerotic cardiovascular disease risk. Circ Res. 128 (2), 287-303 (2021).
  5. Summary of China Cardiovascular Health and Disease Report 2022. Chin J Intervent Cardiol. 31 (7), 485-508 (2023).
  6. Báez-Díaz, C., Crisóstomo, V. Large animal models of cardiovascular disease: From training to translation. J Vis Exp. (193), e64983(2023).
  7. Li, J. L., et al. Drug literacy status and influencing factors of elderly cardiovascular disease patients in rural Hunan. J Hunan Norm Univ Med Sci. 20 (1), 119-124 (2023).
  8. Huang, Y., Zhao, X. Analysis of health management effect in AS patients. Chin Community Phys. 40 (29), 135-137 (2024).
  9. Ding, E. C., Lu, D. Y., Wei, L. J., Shen, J. Research progress on noninvasive molecular imaging of vulnerable plaques in atherosclerosis. Chin J CT MRI. 20 (12), 184-185 (2022).
  10. Wang, J., et al. Microbiome-metabolome analysis insight into the effects of the extract of Phyllanthus emblica L. on high-fat diet-induced hyperlipidemia. Metabolites. 14, 257(2024).
  11. Ren, C. X., et al. Identification and mechanism elucidation of medicative diet for food therapy XQCSY in NAFLD prevention: an integrative in silico study. Food Med Homol. 1, 9420015(2024).
  12. Ramos, L., et al. Hydra, a computer-based platform for aiding clinicians in cardiovascular analysis and diagnosis. J Vis Exp. (139), e58132(2018).
  13. Xu, D. L., et al. Application of computer-aided drug design in the research of natural anti-tumor drugs. Journal of Ningxia University (Natural Science Edition). 44, 44-52 (2023).
  14. Wang, L. Q., Li, C. P. Research progress of liver X receptor in nonalcoholic fatty liver disease. Mod Clin Med. 50 (6), 466-470 (2024).
  15. Li, J., et al. A nanodrug system overexpressed circRNA_0001805 alleviates nonalcoholic fatty liver disease via miR-106a-5p/miR-320a and ABCA1/CPT1a axis. J Nanobiotechnol. 19 (1), 363(2021).
  16. Butler, L. M., et al. Lipids and cancer: Emerging roles in pathogenesis, diagnosis and therapeutic intervention. Adv Drug Deliv Rev. 159, 245-293 (2020).
  17. Bovenga, F., Sabbà, C., Moschetta, A. Uncoupling nuclear receptor LXR and cholesterol metabolism in cancer. Cell Metab. 21 (3), 517-526 (2015).
  18. Hao, X. T., et al. The food and medicinal homological resources benefiting patients with hyperlipidemia: categories, functional components, and mechanisms. Food Med Homol. 1, 9420003(2024).
  19. Zhao, X. L., Gao, X. Y., Zhang, C. Y., Li, M. Q., Ma, Y. H. Effect of PPARγ on liver fibrosis progression and its ligand drug development. Chin J Pharmacovigil. 21 (6), 716-720 (2024).
  20. Qi, L., et al. Structural characterization of red yeast rice-derived polysaccharide and its promotion of lipid metabolism and gut function in high-fat diet-induced mice. Int J Biol Macromol. 282 (Pt 1), 136744(2024).
  21. Mirza, A. Z., Althagafi, I. I., Shamshad, H. Role of PPAR receptor in different diseases and their ligands: Physiological importance and clinical implications. Eur J Med Chem. 166, 502-513 (2019).
  22. Wagner, K. D., et al. Vascular PPAR β/δ promotes tumor angiogenesis and progression. Cells. 8 (12), 1623(2019).
  23. Li, L., Li, X., Fang, Y. F., Zhou, Y. K., Ma, S. J. Research progress on lipid metabolism regulation via SREBPs, PPARs and PCSK9 pathways. Inf Tradit Chin Med. 39 (9), 85-89 (2022).
  24. Wang, K. X., Zhang, S. Y., Ji, H. M., Hu, C. C. Research progress of lipid metabolism in glioma. J Clin Neurosurg. 19 (6), 715-720 (2022).
  25. Romani, P., et al. Extracellular matrix mechanical cues regulate lipid metabolism through Lipin-1 and SREBP. Nat Cell Biol. 21 (3), 338-347 (2019).
  26. Shilenok, V., Kobzeva, K., Bushueva, O. SERBP1 (Hero45) is a novel link with ischemic heart disease risk: Associations with coronary arteries occlusion, blood coagulation and lipid profile. Cell Biochem Biophys. 83, 3557-3569 (2025).
