מאמר מחקר

כרייה בסרטן רירית הרחם בהתבסס על מסד הנתונים של TCGA ובניית מודלים פרוגנוסטיים

DOI:

10.3791/69650

⸱

16 בינואר 2026

 ,  ,  , 
1Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gynecology, First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 3Department of Gynecology, Harbin Medical University Affiliated Cancer Hospital, 4Hysteroscopy Room of the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 5Institute of Traditional Chinese Medicine, Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול זה מתאר גישה חישובית לזיהוי גנים הקשורים למטבוליזם ניקוטינמידים בסרטן רירית הרחם, תוך שימוש במאגרי TCGA ו-GEO. כדי להקל על גילוי סמנים ביולוגיים ולשפר את הערכת הסיכון בקרצינומה של רירית הרחם, מחקר זה מתאר ניתוח ביטוי מובחן, שיפור מסלול, עיצוב מודלים פרוגנוסטיים ונהלי הערכה.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

סרטן רירית הרחם (EC) מדורג בין הגידולים הגינקולוגיים השכיחים ביותר בעולם, עם עלייה בשכיחות בשל הזדקנות והשמנה. גרורות בבלוטות הלימפה נשארות נפוצות בקרצינומה רירית הרחם (UCEC), מה שמחייב סמנים פרוגנוסטיים חדשים להנחיית הטיפול. במחקר זה, מידע UCEC מאטלס הגנום של הסרטן (TCGA) נותח, והתוצאות אומתו באמצעות Gene Expression Omnibus (GEO). זוהו שמונה-עשר גורמים גנטיים מבוטאים באופן שונה הקשורים למטבוליזם של ניקוטינמידים (NMRDEGs). ניתוח העשרת קבוצות גנים (GSEA) הצביע על תפקידם בתהליכי עומס חמצוני, היפוקסיה, גליקוליזה ואפופטוזיס. רגרסיית Cox חד-משתנית זיהתה שישה גנים מרכזיים (AURKA, CDKN3, FOXM1, CDKN2A, TK1 ו-CDK1), ששימשו לקידום מסגרת חיזוי סיכונים. ניתוח אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI) חשף גני מרכז נוספים כגון CDK2, CCNA2, TP53 ו-FOXM1. ששת הגנים המרכזיים הראו ערך פרוגנוסטי חזק, ומודל הסיכון של המחקר יכול להנחות החלטות קליניות. נמצא כי מטבוליזם ניקוטינאמיד קשור באופן משמעותי להתקדמות EC. מחקר זה מציע תפיסות חדשות לגבי תפקיד חילוף החומרים של ניקוטינמידים ב-EC ומציע דרכים אפשריות להתקדמות בטיפול.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

סרטן רירית הרחם (EC) נפוץ בקרב נשים1. EC ניתן לסווג לסוג התלוי הורמונים ולסוג2 התלוי בהורמונים. בשנת 2020, העדכונים בהנחיות לניהול חולי EC כללו זיהוי סמנים מולקולריים וטיפוס מולקולרי, שהשפיעו משמעותית על טיפול אדג'ובנט לאחר ניתוח ועל הפרוגנוזה הקלינית ל-EC3. הפתוגנזה של EC היא רב-ממדית, הכוללת מוטציות או אובדן של מספר אונקוגנים ו/או גנים מדכאי גידול, יחד עם חריגות במסלולי איתות מרובים שיכולים להשפיע על התקדמות המחלה ותוצאתה. חיפוש סמנים ביולוגיים חדשים וזיהוי מטרות טיפול יעילות הם קריטיים. המטרה הזו היא להעמיק את ההבנה של פתוגנזה של EC ואת הסמנים הביולוגיים הפרוגנוסטיים הפוטנציאליים, ולבסס בסיס לגילוי מוקדם ולטיפול ממוקד.

ניאצינמיד דומה לניאצין ומשחק תפקיד בספיגת שומן ובפירוק גליקוגן. הוא חיוני לגוף האדם כרכיב קואנזימי חשוב. חילוף החומרים של ניקוטינמידים כולל את התהליכים שבאמצעותם הגוף האנושי סופג, משתנה ומשתמש בניקוטינמיד.

