מאמר סקירה

קשרים מכניים בין דיכאון להתקדמות סרטן הריאות: השלכות טיפוליות של נוגדי דיכאון

612 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/69574

⸱

20 בפברואר 2026

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

במאמר זה

סיכום

סקירה נרטיבית זו בוחנת את המנגנונים הביולוגיים המקשרים בין דיכאון להתקדמות סרטן הריאות, תוך התמקדות במסלולים נוירואנדוקריניים וחיסוניים. הוא גם בוחן ראיות לפוטנציאל האנטי-גידולי של סוגים שונים של נוגדי דיכאון. הבנת אינטראקציות אלו עשויה להנחות אסטרטגיות טיפול משולבות לשיפור התוצאות עבור חולי סרטן ריאות עם דיכאון נלווי.

תקציר

סרטן הריאות נותר גורם מוביל לתמותה הקשורה לסרטן ברחבי העולם. דיכאון, הנפוץ מאוד בקרב חולי סרטן ריאות, לא רק פוגע באיכות החיים אלא גם פוגע בהתקדמות המחלה ובתוצאות הטיפול דרך מסלולים ביולוגיים מורכבים. בעבר נחשב דיכאון לתגובה פסיכולוגית בלבד, אך כיום מוכר כשותף לאינטראקציות פתופיזיולוגיות דו-כיווניות עם סרטן הריאות. סקירה נרטיבית זו סוקרת באופן מקיף את הראיות הנוכחיות על המנגנונים המולקולריים המקשרים בין דיכאון להתקדמות סרטן הריאות, עם דגש על חוסר ויסות של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA) ומערכת העצבים הסימפתטית (SNS), דלקת המתווכת על ידי ציטוקינים, וציר הריאה-מוח הכולל איתות BDNF/TrkB. אנו גם דנים בהשלכות הטיפוליות האפשריות של נוגדי דיכאון, כולל השפעותיהם על אפופטוזיס, אוטופגיה ומודולציה חיסונית. ממצאים מרכזיים מצביעים על כך שדיכאון מקדם התקדמות גידול דרך מסלולי לחץ כרוניים, בעוד שנוגדי דיכאון עשויים להתמודד עם השפעות אלו באמצעות מנגנונים שונים. הבנת מסלולים אלו עשויה להנחות אסטרטגיות טיפול משולבות ולשפר את התחזית בסרטן הריאות עם דיכאון נלווי.

מבוא

סרטן הריאות הוא הגידול הממאיר הנפוץ ביותר בעולם. לפי הסטטיסטיקות האחרונות של הסוכנות הבינלאומית לחקר סרטן (IARC), נרשמו 2.5 מיליון מקרים חדשים ו-1.8 מיליון מקרי מוות מסרטן ריאות ברחבי העולם בשנת 2022, המהווים 12.4% ו-18.7% מסך המקרים החדשים והמתים מגידולים ממאירים ברחבי העולם,בהתאמה 1. סרטן הריאות ניתן לסווג לשני תת-סוגים: סרטן ריאות תאים קטנים (SCLC) וסרטן ריאות לא-תאים קטנים (NSCLC). מתוכם, סרטן ריאות לא-תאים קטנים (NSCLC) מהווה כ-80% ממקרי סרטן הריאות, כאשר רוב המטופלים מאובחנים בשלב2 מתקדם ובלתי ניתן לניתוח. לכן, כימותרפיה מערכתית היא שיטת הטיפול העיקרית לשיפור הישרדות המטופל ואיכות חייהם3. למרות פריצות דרך משמעותיות בטיפול ממוקד ואימונותרפיה בשנים האחרונות שהעלו משמעותית את תקופת ההישרדות של חלק מהמטופלים, התחזית הכללית נותרה לא חיובית, כאשר עמידות לטיפול וחזרת המחלה מציבים אתגרים משמעותיים בפרקטיקה הקלינית4.

דיכאון הוא הפרעת מצב רוח כרונית המאופיינת בסדרה של תכונות פנומנולוגיות ייחודיות, כולל תחושות עצב, אובדן עניין או הנאה, הפרעות שינה ותיאבון, והיא צורה נפוצה של מצוקה נפשית בקרב חולי סרטן5. ממצאי מחקר עדכניים מצביעים על סיכון גבוה יותר לדיכאון לאחר אבחון סרטן בהשוואה למחלות אחרות, מה שמוביל לעלייה בשיעור התמותה בקרב חולי סרטן 6,7. סקרים אפידמיולוגיים הראו כי דיכאון נפוץ ביותר בסרטן הריאות בקרב כל תת-סוגי הסרטן. השכיחות הממוצעת של דיכאון בקרב חולי סרטן היא כ-15%, עם שיעור גבוה משמעותית של תסמיני דיכאון ו/או חרדה קלינית משמעותית בקרב חולי סרטן ריאות, הנע בין 21% ל-44%, גבוה בהרבה מאשר באוכלוסיות סרטן אחרות, שנעות בין 7% ל-23%8. בעוד שמחלות נלוות לדיכאון קיימת במספר סוגי סרטן, סרטן הריאות מציג את השכיחות הגבוהה ביותר ודפוסים מכניים מובחנים, במיוחד הקשורים לקישור HPA-חיסון. סקירות קודמות לא סיפקו מסגרת משולבת המקשרת בין דיסרגולציה נוירואנדוקרינית לבין פעולת אנטי-גידולים נגד דיכאון. עם זאת, המנגנונים המולקולריים המקשרים בין דיכאון להתקדמות סרטן הריאות נשארים מפורקים ומסונתזים בצורה לקויה.

סקירה נרטיבית זו מסנתזת ראיות עדכניות כיצד שינויים נוירואנדוקריניים וחיסוניים הקשורים לדיכאון משפיעים על התקדמות סרטן הריאות ובוחן את ההשלכות המכאניות והטיפוליות של שימוש בנוגדי דיכאון. אנו מתמקדים בעיקר בראיות פרה-קליניות וקליניות הקשורות ל-NSCLC וחוקרים שלוש מערכות ביולוגיות מרכזיות: ציר HPA/SNS, איתות דלקתי, וציר הריאה-מוח, היוצרות רשת תלויה זו בזו המתווכת התקדמות הגידול. בהינתן שרבים מהנוגדי דיכאון מווסתים את אותם מסלולי איתות, תפקידם הכפול הפוטנציאלי בוויסות מצב הרוח והגידול דורש בדיקה מעמיקה יותר. הבנת הקשרים הביולוגיים הדו-כיווניים הללו עשויה להנחות גישות טיפוליות אינטגרטיביות לשיפור התוצאות עבור חולי סרטן ריאות ודיכאון נלווי.