  27. Danielewski, M., et al. The impact of anthocyanins and iridoids on transcription factors crucial for lipid and cholesterol homeostasis. Int J Mol Sci. 22 (11), 6074(2021).
  28. Zheng, S., et al. Yin-xing-tong-mai decoction attenuates atherosclerosis via activating PPARγ-LXRα-ABCA1/ABCG1 pathway. Pharmacol Res. 169, 105639(2021).
  29. Danielewski, M., et al. Cornelian cherry fruit extract lowers SREBP-1c and C/EBPα in liver and alters PPAR/ LXR target genes in cholesterol-rich diet rabbit model. Int J Mol Sci. 25 (2), 1199(2024).
  30. Qi, L., et al. Salvia miltiorrhiza bunge extract improves the Th17/Treg imbalance and modulates gut microbiota of hypertensive rats induced by high-salt diet. J Funct Foods. 117, 106211(2024).
  31. Cao, L., et al. Cornus officinalis vinegar alters the gut microbiota, regulating lipid droplet changes in nonalcoholic fatty liver disease model mice. Food Med Homol. 1, 9420002(2024).
  32. Qi, L., et al. Microbiome-metabolome analysis insight into the effects of high-salt diet on hemorheological functions in SD rats. Front Nutr. 11, 1408778(2024).
  33. Wang, J., et al. Effects of three Huanglian-derived polysaccharides on the gut microbiome and fecal metabolome of high-fat diet/streptozocin-induced type 2 diabetes mice. Int J Biol Macromol. 273, 133060(2024).
  34. Gao, F., et al. Gut microbiota and atherosclerosis: Current status of traditional Chinese medicine intervention. China J Tradit Chin Med Pharm. 40 (2), 775-779 (2025).
  35. Hou, Y., et al. Identification and validation of core microbes for isoflavone conversion and flavor formation in fermented sojae semen praeparatum. LWT. 229, 118231(2025).
  36. Papandreou, C., Moré, M., Bellamine, A. Trimethylamine N-oxide in relation to cardiometabolic health-Cause or effect. Nutrients. 12 (5), 1330(2020).
  37. Luo, Z., et al. Trimethylamine N-oxide promotes oxidative stress and lipid accumulation in macrophage foam cells via the Nrf2/ABCA1 pathway. J Physiol Biochem. 80 (1), 67-79 (2024).
  38. Brunt, V. E., et al. Trimethylamine-N-oxide promotes age-related vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in mice and humans. Hypertension. 76 (1), 101-112 (2020).
  39. Zhu, W., et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 165 (1), 111-124 (2016).
  40. Canyelles, M., et al. Gut microbiota-derived TMAO: A causal factor promoting atherosclerotic cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 24 (3), 1940(2023).
  41. Ratajczak, W., et al. Immunomodulatory potential of gut microbiome-derived short-chain fatty acids. Acta Biochim Pol. 66 (1), 1-12 (2019).
  42. Kimura, I., et al. Free fatty acid receptors in health and disease. Physiol Rev. 100 (1), 171-210 (2020).
  43. Zhang, Y., Wang, D. J. Research progress on relationship between gut microbiota, short-chain fatty acids and coronary heart disease. Mod Pract Med. 37 (3), 320-323 (2025).
  44. Zheng, H., et al. Association of dietary patterns with cognitive function in older people: Results from the Chinese longitudinal healthy longevity survey. Med Adv. 1, 246-259 (2023).
  45. Gerdes, V., et al. How strong is the evidence that gut microbiota composition can be influenced by lifestyle interventions in a cardio-protective way. Atherosclerosis. 311, 124-142 (2020).
  46. Vourakis, M., Mayer, G., Rousseau, G. The role of gut microbiota on cholesterol metabolism in atherosclerosis. Int J Mol Sci. 22 (15), 8074(2021).
  47. Pathak, P., et al. Small molecule inhibition of gut microbial choline trimethylamine lyase activity alters host cholesterol and bile acid metabolism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 318 (6), H1474-H1486 (2020).
  48. Li, W., et al. Fasting serum total bile acid level is associated with coronary artery disease, myocardial infarction and severity of coronary lesions. Atherosclerosis. 292, 193-200 (2020).
  49. Yang, W. Y., Zhang, X. Y., Yu, Y. Role of bile acid metabolism in metabolic cardiovascular diseases. Chin J Pathophysiol. 41 (3), 569-576 (2025).
