מאמר זה סוקר באופן שיטתי את התכונות הכימיות של סלידרוסייד (Sal), את השפעותיו הפרמקולוגיות על מטרות תאיות ונתיבי איתות. סאל מפעילה פעילויות נגד הזדקנות וסרטן, כולל אדנוקרצינומה קטלנית ממאירת בלבלב, על ידי הקלה על אירועי לחץ חמצוני.
מאמר סקירה
מאמר זה סוקר באופן שיטתי את התכונות הכימיות של סלידרוסייד (Sal), את השפעותיו הפרמקולוגיות על מטרות תאיות ונתיבי איתות. סאל מפעילה פעילויות נגד הזדקנות וסרטן, כולל אדנוקרצינומה קטלנית ממאירת בלבלב, על ידי הקלה על אירועי לחץ חמצוני.
סלידרוסיד (Sal) הוא הרכיב הפעיל העיקרי של סוג רודיולה , אשר בדרך כלל מעובד לעשבי מרפא יקרים ומזונות פונקציונליים. סאל הפך למוקד מרכזי בטיפולים נגד הזדקנות וסרטן, כולל אדנוקרצינומה דוקטלית של הלבלב הממאירה מאוד, בשל פעילותו הביולוגית הרב-מטרתית. סקירה זו מסכמת באופן שיטתי את התכונות הכימיות של סאל, את השפעותיו הפרמקולוגיות על מטרות תאיות ונתיבי איתות, ואת המנגנונים העומדים מאחורי השפעותיו נגד הזדקנות ואנטי-סרטן. המבנה המולקולרי של סאל, המאופיין בקשרים גליקוזידיים וקבוצות הידרוקסיל, מספק לו פעילות נוגדי חמצון ויכולת לקיים אינטראקציה עם חלבונים מרובים. על ידי הפחתת רמות התאים של מיני חמצן תגובתיים (ROS), סאל מווסת מספר צירי איתות הקשורים לבריאות האדם, כולל Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 ומסלולים נוספים. כתוצאה מכך, סאל מפעיל את השפעתו נגד הזדקנות באמצעות הפחתת לחץ חמצוני, מניעת הזדקנות תאית ושיפור תפקוד הלב וכלי הדם, בעוד שפעילותו האנטי-סרטנית מונעת על ידי עיכוב התפשטות/הישרדות תאים, נדידה/גרורות, וויסות המיקרו-סביבה/חיסון הגידול. סקירה זו עשויה לתרום להבנה מעמיקה יותר של פעילותו הביולוגית של סאל ולהקל על המעבר שלה מגילויים מעבדתיים ליישומים קליניים בהזדקנות ובניהול סרטן.
סוג רודיולה (למשל, Rhodiola crenulata ו-Rhodiola rosea) הואמחלקה של צמחים נדירים ויקרים יחסית המקומיים לאזורים בגובה רב באסיה, אירופה וצפון אמריקה. הרודיולה גדלה מתחת ליער או במדרונות דשא באזורים קרים בגובה של 1800-2700 מטר, ומפוזרת בעיקר בחצי הכדור הצפוני. בסין, אזורי הייצור של רודיולה מרוכזים ברמת צ'ינגהאי-טיבט וההרים הגבוהים בדרום-מערב ובצפון-מערב, כולל טיבט, יונאן, סצ'ואן, צ'ינגהאי, שינג'יאנג וגנסו2. מסורתית, השורש או התמציות של סוג רודיולה שימשו לטיפול במחלת גבהים, עייפות, כאבי ראש, היסטריה, בקעים, הפרשות וקיפאון דם ועוד.
בשל היתרונות הבריאותיים של רודיולה, צמחים אלו, ובמיוחד שורשיהם, בדרך כלל מיובשים ומעובדים לעשבי מרפא יקרי ערך. בנוסף למרקם לפי נוסחאות הרפואה הסינית המסורתית, ניתן לצרוך את הצמח הזה גם בחיי היומיום. שיטות הצריכה היומיות כוללות הכנת תה או יין, בישול מרק, בישול דייסה וערבוב אבקה במים רותחים 1,4.
בשנות ה-60 וה-70, עם התפתחות הפיטוכימיה, החלו מדענים סובייטים וסינים לחקור באופן שיטתי את ההרכב הכימי של רודיולה רוזאה. החוקרים בודדו רכיב עם פעילות פיזיולוגית משמעותית משורשי הצמח הזה. הכימיקל הזה נקרא סלידרוזיד (סאל), והוא ידוע גם בשם רודיולוזיד או רודוזין, השייך למחלקת תרכובות גליקוזידים פניל-אתנוליים. מחקרים נוספים הראו שבמרבית המקרים, סאל, אך לא תרכובות אחרות מ-R. rosea, יכולות לשחזר את ההשפעות הטיפוליות של הצמח הזה, מה שמרמז שהוא הרכיב הפעיל העיקרי 3,5. לאחר מכן, נמצאה סאל גם במינים נוספים, כולל R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt. ו-Rehmannia glutinosa Libosch, וכן מרשמים לרפואה סינית מסורתית כגון Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Capsule ו-NuodikangCapsule 3. ניתן להפיק אותו ישירות מהצמחים הללו באמצעות שיטות פיזיקליות כמו חילוץ בסיוע אולטרסוניקי והפקת פחמן דו-חמצני על-קריטי (SC-CO2)6. ניתן גם לסנתז את סאל בדרכים ביולוגיות, כימיות וביוקטליטיות7.
בשנים האחרונות, סאל זכה לתשומת לב רבה בזכות הפוטנציאל שלו לווסת תהליכים ביולוגיים מגוונים, עם השפעות מוכחות של עמידות ללחצים, ויסות מערכת החיסון, הקלה על עייפות, עיכוב ממאירות ועוד. תכונות פרמקולוגיות אלו מציבות את סאל כמוקד קריטי במחקר רפואי מודרני, במיוחד במחלות וממאירויות הקשורות להזדקנות. סקירה זו מסכמת באופן מקיף את המנגנונים של ההשפעות האנטי-אייג'ינג והאנטי-סרטניות של סאל, הכוללות את פעילותו נוגדי החמצון, מטרות תאיות ונתיבים במורד הזרם. למאמר זה יש חשיבות פוטנציאלית להבנת הפעילות הביולוגית של סאל ולקידום יישומיו בבריאות האדם.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תכונות כימיות ומטרות אורגניזמיות של סאל קשורות לבריאות האדם
הנוסחה הכימית של סאל היא C14H20O7, עם השם הכימי 2-[4-הידרוקסיפניל] אתיל β-D-גלוקיפירנוסיד. הוא מסיס מאוד (≥ 100 מ"ג/מ"ל) במים או מתנול, אך מסיס בצורה לקויה (≤ 0.1 מ"ג/מ"ל) באתר דיאתיל, ונראה כאבקה גבישית לבנה עד צהובה חיוורת בעלת יציבות תרמית מצוינת (עם נקודת התכה של כ-160 מעלות צלזיוס).