חילוף החומרים של ניאצינמיד מתחיל בספיגה. ניתן לרכוש אותו דרך צריכת מזון או המרת חומצות אמינו בגוף ונספג על ידי תאי האפיתל של רירית המעי. לאחר מכן הוא משתנה לצורות מורכבות יותר, החיוניות בתהליכים ביוכימיים רבים. בנוסף, ניקוטינמיד ניתן להמיר לתרכובות נוספות, כולל המטבוליט 1-מתילניקוטינמיד, דרך ניקוטינמיד, אדנין דינוקלאוטיד מתילטרנספראז (NMT). שינויים אלו עשויים להשפיע על הופעת והתקדמות מחלות מטבוליות שונות. כפי שדווח, תוספת ניאצינמיד מביאה להשפעות מועילות שונות, כולל מניעה וטיפול בגידולים4. בדיקות עדכניות אישרו כי הוא עלול להוריד את רמת הזרחון של STAT3Y705 בתאי סרטן הריאות5. מחקר מצא כי שימוש בניאצינמיד בלבד יכול לעכב גידולים פולשניים של ממברנה לא-מלנומה בחולים בסיכון גבוה6. קורצידיס ואח' מצאו כי השלמת ניאצינמיד יכולה לעכב עלייה במשקל בעכברים, לשפר את פעילות הטרנסקטולאז (TK) ותאי הדם האדומים Na+- K+- ATPase, ולהשפיע על מטבוליזם האנרגיה בגוף. מחקר קודם הכיר בניקוטינמיד N-מתילטרנספראז (NNMT), מתילטרנספראז, כבעיה חשובה בפעילות פיברובלסטים הקשורים לסרטן8. יתרה מזאת, ניקוטינמיד-פוספוריבוזיל טרנספראז הוכח כתורם לעמידות לונטוקלקס בתאי גזע קריטיים של לוקמיה מיאלואידית שנחשפו9. לכן, המטרה הייתה לזהות באופן מקיף גנים הקשורים למטבוליזם של NAD+ (NMRGs) הקשורים לסיכון ל-EC.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה השתמש בנתונים קליניים וטרנסקריפטומיים זמינים לציבור, שלא זוהו מ-The Cancer Genome Atlas ומ-Gene Expression Omnibus. כל המחקרים התורמים קיבלו אישור מוקדם של ועדת ביקורת מוסדית והסכמה מדעת. מכיוון שבוצע רק ניתוח משני של נתונים אנונימיים, לא נדרשה אישור אתי נוסף. מסדי הנתונים והתוכנות בהם משתמשים מופיעים בטבלת החומרים.

1. הורדת נתונים

המחקר השתמש במערך הנתונים EC (TCGA-Carcinoma Body Endometrial Carcinoma (TCGA-UCEC))10, הכולל 589 דגימות, כולל 554 דגימות רקמת גידול ממטופלי UCEC (קבוצת UCEC) ונתוני ריצוף מ-35 רקמות תקינות סמוכות (קבוצה תקינה). מאגר הנתונים של UCSC Xena שימש לשחזור הנתונים הקליניים המתאימים11, למעט אלו שחסרו להם מידע קליני מלא. בסופו של דבר, 577 דגימות עם נתונים קליניים היו זמינות לניתוח. מידע בסיסי מפורט מופיע בטבלה 1.

מערכי נתונים נוספים הקשורים ל-EC, GSE115810ו-GSE63678 12 הורדו באמצעות חבילת GEOquery13. מערך הנתונים GSE115810 ו-GSE63678 אוחדו ליצירת מערכי הנתונים המשולבים להמשך ניתוח (טבלה 2).

גנים הקשורים למטבוליזם של NAD+ (NMRGs) ממוקמים אחרי GeneCardsrecord14 והספרות הרלוונטית15. באמצעות מונח החיפוש "מטבוליזם ניאצינמיד" ב-GeneCards, זיהו 345 NMRGs עם ציוני רלוונטיות מעל 4. שילוב והסרת כפילויות מ-42 ה-NMRG שנמצאו בספרות הרכיבו בסך הכל 371 NMRGs (טבלה משלימה 1). הנתונים הקליניים נאספו כקבצי פנוטיפיים של .tsv; הנתונים הורדו בפורמט HTSeq-FPPM. הדגימות שהוחרגו הכילו יותר מ-20% מהנתונים הקליניים שלהן חסרים. FPKM עבר טרנספורמציה לlog2 והומרה ל-TPM (תמלילים למיליון). מזהי הגשושים מופו לסמלי גנים עבור מערכי נתונים GEO, ובדיקות כפולות נערכו ממוצע.

2. גנים מבוטאים באופן שונה של מטבוליזם ניקוטינמידים

המחקר החל ביישום קבוצתR sva16 כדי לשלול רכישות קבוצה לאחר מערכי הנתונים GSE115810 ו-GSE63678, מה שהוביל למערך נתונים הדדי הכולל 31 דגימות EC (UCEC) ו-8 דגימות נורמליות סמוכות. לאחר מכן, השימוש בקבוצת לימה17 לביצוע בדיקת הבעה גנטית של פערים במאגר הנתונים TCGA-UCEC.