  50. Rafieian-Kopaei, M., et al. Atherosclerosis: Process, indicators, risk factors and new hopes. Int J Prev Med. 5 (8), 927-946 (2014).
  51. Mantovani, A., et al. Plasma bile acid profile in patients with and without type 2 diabetes. Metabolites. 11 (7), 453(2021).
  52. Schoeler, M., Caesar, R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Disord. 20 (4), 461-472 (2019).
  53. Cao, H., Zhu, Y., Hu, G., Zheng, L. Gut microbiome and metabolites, the future direction of diagnosis and treatment of atherosclerosis. Pharmacol Res. 187, 106586(2023).
  54. Henry, Z., Meadows, V., Guo, G. L. FXR and NASH: An avenue for tissue-specific regulation. Hepatol Commun. 7 (5), e0127(2023).
  55. Xu, W., et al. Hepatocellular cystathionine γ lyase/hydrogen sulfide attenuates nonalcoholic fatty liver disease by activating farnesoid X receptor. Hepatology. 76 (6), 1794-1810 (2022).
  56. Zhang, Z., et al. Glucagon-like peptide 1 analogue prevents cholesterol gallstone formation by modulating intestinal farnesoid X receptor activity. Metabolism. 118, 154728(2021).
  57. Byun, S., et al. Phosphorylation of hepatic farnesoid X receptor by FGF19 signaling-activated Src maintains cholesterol levels and protects from atherosclerosis. J Biol Chem. 294 (22), 8732-8744 (2019).
  58. Tschuck, J., et al. Farnesoid X receptor activation by bile acids suppresses lipid peroxidation and ferroptosis. Nat Commun. 14 (1), 6908(2023).
  59. Wu, Q., et al. Suppressing the intestinal farnesoid X receptor/sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis. J Clin Invest. 131 (8), e142865(2021).
  60. Gu, Q., Liu, J., Shen, L. L. FXR activation reduces macrophage foam cell formation and atherosclerotic plaque, possibly by downregulating hepatic lipase in macrophages. FEBS Open Bio. 15 (2), 311-323 (2025).
  61. Jiang, X. C., Jin, W. J., Hussain, M. M. The impact of phospholipid transfer protein on lipoprotein metabolism. Nutr Metab. 9 (1), 75(2012).
  62. Gou, X., et al. Research progress of takeda G protein-coupled receptor 5 in metabolic syndrome. Molecules. 28 (15), 5870(2023).
  63. Yang, X., et al. Research progress on role of TGR5 in cardiovascular diseases. Med J Chin PLA. 49 (6), 711-717 (2024).
  64. Lu, C. H., et al. Involvement of M1 macrophage polarization in endosomal Toll-like receptors activated psoriatic inflammation. Mediators Inflamm. 2018, 3523642(2018).
  65. Högenauer, K., et al. G-protein-coupled bile acid receptor 1 agonists reduce proinflammatory cytokine production and stabilize alternative macrophage phenotype. J Med Chem. 57 (24), 10343-10354 (2014).
  66. Shi, Y., et al. TGR5 regulates macrophage inflammation in nonalcoholic steatohepatitis by modulating NLRP3 inflammasome activation. Front Immunol. 11, 609060(2021).
  67. Zhu, H., et al. Hyodeoxycholic acid inhibits LPS-induced microglia inflammatory responses through regulating TGR5/AKT/NF-κB pathway. Psychopharmacology. 236 (7), 849-859 (2022).
  68. Chen, J., et al. Cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) in cancers: from upstream regulation to downstream substrates and therapeutic inhibitors. Eur J Med Chem. 299, 118090(2025).
  69. Miyazaki-Anzai, S., et al. Simultaneous inhibition of FXR and TGR5 exacerbates atherosclerotic formation. J Lipid Res. 59 (9), 1709-1713 (2018).
  70. Zhong, Y. L., Li, G. Y., Huang, W. Research progress of bile acid reflux-induced intestinal metaplasia and gastric cancer. Chin J Gastroenterol Hepatol. 30 (10), 1086-1090 (2021).
  71. Wang, X., et al. Mechanistic insights into salidroside's mitochondrial protection via AMPK/Sirt1/HIF-1α pathway in hypoxic HT22 cells. J Vis Exp. (218), e66923(2025).
  72. Yang, T., et al. Correlation between triglyceride-to-HDL cholesterol ratio and other unconventional lipid parameters with prediabetes and type 2 diabetes in coronary heart disease. Cardiovasc Diabetol. 21 (1), 93(2022).
