מאמר סקירה

מתודולוגיות מגוונות המשמשות למחקר פרה-קליני בחשיפה לקנאביס טרום-לידתי

86 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/69557

⸱

5 ביוני 2026

 ,  , 
1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

במאמר זה

סיכום

מחקר פרה-קליני העוסק בחשיפה טרום-לידית לקנאביס (PCE) עושה שימוש בשיטות שונות לבחינת האופן שבו קנאביס, כגון טרנס-דלתא-9-טטרהידרוקנאבינול (THC) וקנאבידיול (CBD), משפיע על נשים בהריון ועל עוברים מתפתחים. בסקירה זו אנו מציגים את הטכניקות השונות ב-in vitro וב-invivo , כולל היתרונות והמגבלות שלהן.

תקציר

הלגליזציה של קנאביס ברחבי ארצות הברית הובילה לעלייה בשימוש בבני אדם, במיוחד בקרב נשים בהריון, מה שהגביר את הצורך במחקר מדעי מעמיק על ההשפעות הבריאותיות האפשריות על הפרט ועל עוברים מתפתחים. מחקר פרה-קליני, במיוחד כולל טרנס-דלתא-9-טטרהידרוקנאבינול (THC) וקנאבידיול (CBD), מציע הזדמנויות מרגשות ואתגרים משמעותיים. עם זאת, השונות בנוסחאות הקנאביס, דרכי המתן (כלומר, דרך הפה, בשאיפה, במריחה מקומית) ובמינון מציבים אתגרים בהערכת יעילות ובטיחות בשל הבדלים בפרמקוקינטיקה ובזמינות הביולוגית. הבנת היתרונות והסיכונים האפשריים של שימוש בקנאביס, כולל השפעות קצרות וארוכות טווח על נשים בהריון ועוברים מתפתחים, היא חיונית להבנת השפעות נוירו-התפתחותיות. בסקירה זו, שיטות in vitro וin vivo (in vivo ), כולל בדיקות מבוססות תאים, מודלים אורגנואידיים, מודלים של בעלי חיים, בינה מלאכותית (AI) ולמידת מכונה (ML), משמשות למחקר פרה-קליני בנושא חשיפה לקנאבינואידים טרום-לדתיים (PCE) להערכת מגבלות מתודולוגיות והשלכות לפיתוח טיפול מבוסס ראיות.

מבוא

גופים מקצועיים לאומיים, כולל הקולג' האמריקאי למיילדות וגינקולוגים (ACOG) והאקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים (AAP), ממליצים להפסיק או להימנע משימוש בקנאביס אצל אנשים בהריון או מתכננים להיכנס להריון1. נכון לאוגוסט 2025, 24 מדינות ומחוז קולומביה אישרו את השימוש בקנאביס לשימוש פנאי במבוגרים2 (איור 1). קנאביס הוא הסם הבלתי חוקי הנפוץ ביותר בפדרלית בקרב נשים בהריון3. שיעורי החשיפה לקנבינואידים טרום-לידתיים (PCE) עולים, לאחר שעלו מ-5.5% מההריונות ב-2012 ל-9% בהריונות ב-2022. שכיחות השימוש בקנאביס בהריון בארה"ב נעה בין 3.9% ל-16%3. הצמח קנאביס סאטיבה מכיל יותר מ-500 כימיקלים ו-144 קנבינואידים ייחודיים האחראיםלתכונותיו הפסיכואקטיביות והרפואיות. כאשר השניים הנפוצים ביותר הם טרנס-דלתא-9-טטרהידרוקנאבינול (THC) וקנאבידיול (CBD). THC הוא הקנבינואיד הפסיכואקטיבי העיקרי האחראי להיי הקנאביס ולפוטנציאל ההתמכרות שלו5. כמות ה-THC בפרחי קנאביס עלתה במהירות בעשרים השנים האחרונות, מ-5% בשנות ה-90 ליותר מ-40%בשנים האחרונות.

השימוש בקרב האוכלוסייה ההרה כנראה עולה בחלקו בשל התפיסה הרווחת שקנאביס מסייע לחרדה, לחץ, שינה ודיכאון, תוך שהוא מספק הקלה מכאב ובחילות. קיימת גם תפיסה מוטעית שקנאביס הוא אלטרנטיבה בטוחה יותר לתרופות בגלל שהוא נתפס כטבעי 6,7. עם זאת, שימוש בקנאביס במהלך ההריון גורם לחשיפה לעובר המתפתח, שכן THC יכול לחצות את השליה ולהיקשר לקולטני אנדוקנבינואידים - קולטני קנבינואידים (CB) 1 ו-2. קולטנים אלו מתבטאים ברקמות רבייה ובשליה, ונוכחותם ניתנת לזיהוי במוח העובריכבר בשבוע ה-14 להריון 8,9. לאחר צריכת ה-THC על ידי ההריון, THC נכנס במהירות לזרם הדם, כאשר רמות הפלזמה השיא מושגות בין 3-10 דקות, בדרך כלל לאחר השאיפה10 ל-1-2 שעות לאחר הבליעה דרך הפה11. מכיוון ששימוש כרוני בקנאביס גורם להצטברות ואחסון ברקמות השומן, נוכחות ה-THC יכולה להימשך גם בהריון גם אם השימוש הפעיל מפסיק11. לאחר הלידה, תינוקות יכולים להיחשף דרך חלב אם12. מחקרים הראו כי ניתן לזהות THC בחלב אם עד 6 ימים לאחר שימוש יחיד13 ועד 6 שבועות בשימוש כרוני, בשל הצטברותובמאגרי שומן.

