Research Article

טרשת נפוצה וממאירויות המטולוגיות: מחקר אקראי דו-כיווני של מנדל

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר אקראי דו-כיווני זה עם שני דגימות מנדליות השתמש ב-GWAS אירופי להערכת קשרים סיבתיים בין טרשת נפוצה (MS) לממאירות המטולוגית (HM). האחריות הגנטית לטרשת נפוצה הייתה קשורה לסיכויים גבוהים יותר ללימפומה הודג'קין וללוקמיה לא מוגדרת; אין אסוציאציות לתת-סוגים אחרים או בניתוחים הפוכים.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקרים תצפיתיים דיווחו על קשרים בין טרשת נפוצה (MS) לממאירויות המטולוגיות (HM), אך הממצאים נותרו לא עקביים. ביצענו ניתוח דו-כיווני של רנדומיזציה מנדלית דו-כיוונית (MR) באמצעות סטטיסטיקות סיכום אסוציאציות גנומיות רחבות הזמינות לציבור עבור טרשת נפוצה (n = 115,803) ו-HM (n = 218,792). הערכות סיבתיות ראשוניות הושגו באמצעות האומדן המשקלל בהיפוך-שונות (IVW), יחד עם ניתוחי רגישות מוגדרים מראש להטרוגניות ופליאוטרופיה. אחריות גנטית קרובה לטרשת נפוצה הייתה קשורה לסיכויים גבוהים יותר ללוקמיה (תת-סוג לא מוגדר) (יחס סיכויים [OR] 1.311, רווח סמך 95% [CI] 1.002-1.716, P = 0.048) ולימפומה הודג'קין (HL) (OR 1.224, רווח בר-סמך 95% 1.052-1.425, P = 0.009), ללא עדות לתתי-סוגים אחרים של לוקמיה, לימפומה או ניאופלזמה פלזמטית (כולם P > 0.05). הבדיקות לא הראו הטרוגניות משמעותית או פליאוטרופיה כיוונית בלוקמיה (תת-סוג לא מוגדר) או ניתוחי HL. תוצאות אלו מספקות ראיות גנטיות התואמות סיכון מוגבר לתת-סוגים נבחרים של HM בקרב אנשים עם אחריות גנטית גבוהה יותר לטרשת נפוצה; עם זאת, יש לפרש בזהירות את האותות ולאמת אותם במאגרי נתונים גדולים יותר, רב-משפחתיים ועם מסגרות סיבתיות נוספות.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

טרשת נפוצה (MS) היא מחלה אוטואימונית כרונית במערכת העצבים המרכזית, המתאפיינת בדמיאלינציה דלקתית ובתהליך הישנות-החזרה שעלול להוביל לנכות ולעומס חברתי ומשפחתי משמעותי1. ממאירות המטולוגית (HM) מורכבות מניאופלזמות הטרוגניות ממקור המטופואטי או לימפואידי ומהוות כ-6.5% מכלל הגידוליםברחבי העולם. למרות שטיפולים ממוקדים ואימונותרפיים שיפרו את התוצאות אצל מטופלים רבים, הפרוגנוזה נותרה לקויה עבור תת-קבוצה3. הקשר בין טרשת נפוצה ל-HM נחקר במשך עשרות שנים עם תוצאות שונות 4,5. במחקר רישום נורווגי שכלל 6,883 מקרי טרשת נפוצה ו-37,919 מקרים מותאמים, לא נצפה קשר מובהק סטטיסטית בין טרשת נפוצה לסיכון לסרטן המטולוגי. באופן דומה, מחקר דני דיווח רק על עלייה שולית ולא מובהקת סטטיסטית בשכיחות HM בקרב חולי טרשת נפוצה בהשוואה לביקורת באוכלוסייה. לעומת זאת, מחקרים קוהורטים מסוימים הציעו סיכונים גבוהים יותר בהקשרים או תת-סוגים מסוימים: מחקר פרוספקטיבי קוריאני דיווח על שכיחות גבוהה פי 4.52 של לימפומה בקרב אנשים עם MS6, וניתוח קוהורט גדול (29,617 MS לעומת 296,164 ללא MS) מצא סיכון כללי גבוה יותר ל-HM בקבוצתMS 7. עם זאת, מחקרים אחרים לא הבחינו בסיכון מוגבר ללימפומה לא-הודג'קין (NHL) או HL בקרב מטופלים עם MS 8,9 מבוססת. ביחד, הראיות לקשר – במיוחד ברמת תת-הסוגים של HM – נותרות לא ודאיות.