סקירה ופרספקטיבה

סקירה נרטיבית זו התבססה על חיפוש ספרות מקיף ב-PubMed, Web of Science ו-Google Scholar מההתחלה ועד 2025, תוך שימוש במילות מפתח כמו 'דיכאון', 'סרטן ריאות', 'נוגדי דיכאון', 'ציר ה-HPA', 'מערכת העצבים הסימפתטית', 'דלקת', 'BDNF', 'SSRIs', 'SNRIs'. כללנו הן מחקרים פרה-קליניים והן מחקרים קליניים שחקרו מנגנונים והשפעות טיפוליות.

1. הקשר הקליני בין דיכאון לפרוגנוזה של סרטן הריאות

גוף הולך וגדל של ראיות מצביע על כך שדיכאון וחרדה אצל חולי סרטן קשוריםלעלויות רפואיות גבוהות יותר ולהקפדה נמוכה יותר על טיפול בסרטן10,11. ניתוח נתונים רטרוספקטיבי של 5,055 חולי סרטן בארצות הברית חשף כי מטופלים מדוכאים חוו ביקורים רפואיים שנתיים גבוהים משמעותית, ביקורים במחלקות מיון ואשפוזים לעומת מטופלים לא מדוכאים,12. יתרה מזאת, דיכאון וחרדה עשויים להשפיע משמעותית על נוחות המטופל, איכות החיים והיכולת לקבל החלטות טיפול מתאימות, ובכך להשפיע לרעה על ההישרדות13,14. צ'ן ואח' מצאו כי חולי סרטן ריאות לא תאים קטנים עם דיכאון היו בסיכון מוגבר לירידה באיכות החיים (HR-QOL) ובהישרדות במהלך כימותרפיה בהשוואה לאלו ללא דיכאון (P < 0.01). מספר מחקרים פרוספקטיביים המתמקדים בחולי סרטן ריאות– 8,16,17 – הראו קשר מובהק סטטיסטית בין ציונים גבוהים יותר בדיכאון לבין סיכון מוגבר לתמותה מסרטן ריאות.