החיתוך בין DEGs מניתוח TCGA-UCEC עם 337 NMRG כדי לאתר DEGs הקשורים למטבוליזם ניקוטינמיד. זה יצר רשימה של גנים מבוטאים באופן דיפרנציאלי (NMRDEGs) הקשורים למטבוליזם של ניאצינמידים, שצוירו באיור של ון. תוצאות בדיקת המראה של הפער הוצגו על ידי חבילת ggplot2 R18, בעוד שנוצרה מפת חום של NMRDEGs באמצעות קבוצת pheatmap19. שונות בין-מערכתית מתבטלת באמצעות תיקון אצווה באמצעות ComBat (בייס אמפירי). מסגרת המודל הלינארי האמפירית של בייס שימשה בניתוח DEG. ספי ביטוי דיפרנציאליים מיושמים במפורש:

|log2FC| ≥ 1

רוזוולט פחות מ-0.05.

רשימת NMRG הצטלבה רק עם DEGs שעמדו בשתי הדרישות. עלילות של הרי געש ומפות חום שנעשו עם ggplot2 ו-pheatmap.

3. בדיקת שיפור תפקוד (GO), מסלול (KEGG) של NMRDEGs

בדיקות שיפור GO20 ו-KEGG21הושלמו על ידי קבוצת clusterProfiler 22. בשני הניתוחים, ספי מובהקות זוהו ב-p. adjust< 0.05 ו-FDR (ערך q) < 0.25. המחקר גם שילב ערכי logFC בניתוח ההעשרה, המייצגים את התוצאות בדיאגרמות מעגליות ואקורדים. ספים למובהקות העשרה: ערך p מותאם < 0.05 FDR < 0.25 (q-value). פרופיילר אשכול שימש למחקרי GO ו-KEGG. כיווני גנים מוצגים באמצעות גרפים של מיתרים ומעגלים המשלבים נתוני שינוילוגריתמי דו-ממדי.

4. ניתוח העשרת קבוצות גנים (GSEA)

סוג קבוצות הגורמים התורשתיות שתרמו הכי הרבה לפנוטיפ ניתן לזיהוי באמצעות GSEA23. לצורך ניתוח זה, מערך הנתונים TCGA-UCEC דורג על פי ערכי logFC, ונערך בדיקת שיפור באמצעות חבילת clusterProfiler . הגבלות מרכזיות כללו ערך זרע של 2022 ו-10,000 פרמוטציות. קבוצת הגנים MSigDB "c2.all.v2022.1.Hs.symbols.gmt" שימשה24. המסלולים המועשרים ביותר, כולל גנים שנגרמו מהיפוקסיה של מנאלו, הזדקנות הנגרמת על ידי לחץ חמצוני, גליקוליזה ונתיבי אפופטוזיס, הוצגו באמצעות גרף הר. לפני GSEA, הגנים סודרו לפי שינויlog 2 fold. נעשה שימוש ב-10,000 פרמוטציות בניתוח. c2.all.v2022.1.Hs.symbols.gmt הוא אוסף MSigDB ששימש. לצורך שחזוריות, נעשה שימוש בזרע אקראי קבוע (2022). מסלולים משמעותיים היו אלו עם p < 0.05 ו-q < 0.25.

5. בניית מודל קוקס ובדיקת תחזית קשורה

כדי לקבוע את הערך החיזוי של גנים מבוטאים באופן שונה (NMRDEGs) הקשורים למטבוליזם ניקוטינמידים בקרצינומה של רירית הרחם (UCEC), השתמשו החוקרים בניתוח רגרסיה חד-משתנית של Cox כדי לסווג תחילה גורמים תורשתיים של המבקשים; אלו עם יחס סיכון (HR) > 1 ו-p-value < 0.1 נקבעו כמתאימים למסגרת הסיכונים היחסיים הרב-משתניים של Cox.

קריטריונים לבחירת קוקס חד-משתנית: p < 0.10 ו-HR > 1. ערכי ביטוי מנורמלים ב-Log2-TPM שימשו במודל Cox הרב-משתני. שילוב ליניארי של מקדמי קוקס × ביטוי גנים משמש לקביעת ציון הסיכון. הסתברויות OS ל-1, 3 ו-5 שנים שימשו בכיול נומוגרמה. ערכי AUC ל-1, 3 ו-5 שנים שימשו ב-ROC תלוי זמן. שיטת הסטטיסטיקה המקסימלית surv_cutpoint שימשה למציאת ערכי חיתוך הישרדות. גם ניתוחי KM וגם ניתוחי ROC השתמשו באותם ספים.