אקראיות מנדלית (MR) משתמשת בווריאנטים גנטיים של קו הנבט כתחליפי לחשיפות ניתנות לשינוי תחת העיקרון שהקצאת אללים היא למעשה אקראית ביחס לגורמים סביבתיים רבים10. באמצעות שימוש בכלים גנטיים הקשורים חזק לחשיפה מסוימת, MR יכול לחזק את ההסקה הסיבתית ולהפחית הטיה מסיבתיות מבלבלה או הפוכה11.

כאן, אנו מיישמים מסגרת MR דו-כיוונית, דו-דגימית, כדי להעריך קשרים סיבתיים פוטנציאליים בין טרשת נפוצה לבין קטגוריות ה-HM המרכזיות – לוקמיה, לימפומה ומיאלומה נפוצה (MM) – מנקודת מבט גנטית. הצהרת מקוריות: למיטב ידיעתנו, זהו ה-MR הדו-כיווני הראשון שבודק באופן שיטתי יחסי MS-HM ספציפיים לתת-סוג תוך קביעת פרמטרים תפעוליים (ספי מכשירים, התלכדות LD, הרמוניזציה ואבחון רגישות) כדי לאפשר שחזור מלא.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה ניתח סטטיסטיקות של מחקר אסוציאציות גנומי רחב (GWAS) שאינן מזוהות, ברמת סיכום וזמינות לציבור. בהתאם למדיניות המאגר ולאישורים שהושגו על ידי החוקרים המקוריים, לא נדרשה אישור מועצת ביקורת מוסדית חדשה או הסכמה אישית מדעת נוספת לניתוח משני זה. כל ה-GWAS התורמים דיווחו על הליכי אישור אתיקה והסכמה בפרסומים המקוריים שלהם. כל הניתוחים בוצעו בהתאם להנחיות המוסדיות ולהצהרת הלסינקי.

סקירה כללית והיגיון

המחקר יישם מסגרת דו-כיוונית, דו-דגימית, של מנדליזציה אקראית (MR) המוגבלת לסטטיסטיקות סיכום של מוצא אירופי, כדי להעריך קשרים סיבתיים פוטנציאליים בין טרשת נפוצה (MS) למאירויות המטולוגיות (HM). העיצוב עומד בשלוש ההנחות המרכזיות של MR: רלוונטיות למכשירים, עצמאות מבלבולים, והגבלת החרגות. לכן, זרימת העבודה כוללת (i) גישה ואוצרת מערכי נתונים, (ii) בחירת מכשירים במובהק גנומי כולל עם קיבושים של חוסר שוויון קישורי (LD), (iii) סינון קונבול באמצעות PhenoScanner, (iv) הרמוניזציה של אללים עם טיפול מפורש בווריאנטים פלינדרומיים, (v) הערכת כיוון באמצעות מבחן Steiger¹², (vi) הערכת MR ראשונית עם שיטות משלימות, (vii) סט מלא של אבחון רגישות, ו-(viii) יצירת איורים וטבלאות סטנדרטיים תחת בקרה עם בדיקות מרובות. כל אחד מהשלבים הללו מתואר בפירוט בסעיפי הפרוטוקול הבאים, וסקירה של הצינור מוצגת באיור 1.

חומרים, תוכנה ו-RRID

הניתוחים נערכו בגרסה R 4.3.1 (RRID:SCR_001905) באמצעות RStudio/Posit 2023.12+ (RRID:SCR_000432). ה-LD clumping, כאשר בוצע מקומית, השתמש ב-PLINK v1.9 (build 2.3; RRID:SCR_001757)13. הערכת MR וחילוץ נתונים השתמשו בחבילת R TwoSampleMR v0.5.7 10; חיפושי מכשירים למבלבלים פוטנציאליים שהשתמשו בפנוסקאנר v1.0; זיהוי ותיקון חריגים השתמשו ב-MRPRESSO v1.0. גרסאות מדויקות מדווחות עבור חבילות ללא RRID.