  73. Ji, H. Y., et al. Statins increase low molecular weight apolipoprotein(a) phenotype and lipoprotein(a) levels in Uygur CHD patients. Chin J Cardiovasc Res. 21 (7), 607-612 (2023).
  74. Madasamy, S., et al. Differential effects of lipid-lowering drugs in modulating morphology of cholesterol particles. J Vis Exp. (129), e56596(2017).
  75. Cai, R. Y. Can Chinese ACS patients tolerate high-intensity statin therapy based on clinical cases. Strait Pharm J. 30 (9), 240-243 (2018).
  76. Shi, H. Y. How to use statins for hyperlipidemia patients. Sci Life. (5), 132-133 (2025).
  77. National Committee of Cardiovascular Metabolic Medicine. Chinese expert recommendations on primary-level lipid management technology and quality control. Chin Circ J. 40 (3), 213-218 (2025).
  78. Chen, X. Y., Chen, J. L., Shen, C. B. Research progress in diagnosis and treatment of dyslipidemia. J Front Med. 14 (31), 35-37 (2024).
  79. Chen, Y., Ye, M. Risk factors and their correlation with severity of cerebral microbleed in acute large artery atherosclerotic cerebral infarction patients. Clin Neurol Neurosurg. 221, 107380(2022).
  80. Liu, G. Q., Li, H. H. Long-term management of coronary heart disease: Drug and lifestyle coordination. Health Must-Read. 14, 105(2025).
  81. Zheng, Z. H., Li, W. Y. Elderly heart health: Scientific use of antiplatelet drugs. Med People. 4, 80-81 (2025).
  82. Jia, Y., et al. Effect of redundant clinical trials from mainland China evaluating statins in coronary artery disease. BMJ. 372, n48(2021).
  83. Brown, M. S., Goldstein, J. L. The SREBP pathway: Regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell. 89 (3), 331-340 (1997).
  84. Goldstein, J. L., Brown, M. S. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 (4), 431-438 (2009).
  85. Hu, Y. C., Liu, Y. H., Zou, Q. S., Xie, D. Y. Research progress in lipid-lowering therapy for coronary heart disease. J Gannan Med Univ. 45 (1), 37-44 (2025).
  86. Mansi, I., et al. Association of statin therapy initiation with diabetes progression. JAMA Intern Med. 181 (12), 1562-1574 (2021).
  87. Banach, M., et al. Statin intolerance - an attempt at a unified definition. Expert Opin Drug Saf. 14 (6), 935-955 (2015).
  88. Xia, Y., Li, G. Q. Lipid-lowering efficacy of combined lipid-lowering therapy and its effect on glucose metabolism. Adv Clin Med. 13 (2), 1567-1573 (2023).
  89. Chinese Society of Cardiology, Atherosclerosis and Coronary Heart Disease Working Group, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Chinese expert consensus on lipid management in very high-risk atherosclerotic cardiovascular disease patients. Chin J Cardiol. 48 (4), 280-286 (2020).
  90. Lü, X. X. Cholesterol-lowering drugs may damage liver and kidney. Healthy Life. 1, 31-33 (2025).
  91. Yang, W. Effect of different doses of atorvastatin on vascular endothelial function in atherosclerosis. Jilin MedJ. 42 (2), 411-413 (2021).
  92. Chen, J. J., Wu, S. Y. Trends in functional food development from cardiovascular disease prevention perspective. China Food. 4, 87-89 (2025).
  93. Ajala, O. N., Everett, B. M. Targeting inflammation to reduce residual cardiovascular risk. Curr Atheroscler Rep. 22 (11), 66(2020).
  94. Li, X. P., Nie, D. P., Li, H. P. Effect of fenofibrate combined with simvastatin on hyperlipidemia. Chin J Conval Med. 35 (8), 21-23 (2023).
  95. Chou, Y., et al. Emerging insights into the relationship between hyperlipidemia and the risk of diabetic retinopathy. Lipids Health Dis. 19 (1), 241(2020).
  96. Yu, K. F., Cao, W. X., Xu, B., Shi, W. Z., Zhao, Z. G. Blood-eye barrier and systemic drug delivery for ocular diseases. Clin Med J. 20 (9), 24-27 (2022).
  97. Urbano, F., et al. Atorvastatin but not pravastatin impairs mitochondrial function in human pancreatic islets. Sci Rep. 7, 11863(2017).
  98. O'Donoghue, M., et al. Long-term evolocumab in established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 146 (15), 1109-1119 (2022).
