הערכת היעילות של פרופרנולול בטיפול במטופלים עם חרדה והפרעת דחק פוסט-טראומטית

סיכום

כאן, אנו מציגים מחקר קליני לבחינת האופן שבו פרופרנולול פועל קלינית בטיפול בחרדה ובהפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD).

תקציר

מטופלים עם חרדה והפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD) זקוקים לטיפול פסיכולוגי ופרמקולוגי משולב, אך הראיות לגבי יעילות הפרופרנולול במצבים אלו אינן מספקות.

ניתוח רטרוספקטיבי בוצע על 211 מטופלים זכאים (לאחר הוצאה) עם הפרעות חרדה או PTSD (לפי קריטריוני ICD-11) שאושפזו בבית החולים גנז'ואו לאנשים שלישיים בין ינואר 2022 לדצמבר 2024. המטופלים חולקו לקבוצת הביקורת (טיפול קונבנציונלי, n = 105) וקבוצת הניסוי (טיפול בפרופרנולול, n = 106). התוצאות העיקריות כללו דופק (דופק), לחץ דם סיסטולי/דיאסטולי (SBP/DBP) וציון סולם החרדה של המילטון (HAMA). תוצאות משניות כללו קצב נשימה (RR), מאגר דיכאון בק-II (BDI-II), רושם גלובלי קליני (CGI), ציוני רשימת בדיקה ספציפית להפרעת דחק פוסט-טראומטית (PCL-S), ושכיחות תגובות שליליות.

מאפייני הבסיס היו ניתנים להשוואה בין קבוצות (P > 0.05). לאחר הטיפול, קבוצת הניסוי הראתה ירידות משמעותיות ב-HR, SBP, DBP ו-RR (כולם P ≤ 0.003), וכן ציוני HAMA, BDI-II ו-PCL-S נמוכים יותר (כולם P ≤ 0.004) בהשוואה לקבוצת הביקורת. ציון CGI ושכיחות תגובות שליליות גם הם ירדו בקבוצת הניסוי (P = 0.004 ו-P = 0.037, בהתאמה).

פרופרנולול מקל ביעילות על חרדה ודיכאון אצל חולים עם חרדה ו-PTSD, מפחית תגובות שליליות ומשפר את יעילות הטיפול, ומספק בסיס מדעי לאופטימיזציה קלינית של תרופות.

מבוא

רגשות משפיעים על הקוגניציה וההתנהגות ומתווכים את הצרכים השונים של אורגניזמים להסתגל לסביבתם¹. חרדה מאופיינת בפחד מופרז ובהפרעות התנהגותיות הקשורות לדאגה. הביטויים של חרדה כוללים תכונות פנימיות וחיצוניות, הקשורות לסוגים שונים של מצבים ואובייקטים². כפי שמפורט במהדורה הרביעית של המדריך האבחוני והסטטיסטי להפרעות נפשיות (DSM-4), PTSD נחשב לסוג של הפרעות נפשיות. עם זאת, מאחר ש-PTSD מראה קשר לאירועים מסוימים, PTSD סווג כהפרעה טראומטית הקשורה ללחץ ב-DSM-5³. עם זאת, עדיין קיימים שיקולים דומים רבים בין חרדה ל-PTSD, כולל פגיעות, גנטיקה, נוירואנטומיה מבנית ותפקודית, מעורבות מערכת העצבים האוטונומית, הפרעות שינה וטיפול. יתרה מזאת, השניים חולקים גם דמיון בפנומנולוגיה, כולל התעוררות יתר, תגובת בהלהלה מוגברת, עצבנות, הימנעות וקושי שינה. גורמים גנטיים שמגבירים את הרגישות להפרעות הקשורות לחרדה ול-PTSD כוללים פולימורפיזמים של קולטן נשא הסרוטונין (SLC6A4), חלבון קישור קולטני הגלוקוקורטיקואידים (FKBP5), וגן BDNF ^4,5. שינויים אפיגנטיים בקולטן הגלוקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על תגובת הלחץ, ולחץ כרוני משפיע על שינויים גנטיים, אשר בתורם מעצבים את התקדמות החרדה ותסמיני PTSD. המאפיינים הפתופיזיולוגיים של חרדה ו-PTSD כוללים תכונות יותרת הכליה, האוטונומיים, המבניים, התפקודיים והדלקתיים. חולים עם PTSD חווים תגובות אוטונומיות חזקות, כולל עלייה בקצב הלב (HR) ולחץ הדם (BP), וירידה בשונות הדופק בתגובה לאיומים נתפסים. אצל מבוגרים עם CAT, דווח כי הדופק במהלך המנוחה נמוך יותר והשונות בדופק מופחתת^ב-6. התסמינים הנפשיים מאופיינים בדאגה מתמדת ועצבנות, והתסמינים הסומטיים הם תסמינים של תפקוד יתר הקשורים למערכת העצבים האוטונומית, המבוססים על תסמינים נפשיים כמו דפיקות לב, לחץ בחזה ורעד במתח השרירים. בנוסף לגורמים הדומים לעיל, חשיפה לקשיים עלולה להעלות את הסיכון לפתח AD ו-PTSD⁷. מחשבות אובדניות נפוצות ב-PTSD ובהפרעות הקשורות לחרדה.