ידוע כי קיימים סיכונים הן לאדם ההרה והן לעובר המתפתח בהקשר של שימוש בקנאביס. האישה ההרה המשתמשת בקנאביס נמצאת בסיכון מוגבר לסיבוכים מרובים, כולל יתר לחץ דם בהריון, רעלת הריון והיפרדות שליה, גם לאחר התאמה לגורמים מבלבלים. הוכח כי PCE קשור באופן עצמאי לסיכויים מוגברים ללידה מוקדמת, לקטן יחסית לגיל ההריון, ולמשקל לידה נמוך לתינוק15,16. התפתחות לא תקינה לאחר PCE נמשכת גם בגיל ההתבגרות ובבגרות, עם ירידה בביצועי הזיכרון, בשליטה בדחפים, בפתרון בעיות ובהתפתחות המילולית בשינויים 17,18,19. לא הוכח שכמות קנאביס בטוחה לשימוש במהלך ההריון או בזמן ההנקה 1,3.

קנאביס יכול להיות מעובד למגוון צורות לצריכה, כולל מוצרים אוראליים (למשל, מאכלים, קפסולות/טבליות, טינקטורות, סוכריות/סרטים, תה), מוצרים שנשאפים (למשל, מעושנים, וייפים, ריכוזים, תרסיסים), או מורחים על העור (למשל, קרמים, קרמים, משחות, מדבקות). מבין אלה, העישון נשאר השיטה הדומיננטית, אם כי מגמות עדכניות מראות עלייה בצריכת מאכלים ובוייפינג בקרב מבוגריםבגיל 20. חשוב לציין שמסלול החשיפה יכול להשפיע על תחילת הפעולה ומשך הפעולה; כאשר שואף, THC נספג במהירות, מה שמוביל לרמות פלזמה גבוהות ולהופעה מהירה יותר של ההשפעות. כאשר נלקח בעל פה, יש התחלה מאוחרת, אך משך הפעולה ארוך יותר. הספיגה המערכתית של צורות מקומיות ותת-לשונית היא משתנה21. שיטות אספקה חדשות מפותחות גם הן לשיפור האספקה הממוקדת והזמינות הביולוגית שלהן. עם המשך פיתוח מודלים חדשים, חשוב לסקור את מצב הספרות הנוכחי, תוך התחשבות בסטנדרטיזציה של פרדיגמות חשיפה ככל האפשר כדי לשפר את יישומי התוצאות.

היקף ומבנה
סקירה ממוקדת שיטות זו תסכם ותשווה מודלים פרה-קליניים ופרדיגמות חשיפה המשמשים לחקר קנאביס/קנבינואידים ב-PCE ותדון בהשלכות על קפדנות ותרגום. נערך חיפוש ספרות ב-PubMed אחר מאמרים שפורסמו עד 2026. המילים המרכזיות כללו: חשיפה לקנבינואידים/קנאביס/מריחואנה לפני הרידה, מודלים פרה-קליניים, השפעת הקנבינואידים על ההריון, ותוצאות הצאצאים. קריטריוני ההכללה היו שפה אנגלית, מחקרים פרה-קליניים המתמקדים ב-PCE, ויכולים לכלול מחקר מקורי, סקירות או מטא-אנליזות.

חשוב לקשר בין הטרוגניות בעולם האמיתי לצורות הרבות והעוצמה המשתנה הקיימות, ולשקול מדוע בחירות מתודולוגיות פרה-קליניות (מסלול, ניסוח, מינון, תזמון) משפיעות על המסקנות. יש לקחת בחשבון שיקולים חשובים בעת עיצוב מודלים ובפרשנות פרסומים הקשורים ל-PCE, כולל פרטי מצב החשיפה, המינון, התדירות ומשך החשיפה.

סקירה ופרספקטיבה

מחקר פרה-קליני ב-PCE ממלא תפקיד מרכזי בהבנת ההשפעות המורכבות של קנבינואידים כמו THC ו-CBD לפני יישום ניסויים בבני אדם, כאשר הגישות המשתמשות מעניקות יתרונות רבים, כולל שליטה בתנאי ניסוי, כגון מינון, מסלול המתן וגורמים סביבתיים. מודלים של בעלי חיים ומחקרים במבחנה יכולים לסייע בפענוח המנגנונים הביולוגיים והמולקולריים הבסיסיים של קנאביס, בזכות היכולת לשלוט בגורמים חיצוניים. מחקר פרה-קליני ב-PCE הוא השלמה חיונית למחקר קנבינואידים קליני, שבו עולות דאגות אתיות הנובעות ממתן קנבינואידים, במיוחד באוכלוסיות פגיעות. נדרשים מחקרים נוספים להבנת הפוטנציאל הנוירו-פרוטקטיבי ולהפחית את הסיכון לשימוש בקנאביס.

מודלים במבחנה
מודלים במבחנה מספקים דרך לחקור תגובות תאיות מסוימות בצורה מבודדת ומוגדרת יותר, אך יש להם מגבלה משמעותית בשל חוסר היכולת לשחזר מערכות גוף שלמות מורכבות. מודלים מבחנתיים של שימוש בקנאביס משמשים לחקר השפעות הקנאביס ורכיביו על תאים ורקמות מחוץ לאורגניזם חי. מודלים אלו חשובים לחקר המנגנונים הביולוגיים של קנאביס, להערכת ההשפעות הטיפוליות האפשריות שלו ולהערכת סיכונים פוטנציאליים הקשורים לשימוש. קווי תאים טרופובלסטים שלייתיים שימשו לחקר תפקוד לקוי של השליה והעברת קנבינואידים מהאם לעובר. מחקר אחד השתמש בקו תאים טרופובלסטי יוצא דופן (HTR8/SVneo) כדי לנתח את השפעת ה-THC על התרבות תאים (לאחר חשיפה של 48 שעות), פלישה ותפקוד מיטוכונדריה, ומצא כי התרבות ופלישה של התאים הופחתו משמעותית ותפקוד המיטוכונדריה נפגעלרעה 22. מחקר נוסף השתמש בקו תאי טרופובלסט אנושי שמקורו בכוריוקרצינומה (תאי BeWo), המשמשים לעיתים קרובות לחקר חילופי חומרים מזינים בשליה ולחץ מטבולי הנגרם על ידי THC. נמצא כי הוא גורם להפחתה בהפרשת גונדוטרופין כוריוני אנושי (hCG) ולייצור לקטוגן שליה ופקטור גדילה אינסולין 2, שלושה הורמונים הידועים כחשובים בקידום גדילה עוברית23 (איור 2).