  99. Iwen, K., et al. Cold-induced brown adipose tissue activity alters plasma fatty acids and improves glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 102 (11), 4226-4234 (2017).
  100. Balaz, M., et al. Inhibition of mevalonate pathway prevents adipocyte browning. Cell Metab. 29 (4), 901-916 (2019).
  101. Ding, Z., et al. Cross-talk between PCSK9 and damaged mtDNA in vascular smooth muscle cells. Antioxid Redox Signal. 25 (18), 997-1008 (2016).
  102. Badimon, L., et al. PCSK9 and LRP5 in macrophage lipid internalization and inflammation. Cardiovasc Res. 117 (9), 2054-2068 (2021).
  103. Shapiro, M. D., Tavori, H., Fazio, S. PCSK9: From basic science discoveries to clinical trials. Circ Res. 122 (10), 1420-1438 (2018).
  104. Zhou, Z., et al. Associations between lipids and lipid-lowering drug target genes and osteomyelitis: A Mendelian randomization analysis. Med Adv. 3, 80-87 (2025).
  105. Kim, K., Ginsberg, H. N., New Choi, S. H. novel lipid-lowering agents for reducing cardiovascular risk. Diabetes Metab J. 46 (4), 517-532 (2022).
  106. Murphy, S. A., et al. Effect of evolocumab on total cardiovascular events in cardiovascular disease. JAMA Cardiol. 4 (7), 613-619 (2019).
  107. Sabatine, M. S., et al. Evolocumab and clinical outcomes in cardiovascular disease. N Engl J Med. 376 (18), 1713-1722 (2017).
  108. Steffens, D., et al. PCSK9 inhibitors and cardiovascular outcomes. Expert Opin Biol Ther. 20 (1), 35-47 (2020).
  109. Lü, R. X., Gu, W. Safety of PCSK9 inhibitors when reducing LDL-C to very low levels. J Cardiovasc Pulm Dis. 44 (3), 311-315 (2025).
  110. Levstek, T., et al. Interplay between microRNAs, serum proprotein convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9), and lipid parameters in patients with very high lipoprotein(a) treated with PCSK9 inhibitors. Genes. 14, 632(2023).
  111. Soffer, D., Stoekenbroek, R., Plakogiannis, R. Small interfering ribonucleic acid for cholesterol lowering - inclisiran. J Clin Lipidol. 16 (5), 574-582 (2022).
  112. Fittipaldi, S., Vasuri, F. Research methodologies in vascular disease. J Vis Exp. (186), e64588(2022).
  113. Katzmann, J. L., et al. Targeting RNA with antisense oligonucleotides in dyslipidemias. J Am Coll Cardiol. 76 (5), 563-579 (2020).
  114. Di Fusco, S. A., et al. Inclisiran: A new pharmacological approach for hypercholesterolemia. Rev Cardiovasc Med. 23 (11), 375(2022).
  115. Ray, K. K., et al. et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 376 (15), 1430-1440 (2017).
  116. Albosta, M. S., et al. Inclisiran: A new strategy for LDL-C lowering and ASCVD prevention. Vasc Health Risk Manag. 19, 421-431 (2023).
  117. Kronenberg, F., et al. Responses to lipoprotein(a) consensus statement. Atherosclerosis. 374, 107-120 (2023).
  118. Li, J. J., et al. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease in Chinese population. JACC Asia. 2 (6), 653-665 (2022).
  119. Kronenberg, F., et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis. Eur Heart J. 43 (39), 3925-3946 (2022).
  120. Reyes-Soffer, G., et al. Lipoprotein(a): A causal risk factor for ASCVD. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 42 (1), e48-e60 (2022).
  121. de Boer, L. M., et al. Statin therapy and lipoprotein(a) levels. Eur J Prev Cardiol. 29 (5), 779-792 (2022).
  122. Nicholls, S. J., et al. Muvalaplin, an oral inhibitor of lipoprotein(a) formation. JAMA. 330 (11), 1042-1053 (2023).
  123. Hooper, A. J., Fernando, P. M. S., Burnett, J. R. Potential of muvalaplin as a lipoprotein(a) inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 33 (1), 5-7 (2024).
  124. Feingold, K. R. Triglyceride Lowering Drugs. , Endotext. South Dartmouth, MA. (2024).
  125. Geier, R. R., Tannock, L. R. Risk of fasting and non-fasting hypertriglyceridemia in CVD. , Endotext. South Dartmouth, MA. (2022).