סאל מכיל מספר קבוצות הידרוקסיל (כפי שמוצג באיור 1), המאפשרות לפנילפרופנואיד זה לקיים אינטראקציה עם רדיקלים חופשיים ולקלף אותם. בנוסף, סאל מפעיל את אפקטי איסוף הרדיקלים החופשיים שלו על ידי ויסות מסלולי איתות הקשורים ליצירה או הסרת מיני חמצן תגובתי (ROS)9.
יתרה מזאת, המבנה המולקולרי של סאל מקל על אינטראקציות עם חלבונים תאיים שונים, ומעורר מגוון רחב של פעילויות פרמקולוגיות. בפרט, סאל מכיל מספר אתרים פעילים, כגון קבוצות הידרוקסיל, קשרים גליקוזידיים ועוד. קבוצות אלו יכולות ליצור קשרי מימן, אינטראקציות הידרופוביות או אינטראקציות אלקטרוסטטיות עם תחומים מבניים מסוימים של חלבונים שונים (כגון מרכזי פעילות אנזימים, אתרי קישור לקולטנים). לדוגמה, חלק הגליקוזידים שלו עשוי להיקשר לפני החלבון דרך קשרי מימן, בעוד שמבנה טבעת הבנזן עשוי להיות מוטמע בכיסים הידרופוביים. באמצעות טכנולוגיית תהודה של פלזמון פני שטח בזמן אמת (SPR), יאו ואחרים הראו ש-Sal נקשר ישירות ל-Nrf2, ומייצב את פקטור השעתוק10. מחקר של הונג ואחרים גילה ש-Sal מגביר את פעילות ה-ATPase של HSC7011. לאחרונה דווח ש-Sal מפעיל PI3K ו-AKT, ככל הנראה דרך אינטראקציה פיזית עם שני הקינאזים12. זה תואם את תוצאות העגינה המולקולרית של ז'אנג ואחרים, שזיהו חלבונים פוטנציאליים נוספים הקשורים לסלס כגון אלבומין, IL6, MMP9 וקספאז-3, אף על פי שאינטראקציות אלו דורשות אימות ניסיוני13. בנוסף לחלבונים אלו, מטרות ישירות נוספות המדווחות של Sal כוללות את פקטור-1α המושרה היפוקסיה (HIF-1α), קולטן הידרוקרבוני אריל (AhR), וקולטן פקטור גדילה אפידרמלי (EGFR), כפי שמפורט בטבלה 1. באמצעות תכונות כימיות אלו ומטרות תאיות, סאל מווסת מגוון רחב של מסלולי איתות. מסלולים אלו מפורטים בטבלה 2 ומתוארים בסעיפים הבאים.
ויסות מסלולי איתות הקשורים לבריאות האדם בתיווך סאל
סאל הפגין השפעות טיפוליות למגוון מחלות, כולל ממאירויות, במיוחד אדנוקרצינומה של צינור הלבלב, הידועה כמלך הסרטן, וכן מחלות ניווניות כמו תסמונת אלצהיימר. בהתפתחות ובהתקדמות מחלות אלו, מעורבים מסלולי איתות תאיים רבים. טיפולים בסאל מיוחסים לוויסות שלהם במסלולים אלו, בין אם באמצעות אינטראקציה ישירה עם חלבונים או על ידי איסוף רדיקלים חופשיים. ראוי לציין שהמסלולים הללו משולבים ויוצרים רשת מורכבת. מסלולי האיתות המוסדרים על ידי Sal מסוכמים להלן ומודגמים באיור 1.
SAL מפחיתה ישירות את ה-ROS כדי לווסת את המסלולים במורד הזרם
כפי שמוצג באיור 1, מספר קבוצות הידרוקסיל נמצאות בסאל. קבוצות הפחתת אלו יכולות להגיב ישירות ל-ROS, לנטרל את פעילותן ולחסום תגובות שרשרת חמצוניות14. ברמות נמוכות, ROS מתפקדת כמולקולות איתות רדוקס, וממלאות תפקידים מרכזיים בשמירה על התרבות תאים, התמיינות והגירה. עם זאת, ייצור מופרז של ROS מוביל לשינויים חמצניים ולנזק ל-DNA, חלבונים, ליפידים ופוליסכרידים, מה שפוגע בתפקודם ומקדם הופעת והתקדמות מחלות15. ROS נוצרים בעיקר במיטוכונדריה עקב דליפת אלקטרונים והאינטראקציה שלהם עם חמצן במהלך סינתזת ATP. בתאי סרטן, רמות ROS גבוהות משמעותית בשל צריכה לא מלאה של חמצן וגלוקוז, וכן בשל גליקוליזהמואצת 16.
מספר חלבונים, במיוחד קינאזות, מופעלים על ידי ROS. על ידי הפחתת רמות ROS, סאל משרה את השבתת מולקולות האיתות הללו, כגון גורם ההשרה היפוקסיה-1α (HIF-1α)17,18,19, קינאז חלבון מופעל על ידי AMP (AMPK)20, הומולוג פוספטאז וטנסין (PTEN)21, קינאז Src 22, פוספונוזיטיד 3-קינאז (PI3K)23,24, וחלבון הלם חום 70 (HSP70)22. מולקולות האיתות המנותקות הללו מווסתות לאחר מכן את האפקטורים במורד הזרם, כולל VEGF, AKT ו-NOX2.
בנוסף להשפעתו הישירה של הפחתת ROS, סאל גם מפחית בעקיפין את ה-ROS על ידי מודולציה של צירים המעורבים בייצור או פינוי ROS. לדוגמה, הוא מווסת את מסלולי SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 ו-HSP90/SMYD3 25,26,27, אשר נדונים בפירוט רב יותר בהמשך.