מודל פרמקוקינטי מבוסס פיזיולוגיה (PBPK) הוא דוגמה למודל במבחנה שבו מודלים מתמטיים משלבים נתונים במבחנה עם מידע נוסף (למשל, פיזיולוגיה אנושית) במטרה לחזות התנהגות פרמקוקינטית. מודל PBPK פותח עבור THC ו-11-הידרוקסי-דלתא-9-טטרהידרוקנאבינול (11-OH-THC). 11-OH-THC הוא המטבוליט הפעיל העיקרי של THC24, שהוא חזק מאוד ועמיד לאורך זמן. ה-THC ניתן באמצעות שאיפה וניתן לתוך-ורידי לקבוצה בריאה שאינה בהריון לאימות המודל. המודל שימש לאחר מכן להסקה וחיזוי חשיפה ל-THC אצל נשים בהריון, בשל החששות האתיים של מתן THC לאוכלוסייה בהריון24.25.

מחקרים אלו במבחנה חשובים למחקרים ספציפיים, אך מגבלה עיקרית היא חוסר היכולת לחקור תוצאות מורכבות יותר, כגון התפתחות כללית או השפעות רב-מערכותיות. המודלים אינם מסכמים במלואם את המורכבות והרלוונטיות הפיזיולוגית של מערכות in vivo בשל חוסר אינטראקציה מלאה בין סוגי תאים ורקמות שונים.

מודלים אורגנואידים
המודל האורגנואידי מספק איברים קטנים תלת-ממדיים (תלת-ממדיים) מתאי גזע, המדמים את מורכבות הרקמות האנושיות ולכן יכולים להתמודד עם חלק מהמגבלות של מודלים במבחנה. עם זאת, מודלים אורגנואידיים לעיתים חסרים רכיבים חיוניים כמו תאי חיסון וכלי דם, מה שמונע מהם לבחון אינטראקציות מערכתיות מורכבות. מודלים אורגנואידים מגשרים על הפער בין תרביות תאים מסורתיות למודלים של בעלי חיים על ידי מתן מערכות תלת-ממדיות רלוונטיות לאדם, שמנבאות טוב יותר התנהגות סמים בעולם האמיתי (איור 2). אורגנואידים מתגלים ככלים חשובים לחקר השפעות הקנאביס, במיוחד על המוח המתפתח. אורגנואידים ספציפיים לאזור מוחי נוצרו עבור ההיפוקמפוס26 והמוחון27 וכן עבור אזורים אחרים במוח, כדי לספק דרך למודל התפתחות מוח אנושי ומחלה. מחקרים המשתמשים באורגנואידים במוח חשפו תובנות חשובות לגבי השפעת הקנאביס ורכיביו על המוח, במיוחד THC ו-CBD 28,29,30.

מחקר של או ואח' דגם PCE באמצעות תאי גזע עובריים אנושיים (hESCs) להרכבה ותרבות של אורגנואידים מוחיים28. תחת חשיפה ל-THC על השבב, אורגנואידים מוחיים הראו ירידה בבגרות נוירונים, ירידה בוויסות קולטני CB1, פגיעה בצמיחת נויריטים וירידה בירי נוירוני ספונטני. ממצא זה מדגיש את ההשפעה השלילית הפוטנציאלית של THC על התפתחות המוח, ובמיוחד על הבשלה של נוירונים קורטיקליים. מירנדה ועמיתיו השתמשו בשני קווי תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים על ידי בני אדם (hiPSCs) כדי להתמיין לתאים נוירונים וחשפו את התאים ל-THC ו-CBD מהיום ה-19 ועד היום ה-30 של ההתמיינות בריכוזים של 1-10 מיקרומול29. דבר זה הוביל להיווצרות נוירונים עם פגיעה תפקודית ומדגיש הסבר אפשרי לקשר בין PCE להפרעות פסיכיאטריות. נוירונים שטופלו ב-THC הראו גם שינויים באותות סינפטיים ובגלוטמט. לכן, מודלים אורגנואידיים חשפו השפעה שלילית של THC על סוגי תאי מוח מסוימים.

עקב חששות אתיים במתן קנאביס לנשים בהריון, אורגנואידים יכולים לספק גישה יקרת ערך לחקר השפעות החשיפה במהלך התפתחות טרום-לידתית, תקופה שבה המוח פגיע במיוחד. למודלים מסורתיים של תאים ובעלי חיים יש מגבלות בייצוג מלא של מערכת העצבים האנושית, מה שהופך את האורגנואידים למערכת מתאימה יותר לחקירת השפעת החשיפה לקנאביס על התפתחות הנוירונים31. בעוד שמחקר אורגנואידים התקדם משמעותית, אתגרים כמו שכפוליות והטרוגניות בתרביות אורגנואידים עדיין לא מטופלים. היעדר כלי דם באורגנואידים הוא מגבלה נוספת, אם כי נבחנים גישות ביו-הנדסה להתמודדות עם בעיה זו. מחקר עתידי באמצעות אורגנואידים יהיה חיוני להבנה מקיפה של השפעות הקנאביס על מערכת העצבים המתפתחת ולעיצוב מדיניות ציבורית והנחיות רפואיות30.