2. מנגנונים ביולוגיים של דיכאון בקידום התקדמות סרטן הריאות

  1. דיסרגולציה של ציר נוירואנדוקריני
    לחץ פסיכולוגי כרוני הוא מאפיין מרכזי של דיכאון, ומוביל להפעלה מתמשכת של שתי מערכות תגובה עיקריות ללחץ בגוף: ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA) ומערכת העצבים הסימפתטית (SNS)17. ציר ה-HPA מתווך בעיקר את הפרשת גלוקוקורטיקואידים (GCs). במצבי לחץ כרוני הנגרמים מדיכאון, רמות גבוהות ומתמשכות של קורטיזול, שהוא GC עיקרי, גורמות להשפעות מדכאות חיסון רחבות. מחקרים פרה-קליניים הראו שגלוקוקורטיקואידים יכולים לגרום לאפופטוזיס של לימפוציטים ונויטרופילים מסוג T ולעכב תהליכי הצגת אנטיגן, ובכך להחליש מאוד את תגובת החיסון האנטי-גידולית האדפטיבית של הגוף. מחקר פרוספקטיבי שכלל חולי סרטן ריאות לא קטן בשלב מאוחר (NSCLC) מצא כי אנשים שחוו מצוקה רגשית (דיכאון/חרדה) לפני הטיפול הראו עלייה משמעותית ברמות הקורטיזול בדם ההיקפי, שהיו קשורות קשר הדוק לתוצאות קליניות גרועותיותר 18.
    לעומת זאת, ה-SNS מתווך בעיקר את הפרשת קטכולאמינים כגון אדרנלין (E) ונורדרנלין (NE)19. במהלך תקופות של לחץ, ה-SNS משפר במהירות את ערנות הגוף ועמידותו להתמודד עם לחץ; עם זאת, תחת לחץ כרוני, הפעלה מתמשכת של ה-SNS מעלה משמעותית את רמות הביטוי של E, NE ושל נוירוטרנסמיטרים אחרים בסביבת המיקרו-סביבה של הגידול. בעת קישור NE/E לקולטנים β-אדרנרגיים, הדבר יכול לקדם ישירות התרבות תאי הגידול, נדידה ופלישה, ולעכב אפופטוזיס על ידי הפעלת מסלולי איתות במורד הזרם כגון PKA ו-MAPK20. בנוסף, מסלול איתות זה יכול להעלות את ביטוי פקטור הגדילה האנדותליאלי הווסקולרי (VEGF) וגורמים פרו-אנג'וגניים נוספים, ולספק חומרים מזינים לצמיחה המהירה של הגידולים21.
  2. תגובה דלקתית
    הופעת הגידולים והתקדמותם מאופיינת באיתות מתמשך של התפשטות, הימנעות מגורמי מעכב גדילה, אנגיוגנזה, עמידות לאפופטוזיס תאי והפעלת פלישה וגרורות. לחץ חמצוני יכול להפעיל גורמי שעתוק ולהוביל לביטוי של למעלה מ-500 גנים שונים, כולל גורמי גדילה, ציטוקינים פרו-דלקתיים, כימוקינים, מולקולות ויסות מחזור התא ומולקולות אנטי-דלקתיות. לחץ חמצוני ממושך יכול לווסת דלקת כרונית, מה שעלול להשפיע על התקדמות הסרטן, מה שמרמז על קשר קרוב בין לחץ חמצוני, דלקת כרונית וסרטן. לפי תיאוריית המקרופאג'/לימפוציטים של T בדיכאון, תגובות דלקתיות מופרזות עלולות להוביל לדיכאון. מספר ממצאים מחקריים מצביעים על כך שדלקת משחקת תפקיד בהופעה ובהתפתחות של דיכאון. ביטוי מוגבר של מתווכים חיסוניים מולדים נצפה בדם ההיקפי ובנוזל המוחי-שדרתי של אנשים שמתו בהתאבדות, כאשר מתווכים אלו אף מופיעים ברקמת מוח22. מטא-אנליזה חשפה רמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, קולטני IL-2 מסיסים, וחלבון C-ריאקטיביבי) בדם ההיקפי של חולי הפרעת דיכאון מג'ורי בהשוואה לקבוצת הביקורת23. רמות גבוהות של CRP במחקרים אוכלוסייתיים לאורך זמן מצביעות על סבירות גבוהה יותר לתסמינים דיכאוניים נוספים, מה שתומך בדעה שהפעלת מערכת החיסון עשויה להיות גורם פתולוגי בדיכאון24. לחץ כרוני הקשור לדיכאון משפיע עמוקות על הרכב ותפקוד תאי החיסון. מחקרים פרה-קליניים מראים בעקביות שלחץ כרוני מפחית משמעותית את היחס ואת תפקוד הציטוטוקסי של תאי T אפקטורי CD8+ ותאי הרג טבעיים (NK) ברקמת הגידול.
    במקביל, מצב הלחץ מקדם גיוס והתרחבות של תאים מדכאי חיסון כמו תאי T רגולטוריים (Tregs) ותאי מדכא שמקורם במיאלואיד (MDSCs)25. תאים אלו מעכבים ישירות את פעילות תאי ה-T האפקטוריים על ידי הפרשת ציטוקינים מדכאים חיסון (כגון IL-10, TGF-β) והבעת מולקולות מעכבות (כגון PD-L1, CTLA-4), ובכך מפחיתים את יכולת הגוף לחסל תאי גידול. תגובות דלקתיות כוללות גם הגברת ויסות של אינדולאמין 2,3-דיאוקסיגנאז (IDO), אנזים שמפרק טריפטופן לקינורנין. IDO מושרה על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים ותורם לדיכוי חיסון על ידי עיכוב תפקוד תאי T ומקדם התרחבות Treg, ויוצר מיקרוסביבה מדכאת חיסון. ציטוקינים פרו-דלקתיים יכולים לגרום להפעלה מופרזת של ציר ה-HPA ולשחרר גלוקוקורטיקואידים (GC) דרך נתיב פקטור משחרר הקורטיקוטרופין 26 של פוספוליפאז A2 (PLA2)-פרוסטגלנדין E2 (PGE2). השראת אפופטוזיס הלימפוציטים והפחתת תפקוד החיסון על ידי הפעלת קולטני גלוקוקורטיקואידים (GR) על תאי מערכת החיסון. GR שולט בהפעלת פקטור השעתוק AP-1, שמווסת את ביטוי הגנים המעורבים בצמיחה, התמיינות וטרנספורמציה של לימפוציטים, מפחית את פעילות הטלומראז בתאי החיסון ומאיץ את הזדקנות מערכת החיסון27. ידוע היטב כי דיכוי חיסון או הזדקנות מגבירים את הרגישות לסרטן.
  3. "ציר הריאה-מוח"
    גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) הוא חלבון מפריש השייך למשפחת החלבונים הנוירוטרופיים, ומשחק תפקיד מרכזי בהתפתחות העצבית ובנוירופלסטיות28. BDNF מקדם את הצמיחה וההתפתחות של נוירונים לא בוגרים, משפר את יכולות ההישרדות של נוירונים בוגרים ומחזק את תפקודם29. ציר הריאה-מוח מייצג מסלול תקשורת דו-כיווני בין מערכת העצבים המרכזית לריאות. לחץ נפשי כרוני הנגרם מלחץ נפשי יכול לעורר ולהחמיר הפרעות רגשיות אצל חולי סרטן. בהשוואה למבוגרים בריאים, חולי סרטן עם הפרעות רגשיות מציגים ירידה בנפח החומר האפור בהיפוקמפוס ובהגדלת החדר השלישי30. בחולי דיכאון או במודלים של דיכאון שנגרמו על ידי לחץ קל כרוני ובלתי צפוי (CUMS), הביטוי של BDNF והקולטן שלו של קולטן טרופומיוזין קינאז B (TRKB) יורדב-31. דבר זה משפיע בצורה מזיקה מסוימת על תפקוד ההישרדות של נוירונים ומגביר את הרגישות לנזק נוירוני. לחץ כרוני מוביל לירידה בביטוי BDNF במוח, מה שעשוי להשפיע על תהליכים היקפיים דרך ציר הריאה-מוח. ראיות מתחדשות מצביעות על כך ששינויים מרכזיים ב-BDNF יכולים להשפיע על מיקרו-סביבת הגידול ההיקפית, כאשר איתות BDNF/TrkB מפעיל מסלולים כמו PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC ו-JAK/STAT בתאי הגידול. יתרה מזאת, קיימת אינטראקציה בין איתות BDNF לתגובות דלקתיות; BDNF עשוי לקיים אינטראקציה עם ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו IL-6 ו-TNF-α כדי לקדם מיקרו-סביבה פרו-גידולית. דווח כי קישור BDNF לקולטן TrkB מפעיל מסלולי איתות כגון PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC ו-JAK/STAT, מה שמוביל להתרחשות והתקדמות ממאירה של אוסטאוסרקומה, סרטן ריאות ונוירובלסטומה32,33,34. עם זאת, המנגנונים המדויקים שבאמצעותם דיכאון/לחץ משפיעים על תפקוד הגורמים הנוירוטרופיים המרכזיים וההיקפיים בסרטן הריאות ומשפיעים על התפתחות הסרטן דורשים הבהרה נוספת.