סאל מווסת את Nrf2 ואת הגנים שלו במורד הזרם
פקטור גרעיני אריתרואיד 2 (פקטור 2 (Nrf2) הוא גורם שעתוק קריטי שממלא תפקיד מרכזי בתגובות התאיות לעקץ חמצוני ולהגנה מפני נוגדי חמצון28. הוא מסייע לתאים להתמודד עם נזק חמצוני הנגרם הן על ידי גורמים פנימיים וחיצוניים על ידי ויסות ביטוי של סדרת אנזימים נוגדי חמצון וניקוי רעלים.
מחקר עגינה מולקולרית מצביע על כך שלסאל יש נטיית קשירה גבוהה ל-Nrf230. האינטראקציה הפיזיקלית בין Sal ל-Nrf2 אושרה באמצעות תהודה של פלזמון שטחי ומבחני הזזה תרמית תאית10. אינטראקציה זו ככל הנראה מייצבת את Nrf2 על ידי הפחתת האוביקוויטינציה וההתדרדרות שלו המתווכים על ידי Keap1, ובכך מעלה את רמות חלבוני Nrf2 ומעודדת את המעבר שלו לגרעין31. ברגע שנמצא בגרעין, Nrf2 נקשר לחלבונים כמו Maf ו-Jun ליצירת הטרודימרים, שמגיבים עם אלמנט התגובה נוגד החמצון28. אינטראקציה זו משפרת את הביטוי של גנים מטרה במורד הזרם, כולל גלוטתיון פרוקסידאז 4 (GPX4), נשא מערכת X− (SLC7A11)30, המים אוקסיגנאז 1 (HO1), NAD(P)H: קינון רדוקטאז 1 (NQO1)28, וסירטואין 3 (SIRT3)10. גנים אלו מגנים יחד על התאים מפני לחץ חמצוני, פרופטוזיס, אפופטוזיס והזדקנות תאית30,32.
סאל מפעיל את SIRT1/3 ומווסת את המסלולים במורד הזרם
סירטואינים (SIRTs) הם משפחה של היסטונים דה-אצטילזים התלויים ב-NAD+ (SIRT1-7) שממלאים תפקידים משמעותיים במטבוליזם, דלקות, הזדקנות ותגובות נוגדי חמצון.
מספר מחקרים מראים ש-Sal יכול להיקשר ישירות ולהפעיל את SIRT18, או להעלות את ביטויו על ידי עיכוב miR-2234. דבר זה מוביל לדה-אצטילציה של גורמי שעתוק מרכזיים כגון קואקטיבטור גמא 1-אלפא (PGC-1α), p53, ופקטור גרעיני-κB (NF-κB), ובכך מווסת את ביטוי הגנים המעורבים בתפקוד המיטוכונדריה ובהומאוסטזיס (למשל, Nrf1/2, TFAM, Drp1). בנוסף, Sal מפחיתה את רמות הציטוקינים הדלקתיים כמו TNF-α, IL-1β ו-IL-6 דרך ציר SIRT1/NF-κB35. מחקר עדכני מצאה ש-Sal מפחיתה את ויסות NF-κB ואת גן היעד שלו, משפחת קולטני NOD דמויי NOD, הדומיין המכיל 3 (NLRP3), מה שגורם להיווצרות אינפלמזום NLRP3, להפעלת קספאז-1, ולהבשלות והפרשה של ציטוקינים פרו-דלקתיים IL-1β ו-IL-1836,37.
חבר נוסף במשפחת הסירטואין, SIRT3, מוסדר באופן חיובי על ידי פקטור השעתוק Nrf2, שמכוון ומייצב ישירות על ידי Sal כפי שהוזכרלעיל 10. מצד שני, ניתן לדכא את NF-κB על ידי SIRT338. ממצאים אלו מרמזים ש-Sal עשויה להכתיב שחקנים מגוונים במורד הזרם של Nrf2, SIRT3 ו-NF-κB דרך החיבור בין הצירים10,39.
סאל מדכא את NF-κB לא רק דרך SIRT1/3 אלא גם דרך מסלולים אחרים. על ידי קישור ל-AhR, Sal מעכב את הטרנסלוקציה הגרעינית שלו ומפחית את השעתוק התלוי ב-AhR של CYP1A1/1B1. דווח כי גנים אלו במורד הזרם מתווכים את דור ROS 32,40,41. יתרה מזאת, Sal חוסם את האינטראקציה בין AhR ל-NF-κB, ומפחית את הפעלת NF-κB ואת הביטוי הבוטה של גורמים דלקתיים כמו CD68 ו-ICAM132.
SAL מעכב או מפעיל PI3K/AKT ומסלולי הזרם במורד הזרם
מסלול PI3K/AKT הוא מפל איתות קריטי שמווסת את צמיחת התאים, התפשטותם, הישרדותם, חילוף חומרים ונדידה42. נראה ש-Sal מעכב או מפעיל את מסלול PI3K/AKT, בהתאם להקשר התואי.
מחקרים מצביעים על כך ש-Sal יכול לעכב את מסלול PI3K/AKT בתאי סרטן באמצעות מנגנונים שונים. מצד אחד, Sal מדכא הפעלה מתווכת ROS של Src ו-HSP70; בהמשך, PI3K ו-AKT מושבתים22,43. בנוסף, באמצעות מנגנון לא ידוע, סאל מפעיל PTEN, שמעכב את הזרחון וההפעלה של AKT21. מצד שני, סאל מעכב את AKT על ידי הגברת הביטוי של miR-195, אם כי המנגנון המדויק עדיין לא ברור44. אפקטורים במורד הזרם של AKT, כגון המטרה היונקת של רפמיצין (mTOR), קינאזות מוסדרות אותות חוץ-תאיות (ERK1/2) ו-FOXO1, מוסדרים על ידי SA, המשפיעים על הפעלה או ביטוי חלבונים הקשורים לאוטופגיה ופרופטוזיס, כגון LC3, p62, GPX4, SREBP1 ו-SCD1 21,44,45. סאל גם נקשר ישירות ל-mTOR כדי לייצב אותו; עם זאת, הפוספורילציה/הפעלה של mTOR מופחתת על ידי Sal21.