כיום, גישות טיפוליות יעילות להפרעות הקשורות לחרדה ול-PTSD מחולקות בעיקר לשתי קטגוריות: תרופתיה ופסיכותרפיה. שתי שיטות הטיפול הללו מספקות משטרים בסיסיים להתערבות קלינית, אך מגבלות מסוימות נשארות ביישום מעשי. לדוגמה, חלק מהתרופות מפעילות באיחור, תת-קבוצה של מטופלים מגלה תגובה לקויה למונותרפיה, לפסיכותרפיה יש יעילות מוגבלת אצל מטופלים עם תפקוד קוגניטיבי לקוי, ושיעור הנשירה בקרב חולי PTSD גבוה יחסית^. לכן, יש צורך דחוף לבחון אסטרטגיות טיפול ממוקדות ומעשיות יותר.

נכון להיום, טיפולים יעילים להפרעות הקשורות לחרדה ול-PTSD כוללים טיפול תרופתי ופסיכותרפיה⁹. בשנים האחרונות, בתחום הטיפול התרופתי, נחקר פרופרנולול לעומק, מה שהוביל ליישומו החדש בפסיכיאטריה. כחוסם הקולטנים β-אדרנרגי הראשון שפותח בהצלחה, תרופה זו מפעילה השפעות כרונוטרופיות, אינוטרופיות ודרומוטרופיות שליליות על ידי התנגדות תחרותית לקולטני האדרנרגיים β1 ו-β2¹⁰. בשלב המוקדם, הוא שימש בעיקר לטיפול במחלות לב וכלי דם כגון אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב ויתר לחץ דם. ההשפעה הפרמקולוגית שלו נובעת מהאנטגוניזם התחרותי של קטכולאמינים (במיוחד אדרנלין ונוראדרנלין), שמפחיתים את טונוס העצבים הסימפתטיים ואת צריכת החמצן בשריר הלב, ובכך מפחיתים את מצב העומס המופרז^{על מערכת} הלב וכלי הדם. מבחינת פרמקוקינטיקה, פרופרנולול עובר בעיקר מטבוליזם על ידי מערכת הציטוכרום הכבדית P450 (במיוחד CYP2D6), ומייצרת מטבוליטים פעילים כגון 4-הידרוקסיפרופרנולול¹². השימוש בפרופרנולול חרג מגבולות תחום הלב וכלי הדם המסורתי, והפגין מאפייני טיפול מרובי מטרות מרשימים. מטא-אנליזה הציעה כי קולטני β-אדרנרגיים מופיעים בתהליכי היווצרות זיכרון, והגבלת הפעלתם של קולטני β-אדרנרגיים היא גישה חדשה לטיפול בהפרעות פסיכולוגיות הנגרמות מזיכרונות לא מסתגלים (כגון PTSD, GAD)¹³. בנוסף, פרופרנולול פועל להפחית עוררות רגשית, להקל על פחד במה ולהפחית בעיות קוגניטיביות הקשורות לחרדה¹⁴. בניסוי כפול-סמיות אקראי שפנה לשמונה מסדי נתונים שנערכו על ידי סרינה פיג'ון ואחרים, מתן פרופרנולול בשילוב עם הפעלה מחודשת של זיכרון יכול היה להחליש בהצלחה זיכרונות רגשיים. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, אצל אנשים בריאים שזיכרונותיהם הופעלו מחדש תחת פרופרנולול, התגובות הפיזיולוגיות שנגרמו על ידי רמזים והזיכרון הדקרטיבי של חומרים רגשיים ירדו (P=0.002)¹⁵. בנוסף, פרופרנולול משמש גם במחלות נפש נוספות. לדוגמה, נמצא כי הפרופרנולול מפחית באופן יעיל דפוסי התנהגות אגרסיביים ופוגעים בעצמם כפי שמופיעים אצל אנשים עם הפרעת ספקטרום האוטיזם (ASD) ומשפר את יכולת העיבוד הקוגניטיבי של מטופלי ASD 16,17,18. המנגנון המרכזי שבו פרופרנולול משפר חרדה ותסמינים הקשורים ל-PTSD הוא שיש לו ליפופיליות גבוהה, המאפשרת לו לעבור דרך המחסום שמפריד בין דם למוח בצורה חלקה ולפעול על מערכת העצבים המרכזית של הגוף. על ידי חסימת המערכת הנורדרנרגית, היא מווסתת את חיזוק הזיכרונות הרגשיים. ראוי לציין שמאפיין זה לא רק מסביר את מנגנון ההיפוטנסיבי המרכזי שלו, אלא גם מהווה את היסודות ליישומו^{בתחום המחלות} הנוירופסיכיאטריות.

מחקר זה נועד לבחון את ההשפעה הטיפולית של פרופרנולול אצל חולים עם AD ו-PTSD שיש להם מאפיינים גנטיים דומים, פתופיזיולוגיה ומשוב חרדה. ניתוח היעילות המקיף מתבצע בעיקר ממדדים בסיסיים של המטופלים, כגון דופק, לחץ דם סיסטולי (SBP), לחץ דם דיאסטולי (DBP), קצב נשימה (RR), ציונים של סולמות נפוצים להערכת מצב נפשי, כולל סולם החרדה של המילטון (HAMA)¹⁹, מאגר הדיכאון של בק-II (BDI-II)²⁰, רשימת בדיקה ספציפית להפרעת דחק פוסט-טראומטית (PCL-S)²¹, רושם קליני גלובלי (CGI)²², ושכיחות התגובות השליליות ^17,18. מצופה כי שימוש בפרופרנולול לטיפול בחולים עם AD ו-PTSD יביא אפשרויות טיפול מעשיות נוספות למטופלים ויספק ערך תיאורטי לקידום בניית מערכת דיסציפלינרית פסיכיאטרית וטיפולים תרופתיים מגוונים.

החידושים במחקר זה משתקפים בעיקר בשלושה היבטים. ראשית, הוא משיג מיקוד מדויק ושיפור הייצוגיות של אוכלוסיית המחקר. לראשונה, הוא מגייס במיוחד מטופלים עם מחלות קולי-אורבידיות, חרדה ו-PTSD, וממלא את הפער במחקרים קודמים²³ שחקרו בעיקר את יעילות הפרופרנולול בחולים עם חרדה פשוטה או PTSD בלבד, תוך חוסר תשומת לב לאוכלוסיות נלוות עם פגיעה קוגניטיבית, ובכך מספק נתונים ממוקדים לתרופות קליניות בקבוצות מיוחדות. שנית, הוא מממש חדשנות מקיפה במערכת הערכת היעילות על ידי בניית מסגרת הערכה משולבת. בהשוואה למחקרים קודמים^{של 24} שהתמקדו בעיקר בציוני סולם רגשי יחיד, מסגרת זו יכולה לשקף בצורה מקיפה יותר את השפעת ההתערבויות על תפקוד העצבים האוטונומי, מצבם הרגשי והיעילות הקלינית הכוללת של המטופלים, ולשפר את אמינות התוצאות ואת ערך ההתייחסות הקליני שלהן. שלישית, הוא מייעל את הגמישות של משך ההתערבות ופרוטוקול המעקב. בהתבסס על הייחודיות של אוכלוסיית המחקר, נקבע מחזור התערבות קצר טווח של שבועיים בשילוב עם פרוטוקול ניטור משופר. דבר זה לא רק מבהיר את היעילות הקצרה טווח של פרופרנולול בשילוב עם פסיכותרפיה, אלא גם מספק רעיונות חדשים לעיצוב תוכניות התערבות קליניות קצרות טווח לתסמינים חריפים של חרדה ו-PTSD. במקביל, על ידי הבחנה מדויקת בין תופעות לוואי לתרופות לבין תסמינים של המחלה עצמה, היא מציעה שיטה סטנדרטית ניתנת להתייחסות להערכת בטיחות במחקרים דומים מאוחרים יותר.

פרוטוקול

מחקר קליני זה עמד בתקנות אתיות רלוונטיות, כגון הצהרת הלסינקי, נבדק ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים השלישי של גאנג'ואו (מספר אישור אתית: gzsyy2024076), והסברים מפורטים על מטרת המחקר, הנהלים והסיכונים הפוטנציאליים סופקו לנבדקים או לסוכנים, עם הסכמה מדעת בכתב.

מידע כללי
מחקר זה בחר בדיעבד 221 מטופלים עם AD ו-PTSD שאושפזו בבית החולים של העם השלישי גנג'ואו בין ינואר 2022 לדצמבר 2024 כנבדקי מחקר, במטרה להעריך את ההשפעה הטיפולית של פרופרנולול בתחום הפסיכיאטריה. המחקר אימץ הרשמה רצופה וכלל גם מקרים מאושפזים בבית חולים וגם מקרים שהועברו מבחוץ. כפי שמוצג בתרשים הזרימה של עיצוב הניסוי באיור 1, נכללו 215 מקרים לאחר ההדרה, 4 מקרים אבדו במעקב, ולבסוף נותחו בסך הכל 211 מקרים. הם חולקו לקבוצת ביקורת ולקבוצת ניסוי לפי שיטת הטיפול. היו 105 מקרים בקבוצת הביקורת ו-106 מקרים בקבוצת הניסוי.

קריטריוני הכללה
קריטריוני הזכאות למחקר כללו אבחנות מאומתות של AD ו-PTSD בהתאם לתיאורים קליניים והנחיות אבחון להפרעות נפשיות, התנהגותיות ונוירו-התפתחותיות ב-ICD-11 (מהדורת 2023)²⁵, חוסר רגישות יתר לחומרים ניסיוניים, גיל ≥ 18, ונתונים קליניים מלאים יחד עם בדיקות רלוונטיות.

קריטריוני החרגה
קריטריוני ההדרה כללו מטופלים עם מחלות לב קשות, כבד או כליות, אלרגיות לתרופות, גלאוקומה, או שהיו בהריון; אנשים עם הפרעות נפשיות נלוות והיסטוריה של שימוש באלכוהול או סמים; ונבדקים שלקחו תרופות פסיכיאטריות או משככי כאבים אנטי-פירטיים במהלך השבועיים שקדמו לכך^26,27.

שיטות טיפול
קבוצת הביקורת כללה 52 מטופלים עם הפרעות חרדה (AD) ו-53 מטופלים עם הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD). ניתנה פסיכותרפיה קבוצתית שגרתית ל-105 המטופלים הללו כדי לטפל בתסמיני החרדה המשותפים בפרופילים הרגשיים שלהם.

שיטת קיבוץ
הקיבוץ בוצע באמצעות שיטת התאמה דו-ממדית, עם ההליכים הספציפיים הבאים:

סולם הפרעת חרדה כללית בן 7 פריטים (GAD-7) שימש להערכת חומרת החרדה של המטופלים. הציונים חולקו לשלוש רמות: קל (0-4 נקודות), בינוני (5-9 נקודות) וחמור (10-21 נקודות).

המטופלים חולקו לקבוצות של 7-10 מקרים כל אחת, בהתבסס על סוג המחלה (AD/PTSD), רמת חומרת החרדה וגורמים פתוגניים דומים.

תהליך הקיבוץ בוצע באופן עצמאי על ידי שני חוקרים כדי להבטיח את האובייקטיביות של חלוקת הקבוצות.

פרוטוקול טיפול
כל מפגש של פסיכותרפיה קבוצתית נקבע על שעה וחצי וחולק לשני שלבים, כאשר התהליך הספציפי כדלקמן:

שלב 1: הרצאת ידע על מחלות (45 דקות)
אומצה מצגת PPT מפותחת באופן אחיד, והתוכן דבק בקפדנות במתווה ההרצאה שהוגדר מראש במחקר זה כדי למנוע ממטפלים להוסיף או למחוק תוכן באופן שרירותי. עבור מטופלים עם הפרעות חרדה (AD), ההרצאה התמקדה ב"הקשר בין ירידה קוגניטיבית לחרדה" ו"כיצד להקל על חרדה באמצעות אימון התנהגותי פשוט (למשל, שגרות יומיות סדירות ותרגילי זיכרון)". עבור מטופלים עם הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD), הנושאים המרכזיים כללו "הקשר בין זיכרונות טראומטיים להתקפי חרדה" ו"פרשנות נורמלית של תגובות לחץ", כדי למנוע מהמטופלים לתפוס את התסמינים שלהם כ"חריגים" ובכך להחמיר את העומס הנפשי שלהם.

שלב 2: דיון קבוצתי (45 דקות)
המפגש הונחה על ידי מטפלים בהתאם לשאלות מוגדרות מראש כדי להבטיח עקביות בכיוון הדיון.

אמפתיה וקבלה
במהלך הדיון הקבוצתי, המטפלים יצרו אווירת תקשורת בטוחה ומלאת אמון באמצעות הקשבה פעילה ומשוב אמפתי, ומנע מהמטופלים להימנע מהבעה עקב בושה הקשורה לתסמינים.

ויסות רגשי ותמיכה
המטופלים הונחו לזהות את הקשרים בין חרדה, תסמיני מחלה וגורמים פסיכוסוציאליים, ועזרו להם לזהות את הרציונליות של התגובות הרגשיות שלהם. בינתיים, שיתוף ניסיון בין עמיתים חיזק את תחושת התמיכה החברתית של המטופלים והפחית את הבדידות.

חיזוק חיובי
אישור חיובי ניתן למטופלים ששיתפו מרצונם את חוויותיהם וניסו לנהל רגשות במהלך הדיון, כדי להגביר את ההתלהבות שלהם להשתתף בטיפול²⁸.

הטיפול ניתן 4 פעמים בשבוע במשך שבועיים רצופים, בסך הכל 8 מפגשים. כל מפגשי הפסיכותרפיה הקבוצתיים במחקר זה נערכו במשותף על ידי פסיכותרפיסטים בעלי הסמכות פסיכותרפיסטיות ברמה בינונית או גבוהה יותר ובעלי ניסיון קליני של למעלה מ-5 שנים, בשיתוף פעולה עם רופאים בעלי הסמכות מוסמכות לפרקטיקה פסיכיאטרית. כל המטפלים המעורבים עברו הכשרה סטנדרטית של יומיים לפני ההתערבות. כל תהליך הטיפול בוצע בחדר פסיכותרפיה סטנדרטי, שיכול היה להכיל פעילויות קבוצתיות של 7-10 משתתפים וצויד במכשירים רפואיים בסיסיים כגון ספיגמומנומטרים ואלקטרוקרדיוגרפים לטיפול מיידי בכל אי נוחות פיזית שהמטופלים עלולים לחוות במהלך המפגשים. לאחר כל מפגש, נדרשו המטפלים למלא טופס רישום מפגש קבוצתי לפסיכותרפיה, המתעד בפירוט את רמות ההשתתפות של המטופלים, התגובות הרגשיות והופעת מצבים חריגים.

מינון פרופרנולול
היו 53 חולים עם AD ו-53 חולים עם PTSD בקבוצת הניסוי. ל-106 מטופלים אלו, החל מהפסיכותרפיה הקבוצתית השגרתית ששימשה בקבוצת הביקורת, ניתן טיפול תרופתי בפרופרנולול. נעשה שימוש בפרופרנולול הידרוכלוריד. המטופלים לקחו אותו דרך הפה 3 פעמים ביום, 20 מ"ג בכל פעם, עם סך של 60 מ"ג ליום. ניתן היה לקחת אותה עם ארוחות או על קיבה ריקה, והתרופה נמשכה במשך שבועיים^29.30. לפי הנחיות הפרקטיקה הקלינית למניעה וטיפול בהפרעות חרדה בסין³¹, טווח המינון הקונבנציונלי של פרופרנולול לניהול תסמיני חרדה הוא 40-120 מ"ג ליום. המינון של 60 מ"ג ליום שאומץ במחקר זה נמצא בחלק הנמוך עד בינוני של טווח בטוח ויעיל זה. מינון זה לא רק חוסם קולטני β מרכזיים ופריפריים כדי לעכב את הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית, ובכך מקל על תסמינים סומטיים הקשורים לחרדה כגון דפיקות לב, רעד בידיים והזעה עצבית אצל מטופלים, אלא גם מפחית את הסיכון לתגובות שליליות הקשורות למינונים גבוהים מדי.

בעת מתן טיפול תרופתי, חשוב לא פחות לשים לב למעקב צמוד אחר המטופלים, לקבוע את תנאי הנשימה ושינויים בלחץ הדם, לבחון האם יש תגובות לוואי כמו יובש בפה, טכיקרדיה, כאב ראש ונדודי שינה לאחר נטילת התרופה, ולנקוט באמצעי מניעה פעילים כדי להבטיח את בטיחות חיי המטופלים.

מדדי תצפית

מדידת המדדים הבסיסיים של המטופלים HR, SBP, DBP ו-RR
הדופק נמדד באמצעות אלקטרוקרדיוגרף דיגיטלי בעל שנים-עשר ערוצים. SBP ו-DBP נמדדים באמצעות מד לחץ דם אלקטרוני. ה-RR נמדד באמצעות האזנה באמצעות סטטוסקופ כללי. המדידות נלקחו פעם אחת ביום שלפני תחילת התרופות (תקופת בסיס). במהלך טיפול התרופתי, המדידות בוצעו פעמיים ביום: 30 דקות לפני המנה הראשונה בבוקר ושעתיים אחרי המנה האחרונה בצהריים. מדידה נוספת בוצעה ביום השני לאחר סיום התרופות להערכת התאוששות הסימנים לאחר הפסקת התרופה. כדי למנוע הפרעות מפעילות גופנית ותנודות רגשיות במדדים, כל המטופלים נדרשו לשבת בשקט ולנוח במשך 15 דקות בחדר טיפול שקט ומבוקר טמפרטורה לפני כל מדידה. במהלך תקופה זו, נאסר לדבר, עמידה, שתיית מים או אכילה כדי להבטיח דיוק והשוואה של הנתונים הנמדדים.

עשרות סולמות מצב מנטלי HAMA, BDI-II, ו-PCL-S
סולם HAMA משמש בעיקר להערכת חומרת תסמיני החרדה אצל אנשים עם נוירוזה ומצבים דומים¹⁹. הוא מורכב מ-14 פריטים ומשתמש בשיטת ניקוד של 5 רמות מ-0 עד 4 ציונים. ציון כולל ≤ 29 עשוי להעיד על חרדה חמורה; 21-29 בהחלט מצביעים על חרדה ברורה; גיל 14-21 בהחלט מצביע על חרדה; 7-14 עשויים להעיד על חרדה; אם הציון הוא < 7, אין חרדה.

סולם BDI-II תוכנן במיוחד להערכת דרגת הדיכאון ומכיל 21 פריטים, שכל אחד מהם קשור לתסמיני דיכאון²⁰. הוא משתמש במערכת ניקוד של 4 נקודות, כאשר פריטים בודדים מקבלים ציון בין 0 ל-3 והניקוד הכולל נע בין 0 ל-63. הציונים הסטנדרטיים הם כדלקמן: 0-13: טווח תקין, מה שמעיד כי ייתכן שאין או רק תסמינים דיכאוני קלים; 14-19: דיכאון דרגה I; 20-28: דיכאון דרגה II; 29-63: דיכאון דרגה III. ה-PCL-S משמש להערכת חומרת התגובות הפסיכולוגיות של אדם לאחר אירוע טראומטי ספציפי²¹. הוא כולל בסך הכל 17 פריטים, עם ציון כולל שנע בין 17 ל-85. ציון גבוה יותר מצביע על סבירות גבוהה יותר ל-PTSD. קריטריוני הניקוד הם כדלקמן: 17-37: אין תסמינים ברורים של PTSD; 38-49: מידה מסוימת של תסמיני PTSD; 50-85: תסמינים ברורים יחסית של PTSD, והאדם עשוי להיות מאובחן עם PTSD. מנקודת מבט של מאפיינים קליניים-פתולוגיים, חולים עם AD ו-PTSD לעיתים קרובות חולים לסימפטומים דיכאוניים. מחקרים אישרו^כי שכיחות תסמיני דיכאון נלווים אצל חולים עם הפרעות חרדה יכולה להגיע ל-35%-58%, ושיעור המחלות הנלוות לדיכאון אצל חולי PTSD נע בין 40%-65%. שני המצבים חולקים קשרים הדוקים מבחינת מנגנונים נוירוביולוגיים ותסמיני תסמינים קליניים. השימוש ב-BDI-II להערכת תסמיני דיכאון אצל מטופלים יכול לשקף באופן מקיף את ההשפעה הכוללת של אמצעי התערבות על התסמינים הרגשיים של המטופלים, ולמנוע התערבות של דיכאון נלווה בהערכת היעילות שעלולה להתעלם ממנה אם מתמקדים רק בתסמינים המרכזיים של חרדה/PTSD.

ההערכה הראשונה בסולם הושלמה ביום שלפני ההתערבות (תקופת הבסיס) כדי לקבל את רמות התסמינים הבסיסיות של המטופלים. מדידת מעקב בוצעה שבועיים לאחר ההתערבות להערכת קיימות ההשפעה הטיפולית. לפני השלמת הערכת הסולם, כל המטופלים נדרשו לשבת בשקט ולנוח במשך 15 דקות בחדר הערכה שקט וללא הפרעה. במהלך תקופה זו, השימוש במכשירים אלקטרוניים, דיבור ופעילויות אחרות נאסרו. רק לאחר שהמצבים הרגשיים והפיזיולוגיים שלהם התייצבו, הונחו המטופלים למלא את הסולמות על ידי מעריכים מאומנים באופן אחיד.

אפקט הטיפול ציון סולם CGI
CGI הוא כלי סטנדרטי להערכת חומרת מחלות המטופלים והשפעות הטיפול, והוא מחולק לשלושה ממדים. מחקר זה השתמש בממד חומרת המחלה (CGI-SI) להערכה, עם טווח ציונים של 0-7, וציון של ≥-4 מוגדר כחמירה^{בינונית או חמורה יותר 22}.

ההערכה הראשונה בסולם הושלמה ביום שלפני ההתערבות (תקופת הבסיס) כדי לקבל את רמות התסמינים הבסיסיות של המטופלים. מדידת מעקב בוצעה שבועיים לאחר ההתערבות להערכת קיימות ההשפעה הטיפולית. לפני השלמת הערכת הסולם, כל המטופלים נדרשו לשבת בשקט ולנוח במשך 15 דקות בחדר הערכה שקט וללא הפרעה. במהלך תקופה זו, השימוש במכשירים אלקטרוניים, דיבור ופעילויות אחרות נאסרו. רק לאחר שהמצבים הרגשיים והפיזיולוגיים שלהם התייצבו, הונחו המטופלים למלא את הסולמות על ידי מעריכים מאומנים באופן אחיד.

שכיחות התגובות השליליות במהלך הטיפול
בהתחשב במאפיינים הפרמקולוגיים של פרופרנולול ובתכונות פתולוגיות דומות של הפרעות הקשורות לחרדה ו-PTSD, התגובות השליליות במהלך הטיפול כוללות יובש בפה, טכיקרדיה, כאב ראש, נדודי שינה ^ועוד. התגובות השליליות במחקר זה נבדקו על ידי צוות רפואי המחזיק בכישורים מקצועיים בפסיכיאטריה וקיבל הכשרה סטנדרטית. מדדים אובייקטיביים, כולל דופק ולחץ דם, נרשמו באמצעות ספיגמומנומטר אלקטרוני סטנדרטי ואלקטרוקרדיוגרף; בוצעה בדיקת אלקטרוקרדיוגרפיה מיידית אם התגלו חריגות כלשהן. הערכות סובייקטיביות בוצעו בהתייחס להנחיות למניעה וטיפול בהפרעות חרדה בסין,³¹. המעקב בוצע פעמיים ביום: פעם בבוקר לפני מתן התרופות ופעם אחת אחר הצהריים לאחר מתן התרופה. זמן הופעתן, משך וחומרת התגובות השליליות נרשמו בפירוט לאורך כל המחקר, כדי להבטיח זיהוי מקיף ומדויק של תגובות לוואי והבדלן מהתסמינים של המחלה עצמה. בתגובה לתגובות שליליות אפשריות שעשויות להתרחש במהלך טיפול בפרופרנולול, מחקר זה ניסח פרוטוקול ניהול סטנדרטי מוגדר מראש, עם התערבויות ספציפיות כדלקמן: עבור מטופלים עם תגובות לוואי קלות (למשל, קסרוסטומיה קלה וסחרחורת), מינון הפרופרנולול לא הותאם; ניתן רק טיפול סימפטומטי (למשל, שתיית מים משלימה והנחיות לגבי שינויים איטיים ביציבה), יחד עם ניטור מוגבר של סימני חיים. למטופלים עם תגובות לוואי מתונות (למשל, כאב ראש מתמשך וירידה קלה בקצב הלב ל-55-60 פעימות לדקה), מינון הפרופרנולול הותאם במהירות ל-10 מ"ג למנה, שלוש פעמים ביום, עם מעקב צמוד אחר שינויים בתסמינים ואינדיקטורים פיזיולוגיים. למטופלים עם תגובות לוואי חמורות (למשל, קצב לב < 55 פעימות לדקה בליווי סחרחורת וסינקופה, או לחץ דם סיסטולי < 90 מ"מ כספית), הופסקה מיד פרופרנולול, החל תהליך ההערכה החירום, וניתן טיפול סימפטומטי (כגון החלפת נוזלים ומתן תרופות להעלאת קצב הלב). העברה למחלקה מיוחדת לניהול נוסף סודרה במידת הצורך.

מדדי יעילות צפויים
סיום קורס ההתערבות בן השבועיים נקבע כנקודת הסיום להערכה במחקר זה. מדדי היעילות הצפויים כוללים את ההיבטים הבאים:

סימנים קליניים: אצל כל המטופלים, תסמינים סומטיים הקשורים לחרדה כמו רעידות ידיים שנגרמו ממתח ואקתיזיה. אצל מטופלים עם PTSD, התנהגויות הימנעות כלפי נושאים הקשורים לטראומה הופחתה, וההשתתפות שלהם בטיפול קבוצתי השתפרה. אצל חולי AD, תנודות מצב הרוח ירדו, וההתאמה לטיפול השתפרה.

סימנים חיוניים: סימנים חיוניים צריכים להיות יציבים בטווח ההתייחסות התקין (קצב לב: 60-100 פעימות לדקה; לחץ דם סיסטולי: 90-140 מ"מ כספית; לחץ דם דיאסטולי: 60-90 מ"מ כספית; קצב נשימה: 12-20 נשימות לדקה), ולהציג מגמת ירידה קלה בהשוואה לערכי הבסיס. מגמה זו מצביעה על כך שפרופרנולול מפעיל אפקט רגולטורי בטוח ויעיל על מערכת העצבים הסימפתטית.

סימנים חריגים הדורשים ערנות: אם מטופל מגיע עם קצב לב <55 פעימות לדקה או לחץ דם סיסטולי < 90 מ"מ כספית מלווה בסחרחורת וסינקופה, או דופק >110 פעימות לדקה מלווה בדפיקות לב מתמשכות, יש להשעות מיד את התרופות ולהעריך את תפקוד הלב. אם תסמיני החרדה והנדודי שינה של מטופל מחמירים, חולי PTSD חווים תדירות מוגברת של פלאשבקים טראומטיים, או חולי AD סובלים מירידה משמעותית וקצרה בתפקוד הקוגניטיבי, יש להתאים את אסטרטגיות הטיפול הפסיכולוגי ולהעריך מחדש את מינון התרופה. יש להתערב ולתעד במהירות תגובות לוואי מחמירות, כגון יובש בפה המלווה בדיספגיה וכאבי ראש מתמשכים שנמשכו יותר מ-48 שעות ללא הקלה