3. השפעות אנטי-גידוליות ממוקדות של תרופות נוגדות דיכאון

  1. נוגדי דיכאון קליניים נפוצים לטיפול במחלות משולבות בין סרטן לדיכאון
    מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין (SSRIs) נחשבים לנוגדי דיכאון קו ראשון לתחלואה נלווית בין סרטן לדיכאון, בשל סבילותם הטובה, הסיכון הנמוך לתופעות לוואי ופחות אינטראקציות תרופתיות35. מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין ונוראפינפרין (SNRIs) מועדפים כאפשרויות טיפול קו ראשון, שכן הם הראו יעילות וסבילות גבוהה יותר בהשוואה ל-SSRI ומציעים יתרונות פוטנציאליים לשיפור כאב נוירופתי36. נוגדי דיכאון טריציקליים קלאסיים (TCAs) אינם בשימוש נפוץ לטיפול במחלות נלוות בסרטן ודיכאון בשל סבילותם הגבוהה יותר ואפשרות להפסקת טיפול בכשליש מהמטופליםבני 36. מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOIs) נחשבים פחות בשל האינטראקציות הרבות שלהם עם תרופות אנטי-סרטניות37. לאחרונה, שלושה אנטי-פסיכוטיים אטיפיים מהדור השני (SGAs) - קווטיאפין, אריפיפרזול ואולנזאפין - אושרו על ידי ה-FDA כטיפולים משלימים לדיכאון, המשמשים בדרך כלל בשילוב עם נוגדי דיכאון בטיפול בדיכאון חמור. הם הראו יעילות טובה בטיפול בהפרעות דיכאון וחרדה חמורות38.
  2. SSRIs תרופות נוגדות דיכאון
    SSRIs הם כיום התרופות הנוגדות דיכאון הקו הראשון הנפוצות ביותר בפרקטיקה הקלינית, עם תרופות מייצגות כמו פלואוקסטין, סרטרלין ופארוקסטין. הפעולה הפרמקולוגית המרכזית שלהם כוללת עיכוב סלקטיבי של הספיגה המחודשת של 5-הידרוקסיטריפטמין (5-HT) על ידי הממברנה הפרה-סינפטית, ובכך להעלות את ריכוז 5-HT בחריץ הסינפטי. SSRIs לא רק משפרים את מצב הרוח, אלא שבמיקרו-סביבת הגידול, תאי T סופגים 5-HT דרך נשא הסרוטונין (SERT), בעוד שתאי הגידול מפרקים 5-HT באמצעות אנזימים כמו MAO-A, מה שמונע קליטה מופרזת של 5-HT ומגביר את אות 5-HT החוץ-תאית הזמין לתאי T. מחקרים במודלים שונים של עכברים ובני אדם אישרו כי SSRIs יכולים לשפר משמעותית את הפעילות האנטי-גידולית של תאי T. כאשר משולבים עם נוגדן מונוקלונלי חלבון מוות תאים מתוכנת 1 (PD-1 monoclonal nobody), SSRIs מראים השפעות סינרגטיות עוצמתיות, ואף משיגות רגרסיה מלאה של הגידול בעכברים מסוימים26.
    ביניהם, פלואוקסטין הוא תרופה מייצגת של SSRIs שיכולה לווסת את הביטוי של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח, קולטני טרופומיוזין קינאז B, בין היתר, ומפעיל השפעות נוירופרוטקטניות ונוגדות דיכאון. יאנג ואחרים.39 הקים מודל דיכאון עכבר המשתמש ב-CUMS בעכברי C57BL/6. לאחר השתלת תאי סרטן ריאות LLC תת-עורית בעכברים מדוכאים, נמצא כי CUMS מעודד צמיחת גידול. In vitro, פלואוקסטין עיכב משמעותית את התפשטות, ההגירה והיווצרות מושבות של תאי A549, וגרם לאפופטוזיס. In vivo מתן פלואוקסטין לא רק שינה משמעותית את ציוני ההתנהגות של מודלים של עכברים מדוכאים, אלא גם שיפר את היחס בין 5-HT, טריפטופן/סרוטונין בעכברים נושאי CUMS, העלה את רמות תאי החיסון CD4+ Th ו-CD8+ Tc בעכברים, הפחית את רמות CD25+ FOXP3+ Tregs, ולבסוף עיכב את צמיחת הגידול. מחקר קוהורט רטרוספקטיבי רחב היקף שנערך לאחרונה על ידי Magagnoli ואחרים.40 סיפק ראיות קליניות משכנעות התומכות בהשפעות הסינרגטיות של פלואוקסטין עם אימונותרפיה של PD-1/L1. המחקר העריך 2316 חולי סרטן (כולל סרטן ריאות, גרון, עור וכליות/שתן) שטופלו במעכבי PD-1/L1, מתוכם 34 קיבלו טיפול פלואוקסטין במקביל. ניתוח סיכונים פרופורציונליים משוקלל עם ציון הנטייה של Cox הראה הישרדות כוללת טובה יותר באופן משמעותי בקרב מטופלים שנחשפו לפלואוקסטין בהשוואה לאלו שלא נחשפו (HR: 0.59, CI 95% 0.371-0.936). זמן ההישרדות החציוני של מטופלים שקיבלו פלואוקסטין בתוספת טיפול PD-1/L1 היה 523 ימים לעומת 317 ימים עבור אלו שקיבלו טיפול PD-1/L1 בלבד. חשוב לציין שתועלת ההישרדות הזו הייתה ייחודית לפלואוקסטין ולא נצפה עם נוגדי דיכאון אחרים כמו סרטרלין או ונלפקסין, מה שמרמז על מנגנון מעבר להשפעות כלליות של נוגדי דיכאון. המחברים הציעו כי פעילות מעכבת האינפלמזום של NLRP3 של פלואוקסטין עשויה להיות הבסיס לאפקט הסינרגטי הזה, שכן הוכח כי עיכוב NLRP3 מדכא גיוס תאי מדכא גרנולוציטיים שמקורם במיאלואיד (PMN-MDSC) ומגביר את יעילות הטיפול ב-PD-140.
    מספר מחקרים אישרו כי SSRIs יכולים לעכב הופעה והתפתחות גידולים על ידי גרימת אוטופגיה דרך מסלולים הקשורים לחיסון. שאו ואחרים.41 נמצא כי פארוקסטין ופלוקסטין הפחיתו באופן משמעותי את הקיימות של קווי התאים של NSCLC (H460 ו-A549) באופן תלוי בריכוז. מחקרים נוספים חשפו כי ריכוז הפלואוקסטין העלה בהתאם את רמות הביטוי של p62 ו-LC3B בתאי A549, מה שמפעיל את מסלול האיתות ATF4-AKT-mTOR, וגרם לעצירת מחזור תאים ועיכוב אוטופגיה כדי לדכא את גדילה והתרבות תאי סרטן הריאות. מחקר נוסף הראה שסרטרלין מגביר את הביטוי של קולטן מוות 5 (DR5), מעכב את השטף האוטופגיה, ובכך מפחית את עמידות תאי סרטן הריאות לליגנד TRAIL (TRAIL) הקשור לפקטור אפופטוזיס הקשור לנמק ומגביר את הרגישות האפופטוטית.
    יתרה מזאת, הוכח כי פלואוקסטין מעכב את הפוטנציאל הפולשני והגרורתי של תאי סרטן הריאות. אן in vivo לימוד42 חשף כי טיפול בפלואוקסטין הפחית משמעותית את הביטוי של חלבונים הקשורים לפלישה ולגרורות, כגון מטריצה מטלופרוטאנז-9 (MMP-9) ומפעיל פלזמינוגן מסוג אורוקינז (uPA), במודלים של עכברים נושאי NSCLC. בנוסף, פלואוקסטין הפעיל חלבונים הקשורים לאפופטוטיה קספאז-3, -8 ו-9 בתאי CL-1-5/F4 כדי להפעיל איתות אפופטוטי חיצוני/פנימי ולעכב את גדילת הגידול.
  3. SNRI תרופות נוגדות דיכאון
    SNRIs הם סוג חשוב נוסף של נוגדי דיכאון, כגון דולוקסטין, ונלפקסין והאנסופקסין החדש43. SNRI מעכבים את הספיגה החוזרת של 5-HT ושל NE, ויכולים לגרום להשפעות מורכבות יותר על גידולים הקשורים קשר הדוק למסלול האיתות של NE44. בעוד שחלק מהמחקרים מצביעים על עלייה אפשרית בסיכון לסרטן ריאות, ישנם מחקרים שמצביעים על כך של-SNRI יש יעילות טובה בחולי מחלה נלווית של סרטן ריאות ודיכאון45,46.
    עבור מטופלי NSCLC הנושאים מוטציות EGFR, מעכבי EGFR טירוזין קינאז (EGFR-TKIs) הם הטיפול הקו הראשון הסטנדרטי. עם זאת, רוב המטופלים מפתחים לעיתים עמידות קלינית. דולוקסטין משמש בדרך כלל לטיפול בנוירופתיה היקפית הנגרמת על ידי כימותרפיה47. מחקר פרוספקטיבי, אקראי ופתוח הראה שדולוקסטין מטפל ביעילות בכאב נוירופתי אצל חולי סרטן ריאות והוא נסבל היטב48. בשנים האחרונות נמצא כי דולוקסטין מפגין השפעות אנטי-רבלרטיביות בתאי סרטן הלבלב באמצעות ויסות של מצבים חיסוניים ודלקתיים. מחקר מכריע משנת 2024 מאת ג'אנג ואחרים.49 סיפק תובנות מכניות חשובות לגבי האופן שבו דולוקסטין משפר את יעילות EGFR-TKIs ב-NSCLC, תוך התמודדות עם הקשרים של EGFR מסוג פראי ומוטנטי. המחקר הראה כי דולוקסטין, ייחודי בין SNRIs שנבדקו (כולל מילנאציפרן, ונלפקסין ודסוונלפקסין), גרם למוות תאי סינרגטי כאשר הוא משולב עם EGFR-TKIs (לפאטיניב, גפיטיניב, ארלוטיניב) בקווי תאים רבים של NSCLC (H1299, H460, A549). מבחינה מכנית, נמצא כי דולוקסטין מפעיל את ציר האיתות ATF4/REDD1, מה שהוביל לדיכוי מסלול mTORC1/S6K1 – מנוע מרכזי לצמיחת הגידול ומנגנון התנגדות ידוע ל-EGFR-TKIs. השפעה זו אושרה במודלים של REDD1-knockout ו-ATF4, שבהם מוות התאים הסינרגטי נחלש משמעותית. חשוב לציין שהמחקר כלל את קו התאים העמיד ל-EGFR-TKI H1975, המכיל את המוטציה הכפולה של EGFR L858R/T790M. דולוקסטין שיפר משמעותית את הרגישות של תאים עמידים אלו ל-EGFR-TKIs, וגרם לכ-50% יותר מוות תאים בטיפול משולב בהשוואה לשני החומרים לבדו, בעוד ש-SNRI אחרים הראו השפעה מינימלית. זה מזהה "תת-קבוצה אוכלוסייתית יעילה" פוטנציאלית לטיפול משולב בדולוקסטין: מטופלי NSCLC, כולל אלו עם עמידות נרכשת בתיווך T790M, כאשר מיקוד בציר ATF4/REDD1/mTORC1 יכול להתגבר על ההתנגדות הטיפולית49.
    בנוסף, מחקר שפורסם ב-2025 העריך באופן מקיף את אנסופקסין במודל עכבר של סרטן ריאות בשילוב עם דיכאון50. התוצאות הראו כי בהשוואה לפלואוקסטין וונלפקסין, לאנסופקסין היו השפעות טובות יותר בעיכוב התרבות תאי סרטן הריאות ובקידום אפופטוזיס. אנסופקסין, כ-SNRI חדשני עם עיכוב משולש של ספיגה חוזרת (סרוטונין, נוראפינפרין ודופמין), מציג תכונות פרמקולוגיות ייחודיות. אנסופקסין לא רק הפך ביעילות את מצב הדיכוי החיסוני בעכברי מודל הדיכאון (העלה משמעותית את שיעור תאי ה-CD8+ T, ירד את אחוז ה-Tregs), אלא גם החזיר את רמות הסרוטונין (5-HT) ונוראפינפרין (NE) בסרום תוך הפחתת הורמון הלחץ קורטיזול. בשילוב עם אימונותרפיה משולשת (אנטי-PD-1, אנטי-TNFR2, אנטי-PTP1B), שיעור ההישרדות של עכברים בקבוצת האנסופקסין עלה משמעותית, והביטוי של PD-L1 ו-TNFR2 ברקמות הגידול ירד משמעותית. דבר זה מצביע על כך שאנסופקסין אינו רק פעיל ישירות נגד גידולים ורגולציה חיסונית, אלא גם מרגיש ביעילות את מעכבי נקודות הביקורת החיסונית (ICIs), מה שמראה פוטנציאל משמעותי כבחירה אידיאלית לחולי סרטן ריאות עם דיכאון נלווי.
    שיקולי בטיחות ומגבלות
    השימוש בנוגדי דיכאון בחולי סרטן ריאות דורש התייחסות זהירה לתופעות הלוואי האפשריות ולאינטראקציות בין תרופות. TCAs עלולים לגרום לתופעות אנטיכולינרגיות51, בעוד של-MAOIs יש אינטראקציות רבות עם תרופות אנטי-סרטניות52,53. SSRI ו-SNRI נסבלים בדרך כלל טוב יותר, אך עדיין עשויים לקיים אינטראקציה עם תרופות כימותרפיות מסוימות או טיפולים ממוקדים דרך מסלולים פרמקוקינטיים כגון מודולציה של אנזימי CYP450, מה שעשוי להשפיע על מטבוליזם התרופות ויעילותה27,37. מעקב צמוד אחר תופעות לוואי ובחירת טיפול מותאמת אישית הם חיוניים. הראיות הנוכחיות כוללות מספר מגבלות, כולל ייצוג יתר של מחקרים פרה-קליניים, היעדר כלים אבחנתיים סטנדרטיים לדיכאון באוכלוסיות סרטן, הטרוגניות במשטרי הטיפול ומשך המעקב, ונתוני הישרדות לטווח ארוך מוגבל ממחקרים קליניים.

מסקנות

דיכאון מאיץ את התקדמות סרטן הריאות באמצעות הפעלה כרונית של מסלולים נוירואנדוקריניים ודלקתיים, בעוד שנוגדי דיכאון עשויים להתמודד עם השפעות אלו על ידי שיקום האיזון החיסוני וקידום אפופטוזיס (איור 1). באמצעות הפעלה מתמשכת של ציר HPA ו-SNS, דיכאון מוביל לרמות גבוהות של קורטיזול וקטכולאמינים המעודדים ישירות התרבות תאי הגידול ומשנים באופן שיטתי את המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד תאי ה-CD8+ T ולהתרחבות ה-Treg (טבלה 1). דבר זה מפחית את החסינות האנטי-גידולית ועלול להפחית את יעילות האימונותרפיות כגון ICIs.

למרות שתרופות נוגדות דיכאון ממחלקות שונות פועלות על מטרות ונתיבים מגוונים, הן חולקות מנגנוני אנטי-גידולים משותפים: (1) השראת אפופטוזיס תאים ואוטופגיה דרך משפחת Bcl-2, מפלי קספסה, mTOR ומסלולי MAPK; (2) מודולציה של מיקרו-סביבת החיסון של הגידול על ידי ויסות רמות הנוירוטרנסמיטרים (5-HT, NE), עיכוב מולקולות מדכאות חיסון כמו IDO, ושיפור הרכב TME; (3) השפעה על חילוף החומרים של התאים על ידי הפרעה לתפקוד המיטוכונדריה ולרמות הלחץ החמצוני.

השלכות קליניות ותרגומיות
מנגנונים נוירואנדוקריניים וחיסוניים אלו מצביעים על כך שטיפול נוגדי דיכאון עשוי למלא תפקיד כפול בהקלה בתסמינים ובוויסות הגידול. הבנה זו יכולה להנחות את הפרקטיקה הקלינית על ידי תמיכה בשימוש בנוגדי דיכאון כתרפיה מסייעת באונקולוגיה, במיוחד אצל מטופלים עם דיכאון נלווי; ניטור סמנים נוירואנדוקריניים (כגון קורטיזול, BDNF) בתכנון טיפול להנחיית התערבויות מותאמות אישית; ויישום התערבויות פסיכולוגיות מוקדמות לוויסות מסלולי קידום גידולים, ובכך לשפר את איכות החיים ואת תוצאות הטיפול.

כיוונים לעתיד:
ניסויי שלב II שהעריכו פלואוקסטין או דולוקסטין בשילוב עם מעכבי PD-1 ב-NSCLC מוצדקים. מחקרים פרוספקטיביים שיבדקו את תגובת נוגדי הדיכאון לפי פעילות ציר HPA או פרופיל ציטוקינים דלקתיים יסייעו להתאים אישית את הטיפול. מומלץ לחקור סמנים ביולוגיים המקשרים בין ויסות מצב הרוח לבין תגובת הגידול.

שילוב ניהול פסיכואונקולוגי בטיפול בסרטן הריאות עשוי לא רק לשפר את איכות החיים, אלא גם לשפר את היעילות הטיפולית באמצעות סינרגיה ביולוגית.

figure-results-1
איור 1: מודל דו-כיווני של התקדמות סרטן הריאות המונעת מדיכאון ותפעולות נגד נוגדות דיכאון. דיכאון מפעיל את ציר ה-HPA וה-SNS, משחרר קורטיזול וקטכולאמינים, המעודדים ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים (למשל, IL-6, TNF-α) ומפגיעים בנורופלסטיות באמצעות הפחתת איתות BDNF/TrkB. שינויים אלו מובילים למיקרו-סביבה מדכאת חיסון של גידולים עם עלייה ברמות Tregs, ירידה בתאי CD8+ T ותאי NK, והגברת תאי IDO, PD-L1 ו-VEGF, ובסופו של דבר משפרת את התרבות הגידול, פלישה ועמידות לאפופטוזיס. נוגדי דיכאון (SSRIs, SNRIs) מעכבים ספיגה חוזרת של 5-HT ו-NE, מה שמוביל לחיזוק מערכת החיסונית, שיקום איתות BDNF, הפחתת דלקת והשפעות אנטי-גידוליות ישירות באמצעות השראה לאפופטוזיס וויסות אוטופגיה. חצים מציינים הפעלה (מוצק) או עיכוב (מקווקק). לולאות משוב כוללות הגברת פעילות HPA של הציטוקינים והפחתת תפוקת הציטוקינים נגד דיכאון. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

קטגוריית מנגנוןמולקולות מרכזיות/מסלוליםהשפעות דיכאוןפעולות נגד נוגדי דיכאון
ציר נוירואנדוקריניציר HPA (קורטיזול), SNS (NE, E), קולטני β-אדרנרגיים↑ קורטיזול → דיכוי מערכת החיסון; ↑ NE/E → התרבות גידולים דרך PKA/MAPKנרמול פעילות HPA/SNS; הפחתת רמות הורמוני הלחץ
איתות דלקתיIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ ציטוקינים פרו-דלקתיים; ↑ תאים מדכאי חיסון (Tregs, MDSCs); ↓ תאי T CD8+/תאי NK↓ ציטוקינים פרו-דלקתיים; ↑ תאי T CD8+; ↓ Tregs; מודולציה של פעילות IDO
ציר הריאה-מוחBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ איתות BDNF/TrkB → נוירופלסטיות פגועה; TME פריפריאלי שונהשחזור איתות BDNF/TrkB; מודולציה של גורמים נוירוטרופיים
אפופטוזיס/אוטופגיהBcl-2, Caspases, DR5/TRAIL, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, עמוד 62↑ עמידות לאפופטוזיס; אוטופגיה מותאמת↑ אפופטוזיס באמצעות הפעלת קספאז; מודולציה של שטף האוטופגיה
מודולציה חיסונית5-HT, SERT, NET, תאי T CD8+, Tregs, PD-1/PD-L1רמות נוירוטרנסמיטרים משתנות; דיסרגולציה חיסונית↑ 5-HT/NE באמצעות עיכוב SERT/NET; לשפר את תפקוד תאי ה-T; להתמודד עם ICIs

טבלה 1: מנגנונים מרכזיים המקשרים בין דיכאון להתקדמות סרטן הריאות ולפעולות נגד נגד נוגדי דיכאון. טבלה זו מסכמת את המסלולים הביולוגיים המרכזיים המעורבים בקשר בין דיכאון לסרטן ואת המנגנונים המתאימים שבאמצעותם נוגדי דיכאון עשויים להפעיל השפעות מגנות. HPA: היפותלמוס-יותרת מוח-יותרת הכליה; SNS: מערכת עצבים סימפתטית; NE: נוראפינפרין; E: אפינפרין; אילינוי: אינטרלוקין; TNF-α: גורם נמק הגידול-אלפא; CRP: חלבון תגובתי ל-C; IDO: אינדולאמין 2,3-דיאוקסיגנאז; BDNF: גורם נוירוטרופי שמקורו במוח; TrkB: קולטני טרופומיוזין קינאז B; TME: מיקרו-סביבת גידול; Tregs: תאי T רגולטוריים; MDSCs: תאי מדכא שמקורם במיאלואיד; 5-HT: סרוטונין; SERT: מוביל סרוטונין; NET: משגר נוראפינפרין; ICIs: מעכבי נקודות ביקורת חיסוניות.

גילויים

המחברים מצהירים שאין ניגוד עניינים.

מקורות

  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Zhu, L., Wang, K., Li, C., Sun, G. Discovery of novel SIRT2 inhibitors with anti-NSCLC activity through multi-virtual screening and biological evaluation. Future Med Chem. 2025, 1-9 (2025).
  3. Xiong, J., et al. Impact of baseline glucocorticoid use on the efficacy of immunotherapy combined with intracranial radiotherapy in NSCLC patients with brain metastases. Neurooncol Adv. 7, vdaf158(2025).
  4. Mendes, C., et al. Metabolism-targeted therapy in NSCLC: A new theranostics inhalation approach using lactate functionalized and selenium-chrysin loaded nanoparticles (SeChry@PURE(G4)-LA(24)). Biomed Pharmacother. 190 (24), 118405(2025).
  5. Xu, F., Xie, S., Li, Q., Zhong, X., Zhang, J. The impact of depression on the quality of life of lung cancer patients undergoing chemotherapy: mediating effects of perceived social support. Front Psychiatry. 16, 1526217(2025).
  6. Penn, C., Gerhart, J., Saxena, S., McLouth, L. PTSD symptoms and their relationship with depression, anxiety, and physical health in patients undergoing treatment for advanced stage lung cancer. Res Sq. , (2025).
  7. Lin, W., Chen, S., Chen, J., Wang, C., Lu, F. Global research and emerging trends in depression in lung cancer: a bibliometric and visualized study from 2014 to 2024. Front Oncol. 15, 1490108(2025).
  8. Gonzalez, B. D., Jacobsen, P. B. Depression in lung cancer patients: The role of perceived stigma. Psychooncology. 21 (3), 239-246 (2012).
  9. Mausbach, B. T., Yeung, P., Bos, T., Irwin, S. A. Health care costs of depression in patients diagnosed with cancer. Psychooncology. 27 (7), 1735-1741 (2018).
  10. Wudy, S., Regenthal, R., Schomerus, G., Strauss, M. Treatment resistance or non-compliance? Association between a gastrointestinal resorption disorder and treatment resistance in depression. Nervenarzt. 95, 60-62 (2024).
  11. Wade, A. G., Haring, J. A. A review of the costs associated with depression and treatment noncompliance: The potential benefits of online support. Int Clin Psychopharmacol. 25, 288-296 (2010).
  12. Mausbach, B. T., Irwin, S. A. Depression and healthcare service utilization in patients with cancer. Psychooncology. 26, 1133-1139 (2017).
  13. Orive, M., et al. Anxiety, depression, health-related quality of life, and mortality among colorectal patients: 5-year follow-up. Support Care Cancer. 30 (10), 7943-7954 (2022).
  14. Gallagher, T. J., Kokot, N. C. In response to reduced mortality with treatment of anxiety and depression among head and neck cancer survivors. Laryngoscope. , (2025).
  15. Chen, J., et al. Chemotherapeutic response and prognosis among lung cancer patients with and without depression. J Cancer. 6 (11), 1121-1129 (2015).
  16. Stylianou, C., et al. Anxiety and depression in non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy compared to those receiving immunotherapy. Maedica (Bucur). 19 (3), 453-460 (2024).
  17. Bozkurt, C., Bulut, H. The association of depression, anxiety, stress, and quality of life with the presence or absence of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients. Appl Nurs Res. 83, 151933(2025).
  18. Zeng, Y., et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 30, 1680-1688 (2024).
  19. Sciarrillo, R., et al. Catecolaminergic systems and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis: adrenaline, noradrenaline and dopamine treatments in vivo in lizard Podarcis siculus. Gen Comp Endocrinol. 373, 114801(2025).
  20. Nilsson, M. B., Le, X., Heymach, J. V. Beta-adrenergic signaling in lung cancer: A potential role for beta-blockers. J Neuroimmune Pharmacol. 15 (1), 27-36 (2020).
  21. Luo, X. C., Tang, P., Zhong, P. X. Analysis of the effects of bevacizumab combined with chemoradiotherapy on VEGF, bFGF, and Let-7 levels in non-small cell lung cancer and the factors influencing therapeutic efficacy: A retrospective cohort study. Int J Gen Med. 17, 5727-5735 (2024).
  22. Pandey, G. N. Inflammatory and innate immune markers of neuroprogression in depressed and teenage suicide brain. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 31, 79-95 (2017).
  23. Kohler, C. A., et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: A meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 135 (5), 373-387 (2017).
  24. McFarland, D. C., et al. Prognostic implications of depression and inflammation in patients with metastatic lung cancer. Future Oncol. 17 (2), 183-196 (2021).
  25. Liu, T., et al. Comprehensive pan-cancer analysis of KIF18A as a marker for prognosis and immunity. Biomolecules. 13, (2023).
  26. Li, B., et al. Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis. Cell. 188 (e3821), 3823-3842 (2025).
  27. Li, A., et al. Bioinformatics and experimental approach identify lipocalin 2 as a diagnostic and prognostic indicator for lung adenocarcinoma. Int J Biol Macromol. 272, 132797(2024).
  28. Yu, Q., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in immune infiltration of lung adenocarcinoma and is associated with brain metastasis. Immunology. 168, 320-330 (2023).
  29. Xia, J., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in the immune infiltration of lung adenocarcinoma and associated with programmed cell death. Oncol Lett. 29, 191(2025).
  30. Wang, Y. H., et al. BDNF haplotype and personality traits may influence the development of alcohol use disorder in the Han Chinese population. Addict Biol. 30, e70074(2025).
  31. Ray, R., et al. Regulation of soluble E-cadherin signaling in non-small-cell lung cancer cells by nicotine, BDNF, and beta-adrenergic receptor ligands. Biomedicines. 11, (2023).
  32. Tian, J., Cheng, H., Wang, N., Wang, C. SLERT, as a novel biomarker, orchestrates endometrial cancer metastasis via regulation of BDNF/TRKB signaling. World J Surg Oncol. 21, 27(2023).
  33. Moriwaki, K., et al. BDNF/TRKB axis provokes EMT progression to induce cell aggressiveness via crosstalk with cancer-associated fibroblasts in human parotid gland cancer. Sci Rep. 12, 17553(2022).
  34. Li, J., et al. The BDNF-TrkB signaling pathway in the rostral anterior cingulate cortex is involved in the development of pain aversion in rats with bone cancer via NR2B and ERK-CREB signaling. Brain Res Bull. 185, 18-27 (2022).
  35. Zhou, X., et al. A scientific approach to hemorrhage risk assessment of SSRIs/SNRIs utilizing the FAERS database. Psychiatry Res. 346, 116388(2025).
  36. Li, Y., Du, X., Wu, H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 26, 144(2025).
  37. Ju, Y., et al. Agomelatine as adjunctive therapy with SSRIs or SNRIs for major depressive disorder: A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BMC Med. 23, 137(2025).
  38. Yatham, L. N., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23 (8), 767-788 (2021).
  39. Yang, Z., et al. Antitumor effect of fluoxetine on chronic stress-promoted lung cancer growth via suppressing kynurenine pathway and enhancing cellular immunity. Front Pharmacol. 12, 685898(2021).
  40. Magagnoli, J., et al. Association between fluoxetine use and overall survival among patients with cancer treated with PD-1/L1 immunotherapy. Pharmaceuticals (Basel). 16, (2023).
  41. Shao, S., Zhuang, X., Zhang, L., Qiao, T. Antidepressants fluoxetine mediates endoplasmic reticulum stress and autophagy of non-small cell lung cancer cells through the ATF4-AKT-mTOR signaling pathway. Front Pharmacol. 13, 904701(2022).
  42. Hsu, L. C., Tu, H. F., Hsu, F. T., Yueh, P. F., Chiang, I. T. Beneficial effect of fluoxetine on antitumor progression on hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer bearing animal model. Biomed Pharmacother. 126, 110054(2020).
  43. Alrasheed, M., Hincapie, A. L., Guo, J. J. Drug expenditure, price, and utilization in the U.S. Medicaid: A trend analysis for SSRI and SNRI antidepressants from 1991 to 2018. J Ment Health Policy Econ. 24 (1), 3-11 (2021).
  44. Takata, J., Arashi, T., Abe, A., Arai, S., Haruyama, N. Serotonin syndrome triggered by postoperative administration of serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). JA Clin Rep. 5, 55(2019).
  45. Rosenberg, T., Lattimer, R., Montgomery, P., Wiens, C., Levy, L. The relationship of SSRI and SNRI usage with interstitial lung disease and bronchiectasis in an elderly population: A case-control study. Clin Interv Aging. 12, 1977-1984 (2017).
  46. Nakajima, Y., et al. Enhancing duloxetine with mirogabalin for treating taxane-induced peripheral neuropathy in advanced lung cancer. Cancer Control. 32, 10732748251353327(2025).
  47. Loprinzi, C. L., et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 38 (28), 3325-3348 (2020).
  48. Gul, S. K., Tepetam, H., Gul, H. L. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 10 (6), e01527(2020).
  49. Jang, S. K., et al. Duloxetine enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to EGFR inhibitors by REDD1-induced mTORC1/S6K1 suppression. Am J Cancer Res. 14, 1087-1100 (2024).
  50. Gui, H., et al. Ansofaxine suppressed NSCLC progression by increasing sensitization to combination immunotherapy. Int Immunopharmacol. 146, 113918(2025).
  51. Moraczewski, J., Awosika, A. O., Aedma, K. K. StatPearls. , (2025).
  52. Choudhary, D., Kaur, R., Singh, T. G., Kumar, B. Pyrazoline derivatives as promising MAO-A targeting antidepressants: An update. Curr Top Med Chem. 24 (6), 401-415 (2024).
  53. Chamberlain, S. R., Baldwin, D. S. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) in psychiatric practice: How to use them safely and effectively. CNS Drugs. 35 (7), 703-716 (2021).

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

BDNF TrkB
צור קשר
המלצה לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

2026 © זכויות יוצרים MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.