לעומת זאת, יש עדויות שמצביעות על כך ש-Sal מפעיל את מסלול PI3K/AKT בתאים לא סרטניים. על ידי קישור ישיר לשאריות חומצות האמינו המרכזיות של PI3K ו-AKT, סאל משפר את הפוספורילציה של שתי הקינאזות, מקדם את הישרדות התאים ומגביראת קיבולת נוגדי החמצון. יתרה מזאת, סאל מפעיל את AMPK, שמזרחן ישירות את AKT 46,47. כתוצאה מכך, טרנסלוקציה של FOXO1 מהגרעין לציטופלזמה48, מה שמקל על עיכוב PDX1 ומחזיר את מיקום הגרעין של PDX1 לשיפור תפקוד תא β20. עגינה וירטואלית הפוכה חוזה ש-Sal נקשר לדומיין הקשירה לנוקלאוטידים של HSC70, ומפעיל אותו כדי להגביר את ביטוי הגורם הנוירוטרופי המקורי במוח (BDNF). הגברת ה-BDNF מגבירה עוד יותר את הפוספורילציה של AKT ומקדמת גנים הקשורים להישרדות תאים, תוך הפחתת ביטוי גנים פרו-אפופטוטיב-11,49,50.
הפער בהשפעות Sal על איתות PI3K/AKT בין תאים סרטניים ולא סרטניים ניתן לייחס לרמות ROS שונות וכן למצב mTOR בסוגי תאים אלו. לתאי סרטן בדרך כלל יש רמות ROS גבוהות, שיכולות להפעיל את מסלול PI3K/AKT על ידי גירוי מספר שחקנים, כולל PI3K, Src ו-HSP70; הפעילות החזקה של נוגדי החמצון של סאל צפויה לגרום לירידה ברגולציה של ציר זה22,43. ה-mTOR המופעל באופן לא תקין, שהוא מטרה ישירה ל-SA, עשוי גם לתרום להשפעה המעכבת של מולקולה קטנה זו על מסלול PI3K/AKT/mTOR בתאי סרטן21. עם רמות תקינות של חלבון ROS ו-mTOR, סאל יכול להפעיל מסלול זה דרך PI3K, AMPK ו-HSC70 בתאים לא סרטניים 12,46,47.
סאל מעכב את מסלול JAK2/STAT3
מסלול JAK/STAT, במיוחד ציר JAK2/STAT3, ממלא תפקיד מרכזי בחסינות, המטופואזיס, הישרדות תאים והתקדמות סרטן51.
ראיות ניסיוניות מראות ש-Sal מפחית את הפוספורילציה של JAK2 ו-STAT351. STAT3 המזרחן יוצר דימרים ועובר לגרעין, שם הוא נקשר לאזורי הפרומטור של MMP-2 ו-MMP-9, וכך מקדם את השעתוקשלהם. לכן, עיכוב STAT3 על ידי Sal מפחית את הביטוי של מטאלופרוטיניאזים מטריציוניים (MMPs) אלו. הירידה בוויסות של MMPs אלו מובילה לדיכוי פלישה וגרורות בתאי סרטן המעי הגס. בנוסף, סאל מעכב את מסלול JAK2/STAT3 בתאי האוסטאוסרקומה, ומפחית באופן פלאי את החלבון האנטי-אפופטוטי Bcl-2 תוך ויסות של חלבונים פרו-אפופטוטיים כמו Bax, קספס-3/7/953.
מחקר נוסף הראה כי עיכוב מסלול JAK2/STAT3 המתווך על ידי Sal מתרחש באמצעות השבתת EGFR. EGFR הוא חלבון קולטן טרנסממברני, אשר בעת הפוספורילציה מפעיל את הקינאז JAK254 במורד הזרם. בתאי סרטן השד השלילי המשולש (TNBC), ה-Sal נקשר לאתר הקישור ל-ATP של EGFR, מפחית את הזרחון שלו ומשבית אותו. דבר זה מוביל לירידה בזרחון JAK2, בהעברת גרעינית STAT3 ובפעילות קשירת DNA, ובסופו של דבר מפחית את הביטוי של MMPs וגורמים פרו-פולשניים ופרו-אנגיוגנייםנוספים 55.
צירים נוספים
מלבד הצירים שהוזכרו לעיל, דווח כי מולקולות תאיות נוספות כפופות לסאל. לדוגמה, NADPH אוקסידאז 2 (NOX2) והקינאז במורד הזרם JNK מושבתים כתוצאה מגירוי AMPK שנגרם על ידי Sal20; בנוסף לחלבוני הלם חום HSP70 ו-HSC70, מדווח כי HSP90 קשור ישירות ל-SA, מה שגורם לעיכוב בולט של פעילות ה-ATPase שלו ולחסום באינטראקציה שלו עם SMYD3, שהוא מתילאז היסטוני וחלבון לקוח של HSP9056. על ידי קישור ישיר ל-HIF-1α, Sal מדכא את התדרדרות גורם השעתוק הזה ומווסת את הגנים שלו במורד הזרם, כגון גורם גדילה אנדותלי וסקולרי (VEGF)57,58. לאחרונה, נמצא שסאל מפעיל את מסלול נוץ' ומעלה את הביטוי של Notch1, Hes1/5 ו-ITGB1 עם מנגנון לא ידוע59.
על ידי השפעה על מסלולי איתות אלו, סאל מפגין פעילויות ביולוגיות רבות, כולל אנטי-דלקתיות, אנטי-גידולים ואנטי-עייפות, מה שמעניק לו יישומים רפואיים רחבים, במיוחד בטיפולים נגד הזדקנות ואנטי-סרטן.
השפעות אנטי-אייג'ינג של סאל ומנגנונים קשורים
בספרים רפואיים סיניים עתיקים רבים, כולל Herbal Classic של שן נונג ו-Compendium of Materia Medica, תועד הצמח רודיולה ביכולתו לעמוד בעייפות ולהאט את תהליך ההזדקנות. מחקרים עדכניים מצביעים על כך שהרכיב הפעיל העיקרי של הצמח הזה, סאל, מאריך את חייו ומשפר מחלות הקשורות להזדקנות באמצעות מנגנונים שונים.
הקלה על לחץ חמצוני
לחץ חמצוני (OS) מתרחש כאשר יש חוסר איזון בין הצטברות יתר של ROS הנוצרת על ידי אברונים תאיים שונים לבין רמות נוגדי החמצון6, מה שמוביל לנזק חמצוני במקרומולקולות התאיות. נזק זה תורם לירידה בתפקוד התאים ולהתקדמות גיל60.