שיטת חישוב גודל המדגם
מחקר זה הוא ניסוי קליני מבוקר רטרוספקטיבי. גודל המדגם הושג באמצעות G*Power 3.1.9.7. מספר המדגמים שנכללו חולק לקבוצת ביקורת ולקבוצת ניסוי לפי שיטת הטיפול, וחושב באמצעות מבחן t עצמאי של מדגמים בהתבסס על התוצאה העיקרית של חרדה. בהתייחס למחקרים קודמים, כמו המחקר של Serge A Steenen ואח' ²⁵ על השימוש בפרופרנולול לחרדה קצרה לאחר תגובת פוסט-טראומה, שבו גודל ההשפעה של 0.5 נחשב למובהק קלינית. בהתחשב ברמת α של 0.05 ובכוח סטטיסטי של 95%, חישבנו שנדרש גודל מדגם של 42 מטופלים לכל קבוצה. בהתחשב בהשפעת גורמים פוטנציאליים לא ידועים, גודל המדגם שנבחר לניתוח במחקר זה, קבוצת הביקורת כללה 105 מטופלים, בעוד שבקבוצת הניסוי היו 106 מטופלים. אנו מאמינים שגודל המדגם של מחקר זה יכול להניב מסקנות אמינות.

שיטות סטטיסטיות
ניתוח סטטיסטי של הנתונים בוצע באמצעות תוכנת SPSS 27.0. בוצעה בדיקת נורמליות (בדיקת שפירו-וילק) על סמך הנתונים. לנתוני המדידה, אם הם התאימו להתפלגות התקינה, נעשה שימוש במבחן t זוג להשוואות בתוך קבוצות, ובמבחן t מדגמים עצמאי להשוואות בין קבוצות, כאשר התוצאות הוצגו כממוצע ± SD. אם נתוני המדידה לא תאמו את ההתפלגות הנורמלית, התוצאות הוצגו כטווח חציוני (טווח בין-רבעוני) [M (Q₁,_{Q 3})], ואומץ מבחן דירוג חתום של וילקוקסון להשוואות תוך-קבוצתיות, בעוד שמבחן Mann-Whitney U שימש להשוואות בין-קבוצתיות. לנתוני המנה, הם הוצגו כ-n (%), ומבחן חי-ריבוע יושם להשוואות בין קבוצות. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, וערך של P < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית.

תוצאות

השוואת נתוני בסיס בין שתי הקבוצות
במחקר קוהורט רטרוספקטיבי זה, בוצע ניתוח סטטיסטי על מאפייני הנתונים הבסיסיים של המטופלים, כולל גיל, מדד מסת גוף (BMI), מגדר, גובה, משקל וסוג מחלה. לא נצפו הבדלים משמעותיים בין קבוצת הביקורת לקבוצת הניסוי (P = 0.793, 0.053, 0.827, 0.275, 0.992, 0.99), מה שמעיד על השוואה. לא נמצאו הבדלים סטטיסטיים בהיסטוריה הרפואית הקודמות של מטופלים בשתי הקבוצות, כולל יתר לחץ דם, סוכרת, מחלת לב איסכמית (IHD), דיסלפידמיה, אסתמה ברונכיאלית, התקף איסכמיה חולף (TIA), מחלת כליות כרו...

דיון

לפרופרנולול יש אפקט חסימה סלקטיבי מאוד על קולטני β ויכול להיקשר באופן תחרותי לקולטנים, ובכך לנטרל את השפעות הקולטנים β של נוירוטרנסמיטרים ואגוניסטים אדרנרגיים. הוא יכול להאט את הדופק, להפחית את תפוקת הלב וצריכת החמצן של הלב. בכלי דם, הוא יכול להגדיל את ההתנגדות ההיקפית, מה שמוביל לירידה בזרימת הדם לכבד, לכליות, למעיים ולעורקי הכליליים, ולעכב את פעילות הרנין, כך שהוא יכול להוריד את לחץ הדם. הוא גם מסוגל לחצות את מחסום הדם-מוח ולהיכנס לרקמת המוח כדי ליצור אפקט מעכב מרכזי. במוח, הוא מתחרה ע...

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
אלקטרוקרדיוגרף דיגיטלי בעל שנים-עשר ערוצים	שנזן מיינדריי פרסיז'ן אלקטרוניקה רפואית בע"מ.	SE-1202
מד לחץ אלקטרוני	OMRON	HEM-1026
סטטוסקופ כללי	חברת 3M	3 מטר ליטמן
הידרוכלוריד פרופרנולול	חברת התרופות ג'יאנגסו יאבאנג אייפוסן, בע"מ.	H32020133