  126. Joint Committee on Revision of Chinese Guidelines for Dyslipidemia. Chinese guidelines for dyslipidemia in adults (2016 revision). Chin J Gen Pract. 16 (1), 15-35 (2017).
  127. China Cholesterol Education Program. Chinese guidelines on lipid management (2023). Chin J Cardiol. 51 (3), 221-255 (2023).
  128. Baigent, C., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment. Lancet. 366 (9493), 1267-1278 (2005).
  129. Schwartz, G. G., et al. Transiently achieved very low LDL-C levels by statin and alirocumab reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 44 (14), 1408-1417 (2023).
  130. Puri, R., et al. Lipid Association of India consensus statement IV. J Clin Lipidol. 18 (3), e351-e373 (2024).
  131. Grundy, S. M., et al. AHA/ACC cholesterol management guideline. J Am Coll Cardiol. 73 (24), e285-e350 (2019).
  132. Mach, F., et al. ESC/EAS guidelines for dyslipidaemias. Eur Heart J. 41 (1), 111-188 (2020).
  133. Baba, M., et al. Impact of blood lipids on arterial stiffness. J Cardiovasc Dev Dis. 10 (3), 127(2023).
  134. Zhang, P., et al. Genetic association of lipids and lipid-lowering targets with vascular calcification. Atherosclerosis. 403, 119136(2025).
  135. Gomez-Delgado, F., et al. Residual cardiovascular risk: When to treat. Eur J Intern Med. 120, 17-24 (2024).
  136. Raposeiras-Roubin, S., et al. Triglycerides and residual atherosclerotic risk. J Am Coll Cardiol. 77 (24), 3031-3041 (2021).
  137. Sniderman, A. D., et al. Discordance among apoB, non-high-density lipoprotein cholesterol, and triglycerides: implications for cardiovascular prevention. Eur Heart J. 45, 2410-2418 (2024).
  138. Glavinovic, T., et al. Physiological bases for the superiority of apolipoprotein B over low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol as a marker of cardiovascular risk. J Am Heart Assoc. 11, e025858(2022).
  139. Boffa, M. B., Koschinsky, M. L. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 481, 1277-1296 (2024).
  140. Weinstein, S., et al. Non-interventional weight changes are associated with alterations in lipid profiles and in the triglyceride-to-HDL cholesterol ratio. Nutrients. 16, 486(2024).
  141. Kosmas, C. E., et al. TG/HDL-C ratio as risk marker for metabolic syndrome and CVD. Diagnostics. 13 (5), 929(2023).
  142. Dhindsa, D. S., et al. Evolving approach to residual cardiovascular risk management. Front Cardiovasc Med. 7, 88(2020).
  143. Zhao, Z., et al. Non-traditional lipid parameters predict carotid plaque vulnerability in stroke. Neurol Sci. 44 (2), 835-843 (2023).
  144. Güzainuer, R., Peng, P. Research progress on TG/HDL-C and cardiovascular diseases. Adv Clin Med. 13 (4), 6115-6120 (2023).
  145. Zhou, L., et al. Triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio and risk of atherosclerotic cardiovascular disease in a Chinese population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 30 (10), 1706-1713 (2020).
  146. Sultani, R., et al. Elevated TG/HDL ratio predicts long-term mortality in high-risk patients. Heart Lung Circ. 29 (3), 414-421 (2020).
  147. Goldberg, D., Khatib, S. Atherogenesis, transcytosis, and the transmural cholesterol flux: A critical review. Oxid Med Cell Longev. 2022, 2253478(2022).
  148. Akin, F., et al. Associations of non-HDL-C and triglyceride/HDL-C ratio with coronary plaque burden and plaque characteristics in young adults. Bosn J Basic Med Sci. 22, 1025-1032 (2022).
  149. Yellapu, G. D., et al. Development and clinical validation of Swaasa AI platform for screening and prioritization of pulmonary TB. Sci Rep. 13, 4740(2023).
  150. Fauveau, V., et al. Discovery Viewer (DV): Web-based medical AI model development platform and deployment hub. Bioengineering. 10, 1396(2023).
  151. Odutola, P. O., et al. Effectiveness of remote glucose monitoring versus conventional care in diabetes management: A systematic review and meta-analysis. Med Adv. 3, 28-36 (2025).
  152. Fan, S., et al. PRMT5 encourages cell migration and metastasis of tongue squamous cell carcinoma through methylating ΔNp63α. Cell Death Differ. , (2025).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

APCSK9
צור קשר
המלצה לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

2026 © זכויות יוצרים MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.