כאמור לעיל, קבוצות ההידרוקסיל בסאל מתקשרות ישירות עם רדיקלים חופשיים ומנטרלות אותם כדי להסיר את ROS 9,28. במקביל, ויסות הנתיבים במורד הזרם של סאל עשוי גם לתרום להשפעות איסוף ה-ROS שלו. באופן ספציפי, Sal מפעיל את צירי SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 ו-Nrf2/SIRT3, ועוזר להפחית את יצירת ROS על ידי ויסות ביוגנזה/הומאוסטזיס המיטוכונדריאלית או שיפור רמות אנזימי נוגדי החמצון התוך-תאיים61,62. השפעות אלו מגנות על תאים שונים (למשל, נוירונים, קרדיומיוציטים ותאי β) מפני נזק שנגרם על ידי ROS 10,13,20.
מצד שני, סאל מפחית תגובות דלקתיות הנגרמות על ידי OS. OS יכול להעלות את הפרשת הגורמים הפרו-דלקתיים, מה שמוביל לתגובות דלקתיות שמחמירות עוד יותר. ויסות משוב חיובי זה משחק תפקיד מרכזי בזדקנות תאים ובמחלות הקשורות להזדקנות63. הוכח ש-SAL מווסת מפלי איתות מרובים, במיוחד במסלול SIRT1/NF-κB, כדי להוריד ויסות ציטוקינים דלקתיים כגון IL-1β/6/18, TNF-α ואחרים 35,36,37. ייתכן שזה מסביר את יעילותו של סאל בשיפור פיברוזיס שריר הלב (MF), וכן את יכולתו להפחית פגיעות מוח והזדקנות תאי אנדותל 13,35,36,37. מסלולי איתות נוספים, כולל KLF4/eNOS64 ו-NF-κB/NLRP336, מעורבים גם הם. יתרה מזאת, הוא מפחית נזק תאי שנגרם על ידי מערכת ההפעלה (OS), משפר את קיבולת נוגדי החמצון ומשפר מנגנוני תיקון על ידי ייצוב הומאוסטזיס של סידן תוך-תאי65.
לחץ חמצוני ודלקת עצבית מחמירים את הנוירופתולוגיה, במיוחד בהקשר של מחלת אלצהיימר (AD)66,67. מחקרים רבים הראו ש-Sal מפחית OS ודלקת עצבית במודלים של AD. עיבוד פרוטאוליטי לא תקין של חלבון קדם-עמילואיד (APP) ל-β עמילואיד (Aβ) שנגרם על ידי דלקת עצבית נחשב לאשם מרכזי בשנת67,68 לספירה. מחקר חוץ גופי עם תאי SH-SY5Y של נוירובלסטומה אנושית מצביע על כך ש-Sal מחליש את עיבוד ה-APP הלא תקין, ומפחיתה את התקדמות AD69. הוא לא רק מפחית את המסיסות וההשקעה הבלתי מסיסה של Aβ, אלא גם מעלה את הביטוי של חלבונים הקשורים לסינפסות, מפעיל את מסלול האיתות PI3K/AKT/mTOR בנוירונים היפוקמפליים, ומקדם הישרדות ותיקון נוירונים70. מצד שני, Sal מקל על פיצול המיטוכונדריה דרך מסלול Nrf2/SIRT3: הוא מקל על קיצור נויריטים המושרה על ידי Aβ ופירוק מיטוכונדריאלי, משפר את האוטופגיה המיטוכונדריאלית ומפעיל את ביטוי SIRT3 באמצעות הפעלה שעתוקית של Nrf2 כדי להפעיל אפקטים נוירופרוטקטיביים על תאי SH-SY5Y מתורבתים או על נוירונים היפוקמפליים ב-vivo10. במודל עכבר ל-AD שטופל ב-Sal, התוצאות הראו רמות נמוכות יותר של ניטראט, מלונדיאלדהיד, IL-6 ו-TNF-α, וכן ירידה באפופטוזיס באזור CA1, יחד עם עלייה ברמות GSH ו-SOD ברקמות ההיפוקמפוס. שינויים אלה שנגרמים על ידי סאל עשויים להסביר את השפעותיו הנוירופרוטקטיביות על נוירונים היפוקמפליים71. יתרה מזאת, Sal מעכב את מסלול NF-κB/NLRP3 כדי להפחית דלקת עצבית: הוא מפחית פירופטוזיס מתווך NLRP3 על ידי אינפלמסום ומשפר את AD על ידי עיכוב מסלול האיתות NF-κB/NLRP3/Caspase-1 בנוירונים היפוקמפולים72. במודלים של עכברים שנגרמו על ידי D-גלקטוז ל-AD, הוכח כי הוא גם מפחית דלקת עצבית באמצעות עיכוב מסלול NF-κB35. בנוסף, דווח כי השבתה של HSP90 ATPase וחלבון הלקוח שלו SMYD356, וכן השראה של אנזימים נוגדי חמצון (כגון TRX, HO-1 ו-PRX1)73, מובילה לירידה בייצור ROS, מה שמוביל בסופו של דבר לעיכוב תהליך ההזדקנות.
לסיכום, Sal מפחית ROS או מדכא את תגובות הלחץ החמצוני כדי להגן על תאים ואיברים מנזק והזדקנות.
מניעת הזדקנות תאית
הזדקנות תאית היא סימן היכר של הזדקנות, המאופיינת ביציאה יציבה ממחזור התא74. זהו גם מנגנון פתולוגי מרכזי העומד בבסיס מחלות הקשורות להזדקנות כגון מחלות לב וכלי דם, סוכרת והפרעות ניווניות נוירודגנרטיביות75.
מחקר על סוגי תאים שונים הראה שסאל יכול למנוע הזדקנות תאית, בעיקר בזכות פעילותו נוגדי חמצון ונוגדות דלקת. במודל פיברובלסטים אנושיים שטופל ב-H2 O2, נמצא כי סאל משפר את מורפולוגיית התאים ומפחית צביעת SA-β-gal, שהיא סימן ההיכר של הזדקנות תאית23. במודל פיברובלסטים אנושי אחר, הוכח שסאל מווסת את ציר miR-22/SIRT1/PGC-1α, מה שמוביל לביטוי מוגבר של רגולטורים מרכזיים של ביוגנזה מיטוכונדריאלית כמו Nrf1 ו-TFAM. דבר זה מעודד יצירת מיטוכונדריה, מה שמסביר ככל הנראה את העיכוב בזדקנות התאים שנגרם על ידי Sal34. באמצעות תאי אנדותל בווריד הטבור האנושי כמודל ניסוי, נמצא כי סאל מפחית באופן דרמטי את הצטברות השומנים התאית ואת שיעור התאים המזדקנים, תוך הפחתת הביטוי של מולקולות הקשורות להזדקנות (למשל, p63, p53, p21)75,76,77. דבר זה מרמז ש-Sal מעכב הזדקנות תאית דרך מסלול הפוספורילציה של Rb78. בנוסף, סאל יכול להעלות את ביטוי SIRT3 ולדכא תגובות דלקתיות במהלך הזדקנות תאי האנדותל39.