מקורות נתונים וגישה

סטטיסטיקות סיכום של טרשת נפוצה התקבלו ממטא-אנליזה של International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, שכללה 47,429 מקרים של טרשת נפוצה ו-68,374 מקרים ביקורת עם בקרת איכות מתואמת ב-15 קבוצות. סטטיסטיקות סיכום HM התקבלו מ-FinnGen (סך כולל n = 218,792; >16 מיליון וריאנטים) וכללו לימפומה הודג'קין (HL), לימפומה של תאי B גדולים מפוזרת (DLBCL), לימפומה זקיקית (FL), לימפומות T/NK בוגרות (MTNKL), לימפומה לא-הודג'קין אחרת או לא מוגדרת (NHL), לוקמיה לימפואידית, לוקמיה מיאלואידית, לוקמיה מסוג תא לא מוגדר, וניאופלזמות מיאלומה/פלזמה מרובה14. מערכי הנתונים ניגשו דרך פורטל OpenGWAS של IEU באמצעות מזהי גישה מתועדים15. לכן, כל הניתוחים במחקר זה התבססו אך ורק על מערכי נתונים זמינים לציבור ברמת סיכום GWAS; לא נעשה שימוש או הופק נתוני מטופלים ברמת קבוצה מוסדית פנימית או ברמת הפרט. מכיוון שלא זיהינו GWAS נוסף עם הגדרות תת-סוג של טרשת נפוצה וממאירה המטולוגית מתואמות שיאפשרו שכפול מלא של הצינור, לא בוצע אימות חיצוני עצמאי באמצעות מערך נתונים נפרד והוא מוכר כמגבלה. הפרוטוקול נכתב כך שניתן יהיה להחילו מחדש ישירות על מערכי נתונים עתידיים של GWAS לצורך אימות עצמאי.

בחירת כלי נגינה וקיבושים ב-LD

לכל חשיפה, נבחרו פולימורפיזמים של נוקלאוטידים בודדים (SNPs) במובהקות כלל-גנומית (P < 5 × 10-8) תוך שימוש בפונקציית extract_instruments ב-TwoSampleMR שהוחלה על מערכי הנתונים של OpenGWAS. כדי להבטיח עצמאות של המכשירים, בוצע ה-LD clumping מול לוח ייחוס ממוצא אירופי באמצעות כלי הקיבושים הפנימיים של TwoSampleMR או מקומית עם PLINK, עם סף r² של 0.001 וחלון פיזי של 10,000 קילובסיסים. כאשר השתמשו ב-PLINK, פרמטרי שורת הפקודה הוגדרו לסף מובהקות ראשונית של 5 × 10-8, r² = 0.001, וחלון של 10Mb כך שהמכשירים המקורבים תואמים בדיוק לקריטריונים אלה. עוצמת המכשיר הוערכה באמצעות סטטיסטיקת F שמקורה בהערכת אפקט החשיפה ושגיאת התקן שלה (F ≈ β²/SE²); וריאנטים עם F < 10 הוצאו מערכות המכשירים הסופיות, ושאר ה-SNPים הועברו לסקר PhenoScanner.

סקר מבלבל עם PhenoScanner

כדי למזער פליאוטרופיה אופקית באמצעות גורמי סיכון ידועים, כל מכשיר מועמד נשאלה ב-PhenoScanner V2 בקטלוג GWAS באמצעות חבילת Phenoscanner R (v1.0)16,17. לכל SNP ביקשנו את כל האסוציאציות המדווחות ב-P < 1 × 10⁻5 ובדקנו ידנית את התכונות שהוחזרו. קשרים המצביעים על קשרים לגורמי סיכון לממאירות המטולוגיים מבוססים—כגון חשיפה הקשורה לעישון או תכונות שומן/אנתרופומטריות (למשל, מדד מסת גוף, היקף מותן ומדידות שומן גוף)—או קשרים ישירים לפנוטיפים של ממאירויות המטולוגיות גרמו להחראת ה-SNP המתאים מערכת הכלים18. קטגוריות תכונות שנחשבו כמניעות התבססו על ראיות קודמות הקשורות להשמנה ועישון לסיכון ללוקמיה, לימפומה או מיאלומה 18,19,20. השאילתות השתמשו בשורשי מילות מפתח רחבים (למשל, עשן, סיגריה, BMI, השמנת יתר, מותן, שומן, ממאיריות המטולוגית, לימפומה, לוקמיה, מיאלומה). כל ההסרות תועדו בגיליון מעקב יחד עם תכונת PhenoScanner שגרמה להחרמה, ורשימות המכשירים המנוקות הועברו לשלב ההרמוניזציה.