נומוגרף נבנה ממודל Cox הרב-משתני כדי להעריך את דיוקו או יכולת החיזוי שלו ולחשב את הסיכויים לקיום כולל של 1, 3 ו-5 שנים. קשתות סטנדרטיזציה משמשות להערכת היציבות בין הסיכויים החזויים לתוצאות ממשיות, וניתוח עקומות החלטה (DCA) שימש למדידת היעילות הרפואית של המבנה25.

רמות הביטוי של mRNA נקבעו כרשומות מומרת ל-log₂ למיליון (TPM) מנורמלות באמצעות חבילת DESeq2. TPMs לקחו בחשבון את מורכבות הריצוף ומדידת הגנים כדי לספק הערכות חזקות ובלתי מוטות של רמות הביטוי בין הדגימות.

באמצעות מקדמי מודל Cox הרב-משתני, נקבע דירוג הסיכון הפרוגנוסטי של כל מטופל כך:

riskScore = מקדםΣi (גןi) *ביטוי mRNA (גןi) (1)

קשתות קיום קפלן-מאייר (KM) הוכנו כדי להעריך את הסיבלנות הכללית של אשכולות גבוהים ובעלי סיכון נמוך שנוצרו על פי דירוגי סיכון שנקבעו. קשתות מאפיין תפעול מקלט תלויות זמן (ROC) יוצרו בהערכת שגרת מסגרות בתקופות של 1, 3 ו-5 שנים 26,27.

כדי לסווג ביטוי גנים לפי אוספים בעלי ביטוי גבוה ונמוך לצורך שכבת הישרדות, נעשה שימוש בתפקיד הנקודה surv_cut לאחר חבילת ה-SRVMINER R. פונקציה זו קובעת את ערך החיתוך הגדול ביותר על ידי מקסום הסטטיסטיקה הסטנדרטית של דירוג הלוגריתם, ומספקת נקודת חיתוך לא מוטה, אופטימלית סטטיסטית.

ערכי החיתוך שהתקבלו עבור כל גן פרוגנוסטי מסומנים בעקומות ROC כקווים מקווקוקים. המחקר יישם את אותם ספים לכל ניתוחי הישרדות וניתוחי ROC.

TCGA RNA-seq הורד בפורמט HTSeq-FPKM; הנתונים הקליניים יובאו כקבצי פנוטיפ TSV; FPKM הומר ל-TPM והוסב ל-log₂; מערכי הנתונים של GEO מופו ממזהי גלאים לסמלי גנים באמצעות הערות פלטפורמה; בדיקות כפולות נמדדו בממוצע עבור ערך גן יחיד; מדגמים עם יותר מ-20% מידע קליני חסר הוצאו; ComBat (אמפירית בבייס) שימשה לתיקון אצווה למאגרי GSE; PCA ו-boxplots שימשו כדי לוודא שתיקון האצווה הצליח. נרמול TPM באמצעות טכניקות טרנספורמציית ביטוי סטנדרטיות; תיקון אצווה באמצעות ComBat עם מקור מערך הנתונים כמשתנה אצווה; ביטוי דיפרנציאלי שחושב באמצעות מידול ליניארי של לימה (מטריצת גידול לעומת מטריצת עיצוב נורמלית); רשימות גנים מדורגות שנוצרו משינויים ב-log₂ עבור קלט GSEA; ורגרסיות קוקס חד-משתניות ורב-משתניות שבוצעו באמצעות כלי ניתוח הישרדות

6. ניתוח שונות של קבוצות גנים (GSVA)

GSVA28 שימש למדידת הדרך שבה השיפור בין האשכולות. במאגר הנתונים של TCGA-UCEC הועשרו 50 מסלולים בולטים, כאשר 41 מהם הראו שינויים משמעותיים בין ההרכבות הבינאריות. GSVA שימש עם מערכי גנים ייחודיים לקבלת פעילות מסלולים לכל דגימה; נתוני אינטראקציה של חלבוני STRING יובאו ל-Cytoscape; אלגוריתם MCC שימש לזיהוי גנים של ה-hub; ציוני הסיכון חושבו כסכום ערכי ביטוי הגנים מוכפלים במקדמי Cox שלהם; עקומות ROC התלויות זמן נוצרו באמצעות שגרות ROC בזמן הישרדות. עבור כל מדגם, GSVA חישבה ציוני העשרה ברמת המסלול. מבחן סכום הדירוג של וילקוקסון משמש להערכת הבדלים בפעילות מסלולי ההיכר. מתוך חמישים מסלולי החתימה, ארבעים ואחד היו שונים באופן משמעותי (מותאם p < 0.05).