על ידי התמודדות עם הזדקנות התאים הללו, סאל מסייע לשפר את התפקוד ההדרגתי של האיברים המתאימים ומאט את הזדקנות הגוף.
שיפור תפקוד הלב וכלי הדם
סאל נחקר רבות בשל הפוטנציאל הטיפולי שלו בטיפול במחלות לב כליליות, אנגינה פקטוריס, ושיפור תפקוד הלב79, וכן בטיפול באיסכמיה מוחית80. הוא גם יכול להגן על כלי הדם ולהפחית את דרגת טרשת העורקים78. מצד שני, רודיולה רוזאה הראה השפעות טיפוליות פוטנציאליות להקלה על מחלות הקשורות לגבהים כגון מחלת הרים חריפה ובצקת ריאות בגובה רב בסביבות בגובה רב. במידה מסוימת, יישומים אלו מיוחסים לתפקידו של סאל בשיפור תפקוד הלב וכלי הדם, התורם להשפעותיו נגד הזדקנות.
מחקרים הראו שסאל מסייע בשינוי כלי דם במצבים איסכמיים, דבר נפוץ בשבץ ובאוטם שריר הלב. במודל מחלת כלי דם קטנים במוח, סאל יכול לתקן את מחסום הדם-מוח (BBB) דרך מסלול האיתות Notch/ITGB1, ולהקל על הפרעות ב-BBB הנגרמים מאיסכמיה מוחית. על ידי הפעלת מסלול האיתות נוץ', סאל מעלה את הביטוי של ITGB1, ובכך מקדם אנגיוגנזה59. במחקר על מחלות עורקים פריפריים, נמצא גם כי סאל מגביר את הפרשת גורמי האנגיוגניים בשריר השלד על ידי עיכוב PHD3, מה שמחזק את היווצרות כלי הדם החדשים82. מחקר נוסף הראה כי סאל מפעיל השפעות הגנה בפגיעה באיסכמיה/ריפרפוזיה שריר הלב באמצעות מנגנונים שונים, כולל ויסות שינוי O-GlcNAc, קידום קליטת גלוקוז והפחתת ריכוזי סידן ציטוזולי83. יתרה מזאת, הוכח ש-Sal משפר את האנגיוגנזה והעיצוב מחדש על ידי ויסות מסלול האיתות HIF-1α/VEGF58. ממצאים אלו מספקים ראיות חזקות לפוטנציאל של סאל בטיפול במחלות לב וכלי דם מוחיים.
מספר מחקרים חשפו את המנגנונים הרב-ממוקדיים של סאל בהקלה על מחלות הקשורות לגבהים, לשיפור ההסתגלות של הגוף למצבים היפוקסיים בגבהים גבוהים, בעיקר על ידי ויסות לחץ חמצוני, דלקת, תכנות מחדש מטבולי ומסלולים נוספים. כאמור לעיל, Sal מתווך את ויסות ציר HIF-1α/VEGF, וכן את שיפור המיקרוסירקולציה שלאחר מכן. זה מקל על שינויים הדינמיים ויתר לחץ דם ריאתי הנגרם מהיפוקסיה, ובכך מפחית את הופעת והתפתחות מחלת הגבהים57. בנוסף, על ידי שיפור שחרור תחמוצת החנקן (NO) ועיכוב הפרשת אנדותלין-1 (ET-1), Sal משפר משמעותית את יתר לחץ הדם העורקי הריאתי הנגרם מהיפוקסיה בגבהים גבוהים, מפחית את התכווצות כלי הדם הריאתיים ומשחזראת 84. לאחרונה, קבוצת פין-פאנג קאנג השתמשה במודל חולדה של יתר לחץ דם ריאתי היפוקסי (HPH) ומצאה ש-Sal מפחיתה את HPH על ידי שיקום תפקוד ערוץ אשלגן רגיש לחומצה185 הקשור ל-TWIK. מצד שני, לחץ חמצוני ותגובות דלקתיות הן מנגנונים חשובים שמאחורי תגובות בגובה רב. סאל, בזכות תכונותיו נוגדי החמצון החזקות, יכול להפחית משמעותית את רמות סמני הלחץ החמצוני תוך העלאת רמות ה-GSH וה-SOD כדי לאסוף ROS. במקביל, הוא יכול להקל על דלקת הקשורה לעייפות הנגרמת מהיפוקסיה בגובה רב על ידי עיכוב NF-κB באמצעות SIRT1 והפחתת שחרור גורמים פרו-דלקתיים כמו TNF-α ו-IL-1β32,36.
השפעות אנטי-סרטניות של סאל ומנגנונים קשורים
גידולים ממאירים, המכונים בדרך כלל סרטן, מייצגים קבוצה של למעלה מ-100 מחלות קשורות הנגרמות על ידי גורמים גנטיים או סביבתיים. מחלות אלו מאופיינות בהתרבות בלתי מבוקרת של תאים לא תקינים שיוצרים בסופו של דבר גידולים. תאי גידול ממאירים יכולים לפלוש ולהרוס רקמות ואיברים סמוכים86. יתרה מזאת, תאי סרטן יכולים להתנתק מהגידול הראשוני, להיכנס לזרם הדם או למערכת הלימפה, ולהתפשט לאיברים אחרים, וליצור גידולים חדשים. תהליך זה נקרא גרורות סרטן87. בסוגי סרטן אלו, סרטן הלבלב, ש-90% ממנו שייך לאדנוקרצינומה של צינור הלבלב (PDAC), מכונה לעיתים קרובות מלך הסרטן בשל הפוטנציאל הגרורתי האגרסיבי שלו והפרוגנוזה הגרועה מאודשלו. מחקרים עדכניים מגלים כי תרכובות קטנות יכולות להתערב ביעילות ביצירת גידולים ובהתפתחות הממאירות 89,90,91,92,93. ההשפעות האנטי-גידוליות של סאל אומתו במספר סוגי סרטן94. לאחרונה, קבוצות ג'יבין סונג ויו צאי חיברו באופן עצמאי את סאל עם חומרים מיוחדים להעברה, והראו יעילות טיפולית עוצמתית במאירויות במודלים של בעלי חיים19,95. מנגנוני הפעילות האנטי-סרטנית של סאל מורכבים וכוללים עיכוב התרבות תאי הגידול, הישרדות וגרורות, וכן ויסות תגובות חיסוניות94.