מודלים ב-vivo
סוג מודל זה ספציפי ואמין יותר לצפייה בהשפעות ביולוגיות ולהערכת רעילות, מטבוליזם ויעילות כללית. יש לנקוט זהירות בעת פירוש התוצאות, שכן הממצאים אינם מתורגמים ישירות לאוכלוסייה האנושית. מודלים פרה-קליניים ב-In vivo של שימוש בקנאביס יכולים לחקור את השפעות הקנבינואידים כמו THC ו-CBD על התנהגות, תפקוד מוחי וההשפעות הטיפוליות האפשריות. מודלים אלו מסייעים לחוקרים להבין כיצד הקנאביס משפיע על הגוף והמוח, והם חיוניים לפיתוח טיפולים אפשריים לבעיות הקשורות לקנאביס ולמצבים נוספים. מודלים אלו מאפשרים לחקור כיצד הקנאביס משפיע על תהליכים בסביבה מבוקרת והשפעותיהםעל תוצאות מטבוליות, קרדיווסקולריות ונוירו-התפתחותיות. מספר מינים שונים משמשים במודלים אלו, החל מנמטודות ועד פרימטים לא-אנושיים (איור 3).

מינים נפוצים הוא Caenorhabditis elegans (C. elegans), בשל חפיפה בין גנים לבני אדם (חפיפה מוערכת של 60%-80%) עם תוחלת חיים קצרה של 2-3 שבועותו-32. הם שימושיים לחקר התפתחות בסיסית ברמות התא, המולקולרית והגנטית. ל-C. elegans יש מערכת ECS פונקציונלית, המורכבת מליגנדים אנדוקנבינואידים, אנזימים וקולטנים, אם כי הם פרימיטיביים יותרממערכות יונקים. מודלים המשתמשים ב-C. elegans בוחנים את השפעת החשיפה הטרום-לידית לקנאביס והרעילות של הקנאביס

זבוב הפירות, Drosophila melanogaster, הוא מודל נוסף המשמש לבחינת השפעת הקנאביס על תפקוד המוח ותוחלת החיים. יש לו תוחלת חיים יחסית קצרה (50-90 ימים) וגנום דומה לזה של בני אדם (70%). יש להם מערכת עצבים ממופה היטב, שזה שימושי לחקרתפקוד מוח. עם זאת, חיסרון הוא היעדר מבני מוח מורכבים, כמו ההיפוקמפוס, וחוסר ECS35.

מערכת האנדוקנבינואידים (ECS) שמורה מאוד בין מיני חולייתנים, במיוחד בקרב מכרסמים ופרימטים לא-אנושיים (NHP)35. בזכות שימור גבוה, הוא מאפשר מחקר תרגומי שבו הממצאים רלוונטיים בעיקר לבריאות ומחלות האדם. בדומה ל-C. elegans, דגי זברה (Danio rerio) משמשים למידול חשיפה פרה-קלינית לקנאביס ויש להם אורך חיים של כ-3 שנים וגנום דומה לזה של בני אדם. לדגי זברה יש קולטני ECS/קנבינואידים פונקציונליים, מה שהופך אותם לאורגניזם מודל נפוץ לחקר תפקוד הקנבינואידים והתפתחותם המוקדמת. דגי זברה שימושיים למחקרים התפתחותיים בשל ההתפתחות המהירה של עוברים וזחלים, ושקיפות גופם בולטת בשלבים הראשונים של ההתפתחות. לכן, דגי זברה שימשו לחקר השפעות הקנאביס על עוברים, התנהגות, התפתחות נוירונים ודלקת עצבית.

למרות שפחות נפוצים, ניתן להשתמש במודלים של עוברי אפרוח כדי לחקור את השפעת החשיפה לקנאביס. מודל זה הראה השפעות עובריות טוקסיות וירידה בחיוניות העוברית לאחר מתן THC בהריון מוקדם37. למרות שלמודל זה יש שימוש מוגבל, יש לו פוטנציאל לספק תובנות לגבי שאלות ספציפיות שעשויות להיות מאתגרות לענות עליהן בשל מגבלות אתיות.

מודל נפוץ ב-vivo הוא מכרסמים (עכברים וחולדות ממגוון זנים), בשל הדמיון הגנטי והפיזיולוגי שלהם לבני אדם38,39. עכברים, במיוחד, ניתנים למניפולציה גנטית, וזה יכול להיות יתרון עצום40. חולדות הן מורכבות יותר מבחינה התנהגותית, ולכן הן שימושיות לחקר אינטראקציות חברתיות, למידה וזיכרון, פחד וחרדה, כאשר שינויים בהם נראים לאחר PCE בבני אדם41,42. מכרסמים חולקים מערכת אנדוקנבינואידית דומה (ECS) עם קולטני CB, ליגנדים אנדוגניים ואנזימים האחראים לביוסינתזה ולפירוק של אנדוקנבינואידים. קיימים מודלים רבים המשתמשים במכרסמים לבחינת היבטים שונים של חשיפה לקנאביס. אחד החסרונות של מודל המכרסמים הוא שתקופת ההריון שלהם קצרה בהרבה מזו של בני אדם, מה שגורם לחלק משמעותי מהתפתחות המוח להתרחש לאחר הלידה.

לבסוף, מודלים של NHP מציעים רמת רלוונטיות תרגומית גבוהה יותר לבני אדם בשל דמיון ביולוגי והתנהגותי קרוב יותר, במיוחד בתחומים כמו תגמול, קוגניציה, זיכרון, קואורדינציה מוטורית והתפתחות נוירולוגית43. הדגמים הפופולריים ביותר של NHP הם מקאקים רזוס וקופי סנאים. קופי סנאים יכולים להזריק בעצמם באופן אמין THC44, מה שמאפשר לחקור את ההשפעות החיוביות של קנאביס ולהעריך טיפולים אפשריים להפרעת שימוש בקנאביס (CUD). מקאקים רזוס יכולים לאכול באופן אמין עוגיות THC, ונמצא כי זה מזיק להתפתחותולתפקוד הריאות של הצאצאים. בעוד שהיתרון של צריכה עקבית מאפשר שינוי מינון, העלות והדרישות הרגולטוריות לעיתים קרובות מונעות מדענים רבים מלהתקדם במודלים של NHP, למרות היתרונות התרגומיים שלהם.

כל דגמי ה-in vivo כוללים את הגורם המסבך של אופן מתן הקנאביס והמינון שבו משתמשים. ניתן לצרוך קנאביס בדרכים שונות, והיסטורית, נעשה שימוש בהזרקה של רכיב מסוים בקנאביס באמצעות IP או תת-עורי (SC). הזרקה יכולה לתפוס תפקיד גדול יותר במטבוליזם במעבר ראשון ולעכב את הופעת ההשפעות בהשוואה לשיטות מתן אחרות. גאבאג' שימש גם לעיתים קרובות כאשר רוצים בליעה דרך הפה, ויש לו את היתרון בכך שקנאביס נחשף למערכת העיכול. למרות שגישות אלו עשויות להיות מתאימות, השימוש בהזרקות וגזים עלולים לגרום ללחץ משמעותי לבעלי החיים (ולשינויים פיזיולוגיים), עם חששות לתרגום קליני. החוקרים ממשיכים לבחון דרכי מתן חלופיות ולפתח שיטות המשקפות טוב יותר את דפוסי השימוש בקנאביס בבני אדם, כגון מודלים של שאיפת אדים ומוצרים אוראליים שונים, במטרה לשפר את הערך התרגומי של המחקר הפרה-קליני. מחקרים נוספים בדקו כיצד קנאביס משפיע על התנהגויות דמויות חרדה ודיכאון וכן על תפקוד קוגניטיבי (למידה, זיכרון וקשב). מחקרי PCE עד כה מראים בעקביות ליקויים קוגניטיביים והתנהגותיים ארוכי טווח בדומה לדיווחים אצל בני אדם41,46

מודלים לחקר צריכה וולונטרית, במיוחד עם מאכלי THC, משמשים להבנה טובה יותר כיצד הקנאביס משפיע על אנשים שבוחרים לצרוך אותו דרך הפה. דוגמאות לדוגמה לפרדיגמות מינון אוראלי וולונטריות כוללות מודל המשתמש בג'לטין שוקולד (THC-E-gel) לעידוד צריכה מרצונית במינון גבוה בעכברים47 , ומודל נוסף של צריכה וולונטרית באמצעות עוגיות שוקולד מיניאטריות וחמאת בוטנים מעורבבות עם THC לחשיפה מתונה ל-THC בעכברים48. לצריכה וולונטרית יש יתרון בהסרת הלחץ של מתן הגוואז', אך המגבלה היא שהמינון עשוי להשתנות בהתאם לצריכה בפועל, ולכן ייתכן שיהיה צורך במדידות סרום כדי לפרש את המנה שהתקבלה.

מודלים בעלי חיים חשובים לחקר נקודות קצה מורכבות, כולל ליקויים התנהגותיים ושינויים נוירופתולוגיים, שלא ניתן להעריך במבחנה. מודלים של בעלי חיים יכולים גם להעריך טיפולים שעשויים לסייע בהפחתת השימוש בקנאביס ומניעת הישנות במודלים של התמכרות. הם מספקים אמצעי לחקור היבטים של שימוש ושימוש לרעה בקנאביס שקשה או בלתי אפשרי לחקור אצל בני אדם בשל שיקולים אתיים.

נוף המחקרים הפרה-קליניים משתנה, בעיקר מונע על ידי התקדמות טכנולוגית. בעוד שמודלים מסורתיים של בעלי חיים נשארים רלוונטיים, ישנה אימוץ הולך וגובר של שיטות חדשניות בשל מגבלות במודלים של בעלי חיים. בפרט, הבדלים במינים, שיקולים אתיים, והעובדה שמודלים של בעלי חיים עשויים שלא לשחזר במדויק את תגובות האדם ממשיכים לדחוף לפיתוח גישות חדשות. מודלים חישוביים מציעים נתונים רלוונטיים יותר לבני אדם לשאלות מדעיות ספציפיות ויכולים להפחית את הצורך בניסויים בבעלי חיים.

בינה מלאכותית (AI) ולמידת מכונה (ML)
בינה מלאכותית ולמידת מכונה משנות מחקרים פרה-קליניים (איור 2). למידת מכונה משמשת יותר ויותר במחקרים הקשורים לקנאביס לשיפור ניתוח הנתונים ומידול. סקירת היקף של נג ואחרים הדגישה כי אלגוריתמים של למידת מכונה יכולים לשמש לחיזוי סיכונים וגורמים התורמים לשימוש בקנאביס ולהפקת מידע על קנאביס49. אתגר שקשור לאלגוריתם היה הכנסת הטיות לתוצאות. בינה מלאכותית ולמידת מכונה מייצרים נתונים רלוונטיים לאדם, אך הם תלויים מאוד באיכות ובאופי הנתונים שעליהם הם מאומנים, ולכן ניתן להכניס הטיות לתוצאות.

מחקר פרה-קליני חיוני להבנת ההשפעות הרב-ממדיות של קנאביס וקנבינואידים. טבלה 1 משווה בין קטגוריות המודל הפרה-קליני שנדונו בסקירה זו עם יתרונות ומגבלות מרכזיים. באמצעות שימוש במודלים מגוונים של בעלי חיים ושיפור מתמיד של מתודולוגיות, מדענים פועלים לספק את הראיות הנדרשות לפיתוח תרופות מבוססות קנאביס בטוחות ויעילות ולהנעת החלטות בריאות הציבור.

מסקנות

מחקר איכותי במתודולוגיות של חשיפה לקנאביס, כולל מודלים של חשיפה טרום-לידית, הוא חשוב מאוד. גישות מחקר פרה-קליניות מספקות כלים חשובים להבנת ההשפעות המורכבות של הקנאביס, זיהוי יישומים טיפוליים פוטנציאליים ופיתוח טיפולים בטוחים ויעילים למצבים הקשורים לקנאביס. עם עלייה בשימוש בקרב נשים בהריון, ממצאים פרה-קליניים אלו מבטיחים, אך חשוב להדגיש שלמחקרים אלו יש מגבלות מרכזיות (טבלה 1), כולל חוסר יכולת בניסויים במבחנה לשחזר מערכות גוף שלם, שכפול/הטרוגניות אורגנואידית, היעדר כלי דם, הבדלים בין מינים במודלים של בעלי חיים, וסיכון להטיית AI/ML. בנוסף, מחסומים רגולטוריים במחקר קנאביס פרה-קליני עלולים להקשות על גישה לחומרי מחקר וליצור אתגרים מנהליים. קנאביס נשאר חומר מדרגה I, הנמצא תחת רמת הפיקוח הרגולטורית הגבוהה ביותר, מה שמעיד על פוטנציאל גבוה לשימוש לרעה וללא שימוש רפואי מקובל ברמה הפדרלית, אם כי הומלץ לעבור לחומר בלוח III לשימוש רפואי50.

כיוונים עתידיים במחקר פרה-קליני, במיוחד בשימוש טרום-לידתי, צריכים לכלול סטנדרטיזציה של פרדיגמות חשיפה ככל האפשר כדי לשפר את היישור התרגומי בין המודלים. הבדלים בעוצמת המוצרים (תכולת הקנבינואידים והטוהר, ריכוזי THC גבוהים בהרבה) ובהשוואת הנוסחה נותרו מכשולים מרכזיים ביכולת להשוות מחקרים בשלב זה. יש לציין מינונים, מסלול המתן וזמני החשיפה בהריון (הטרימסטר) כדי לאפשר תרגום לתוצאות קליניות. כמו כן, יש לבצע מחקר פרה-קליני לבחינת גורמים סביבתיים כמו דיור, גידול ולחץ. שימוש במודלים פרה-קליניים חשוב במיוחד עבור נשים בהריון ועוברים מתפתחים, שלגביהם ניסויים קליניים אינם אתיים לערוך אותם.

מחקרים קליניים בבני אדם חיוניים להבנת האופן שבו ממצאים אלו מתורגמים לתוצאות בעולם האמיתי, בהתחשב בכך שנראה שיש יתרונות באינדיקציות ספציפיות. קנאביס יכול להקל על כאב כרוני/נוירופתי51,52, ובחילה והקאות53,54. לקנאביס יש גם מספר השפעות מזיקות, כולל עלייה באנמיה אימהית במהלך ההריון, ובעיות יילודות כמו ירידה במשקל לידה והצורך בטיפול נמרץ55. לכן, המחסור הנוכחי בספרות דורש שילוב מעמיק של עבודה פרה-קלינית מתודולוגית קפדנית ומחקרים בבני אדם כדי לקבוע את הסימנים הבטוחים והיעילים ביותר לשימוש בקנאביס.

לסיכום, מחקרים פרה-קליניים ממלאים תפקיד מרכזי בקידום הבנתנו את הקנאביס ואת היישומים הטיפוליים הפוטנציאליים שלו. מחקרים אלו מספקים תובנות חשובות לגבי מנגנוני הפעולה, היתרונות הפוטנציאליים והסיכונים האפשריים של קנאביס, וסוללים את הדרך לניסויים קליניים עתידיים ולפיתוח טיפולים חדשים מבוססי קנאביס, ומעשירים החלטות בריאותיות. ישנן ראיות חזקות לכך ששימוש בקנאביס במהלך ההריון מהווה סיכון נוירו-התפתחותי משמעותי. בהמשך, מחקר תרגומי המקשר בין עבודה אנושית לבעלי חיים חשוב כדי לצייר תמונה של הנזק שנגרם על ידי PCE ולבסוף למצוא דרך להתגבר ולטפל בחלק מההשפעות ההרסניות שמתרחשות.

figure-results-1
איור 1: ציר זמן ללגליזציה של קנאביס לשימוש פנאי בארצות הברית. החל משנת 1970, נחקק חוק השימוש ושליטה הכוללת בסמים (CSA). חוק פדרלי זה קבע את רגולציה של ייצור, הפצה והחזקה של חומרים מבוקרים, כולל קנאביס. הקונגרס של ארצות הברית אינו יכול לחייב מדינות לשקף או לפעול לפי חוקים פדרליים, מה שמוביל לכך שמדינות מעבירות חקיקה מקומית המסדירה את חוקיותם של חומרים כמו קנאביס. המדינות הראשונות שחוקקו את השימוש הפנאי בקנאביס כללו את וושינגטון וקולורדו בשנת 2012. מאז, 24 מתוך 50 המדינות ומחוז קולומביה אישרו שימוש פנאי בקנאביס. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-2
איור 2: מודלים של אורגנואיד במבחנה ובינה מלאכותית. מודלים במבחנה , כמו קווי תרבית תאים, מסייעים בחקר רכיבים של תאים ורקמות מחוץ לאורגניזם חי. אורגנואידים הם תרביות רקמה תלת-ממדיות המדמים את הארכיטקטורה והתפקוד של איברים אנושיים. מודלים אלו נעים מאורגנואידים במוח ועד אורגנואידים מוחיים אנושיים. קווי תאי גזע משמשים גם הם לעיתים קרובות במחקרי קנאביס. בינה מלאכותית (AI) ולמידת מכונה (ML) שימשו לאחרונה לפיתוח מודלים המשפיעים על מחקר הקנאביס. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-3
איור 3: מודלים ב-invivo . תיאור של מודלים in vivo הנפוצים במחקרים פרה-קליניים של קנאביס, הכוללים בעלי חיים כמו נמטודות ופרימטים לא-אנושיים. מודלים אלו יכולים לסייע בחקר התנהגות, תפקוד מוח והשפעות טיפוליות פוטנציאליות בין תחומי עניין נוספים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

השיטה שבה נעשה שימושיתרונות מרכזייםמגבלות
In-Vitro ניסויים שליטה גבוהה על פרמטרים ניסיונייםלא מסוגל לשחזר מערכות מורכבות של כל הגוף / תהליכים ביולוגיים
יתרונות אתיים על פני מחקרים בבעלי חיים ובני אדםלא מצליח לתפוס את ההשפעות המערכתיות של תרכובות על כל הגוף
בידוד תגובות ומנגנונים תאיים ספציפייםממצאים שאינם ניתנים לתרגום ישיר להשפעות ב-vivo
ניתנים לסינון בתפוקה גבוהה
עלות נמוכה ובדרך כלל יחסית מהירה
מודלים אורגנואידיםספקו מערכות תלת-ממד רלוונטיות לבני אדםלעיתים קרובות עם יכולת שכפול מוגבלת
יכול לנתח התנהגות סמים בעולם האמיתיחסרים רכיבים חיוניים כמו תאי חיסון וכלי דם (וסקולריזציה)
השפעות מורכבות על איברים אנושייםאספקת חמצן / חומרים מזינים מוגבלת
השפעות מורכבות על התפתחות הנוירוניםהטרוגניות
ניסויים ב-vivoסביבה מבוקרת (מינון ונטישה)הבדלים בין מינים
יתרונות אתיים על פני מחקרים אנושייםחיסרון אתי
מודלים של ניהול עצמיממצאים בדרך כלל אינם ניתנים לתרגום ישיר לתגובות אנושיות
מודלים של שאיפת אדיםתקנות מחמירות ותקני ציות
יכול לחקור השפעות על התנהגות, תפקוד מוח והשפעות טיפוליותיקר וגוזל זמן
לעזור להנחות החלטות בריאות הציבור
בינה מלאכותית/למידת מכונהנתונים רלוונטיים לאדםפוטנציאל להכנסת הטיות לתוצאות
הפחתת הצורך במחקר בעלי חיים
חיזוי סיכונים וגורמים התורמים לשימוש בתרכובות

טבלה 1: יתרונות ומגבלות מרכזיים של השיטות השונות המשמשות במחקר פרה-קליני לחשיפה לקנאביס טרום-לידה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים לחשוף.

תודות

נתמך על ידי מענק ועדת הקצאת המחקר של מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת ניו מקסיקו, מהמחלקה לרפואת ילדים באוניברסיטת ניו מקסיקו, ומהמחלקה לנאונטולוגיה באוניברסיטת ניו מקסיקו.

מקורות

  1. Ryan, S. A., Ammerman, S. D., O'Connor, M. E. Marijuana Use During Pregnancy and Breastfeeding: Implications for Neonatal and Childhood Outcomes. Pediatrics. 142 (3), e20181889 (2018).
  2. UNODC. World Drug Report 2025. United Nations publication. , (2025).
  3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Cannabis use during pregnancy and lactation. Committee Opinion N. 722. Obstet. Gynecol. 146, 600-611 (2025).
  4. Richardson, K. A., Hester, A. K., McLemore, G. L. Prenatal cannabis exposure - The "first hit" to the endocannabinoid system. Neurotoxicol Teratol. 58, 5-14 (2016).
  5. ElSohly, M. A., et al. Changes in Cannabis Potency Over the Last 2 Decades (1995-2014): Analysis of Current Data in the United States. Biol Psychiatry. 79 (7), 613-619 (2016).
  6. Chang, J. C., et al. Beliefs and attitudes regarding prenatal marijuana use: Perspectives of pregnant women who report use. Drug Alcohol Depend. 196, 14-20 (2019).
  7. Young-Wolff, K. C., et al. Perceptions About Cannabis Following Legalization Among Pregnant Individuals with Prenatal Cannabis Use in California. JAMA Netw. Open. 5 (12), e2246912 (2022).
  8. Rokeby, A. C. E., Natale, B. V., Natale, D. R. C. Cannabinoids and the placenta: Receptors, signaling and outcomes. Placenta. 135, 51-61 (2023).
  9. Mato, S., Del Olmo, E., Pazos, A. Ontogenetic development of cannabinoid receptor expression and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 17 (9), 1747-1754 (2003).
  10. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 42 (4), 327-360 (2003).
  11. Krishnan, P., Yen, E. The changing landscape of cannabis use: impact on maternal health and neonatal outcomes. Pediatr. Res. 99 (2), 451-461 (2025).
  12. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA, 2024). . Marijuana and pregnancy. Learn about marijuana risks. , (2024).
  13. Bertrand, K. A., et al. Marijuana Use by Breastfeeding Mothers and Cannabinoid Concentrations in Breast Milk. Pediatrics. 142 (3), e20181076 (2018).
  14. Young-Wolff, K. C., et al. Prenatal Cannabis Use and Maternal Pregnancy Outcomes. JAMA Intern Med. 184 (9), 1083-1093 (2024).
  15. Lo, J. O., et al. Prenatal Cannabis Use and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Pediatr. 179 (7), 738-746 (2025).
  16. Sharapova, S. R., et al. Effects of prenatal marijuana exposure on neuropsychological outcomes in children aged 1-11 years: A systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 32 (6), 512-532 (2018).
  17. Badowski, S., Smith, G. Cannabis use during pregnancy and postpartum. Can Fam Physician. 66 (2), 98-103 (2020).
  18. Lin, A., et al. Prenatal cannabinoid exposure: why expecting individuals should take a pregnancy pause from using cannabinoid products. Front Pediatr. 11, 1278227 (2023).
  19. Baldwin, G. T., et al. Current Cannabis Use in the United States: Implications for Public Health Research. Am J Public Health. 114 (S8), S624-S627 (2024).
  20. Ebbert, J. O., Scharf, E. L., Hurt, R. T. Medical Cannabis. Mayo Clin Proc. 93 (12), 1842-1847 (2018).
  21. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits invasion of HTR8/SVneo human extravillous trophoblast cells and negatively impacts mitochondrial function. Sci Rep. 11 (1), 4029 (2021).
  22. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol disrupts mitochondrial function and attenuates syncytialization in human placental BeWo cells. Physiol Rep. 8 (13), e14476 (2020).
  23. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Development and Verification of a Linked Δ9-THC/11-OH-THC Physiologically Based Pharmacokinetic Model in Healthy, Nonpregnant Population and Extrapolation to Pregnant Women. Drug Metab Dispos. 49 (7), 509-520 (2021).
  24. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Quantifying Hepatic Enzyme Kinetics of (-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Its Psychoactive Metabolite, 11-OH-THC, through In Vitro Modeling. Drug Metab Dispos. 47 (7), 743-752 (2019).
  25. Sakaguchi, H., et al. Generation of functional hippocampal neurons from self-organizing human embryonic stem cell-derived dorsomedial telencephalic tissue. Nat Commun. 6, 8896 (2015).
  26. Muguruma, K., et al. Self-organization of polarized cerebellar tissue in 3D culture of human pluripotent stem cells. Cell Rep. 10 (4), 537-550 (2015).
  27. Ao, Z., et al. One-Stop Microfluidic Assembly of Human Brain Organoids to Model Prenatal Cannabis Exposure. Anal Chem. 92 (6), 4630-4638 (2020).
  28. Miranda, C. C., et al. hiPSC-Based Model of Prenatal Exposure to Cannabinoids: Effect on Neuronal Differentiation. Front Mol Neurosci. 13, 119 (2020).
  29. Estudillo, E., et al. Modeling the Effect of Cannabinoid Exposure During Human Neurodevelopment Using Bidimensional and Tridimensional Cultures. Cells. 14 (2), 70 (2025).
  30. Chen, B., et al. Organoids as preclinical models of human disease: progress and applications. Med Rev (2021). 4 (2), 129-153 (2024).
  31. Zhang, S., et al. Caenorhabditis elegans as a Useful Model for Studying Aging Mutations. Front Endocrinol (Lausanne). 11, 554994 (2020).
  32. Estrada-Valencia, R., et al. The Endocannabinoid System in Caenorhabditis elegans. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 184, 1-31 (2023).
  33. Scheffer, L. K., et al. A connectome and analysis of the adult Drosophila central brain. Elife. 9, e57443 (2020).
  34. Silver, R. J. The Endocannabinoid System of Animals. Animals (Basel). 9 (9), 686 (2019).
  35. Lachowicz, J., et al. Zebrafish as an Animal Model in Cannabinoid Research. International Journal of Molecular Sciences. 24 (13), 10455 (2023).
  36. Psychoyos, D., Hungund, B., Cooper, T., Finnell, R. H. A cannabinoid analogue of Delta9-tetrahydrocannabinol disrupts neural development in chick. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 83 (5), 477-488 (2008).
  37. Bryda, E. C. The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research. Mo Med. 110 (3), 207-211 (2013).
  38. Chang, M. C. J., Grieder, F. B. The continued importance of animals in biomedical research. Lab Anim. 53, 295-297 (2024).
  39. Vandamme, T. F. Use of rodents as models of human diseases. J Pharm Bioallied Sci. 6 (1), 2-9 (2014).
  40. Campolongo, P., et al. Developmental consequences of perinatal cannabis exposure: behavioral and neuroendocrine effects in adult rodents. Psychopharmacology (Berl). 214 (1), 5-15 (2011).
  41. Carter, C. S., Richardson, A., Huffman, D. M., Austad, S. Bring Back the Rat!. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 75 (3), 405-415 (2020).
  42. Tarantal, A. F., Noctor, S. C., Hartigan-O'Connor, D. J. Nonhuman Primates in Translational Research. Annu Rev Anim Biosci. 10, 441-468 (2022).
  43. Justinova, Z., Tanda, G., Redhi, G. H., Goldberg, S. R. Self-administration of delta9-tetrahydrocannabinol (THC) by drug naive squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 169 (2), 135-140 (2003).
  44. Shorey-Kendrick, L. E., et al. Effects of maternal edible THC consumption on offspring lung growth and function in a rhesus macaque model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 328 (3), L463-L477 (2025).
  45. Jenkins, B. W., Moore, C. F., Jantzie, L. L., Weerts, E. M. Prenatal cannabinoid exposure and the developing brain: Evidence of lasting consequences in preclinical rodent models. Neurosci Biobehav Rev. 175, 106207 (2025).
  46. English, A., et al. A preclinical model of THC edibles that produces high-dose cannabimimetic responses. Elife. 12, RP89867 (2024).
  47. Davies, S., Dominguez, Z. M., Maxwell, J. R. Preclinical Model of Prenatal Delta-9-Tetrahydrocannabinol Exposure to Assess Its Impact on Neurodevelopmental Outcomes. J Vis Exp. (216), e68119 (2025).
  48. Ng, J. Y., Lad, M. M., Patel, D., Wang, A. Applications of machine learning in cannabis research: A scoping review. Eur. J Integr Med. 74, 102434 (2025).
  49. Ortiz, N. R., Preuss, C. V. . Controlled Substance Act. , (2024).
  50. Arthur, P., Kalvala, A. K., Surapaneni, S. K., Singh, M. S. Applications of Cannabinoids in Neuropathic Pain: An Updated Review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 41 (1), 1-33 (2024).
  51. Barnes, M. P. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 7 (5), 607-615 (2006).
  52. Blebea, N. M., Pricopie, A. I., Vlad, R. A., Hancu, G. Phytocannabinoids: Exploring Pharmacological Profiles and Their Impact on Therapeutical Use. Int J Mol Sci. 25 (8), 4204 (2024).
  53. Tafelski, S., Häuser, W., Schäfer, M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting--a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 30 (1), 14-24 (2016).
  54. Gunn, J. K., et al. Prenatal exposure to cannabis and maternal and child health outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 6 (4), e009986 (2016).

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

THC CBD

מאמרים קשורים