7. מערכת אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI)

מערכת PPI הכוללת את הגנים החשובים (AURKA, CDKN3, FOXM1, CDKN2A, TK1 ו-CDK1) נוצרה באמצעות קובץ STRING29 וסף ערך תקשורת של 0.70, המצביע על ביטחון גבוה. רשת זו נוצרה באמצעות Cytoscape30, ומדגישה אינטראקציות שעשויות למלא תפקידים מרכזיים בפתוגנזה של UCEC. שיטת מרכזיות הקליקה המקסימלית (MCC)31 הייתה שימושית לדירוג הגורם התורשתי שנוצר בציוני האינטראקציה שלהם ברשת. רצף החלבונים העליונים עם ציוני הממשק העליונים זוהה, כולל CDK2, CDK4, CCNA2, CCNB1, CCNE1, CDK1, TP53 ו-FOXM1. גנים אלו נותחו בהמשך בשל מעורבותם בתהליכים ביולוגיים קריטיים. פלטפורמתGeneMANIA 32 שימשה גם לחיזוי אינטראקציות חלבונים נוספות ולספק הקשר רחב יותר לתפקידי הגנים המרכזיים בהתקדמות UCEC. סף לציון ביטחון ב-STRING: >0.70 (ביטחון גבוה). Cytoscape מציג את הרשת. טכניקת מרכזיות החבורה המקסימלית (MCC) משמשת לדירוג גני ה-hub. דירוג MCC שימש לזיהוי הגנים המובילים באינטראקציה (CDK2, CCNA2, TP53 וכו'). תחזיות אינטראקציה נוספות נעשות באמצעות GeneMANIA.

8. מפת דרכים טכנולוגית

זרימת העבודה הכוללת והשיטות שבהן נעשה שימוש במחקר זה מסוכמות במפת הדרכים הטכנולוגית המוצגת באיור 1. מפת דרכים זו מפרטת את השלבים מרכישת מערכי נתונים וניתוח ביטויים דיפרנציאליים ועד לבניית מודלים פרוגנוסטיים וניתוחי העשרה.

9. ניתוח סטטיסטי

עיבוד נתונים והערכה סטטיסטית בוצעו באמצעות תוכנית R (גרסה 4.3.0). מבחן Mann-Whitney U או מבחן t-סטודנט עצמאי שימש להשוואות בין שתי קבוצות; מבחן קרוסקאל-ווליס שימש לשלוש הרכבות או יותר. הנתונים התיאוריים הוערכו באמצעות חי-ריבוע או מבחן מדויק של פישר. בנוסף, בוצעו קורלציה של ספירמן וניתוח הישרדות קפלן-מאייר; P < 0.05 נחשב משמעותי.

יישום מבחנים סטטיסטיים לפי התפלגות הנתונים: נתונים רגילים באמצעות מבחן t של התלמיד. מבחן Mann-Whitney U לנתונים שאינם נורמליים. מבחן קרוסקל-ווליס ליותר משלוש קבוצות. פישר מדויק וכי-ריבוע לנתונים קטגוריים. מובהקות סטטיסטית מוגדרת כ-p < 0.05.

אמינות הנתונים נשמרת על ידי נקודות הבדיקה לפני הטיפול, שבהן גרפי קופסה צריכים להראות שונות ביטוי עקבית בין הדגימות, וגרפים PCA צריכים להראות היעדר אשכולות ספציפיים לאצווה לאחר התאמת ComBat. מפות חום המדגימות קיבוץ נורמלי של גידול וגרפים של הרי געש שממחישים בבירור ויסות גנים למעלה/למטה נחוצים לאימות DEG. במודל ההקרנה של Cox, גרפים של כיול צריכים להתאים לחזוי ולהישרדות בפועל, ערכי AUC של ROC צריכים להיות גבוהים מ-0.65, וקשתות KM חייבות להראות הבדל הישרדות משמעותי. יש להראות פעילויות מסלול שונות בין קבוצות סיכון באמצעות ניתוח GSVA, בהתאם למנגנונים מבוססים כמו התרחבות או מסלולי מחזור תאים. כדי לאמת את עמידות הרשת, צמתים מחוברים מאוד ברשת PPI חייבים להופיע במרכז, וגנים מרכזיים שנקבעו על ידי MCC צריכים להתאים לווסטורים בעלי חשיבות פיזיולוגית.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מיזוג תיקון מאגר הנתונים GEO

המחקר השתמש בקבוצת SVA R כדי לדיוק את החזקות אצווה במאגרי GSE115810 ו-GSE63678 המשולבים, ויצר מערך נתונים מאוחד שנקרא מאגרי נתונים משולבים. תוצאות ביטול תוצאות קבוצתיות אומתו באמצעות תרשימי קופסה של סירקולציה (איור 2A,B) וגרפים PCA (איור 2C,D), שהראו כי אפקטי האצווה בוטלו ברובם. לאחר הנרמליזציה, תרשים ה-PCA אמור להבחין בבירור בין דגימות גידול לדגימות תקינה...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

תפקיד חילוף החומרים האנרגטי במיקרו-סביבה של תאי סרטן זכה לאחרונה לתשומת לב רבה. מחקרים הראו כי גנים המעורבים במטבוליזם ניקוטינאמיד קשורים קשר הדוק להתפתחות של ממאירות שונות. לאחר שניקוטינמיד נספג בגוף, הוא מומר ל-NAD ול-NADP, שניהם חיוניים בתהליכים רבים הקשורים לסרטן. כתוצאה מכך, חילוף החומרים של NAD מתגלה כמטרה טיפולית מבטיחה לפעול גידול. הוא קריטי בפעילויות תאיות שונות, כולל ויסות לאחר שעתוק, הישרדות תאים, מטבוליזם אנרגיה, התקדמות מחזור התא, אפופטוזיס, תיקון DNA, קצב צירקדי, דינמיקת כר...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

למחברים אין מה לחשוף.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

לא רלוונטי.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
חבילת clusterProfilerביו-קונדוקטורv4.8.0ניתוח העשרת GO ו-KEGG
ציטוסקייףקונסורציום סייטוסקייףv3.9.1ויזואליזציה של רשת PPI
חבילת DESeq2ביו-קונדוקטורv1.40.0נרמול וניתוח ביטויים
מאגר GeneCardsחבילת GeneCardsלא זמיןמקור גנים הקשורים למטבוליזם של ניקוטינמידים
פלטפורמת GeneMANIAgenemania.orgלא זמיןתפקוד גנים וחיזוי אינטראקציה
מערכי נתונים GEO (GSE115810, GSE63678)אוסף ביטוי גנים (GEO)לא זמיןמערכי נתונים ציבוריים של ביטוי גנים עבור EC
חבילת ggplot2קראןv3.4.2ויזואליזציה של נתונים
חבילת לימהביו-קונדוקטורv3.54.0 (דוגמה)ניתוח ביטוי דיפרנציאלי
חבילת pheatmapקראןv1.0.12שרטוט מפת חום
תוכנת R (גרסה 4.3.0)קרן R למחשוב סטטיסטיגרסה 4.3.0פלטפורמת ניתוח נתונים
מאגר מחרוזותמיתר (string-db.org)גרסה 11.5ניתוח אינטראקציה בין חלבון לחלבון
חבילת survminerקראןv0.4.9ניתוח הישרדות
חבילת SVAביו-קונדוקטורv3.46.0הסרת אפקט אצווה
מאגר הנתונים TCGA-UCECאטלס הגנום לסרטן (TCGA)לא זמיןטרנסקריפטום ונתונים קליניים של מטופלי UCEC
UCSC זינהאוניברסיטת קליפורניה, סנטה קרוזלא זמיןפלטפורמה להורדת נתונים קליניים/גנומיים

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2018: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 68 (6), 394-424 (2018).
  2. Ni, J., et al. All human genes of the uteroglobin family are localized on chromosome 11q12.2 and form a dense cluster. Ann N Y Acad Sci. 923, 25-42 (2000).
  3. Concin, N., et al. Esgo/estro/esp guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Virchows Arch. 478 (2), 153-190 (2021).
  4. Nikas, I. P., Paschou, S. A., Ryu, H. S. The role of Nicotinamide in cancer chemoprevention and therapy. Biomolecules. 10 (3), 477(2020).
  5. Wang, W., Karamanlidis, G., Tian, R. Decreased NAD activates STAT3 and integrin pathways to drive epithelial-mesenchymal transition. Mol Cell Proteomics. 17 (10), 2005-2017 (2018).
  6. Chen, A. C., et al. A phase 3 randomized trial of Nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med. 373 (17), 1618-1626 (2015).
  7. Kourtzidis, I. A., et al. Nicotinamide riboside supplementation dysregulates redox and energy metabolism in rats: Implications for exercise performance. Exp Physiol. 103 (10), 1357-1366 (2018).
  8. Eckert, M. A., et al. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts. Nature. 569 (7758), 723-728 (2019).
  9. Jones, C. L., et al. Nicotinamide metabolism mediates resistance to venetoclax in relapsed acute myeloid leukemia stem cells. Cell Stem Cell. 27 (5), 748-764 (2020).
  10. Colaprico, A., et al. TCGAbiolinks: An R/Bioconductor package for integrative analysis of TCGA data. Nucleic Acids Res. 44 (8), e71(2016).
  11. Goldman, M. J., et al. Visualizing and interpreting cancer genomics data via the Xena platform. Nat Biotechnol. 38 (6), 675-678 (2020).
  12. Zhao, D., Liu, J., Wang, C., Zhang, Y., Chen, L. Diagnosis and prediction of endometrial carcinoma using machine learning and artificial neural networks based on public databases. Genes (Basel). 13 (6), 935(2022).
  13. Davis, S., Meltzer, P. S. GEOquery: A bridge between the Gene Expression Omnibus (GEO) and Bioconductor. Bioinformatics. 23 (14), 1846-1847 (2007).
  14. Stelzer, G., et al. The GeneCards suite: From gene data mining to disease genome sequence analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 54, 1.30.1-1.30.33 (2016).
  15. Cui, H., Liu, Y., Jiang, X., Li, H., Zhang, L., Wang, Z. Comprehensive analysis of Nicotinamide metabolism-related signature for predicting prognosis and immunotherapy response in breast cancer. Front Immunol. 14, 1145552(2023).
  16. Leek, J. T., Johnson, W. E., Parker, H. S., Jaffe, A. E., Storey, J. D. The SVA package for removing batch effects and other unwanted variation in high-throughput experiments. Bioinformatics. 28 (6), 882-883 (2012).
  17. Huang, J., Wang, S., Li, Y., Liu, X., Zhang, Y., Chen, Z. Proposing a novel molecular subtyping scheme for predicting distant recurrence-free survival in breast cancer post-neoadjuvant chemotherapy with close correlation to metabolism and senescence. Front Endocrinol (Lausanne). 14, 1265520(2023).
  18. Ito, K., Murphy, D. Application of ggplot2 to pharmacometric graphics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2 (10), e79(2013).
  19. Li, G. M., Zhang, C. L., Rui, R. P., Sun, B., Guo, W. Bioinformatics analysis of common differential genes of coronary artery disease and ischemic cardiomyopathy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 22 (11), 3553-3569 (2018).
  20. Mi, H., Muruganujan, A., Ebert, D., Huang, X., Thomas, P. D. PANTHER version 14: More genomes, a new PANTHER GO-slim and improvements in enrichment analysis tools. Nucleic Acids Res. 47 (D1), D419-D426 (2019).
  21. Ogata, H., et al. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Nucleic Acids Res. 27 (1), 29-34 (1999).
  22. Yu, G., Wang, L. G., Han, Y., He, Q. Y. ClusterProfiler: An R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS. 16 (5), 284-287 (2012).
  23. Subramanian, A., et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (43), 15545-15550 (2005).
  24. Liberzon, A., Birger, C., Thorvaldsdóttir, H., Ghandi, M., Mesirov, J. P., Tamayo, P. The Molecular Signatures Database hallmark gene set collection. Cell Syst. 1 (6), 417-425 (2015).
  25. Tataranni, T., Piccoli, C. Dichloroacetate (DCA) and cancer: An overview towards clinical applications. Oxid Med Cell Longev. 2019, 8201079(2019).
  26. Barakat, A., Mittal, A., Ricketts, D., Rogers, B. A. Understanding survival analysis: actuarial life tables and the Kaplan-Meier plot. Br J Hosp Med (Lond). 80 (11), 642-646 (2019).
  27. Heagerty, P. J., Lumley, T., Pepe, M. S. Time-dependent ROC curves for censored survival data and a diagnostic marker. Biometrics. 56 (2), 337-344 (2000).
  28. Hänzelmann, S., Castelo, R., Guinney, J. GSVA: Gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bioinformatics. 14, 7(2013).
  29. Wakonig, B., Auersperg, A. M. I., O'Hara, M. String-pulling in the Goffin's cockatoo (Cacatua goffiniana). Learn Behav. 49 (1), 124-136 (2021).
  30. Shannon, P., et al. Cytoscape: A software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 13 (11), 2498-2504 (2003).
  31. Boughorbel, S., Jarray, F., El-Anbari, M. Optimal classifier for imbalanced data using Matthews correlation coefficient metric. PLoS One. 12 (6), e0177678(2017).
  32. Franz, M., et al. GeneMANIA update 2018. Nucleic Acids Res. 46 (W1), W60-W64 (2018).
  33. Chen, A., Jing, W., Qiu, J., Zhang, R. Prediction of cervical cancer outcome by identifying and validating a NAD⁺ metabolism-derived gene signature. J Pers Med. 12 (12), 2031(2022).
  34. Lin, L., et al. Identification of NAD⁺ metabolism-derived gene signatures in ovarian cancer prognosis and immunotherapy. Front Genet. 13, 905238(2022).
  35. Li, H., et al. circABHD2 inhibits malignant progression of endometrial cancer by regulating the NAD⁺/NAMPT metabolism axis. Mol Biotechnol. 67 (7), 2644-2659 (2025).
  36. Hu, D., et al. Comprehensive analysis of a NAD⁺ metabolism-derived gene signature to predict the prognosis and immune landscape in endometrial cancer. Biomol Biomed. 24 (2), 346-359 (2024).
  37. Deng, B., et al. AURKA emerges as a vulnerable target for KEAP1-deficient non-small cell lung cancer by activation of asparagine synthesis. Cell Death Dis. 15 (3), 233(2024).
  38. Zhang, C., Shen, Q., Gao, M., Li, J., Pang, B. The role of cyclin-dependent kinase inhibitor 3 (CDKN3) in promoting human tumors: literature review and pan-cancer analysis. Heliyon. 10 (4), e26061(2024).
  39. Bai, X., Xiong, J., Li, L., Yu, C., Sun, C. Suppression of hypoxia-induced CAV1 autophagic degradation enhances nanoalbumin-paclitaxel transcytosis and improves therapeutic activity in pancreatic cancer. Eur J Pharmacol. 969, 176431(2024).
  40. Zhao, Z., et al. Activation of the FOXM1/ASF1B/PRDX3 axis confers hyperproliferative and antioxidative stress reactivity to gastric cancer. Cancer Lett. 589, 216796(2024).
  41. Yang, C., Plum, P. S., Gockel, I., Thieme, R. Pan-cancer analysis and in vitro validation of the oncogenic and prognostic roles of AURKA in human cancers. Front Oncol. 13, 1186101(2023).
  42. Shen, X., et al. YTHDC1-dependent m6A modification-modulated FOXM1 promotes glycolysis and tumor progression through CENPA in triple-negative breast cancer. Cancer Sci. 115 (6), 1881-1895 (2024).
  43. Jiang, J., et al. HNRNPA2B1-mediated m6A modification of FOXM1 promotes drug resistance and inhibits ferroptosis in endometrial cancer via regulation of LCN2. Funct Integr Genomics. 24 (1), 3(2023).
  44. Yue, C., et al. Autophagy-related risk signature based on CDKN2A to facilitate survival prediction of patients with endometrial cancer. J Gene Med. 26 (1), e3648(2024).
  45. Fu, Y., et al. Discovery of potential biomarkers for early diagnosis of endometrial cancer via integrating metabolomics and transcriptomics. Comput Biol Med. 173, 108327(2024).
  46. Omar, I. S., et al. Aberrant upregulation of CDK1 contributes to medroxyprogesterone acetate resistance in cancer-associated fibroblasts of the endometrium. Biochem Biophys Res Commun. 628, 133-140 (2022).
  47. Zhang, B., et al. A novel glycolysis-related gene signature for predicting the prognosis of multiple myeloma. Front Cell Dev Biol. 11, 1198949(2023).
  48. Huang, H., et al. A novel five-gene metabolism-related risk signature for predicting prognosis and immune infiltration in endometrial cancer: A TCGA data mining study. Comput Biol Med. 155, 106632(2023).
  49. Mao, X., et al. High glucose levels promote glycolysis and cholesterol synthesis via ERRα and suppress the autophagy-lysosomal pathway in endometrial cancer. Cell Death Dis. 16 (1), 182(2025).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

Endometrial CancerTCGA DatabasePrognostic ModelsUterine Corpus Endometrial CarcinomaNicotinamide MetabolismGene Set EnrichmentDifferential Gene ExpressionCox RegressionProtein Interaction AnalysisPrognostic Biomarkers

מאמרים קשורים