דיכוי התרבות תאים
דווח כי סאל מדכא את התרבות תאי הגידול השונים באמצעות מנגנונים מרובים.
סאל גורם לעצירת מחזור תאים כדי לעכב את התרבות תאי הסרטן. אפקט זה קשור לוויסות של מספר מסלולים. דווח כי סאל גורם לעצירת מחזור תאים בתאי סרטן השד (BRC)96,97. זה קורה בשל עיכוב היווצרות ROS תוך-תאי ומסלול MAPK (למשל, ERK1/2, JNK ו-p38), שעשויים לתרום לעיכוב גדילה70. בסרטן ריאות (LUC), סאל מעכב התרבות תאי סרטן על ידי הגנה על תאים מפני עיכוב AMPK המושרה על ידי LPS, ייצור ROS והפעלת אינפלמזום NLRP398. במחקר של Sun ואחרים, נמצא ש-Sal מפחית משמעותית את רמות הזרחון של JAK2 ו-STAT3, ומדכא VEGF כדי לווסת את התרבותתאי סרטן המעי הגס (CRC). SAL גם מעכב את מסלולי האיתות הקשורים לפרוטו-אונקוגן Src ואת הצטברות הגורם הקשור לגידול HSP70, ובכך מדכא התרבות תאים וצמיחת גידול בסרטן הקיבה (GC)22. יתרה מזאת, Wang ואחרים גילו ש-Sal מעלה את הביטוי של גן מדכא הגידול miR-1343-3p ומפחית מולקולות איתות כמו MAP3K6, STAT3 ו-MMP24, ובכך מעכב את התרבות והגרורות של תאי GC99. מחקרים נוספים חשפו כי סאל מעכב התרבות של אדנוקרצינומה בצינור הלבלב (PDAC)88,100, קרצינומה נאזופרינגיאלית (NPC)101, סרטן ריאות לא קטן תאים (NSCLC)102, ותאי לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML)103.
קידום מוות תאי מתוכנת
סאל מקדם מוות תאי גידול באמצעות מנגנונים מרובים, כולל אפופטוזיס, אוטופגיה ופרופטוזיס.
אפופטוזיס הוא מנגנון שבו תאים מבטלים תאים חריגים או פגומים באמצעות מוות מתוכנת, והוא משמש כאחד המסלולים הקריטיים לעיכוב גדילת הגידול. תאי סרטן לעיתים קרובות מתחמקים מאפופטוזיס כדי לשמור על התפשטות בלתי מבוקרת104. כאמור לעיל, סאל גורם לעצירת מחזור תאי, שאינו רק מעכב התרבות תאים אלא גם מקדם אפופטוזיס בתאי סרטן שונים 53,96,97,100,103,105,106. באמצעות דיכוי מסלולים בתיווך Sal (למשל, PI3K, ERK, JNK ו-STAT3), מופעלים מסלולי האפופטוטיה הפנימיים במורד הזרם. מנגנון כזה כולל יצירת חוסר איזון ביחס Bax/Bcl-295, שיפור חדירות הממברנה המיטוכונדריאלית וקידום הפעלת אנזימים הקשורים לאפופטוזיס כמו Caspase-3 ו-Caspase-9, שמתחילים את תהליך האפופטוטי53. בנוסף, ל-Sal יש תפקיד מרכזי באפופטוזיס תאי סרטן על ידי הגברת הביטוי של חלבוני p53,p21 Cip1/Waf1 ו-p16INK4a, תוך הפחתת מעכב X-linked של חלבון אפופטוזיס (XIAP)106.
פרופטוזיס היא צורה של מוות תאי מתוכנת המונעת על ידי לחץ חמצוני תלוי ברזל, המתווך בעיקר באמצעות פרוקסידציה של שומנים ואי-איזון חמצון107. לפי נתונים מקבוצת טיאנחואה יאן, סאל מקדם פרופטוזיס על ידי עיכוב סינתזת חומצות שומן חד-בלתי רוויות בתיווך סטיארויל-CoA דסטוראז 1 (SCD1), ובכך משפר את פרוקסידציית הליפידים. הוא גם מעלה את רמת NCOA4, מקל על פירוק פריטין ומעלה את רמות הברזל הברזל התוך-תאי21. באמצעות עיכוב סינרגטי של מסלולי איתות, Sal מגביר את השפעות SCD1 ו-NCOA4, ומחמיר את הפרופטוזיס בתאי TNBC21.
אוטופגיה מתייחסת לתהליך שבו חלבונים או אברונים פגועים, מנוונים או מזדקנים בתאים מועברים לליזוזומים לצורך עיכול ופירוק. הוא משחק תפקיד חיוני בתגובות לחץ תאי, מטבוליזם אנרגיה וצמיחה108. כרגולטור שלילי של האוטופגיה, mTOR ממוקד על ידי Sal, שמקדם בעיקר את האוטופגיה דרך מסלול PI3K/Akt/mTOR109. LC3 ו-p62 הם סמנים אבחנתיים ייחודיים לאוטופגיה, ומווסתים באופן שלילי על ידי mTOR, קינאז חלבון סרין/תריאונין110. מחקרים על מספר סוגי סרטן מראים ש-Sal מכוון וממריץ ישירות את mTOR או מפעיל את מסלול PI3K/AKT במעלה הזרם שלו. הפעלת ציר PI3K/Akt/mTOR מובילה לאחר מכן לירידה ברגולציה של LC3 ו-p62, ובכך מאטה את התקדמות הגידול 24,109,111,112.
מעכב נדידת תאים וגרורות
גרורות תאי גידול הן שלב קריטי שמוביל לכישלון טיפול בסרטן ולתמותת מטופלים, והיא סיבה מרכזית להישנות הגידול ולפרוגנוזה לקויה87. במהלך גרורות, תאי הגידול הראשוניים בעלי תכונות אפיתליות עוברים בדרך כלל מעבר אפיתלי-מזנכימי (EMT), שמאפשר להם לאבד את יכולות ההיצמדות האפיתל ולרכוש תכונות נדידה מזנכימליות. זה מאפשר להם לחדור לרקמות הסובבות, לחדור לדם ולכלי לימפה, ולפלוש לאיברים רחוקים, ובסופו של דבר ליישב את הרקמות והאיבריםהללו.