הרמוניזציה וטיפול פלינדרומי

אללי ההשפעה לכל SNP הונחו בין מערכי הנתונים של החשיפה והתוצאה באמצעות פונקציית harmonise_data בחבילת TwoSampleMR (v0.5.7, R). יישרנו את כל אללי התוצאה לאלל אפקט החשיפה כך שמקדמי בטא חיוביים תמיד תואמים לאותו אלל בשני מערכי הנתונים. וריאנטים פלינדרומיים (A/T או C/G) עם תדרי אפקט-אלל ביניים (0.42-0.58) בפאנל ההתייחסות של OpenGWAS טופלו כדו-משמעיים של גדיל והוסרו אוטומטית על ידי הגדרת פעולת ההרמוניזציה להפסקת SNPs עמומים. SNPs פלינדרומיים עם תדרי אלל אפקט מחוץ לטווח זה נשמרו ויוארו לפי תדרי האלל המדווחים. מכיוון שזמינות האללים והסטטוס הפאלינדרומי היו שונים במעט בין תוצאות FinnGen, ההרמוניזציה בוצעה בנפרד לכל פנוטיפ HM, ומספר המכשירים הסופי שנכנסו לכל ניתוח תוצאה ספציפי הוצא מאובייקטי R ההרמוניים ודווח בטבלאות.

הערכת כיוונים (סינון שטייגר)

הכיוונים הוערכו באמצעות גישת סטייגר כפי שיושמה בפונקציה steiger_filtering של TwoSampleMR. עבור כל SNP, הפונקציה חישבה תחילה את השונות המוסברת (R²) בחשיפה ובתוצאה ממקדם הבטא של GWAS, שגיאת תקן וגודל המדגם. המחקר הסיר לאחר מכן מכשירים שעבורם R² היה גבוה יותר בתוצאה מאשר בחשיפה, מה שמעיד על כיוון הפוך אפשרי של האפקט. סינון שטייגר יושם בנפרד לכל מאגר תוצאות, והכלים הנותרים (שורות עם steiger_dir == TRUE) נשמרו ושימשו בניתוחי MR הבאים. ספירות המכשירים לאחר סטייגר נרשמו עבור כל תוצאה ומדווחות לצד הערכות ה-MR.

הערכה ראשונית של MR ושליטה בבדיקות מרובות

הערכות סיבתיות ראשוניות הושגו באמצעות MR משוקלל-שונות הפוכית (IVW) תחת מודל אפקטים קבועים באמצעות פונקציית MR ב-TwoSampleMR, כאשר השיטות צוינו כ"mr_ivw", "mr_egger_regression" ו"mr_weighted_median". לכל תוצאה של HM הועברו ל-mr מכשירים הרמוניים ומסוננים על ידי שטייגר, ויחסי סיכויים לוגריתמים ושגיאות סטנדרטיות הופקו והועברו כדי לקבל יחסי סיכויים (ORs) עם רווחי סמך של 95% (CI) עבור תכונות בינאריות21. כדי לבחון עמידות להפרות מתונות של הנחת אי-פליאוטרופיה, השתמשנו גם באומדני הרגרסיה המשוקללים ו-MR-Egger22,23, שיושמו באותה חבילה. כאשר מבחן Q של קוקרן (מ-mr_heterogeneity) הצביע על הטרוגניות משמעותית (P < 0.05), המחקר התאים גם למודלים של IVW עם השפעות אקראיות מוכפלות ודיווח על תוצאות הן עם השפעות קבועות והן בתוצאות אקראיות. טעות משפחתית בין תשעת תוצאות ה-HM נשלטה באמצעות תיקון בונפרוני עם α = 0.05/9 = 5.56 × 10-3; אסוציאציות עם ערכי P מתחת לסף זה נחשבו למובהקות סטטיסטית, בעוד אלו עם 0.0056 ≤ P < 0.05 פורשו כמרמזים ותוארו בזהירות.

אבחון רגישות: הטרוגניות, פליאוטרופיה וחריגים

הסטטיסטיקה Q של קוקרן שימשה להערכת הטרוגניות בין מכשירים עבור מודלים של IVW ו-MR-Egger, ויושמה באמצעות פונקציית mr_heterogeneity ב-TwoSampleMR. פליאוטרופיה אופקית כיוונית הוערכה באמצעות מבחן האינטרספט MR-Egger (mr_pleiotropy_test) והבדיקה הגלובלית בחבילת MR-PRESSO24. MR-PRESSO24 הופעלה עם ההגדרות המומלצות ב-R (NbDistribution ≥ 5,000, SignifThreshold = 0.05) כדי לזהות חריגים משפיעים ולכמת עיוות פוטנציאלי על ידי השוואת הערכות IVW לפני ואחרי הסרת חריגים25. בוצעו ניתוחי השארה-אחד-אאוט (mr_leaveoneout) לכל זוג חשיפה-תוצאה כדי לקבוע האם SNP בודד משפיע באופן לא פרופורציונלי על ההערכה הכוללת. למען שקיפות ושחזור, כל תוצרי האבחון יוצאו מ-R ודווחו יחד עם ספירות המכשירים המתאימות לאחר הרמוניזציה, סינון Steiger והסרת חריגות MR-PRESSO.

חוזק הכלים והערכת NOME

עוצמת המכשיר עבור MR-Egger נמדדה באמצעות סטטיסטיקת I2GX, שחושבה כ-1 פחות ממוצע שגיאות התקן בריבוע של קשרי SNP-חשיפה חלקי השונות שלהם על פני מכשירים26. ערכים הקרובים ל-1 מצביעים על עמידה טובה יותר בהנחת NOME ללא שגיאת מדידה; ערכים נמוכים יותר מצביעים על אפשרות לדילול רגרסיה ופרשנות זהירה מהירה של תוצאות MR-Egger. I2GX חושב ודווח עבור כל ניתוח ספציפי לתוצאה.

אקראיות מנדלית הפוכה

הצינור המלא חזר על עצמו בכיוון ההפוך על ידי התייחסות לכל תת-סוג HM כאל החשיפה ול-MS כתוצאה. כאשר מכשירים משמעותיים כלל-גנומיים לא הספיקו לחשיפה ל-HM נתון, הותר סף ברירה מרופה של P < 5 × 10-6 תוך שמירה על אותם פרמטרים של התלכדות LD, סקר PhenoScanner, הליכי הרמוניזציה, סינון Steiger ואבחון רגישות. ניתוחים שהשתמשו בספים מרוככים תויגו בבירור בטבלאות ובאגדות האיורים המתאימים.

ויזואליזציה וייצוא דמויות

נוצרו גרפים של פיזור, יער, משפך והשארת אחד החוצה, כאשר המונחים הוצבו מתחת לפאנלים וגודל הגופנים הותאמו כדי להבטיח שהתוויות לא יטשטשו את הנתונים שצוירו. גבולות הציר הוגדרו על פני תוצאות דומות כדי להקל על השוואה ויזואלית. הדמויות יוצאו במינימום של 300 dpi בפורמטים ללא אובדן כמו TIFF או PNG. כל הערכים המספריים שנבחרו הושוו מול ההערכות המדווחות כדי להבטיח עקביות בין טקסט, טבלאות ואיורים.

שחזוריות ושיתוף נתונים

זרעים אקראיים תוקנו היכן שניתן, גרסאות תוכנה הוקלטו, וסקריפטי ניתוח יחד עם אובייקטים ביניים נשמרו בארכיון כדי לאפשר הפעלה חוזרת של כל השלבים. מזהי גישה למאגרי נתונים והגדרות פנוטיפ תועדו, ורשימות הכלים בכל שלב סינון - לאחר ההתלכדות, לאחר ההרמוניזציה, סינון לאחר סטייגר ואחרי MR-PRESSO הוכנו להעלאה כקבצי גיליון אלקטרוני בהתאם להנחיות כתב העת.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

בחירת וריאנטים אינסטרומנטליים

באמצעות סף מובהקות גנומי רחב של P < 5×10⁻8, נאספו בתחילה 22,466 SNPs לטרשת נפוצה. לאחר הצטברות LD ב-PLINK (r² < 0.001, חלון 10,000 kb), 72 SNPs נשארו כמכשירים, ולכל אחד היה F > 10 (טווח 30-1,044). כדי למזער פליאוטרופיה דרך מסלולי סיכון ידועים, הוסרו 11 SNPs הקשורים לגורמים פוטנציאליים ל-HM (למשל, מדד מסת גוף, היקף מותן, משקל, היקף הירך, אחוז שומן, מסת שומן, שינוי במשקל מלפני שנה, משקל לידה, קצב חילוף חומרים בסיסי, סרטן עור, סרט...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר אקראי מנדלי (MR) דו-דגימי זה באוכלוסייה ממוצא אירופי מספק ראיות גנטיות התואמות לסיכון גבוה יותר ללימפומה הודג'קין (HL) וללוקמיה מסוג תא לא מוגדר בקרב אנשים עם אחריות גנטית גבוהה יותר לטרשת נפוצה (MS), בעוד שלא מראה קשר משכנע לתת-סוגים אחרים של לוקמיה, תת-סוגים של לימפומה לא-הודג'קין (NHL), או ניאופלזמות מיאלומה מרובות תאי פלזמה27. אותות ל-HL וללוקמיה לא מוגדרת הם מרמזים ולא סופיים תחת בקרת שגיאות משפחתית (Bonferroni α = 0.0056) ויש לפרשם בהקשר של אבחון ומגבלו...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים שאין להם ניגודי עניינים.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

אנו מודים למשתתפים ולחוקרים במחקר FinnGen ובפרויקט IEU OpenGWAS, וכן למחברי ה-GWAS המקורי, על כך שהפכו את הסטטיסטיקות הסיכומיות לזמינות לציבור.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
תיקון בונפרוני (α = 0.0056)הפניה לשיטות סטטיסטיות BC-0056שיטת תיקון בדיקות מרובות לשליטה בשיעור החיובי השגוי
סטטיסטיקת Q של קוקרןקוקרן, 1954 Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)משמש להערכת הטרוגניות בין מכשירי MR
סטטיסטיקת Fתיעוד TwoSampleMR F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)מדד להערכת חוזק הכלי ב-MR
סטטיסטיקות סיכום HM (GWAS)FinnGen https://www.finngen.fi/enנתונים גנומיים לממאירות המטולוגית (n = 218,792), כולל לימפומה הודג'קין (HL), לימפומה לא-הודג'קין (NHL), לוקמיה ועוד.
סטטיסטיקת I2GXBowden ואח', 2016 I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)סטטיסטיקה להערכת עמידה בהנחת "אין שגיאת מדידה"
פרמטרי גוש LDPLINK https://www.cog-genomics.org/plink/1.9פרמטרים להצטברות LD להבטחת עצמאות של מכשירים גנטיים
MR-PRESSO v1.0מר-פרסו 1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)תוכנה להטרוגניות ולזיהוי ותיקון חריגים
סטטיסטיקות סיכום של MS (GWAS)הקונסורציום הבינלאומי לגנטיקה של טרשת נפוצה  https://imsgc.netנתונים גנומיים לטרשת נפוצה (MS) (n = 115,803), מקבוצה אירופית
PhenoScanner V2PhenoScanner 1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)מאגר נתונים לסינון מכשירים גנטיים לזיהוי קשרים עם גורמים מבלבים ידועים (למשל, עישון, BMI)
PLINK v1.9PLINK SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)תוכנה לניתוח אסוציאציות כלל-גנומי ולקישור אי-שווי משקל (LD)
גרסה R 4.3.1קרן RSCR_001905 ( https://www.r-project.org)תוכנת מחשוב סטטיסטית בקוד פתוח
מבחן סטייגרמתודולוגיית TwoSampleMR STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)מבחן סטטיסטי לכיוון באקראיות מנדלית
TwoSampleMR v0.5.7RStudio / CRAN 1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)חבילת R לניתוח אקראיות מנדלית דו-מדגמתי (MR)
חציון משוקלל ו-MR-Eggerשיטות רנדליות מנדליאניותWM-026 (https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)אומדנים חלופיים לניתוח רגישות ב-MR

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Koch-Henriksen, N., Magyari, M. Apparent changes in the epidemiology and severity of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 17 (11), 676-688 (2021).
  2. Global Burden of Disease 2019 Cancer Collaboration. Cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life years for 29 cancer groups from 2010 to 2019:A systematic analysis for the global burden of disease study 2019. JAMA Oncol. 8 (3), 420-444 (2022).
  3. Hofmann, W. K., Trumpp, A., Müller-Tidow, C. Therapy resistance mechanisms in hematological malignancies. Int J Cancer. 152 (3), 340-347 (2023).
  4. Grytten, N., et al. Risk of cancer among multiple sclerosis patients, siblings, and population controls:A prospective cohort study. Mult Scler. 26 (12), 1569-1580 (2020).
  5. Nielsen, N. M., et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis:a population-based register study. Int J Cancer. 118 (4), 979-984 (2006).
  6. Kim, J. S., Kim, I. H., Byun, J. M., Chang, J. H. Population-based study on the association between autoimmune disease and lymphoma:National Health Insurance Service-National Sample Cohort 2002-2015 in Korea. J Autoimmun. 121 (1), 102647(2021).
  7. Montgomery, S., et al. Multiple sclerosis and risk of young-adult-onset Hodgkin lymphoma. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 3 (3), e227(2016).
  8. Hemminki, K., Huang, W., Sundquist, J., Sundquist, K., Ji, J. Autoimmune diseases and hematological malignancies:Exploring the underlying mechanisms from epidemiological evidence. Semin Cancer Biol. 64 (1), 114-121 (2020).
  9. Fallah, M., et al. Autoimmune diseases associated with non-Hodgkin lymphoma:a nationwide cohort study. Ann Oncol. 25 (10), 2025-2030 (2014).
  10. Hemani, G., et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome. Elife. 7 (1), e34408(2018).
  11. Gupta, V., Walia, G. K., Sachdeva, M. P. 'Mendelian randomization':an approach for exploring causal relations in epidemiology. Public Health. 145 (1), 113-119 (2017).
  12. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 365 (6460), eaav7188(2019).
  13. Purcell, S., et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 81 (3), 559-575 (2007).
  14. Kurki, M. I., et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature. 613 (7944), 508-518 (2023).
  15. Elsworth, B. L., et al. The MRC IEU OpenGWAS data infrastructure. bioRxiv. , (2020).
  16. Staley, J. R., et al. PhenoScanner: a database of human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 32 (20), 3207-3209 (2016).
  17. Kamat, M. A., et al. PhenoScanner V2:an expanded tool for searching human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 35 (22), 4851-4853 (2019).
  18. Lichtman, M. A. Obesity and the risk for a hematological malignancy:leukemia, lymphoma, or myeloma. Oncologist. 15 (10), 1083-1101 (2010).
  19. Sergentanis, T. N., Kanavidis, P., Michelakos, T., Petridou, E. T. Cigarette smoking and risk of lymphoma in adults:a comprehensive meta-analysis on Hodgkin and non-Hodgkin disease. Eur J Cancer Prev. 22 (2), 131-150 (2013).
  20. Wang, P., Liu, H., Jiang, T., Yang, J. Cigarette smoking and the risk of adult myeloid disease:A meta-analysis. PLoS One. 10 (9), e0137300(2015).
  21. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  22. Bowden, J., Davey Smith, G., Haycock, P. C., Burgess, S. Consistent estimation in mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 40 (4), 304-314 (2016).
  23. Burgess, S., Thompson, S. G. Erratum to:Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 32 (5), 391-392 (2017).
  24. Verbanck, M., Chen, C. Y., Neale, B., Do, R. Publisher Correction:Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 50 (8), 1196(2018).
  25. Vineis, P., et al. Lymphomas and multiple sclerosis in a multicenter case-control study. Epidemiology. 12 (1), 134-135 (2001).
  26. Bowden, J., et al. Assessing the suitability of summary data for two-sample Mendelian randomization analyses using MR-Egger regression:the role of the I2 statistic. Int J Epidemiol. 45 (6), 1961-1974 (2016).
  27. Hjalgrim, H., et al. Familial clustering of Hodgkin lymphoma and multiple sclerosis. J Natl Cancer Inst. 96 (10), 780-784 (2004).
  28. Sonnenberg, A. Similar geographic distributions of death rates from inflammatory bowel disease and Hodgkin lymphoma or multiple sclerosis. United European Gastroenterol J. 11 (5), 423-430 (2023).
  29. Lindqvist, E. K., et al. Personal and family history of immune-related conditions increase the risk of plasma cell disorders:a population-based study. Blood. 118 (24), 6284-6291 (2011).
  30. Söderberg, K. C., Jonsson, F., Winqvist, O., Hagmar, L., Feychting, M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies:a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer. 42 (17), 3028-3033 (2006).
  31. Boddu, P. C., Zeidan, A. M. Myeloid disorders after autoimmune disease. Best Pract Res Clin Haematol. 32 (1), 74-88 (2019).
  32. Margoni, M., Preziosa, P., Filippi, M., Rocca, M. A. Anti-CD20 therapies for multiple sclerosis:current status and future perspectives. J Neurol. 269 (3), 1316-1334 (2022).
  33. Mann, M. K., Ray, A., Basu, S., Karp, C. L., Dittel, B. N. Pathogenic and regulatory roles for B cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. Autoimmunity. 45 (5), 388-399 (2012).
  34. Barr, T. A., et al. B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6-producing B cells. J Exp Med. 209 (5), 1001-1010 (2012).
  35. Suchi, K., et al. Overexpression of interleukin-6 suppresses cisplatin-induced cytotoxicity in esophageal squamous cell carcinoma cells. Anticancer Res. 31 (1), 67-75 (2011).
  36. Cozen, W., et al. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma. Blood. 103 (8), 3216-3221 (2004).
  37. Seifert, M., Scholtysik, R., Küppers, R. Origin and pathogenesis of B cell lymphomas. Methods Mol Biol. 1956, 1-33 (2019).
  38. Attfield, K. E., Jensen, L. T., Kaufmann, M., Friese, M. A., Fugger, L. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 22 (12), 734-750 (2022).
  39. Wang, S., Zhao, X., Wu, S., Cui, D., Xu, Z. Myeloid-derived suppressor cells:key immunosuppressive regulators and therapeutic targets in hematological malignancies. Biomark Res. 11 (1), 34(2023).
  40. Ngalamika, O., et al. Epigenetics, autoimmunity and hematologic malignancies:a comprehensive review. J Autoimmun. 39 (4), 451-465 (2012).
  41. Koch, M., et al. Peripheral blood leukocyte NO production and oxidative stress in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (2), 159-165 (2008).
  42. O'Hagan, H. M., et al. Oxidative damage targets complexes containing DNA methyltransferases, SIRT1, and polycomb members to promoter CpG islands. Cancer Cell. 20 (5), 606-619 (2011).
  43. Sonnenberg, A. Similar time trends of Hodgkin lymphoma, multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 68 (4), 1455-1463 (2023).
  44. Bjornevik, K., Münz, C., Cohen, J. I., Ascherio, A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis:mechanisms and implications. Nat Rev Neurol. 19 (3), 160-171 (2023).
  45. Hjalgrim, H., et al. Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma. Cancer Res. 67 (5), 2382-2388 (2007).
  46. Dobson, R., Giovannoni, G. Multiple sclerosis-a review. Eur J Neurol. 26 (1), 27-40 (2019).
  47. Taborelli, M., et al. The dose-response relationship between tobacco smoking and the risk of lymphomas:a case-control study. BMC Cancer. 17 (1), 421(2017).
  48. Ji, J., Sundquist, J., Sundquist, K. Family history of autoimmune diseases and risk of gastric cancer:a national cohort study. Eur J Cancer Prev. 27 (3), 221-226 (2018).
  49. Horton, D. B., Reder, A. T. Medications for multiple sclerosis and risk of malignancy:what next. Neurotherapeutics. 18 (3), 1650-1653 (2021).
  50. Lorvik, K. B., Bogen, B., Corthay, A. Fingolimod blocks immunosurveillance of myeloma and B-cell lymphoma resulting in cancer development in mice. Blood. 119 (9), 2176-2177 (2012).
  51. Stitt, D. W., Boes, C. J., Flanagan, E. P., Howard, M. T., Colgan, J. P. A case of cutaneous large B-cell lymphoma during treatment of multiple sclerosis with fingolimod. Mult Scler Relat Disord. 19 (1), 115-117 (2018).
  52. Landais, A., Alhendi, R., Gouverneur, A., Teron-Aboud, B. A case of lymphoma in a patient on teriflunomide treatment for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 17 (1), 92-94 (2017).
  53. Buttmann, M., Seuffert, L., Mäder, U., Toyka, K. V. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis:a retrospective cohort study. Neurology. 86 (23), 2203-2207 (2016).
  54. Li, C. M., Chen, Z. Autoimmunity as an etiological factor of cancer:The transformative potential of chronic type 2 inflammation. Front Cell Dev Biol. 9 (1), 664305(2021).
  55. Bodduluru, L. N., Kasala, E. R., Madhana, R. M., Sriram, C. S. Natural killer cells:the journey from puzzles in biology to treatment of cancer. Cancer Lett. 357 (2), 454-467 (2015).
  56. Giambartolomei, C., Vukcevic, D., Schadt, E. E., Franke, L., Hingorani, A. D., Wallace, C., Plagnol, V. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. PLoS Genet. 10 (5), e1004383(2014).
  57. Morrison, J., Knoblauch, N., Marcus, J. H., Stephens, M., He, X. Mendelian randomization accounting for correlated and uncorrelated pleiotropic effects using genome-wide summary statistics. Nat Genet. 52 (7), 740-747 (2020).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Multiple SclerosisHematologic MalignanciesMendelian RandomizationGenome Wide AssociationInverse Variance WeightedGenetic LiabilityLeukemia RiskHodgkin LymphomaSensitivity AnalysesCausal Inference

Related Articles