תועד כי סאל מעכב את ההגירה והגרורות של תאים ממאירים מגוונים על ידי השפעה על צירים שונים. לדוגמה, בתאי פיברוסרקומה (FS) בבני אדם, Sal מפחית את הפוספורילציה/הפעלה של ERK1/2, מה שמוביל לעיכוב של מטלופרוטאנאזים (MMPs) הקשורים ל-EMT, כולל MMP2 ו-MMP9114; בקווי תאי סרטן השד, Sal מדכא נדידה, פלישה ואנגיוגנזה על ידי עיכוב מסלול EGFP/JAK2/STAT355. בתאי GC, Sal מפחית משמעותית את הפעלת מסלול האיתות של Src, ובכך מדכא את הנדידה והפלישה של תאי GC22. ישנם גם דיווחים על עיכוב בתיווך Sal של נדידה/גרורות של תאי סרטן אחרים, כולל PDAC100, LUC 44,98, CRC51 ועוד.
מודולציה של מיקרו-סביבה של הגידול ומערכת החיסון
מיקרו-סביבת הגידול (TME) מתייחסת לסביבה תלת-ממדית מורכבת שבה תאי הגידול גדלים, מתפתחים ומתפשטים. תאי חיסון שונים הם רכיבים מרכזיים ב-TME, המשפיעים על התחלה והתקדמות הגידולים 87.
הוכח כי סאל מעכב התקדמות סרטן על ידי שיפור ה-TME באמצעות טיפול בהיפוקסיה והפחתת לחץ חמצוני. למרות שמספר מחקרים מצביעים על כך ש-HIF-1α מופעל על ידי סאל בתאים תקינים 115,116,117, קבוצות אחרות דיווחו ש-Sal מעכב EMT וכימו-עמידות שנגרמו מהיפוקסיה בקרצינומה כבדית (HCC), וכן ב-GC ו-TNBC, על ידי דיכוי מסלול HIF-1α 17,18,19. ניתן לייחס זאת להפחתת ROS של סאל ב-TME, שגורמת לייצוב והפעלה של HIF-1α118,119. תאי סרטן מכילים בדרך כלל רמות גבוהות של ROS, המשפיעות על האינטראקציה בין תאי סרטן לתאי החיסון ב-TME, מה שמוביל לדלקת וקשקזיה16. סביר להניח שה-ROS המופרז עושה את ההבדל בהשפעות של סאל על HIF-1α בין תאים תקינים לתאי סרטן. בגליומה, Sal מעכב את היווצרות וצמיחת הגליומה הן ב-vivo והן in vitro, ומשפר את ה-TME על ידי עיכוב לחץ חמצוני ואסטרוציטים120. ראוי לציין כי בהתבסס על מנגנונים ספציפיים לסוגי סרטן, סאל משפר את המיקרוסביבה ההיפוקסית ומגביר את היעילות של תרופות כימותרפיות או ממוקדות. לדוגמה, סאל הגביר משמעותית את הרגישות לתרופות פלטינה ועיכב EMT שנגרם מהיפוקסיה ב-HCC על ידי השבתת מסלול האיתות HIF-1α17; כאשר נטען יחד עם אפטיניב באמצעות ננו-חלקיקים, סאל שיפר את הרגישות הכימופיזית של תאי GC על ידי תכנות מחדש של מיקרו-סביבת היפוקסיה של הגידול והשראת אפופטוזיס תא18.
מצד שני, סאל יכול לווסת את תגובות החיסון על ידי מיקוד בתאי החיסון ב-TME. במודל של סרטן ריאות לא-תאים קטנים בעכברים (NSCLC), הוכח שסאל מווסת את המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול על ידי גירוי הביטוי של HSP70 ו-Stub1 בתאי T רגולטוריים (Tregs), ובכך מקדם התדרדרות FOXP3; כתוצאה מכך, ה-Tregs מדוכאים, ותאי T של CD8+, כמו גם תאי T אפקטור CD4+, מופעלים בסופו של דבר121. טיאגי ועמיתיו דיווחו כי סאל מדכא באופן סלקטיבי את הקיטוב של N2-נויטרופילים המושרה על ידי ניקוטין ואת גרורות הריאות ב-BRC על ידי עיכוב שחרור ליפוקלין 2 (LCN2) המופעל על ידי STAT3. גליקופרוטאין מפריש זה מ-N2-נויטרופילים משרה EMT של תאי הגידול, ומסייע להתיישבות ולצמיחה גרורתית122. סאל מעלה את הפעילות החיסונית של תאי CD8+ T על ידי דיכוי ביטוי circ_0009624 של PD-L1 בתאי LUC, מה שמוביל לדיכוי בריחת מערכת החיסון123. בנוסף, סאל יכול לדכא דלקת על ידי עיכוב ייצור או הפעלה של ציטוקינים ומקרופאגים פרו-דלקתיים 124,125,126,127. התפקידים האנטי-דלקתיים הללו של סאל, במידה מסוימת, תורמים לפעילותו נגד סרטן.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
סאל, התרכובת הביואקטיבית העיקרית שמקורה בסוג רודיולה, הפגינה פוטנציאל טיפולי מבטיח במגוון רחב של תחומים ביו-רפואיים, כולל יישומים נגד הזדקנות, נוגדי חמצון, אנטי-גידולים ויישומים אימונומודולטוריים. המבנה המולקולרי הייחודי שלו, המאופיין בקשרים גליקוזידיים וקבוצות הידרוקסיל, מהווה את הבסיס למסיסותו יוצאת הדופן במים, יכולת נוגדי חמצון ופעילותו הפרמקולוגית הרב-מטרית. מחקרים פרה-קליניים הבהירו את יכולתו להפחית לחץ חמצוני ולעכב הזדקנות תאית על ידי הפעלת מסלולים מרכזיים כמו SIRT1 ו-NRF2...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המחברת מצהירה כי אין לה אינטרסים פיננסיים מתחרים או מערכות יחסים אישיות שיכולות להיראות כמשפיעות על העבודה המדווחת במאמר זה.
עבודה זו נתמכה כלכלית על ידי קרן המדע הטבעי של צ'ונגצ'ינג (cstc2021jcyj-msxmX1022).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה