הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר סקירה

הקולטן הפורינרגי P2X7 מווסת את האיתות הנוירואימוני והנוירוני בפתוגנזה של כאב נוירופתי

270 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/69940

⸱

24 במרץ 2026

 ,  ,  ,  , 
1The Clinical Medical College, Jiangxi University of Chinese Medicine, 2The Third Department of Acupuncture and Moxibustion, the Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, 3Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Jiangxi Medical College, Nanchang University

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

מאמר זה מתאר את תפקיד קולטן P2X7 בהשתתפות אסטרוציטים, נוירונים ומיקרוגליה בכאב נוירופתי (NPP). מיקוד בקולטן P2X7 יכול להיות מטרה מולקולרית לטיפול NPP.

תקציר

פגיעות ראשוניות ומשניות במערכת העצבים עלולות לגרום לכאב נוירופתי (NPP), שפוגע קשות בבריאות הפיזית והנפשית של המטופלים ומטיל נטל כלכלי משמעותי על יחידים, משפחות וחברה. נכון להיום, טיפולים מרפאים יעילים נותרו חמקמקים. לכן, חקירת הבסיס המולקולרי של המנגנונים הפתולוגיים של NPP היא קריטית לפיתוח טיפולים ממוקדים. הקולטן הפורינרגי P2X7 (P2X7R) מתבטא באופן נרחב במערכת העצבים ומשחק תפקיד חיוני בשמירה על יציבותו התפקודית. ראיות מצטברות מצביעות על כך ש-P2X7R היא מולקולה הקשורה לכאב המעורבת בהתחלה ובהתקדמות של NPP. ההפעלה או ההגברה של P2X7R תורמת ל-NPP על ידי תיווך פעילות תאי החיסון, תאי הגליה והנוירונים, ויסות אינטראקציות בין-תאיות ביניהם, שיפור העברת אותות חושיים ופלסטיות סינפטית, ולבסוף מוביל לרגישות מרכזית. ראוי לציין כי עיכוב ממוקד של הפעלת P2X7R באמצעות אנטגוניסטים ספציפיים (כגון A438079, A740003 ו-BBG) מציג תכונות משככי כאבים פרמקולוגיות. יתרה מזאת, הפחתת ביטוי P2X7R ברקמות/תאים באמצעות גישות חלופיות (כגון תרופות פרמקולוגיות, טיפול תאי ופיזיותרפיה) מדגימה גם היא פוטנציאל תרפויטי נגד NPP. סקירה זו דנה באופן מקיף במנגנונים שבאמצעותם P2X7R מווסת הן תאים עצביים והן תאים לא-נוירונליים ב-NPP. בהתחשב במאפייניו, מיקוד בביטוי P2X7R או התנגדות לפעילותו מהווה אסטרטגיה פרמקולוגית חדשה ומבטיחה לטיפול ב-NPP.

מבוא

כאב נוירופתי (NPP), מצב כרוני הנובע מנגעים או מחלות במערכת העצבים הסומטוסנסוריות, פוגע קשות באיכות החיים של המטופלים. הוא מתבטא בכאב ספונטני (למשל, שריפה, עקצוצים), היפראלגזיה ואלודיניה, שבהן גירויים תמימים כמו מגע קל מעוררים כאב. בנוסף, ראוי לציין שגם לאחר ביטול הגירוי הנוציספטיבי, הכאב עדיין יכול להתקיים, וייתכן שקשור לפגיעת עצב שלא תוקנה. כאב הנגרם מפגיעת עצב יכול להתפשט לאזורים סמוכים, והפתופיזיולוגיה הפוטנציאלית שלו כוללת רגישות היקפית ומרכזית, הכוללת גורמים רבים, כולל שינויים בתעלות היונים, הפעלת תאי חיסון, מתווכים שמקורם בגליאל, וויסות אפיגנטי 1,2. למרות שמגוון שיטות קליניות משמשות להקלה על כאב, כולל תרופות, פיזיותרפיה והתערבות כירורגית, במטרה להשיג את ההשפעה המרבית של משכך הכאבים, ההשפעה הטיפולית עדיין אינה מספקת במיוחד. לכן, יש לחקור את הבסיס המולקולרי של המנגנונים הפתולוגיים של כאב נוירופתי ולהפוך את השינויים הפתולוגיים הללו, כולל הפעלה וחדירה של תאי חיסון, הפעלת תאי גליה, הפחתת דלקת עצבית, הגנה על נוירונים ושיפור בנוירופלסטיות. טיפול ממוקד ב-NPP.

שינויים במיקרו-סביבה המקומית סביב פגיעת עצבים, במיוחד הפעלת תאים דלקתיים ותאי גליאל, יכולים לווסת את פעילות התאים ולתרום להתפתחות המחלה על ידי שחרור אדנוזין טריפוספט (ATP) למטריצה החוץ-תאית 3,4. מסלול האיתות הפורינרגי המתווך על ידי ATP חוץ-תאית ממלא תפקיד מרכזי ב-NPP לאחר פגיעה מרכזית או עצבית פריפרית. מחקרים הראו כי תעלות אניון מבוקרות נפח (VRACs) שמשחררות ATP ממיקרוגליה הן גורם מרכזי ב-NPP, ומפחיתות את העלייה ב-ATP החוץ-תאית בחוט השדרה הנגרמת מפגיעת עצב פריפרי ומקלה על NPP5. קולטן P2X7 (P2X7R) מתבטא באופן נרחב במערכת העצבים המרכזית וההיקפית ומשחק תפקיד יסודי בשמירה על תפקוד ויציבות מערכת העצבים6. P2X7R יכול לשמש כמתווך כאב חשוב, משתתף ומווסת את התקדמות NPP 6,7. P2X7R מתבטא בתאי חיסון, תאי גליה ונוירונים. על ידי ויסות פעילות התאים והאינטראקציות, תאים אלו משתתפים בדלקת עצבית, אימונומודולציה ושחרור ציטוקינים, המתווכים את הופעת והתפתחות NPP 8,9,10,11. הביטוי של P2X7R על לימפוציטים ומונוציטים בדם פריפריאלי, ורמת IL-1β בסרום עלו באופן משמעותי אצל מטופלים עם נוציספטיבי כרוני ו-NPP12.

בניגוד למטרות ואסטרטגיות טיפוליות קלאסיות אחרות ל-NPP, מיקוד P2X7R מציג יתרונות ייחודיים ביעילות ובספציפיות המנגנון. לדוגמה, תרופות קונבנציונליות בקו ראשון ל-NPP, כגון משככי כאבים מסוימים ותרופות אנטי-דלקתיות, לעיתים קרובות מקלות על התסמינים באופן זמני בלבד מבלי לטפל בתהליכים הפתולוגיים המרכזיים של דלקת עצבית והפעלה גליאלית. אסטרטגיות ויסות תאי גליה, המתמקדות בעיכוב הפעלה מיקרוגליאלית עמוד שדרה4, מכוונות רק לסוג תא אחד ברשת הפתולוגית המורכבת של NPP, בעוד שאנטגוניסטים של P2X7R או ירידה ממוקדת יכולים בו-זמנית לווסת את פעילות תאי הגליה, תאי החיסון והנוירונים, אוכלוסיות תאים מרכזיות המעורבות בהתקדמות NPP 6,7,12. בניגוד לאסטרטגיות המיועדות למסלולי דלקת נוירו-דלקתיים כלליים3, מיקוד P2X7R חוסם במיוחד את מפל האיתות הפורינרגי הקשור באופן הדוק להתחלה ותחזוקה של NPP, וכך נמנע דיכוי חיסון לא ספציפי ותופעות לוואי אפשריות. בנוסף, גישות המיוקדות לתעלות יונים אחרות או מסלולי איתות נוירונים10 לעיתים קרובות לא מצליחות להפוך את הדלקת העצבית המתמשכת המתווכת על ידי שיחת צולב בין עצב גליאלי4, בעוד ש-P2X7R מכוון ישירות מעכב את השיח הצלב הזה על ידי ויסותהעברת אות מתווכת ATP 5,6 ומשיגה השפעות טיפוליות מקיפות יותר.

סקירה זו שואפת לספק סינתזה מקיפה וביקורתית של הידע העכשווי על המנגנונים הספציפיים לסוג התאים שבאמצעותם P2X7R מווסת תאים נוירונים ולא נוירונליים ב-NPP. עם זאת, מעניין לציין כי עיכוב P2X7R באמצעות אנטגוניסט או ירידה ממוקדת בביטוי P2X7R משפיע תרופתקה בהקלה/טיפול ב-NPP13. לדוגמה, Lu AF27139 הוא אנטגוניסט מולקולות קטנות סלקטיבי וחזק מאוד ל-P2X7R בעכברים, עכברים ובני אדם, עם פרמקוקינטיקה טובה וחדירות למערכת העצבים המרכזית14. Lu AF27139 יכול לחסום פונקציונלית את רמות P2X7R במוח ובחוט השדרה ואת מסלולי הכאב שלהם במורד הזרם, ולהפחית רגישות נוירופתולוגית בחולדות עם פציעת דחיסה כרונית14. טרימתוקסיפלבנון מקל על כאב נוירופתי על ידי עיכוב תפקוד P2X7R, ייצור CGRP, רגישות לנוירונים DRG והפעלה לא תקינה של תאי גליה בחוט השדרה. מחקרים אלו חושפים את התפקיד המרכזי של P2X7R ב-NPP. לכן, הבנת המנגנון והתכונות הפרמקולוגיות של P2X7R ב-NPP היא בעלת חשיבות רבה לטיפול ממוקד ב-NPP.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

סקירה ופרספקטיבה

1. NPP

NPP נגרם מנזק ישיר או עקיף ראשוני או משני למערכת העצבים המרכזית או ההיקפית, הגורם לתפקוד לקוי או להפרעות חולפות במערכת העצבים ולהעברת מידע חושי, המתבטאת בעיקר בכאב ספונטני, היפראלגזיה או כאב חריג1. NPP נובע מחלקים היקפיים במערכת העצבים, כגון נוירלגיה טריגמינלית, נוירלגיה פוסט-הרפטית, פגיעה בעצב היקפי, פולינוירופתיה כואבת או רדיקולופתיה. מידע חושי היקפי יכול להיות מועבר למרכז (גורם מרכזי בתפיסת כאב כרוני). הרגישות המוגברת של מערכת העצבים המרכזית לכאב קשורה לשינויים בדפוס הקישוריות התפקודי של הרשת העצבית. בעוד ש-NPP כרוני מרכזי יכול להיגרם מפגיעה בעמוד השדרה או במוח, שבץ או טרשת נפוצה 16,17,18,19,20. לאחר פגיעה ברקמות היקפיות, הנוציצפטורים ההיקפיים מרגישים, מה שמגביר את קלט סיבי הכאב. פגיעה עצבית עלולה להוביל לירידה בסיבי העצב ולדמיאלינציה של אקסונים באזור הפגוע. פתיחת תעלת היונים בנוירונים חושיים באזור הפציעה גדלה (זרם הסידן הוגדל), והפלסטיות הסינפטית בין סיבי C האפרנטים לנוירוני הקרן הגבית הוגברה, ובכך הגדילה את קלט המידע. למרות שהמנגנון הפתולוגי הספציפי של כאב נוירופתי עדיין אינו ברור, תהליך הכאב הנוירופתי זוהה ככולל אימומודולציה, עירור נוירוני לא תקין ופלסטיות, הפעלת תאי גליה, תגובות נוירודלקתיות ושינויים בקולטני תערובת היונים (כגון P2X7R)10,20,21. הפעלת תאים ואינטראקציות אלו, כולל העברת מידע ושחרור ציטוקינים, ממלאות תפקיד מרכזי בהופעה ובהתפתחות של NPP. לכן, נקיים דיון מקיף ומעמיק בקשר בין P2X7R לתאים אלו.

2. ויסות פעילות מיקרוגליה באמצעות P2X7R

המיקרוגליות הן תאי החיסון התושבים במערכת העצבים, המפוזרים באופן נרחב ברחבי מערכת העצבים המרכזית, ומשחקים תפקיד מרכזי בייצוב תפקוד מערכת העצבים ובשמירה על יציבות המיקרו-סביבה. בתנאים פיזיולוגיים רגילים, מיקרוגליות נמצאות במצב מנוחה, חסרות חסינות ופגוציטוזה, אך שומרות על יכולת נדידה מסוימת. עם זאת, לאחר שמערכת העצבים המרכזית נפגעת, כגון איסכמיה, דלקת או טראומה, מיקרוגליה יכולה להתעורר, להתרבות ולהגר לאזור הפגוע כדי להסיר מטבוליטים תאיים ושברי תאים אפופטוטיים. הוא חשוב מאוד לתיקון ותחזוקה של מערכת העצבים המרכזית לאחר פציעה. ניקוי מיקרוגליאלי בזמן מאפשר רמיאלינציה יעילה, ומספק בסיס הכרחי להתחדשות עצבים 22,23,24. הקיטוב וההתרבות של מיקרוגליה תורמים לכאב נוירופתי. כישלון בהתחדשות המיאלין במערכת העצבים המרכזית מוביל למחלות נוירודלקתיות וניווניות נוירודגנרטיביות, שעלולות לגרום ל-NPP25. מחקרים דיווחו כי רמיאלינציה יעילה דורשת ממות והתרבות של מיקרוגליה פרו-דלקתית כדי לקדם התחדשות. המוות ו/או ההתחדשות של מיקרוגליה פגועה עשויים להיות הבסיס לדיסאקטיבציה של מיקרוגליה במחלות מערכת העצבים26. הדעה השלטת בתחום הכאב היא ש-NPP מונע על ידי מיקרוגליה באזור עיבוד הסומטוסנסורי של הקרן הגבית של עמוד השדרה. התגובה של מיקרוגליה בעמוד השדרה לגירוי חוץ-תאי משנה את ההפעלה והקיטוב שלהן וגורמת לשחרור ציטוקינים דלקתיים דרך מסלולי איתות תוך-תאיים, כגון קינאזות חלבון המופעלות על ידי מיטוגן, p38, וקינאזות חלבון מוסדרות על ידי אותות חוץ-תאיים. גורם לתגובה נוירודלקתית ולגרום לכאב. עם זאת, עיכוב או שינוי של הפעלה/התרבות מיקרוגליאלית יכולים להפחית את ההתעוררות הלא תקינה ואת ה-NPP בנוירוני הקרן הגבית 27,28,29. מיקרוגליה GI DREADD יכול להפחית דלקת עצבית, תפקוד סינפטי ו-NPP לאחר ניתוק עצב עמוד השדרה30.

P2X7R מתבטאת באופן נרחב במערכת העצבים, במיוחד במיקרוגליה. P2X7R מווסת את פעילות המיקרוגליה על ידי קישור לליגנדים שלהם (ATP או האנלוגי BzATP) ומשחק תפקיד מרכזי ב-NPP31,32. רמת הביטוי של P2X7R קשורה קשר הדוק לרמת הכאב. NPP מושרה על ידי הפעלה או ביטוי מוגבר של P2X7R בפגיעת עצב.

שבעה ימים לאחר פגיעת עצב פריפרי, הביטוי של mRNA וחלבון P2X7R עלה משמעותית בחוט השדרה, שהיה ממוקם בעיקר במיקרוגליה של הקרן הגבית. הזרקה תוך-ראשית של אנטגוניסט P2X7R (A438079) יכולה לעכב ביעילות את הפעלת המיקרוגליה ולהקל על רגישות מכנית33. ידוע היטב שהפעלת P2X7R תורמת לכאב נוירופתי (NPP) על ידי הפעלת מיקרוגליה, קידום הקיטוב שלהם לפנוטיפ פרו-דלקתי (M1), מתווך שחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים, התחלת מפל נוירו-דלקתי, החמרת נזק לרקמת עצב, ולבסוף גרימה או מחמירה כאב34,35. ראוי לציין כי ביטוי יתר של P2X7R לבדו מספיק לקידום הפעלה והתרבות של מיקרוגליה. באופן ספציפי, הפעלת P2X7R במיקרוגליה מובילה לשחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון אינטרלוקין-1β (IL-1β), ותהליך זה קשור קשר הדוק להתפתחות ותחזוקה של NPP7. IL-1β פועל כמתווך מרכזי בהפעלה והתרבות מיקרוגליאלית, ושחרורו או ייצורו תלויים בתפקוד המקרופור של P2X7R34. הטיפול באגוניסט P2X7R BzATP יכול לגרום למיקרוגליה לשחרור IL-1α, IL-1β ו-IL-18, בעוד ששחרור ציטוקינים/כימוקינים אחרים אינו תלוי בהפעלת P2X7R. ממצאים אלו מדגישים את התפקיד הספציפי של P2X7R בוויסות שחרור ציטוקינים ממשפחת IL-136. ביחד, תוצאות אלו מראות כי P2X7R הוא מתווך קריטי לתגובות נוירודלקתיות הנגרמות על ידי מיקרוגליה ב-NPP. במיקרוגליה של עכברושים מתורבתים ראשוניים, צילנידיפין יכול לעכב תגובות סידן בתיווך P2X7R ושחרור IL-1β; מחקרים ב-in vivo מאשרים עוד כי צילנידיפין יכול להפוך אלודיניה מכנית הנגרמת על ידי דלקת מיקרוגליאלית המתווכת P2X7R7.

בנוסף, P2X7R יכול לווסת את האינטראקציה בין מיקרוגליה לנוירונים, ובכך להשתתף בפתוגנזה של NPP. במודלים של NPP, מסלול האיתות P2X7R-p38 קשור קשר הדוק לנשירה מיקרוגליאלית של מיקרווזיקולות ומשחק תפקיד חשוב בהתקדמות NPP על ידי תיווך אינטראקציות מיקרוגליאליות-נוירונליות37. הוכח כי אלקטרואקפונקטורה מפחיתה את צפיפות הקוצים הדנדריטיים, מעכבת עיצוב מחדש סינפטי לא תקין, מקלה על דלקת עצבית ומשפרת תסמיני כאב נוירופתיים; השפעות אלו קשורות לירידה בביטוי P2X7R ולשיפור בתפקוד הנוירו-התנהגותי. לעומת זאת, הפעלה של P2X7R על ידי BzATP יכולה לשפר את העיצוב הלא תקין של עמוד השדרה הדנדריטי וסינפטי ולקדם דלקת עצבית, ובכך להחמיר את הכאב38.

לכן, ויסות פעילות P2X7R כדי להזיז מיקרוגליה מפנוטיפ M1 פרו-דלקתי לפנוטיפ M2 אנטי-דלקתי מהווה אסטרטגיה טיפולית מבטיחה ל-NPP. הפנוטיפ של מיקרוגליה M1 מאופיין בשחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים (כגון IL-1β ו-TNF-α) ובקידום דלקת עצבית, בעוד שפנוטיפ M2 קשור לשחרור גורמים אנטי-דלקתיים ולקידום תיקון רקמה. עיכוב פעילות P2X7R יכול להפוך כאב נוירופתי על ידי הפחתת הביטוי של פקטור נמק הגידול-α (TNF-α), אינטרלוקין-1α ו-IL-6 באמצעות עיכוב פוספורילציה של p38MAPK במיקרוגליה, המלווה במעבר של מיקרוגליה מפנוטיפ M1 ל-M239.

רעלן בוטולינום A (BTX-A) מקל על NPP על ידי עיכוב P2X7R ומקדם קיטוב M2 של מיקרוגליה שמחה המופעלת על ידי ליפופוליסכריד40. גירוי חוט שדרה בתדר גבוה מפחית משמעותית את התגובה החיסונית בקרן הגב של עמוד השדרה ומקדם הקלה מתמשכת בכאבים על ידי השבתת ציר Kaiso-P2X7R במיקרוגליה. מיקוד ב-Kaiso-P2X7R במיקרוגליה שיפר משמעותית את יעילות גירוי חוט השדרה בתדירות גבוהה, ובכך הפחית דלקת עצבית וסיפק הקלה מתמשכת בכאב41. אלקטרואקפונקטורה יכולה להעלות משמעותית את סף הכאב הנגרם מפגיעת עצב סיאטי או Agonist P2X7R BzATP בעכברים, לעכב את הפעלת מיקרוגליה P2X7R של חוט השדרה, לעכב ביטוי יתר של IL-1β ו-IL-18 בחוט השדרה, ולהפחית רגישות יתר למישוש והיפראלגזיהתרמית 42 (איור 1). מחקרים נוספים הראו גם כי הזרקה תוך-ראשית של Aconitum jaluense מעובד תרמית עשויה לעכב את ייצור והביטוי של P2X7R בחוט השדרה ולהפחית את הפעלת המיקרוגליה, שיש לה השפעה אנטי-רגישה על NPP43. בנוסף, הפעלת מיקרוגליה לאחר פגיעה בעצב ההיקפי ממלאת תפקיד חשוב בהתכנסות הלא תקינה של אותות נוציספטיביים לנוירוני קרן גבית בעמוד השדרה ובהופעת NPP. הדיבור בין מיקרוגליה לנוירונים מעורב סוף סוף בביטוי כאב היפראסנסורי נוציספטיבי (nociceptive hypersensory). גלקטין-3 שמקורו בנוירונים סנסוריים פגועים מגביר את ההעברה הסינפטית המעוררת של נוירונים מעוררים בקרן הגבית של עמוד השדרה על ידי הפעלת מיקרוגליה, המובילה ל-NPP44. מחקרים אלו חשפו כי פעילות מיקרוגליה המתווכת על ידי P2X7R ממלאת תפקיד מרכזי ב-NPP. מיקוד בהפעלה מיקרוגליאלית על ידי עיכוב או הפחתת ביטוי P2X7R הוא גישה חדשה לטיפול ב-NPP.

3. P2X7R מתווך אסטרוציטים

האסטרוציטים מהווים כ-20%–40% מכלל תאי הגליה במערכת העצבים המרכזית, וזהו המפתח לשמירה על יציבות הסביבה במערכת העצבים המרכזית. האסטרוציטים נחשבים כמספקים תמיכה מבנית ותזונתית לנוירונים וניתן להבדיל ביניהם מסוגים אחרים של תאי גליה על ידי ביטוי חלבון חומצי סיבי גליאלי (GFAP). GFAP מתבטא בכל הענפים והתהליכים המרכזיים של האסטרוציטים ומשתנה באופן דינמי במהלך המעבר מפציעה למצב תגובתי 45,46,47. ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך שכאב כרוני עשוי להיגרם מגליוזיס אסטרוציטית. בנוסף, אסטרוציטים יכולים לווסת את ההעברה הסינפטית של נוציספטיבית דרך אינטראקציות בין נוירון-גליאלי ונוירוגליאלי-גליה, ולהשתתף בוויסות אותות הכאב ובתחזוקת NPP 45,48,49,50. לאסטרוציטים יש מגע נרחב עם סינפסות נוירונליות. הפעלת אסטרוציטים יכולה להתחיל פלסטיות עמוד שדרה, להפחית סינפסות שנוצרות זמן קצר לאחר קשירת עצב סיאטי ולגרום להתנהגות כאב50. מחקרים הראו ש-CXCL13, המיוצר על ידי נוירונים, מפעיל אסטרוציטים דרך CXCR5, ובכך מקדם כאב נוירופתי וחושף את האינטראקציה בין נוירונים לאסטרוציטים בחוט השדרה. הפעלת אסטרוציטים תגובתיים כוללת מגוון מנגנוני העברת אותות ומולקולות שונות, כולל קינאזות תוך-תאיות, ערוצים, קולטנים וגורמי שעתוק. כאשר מתרחשים שינויים פתולוגיים, הם ממלאים תפקיד בוויסות הכאב לאחר פציעה52. הביטוי של אקוופורין בחוט השדרה AQP4 מווסת משמעותית לאחר פגיעת חוט השדרה, בעיקר באסטרוציטים, בעוד שעיכוב AQP4 עלול להחליש את התפתחות ותחזוקת NPP על ידי עיכוב הפעלת תאי גליה ומנגנון האנטי-נויריטיס. אלה מגלים כי הפעלת אסטרוציטים מעורבת בפתוגנזה של NPP. לכן, מיקוד באסטרוציטים ועיכוב פעילותם מסייע להקל על NPP.

P2X7R מתבטא גם באסטרוציטים ויכול להשתתף ב-NPP על ידי ויסות פעילות האסטרוציטים. מחקרים שונים אישרו כי במודל הכאב הנוירופתי הביטוי של P2X7R עולה משמעותית באסטרוציטים, והפעלת האסטרוציטים קשורה קשר הדוק להתפתחות ולתחזוקה של הכאב53,54.  במודלים כאלה, נצפו רמות מוגברות של mRNA וחלבון של P2X7R, יחד עם הקולוקליזציה שלו עם הסמן האסטרוציטי GFAP, בהיפוקמפוס. במקביל, רמות הרכיבים הקשורים לאינפלמזום (NLRP3, ASC, Caspase-1), חלבון יוצר הנקבוביות Gasdermin D, והציטוקינים הבוגרים IL-1β ו-IL-18 גבוהות, מה שמרמז על מעורבות במסלול האינפלמזום55 (איור 1). בין 11 ל-21 ימים לאחר מודל הכאב הנוירופתי, טיפול כרוני באנטגוניסט P2X7R A438079 העלה את סף ההתכווצות המכנית של כף הרגל והפחית התנהגויות דמויות דיכאון וחרדה. A438079 יכול להפחית משמעותית את תגובת החיסון של IBA-1 ו-GFAP במיקרוגליה ובאסטרוציטים לאחר כאב פתולוגי שנגרם מפגיעת עצבים, ולהקל על התנהגות הכאב בעכברים56. הזרמים הפוסט-סינפטיים המעוררים שנגרמו על ידי סיבי C סינפטיים בודדים נרשמו בחתכי חוט השדרה המותני של חולדות. BzATP מפעיל מיקרוגליות ואסטרוציטים, או מגרה סיבי C ראשוניים באפרנט בתדר גבוה, מה שמוביל להגברה ארוכת טווח של אפרנטים של סיבי C9. התגובה המוגברת של הסיבים האפרנטית שנגרמה על ידי BzATP יכלה להיחסם על ידי אנטגוניסט P2X7R A438079 ואסטרוציטוקסין פלואורואצטט, בהתאמה9. ההפעלה המתואמת של מיקרוגליה ואסטרוציטים יכולה לגרום ל-LTP מתווך גליאלי בסינפסות אלו על ידי שחרור D-סרין ופקטור נמק גידול-α (TNF-α9). כאב נוירופתי ודיכאון סוכרתיים הנגרמים על ידי רמות גבוהות של גלוקוז, חומר P (SP) וקורטיקוסטרון יכולים להעלות את הביטוי של P2X7R ואת רמות הזרחון של פקטור הנמק של הגידול-α, IL-1β, סידן חופשי ו-ERK1/2 באסטרוציטים היפוקמפליים מתורבתים ראשוניים. עם זאת, ניתן לעכב אפקט זה באמצעות דיהידרומיריצטין או טיפול shRNA ב-P2X7R57.

אסטרוציטים משתתפים פעילים באיתות של ATP וגלוטמט במוח. ATP וגלוטמט מתאמים את הפעלת האסטרוציטים על ידי הנעת יוני סידן, אשר בתורם מפעילים את האסטרוציטים לשחרר מולקולות נוירואקטיביות רבות, כולל ATP וגלוטמט עצמו, כדי לאותת על נוירונים ולוויסות העברה סינפטית והתעוררות נוירונית58,59. החומר הג'לטיני (SG) של חוט השדרה אחראי להעברת מידע הכאב היוצא לנוירוני ההקרנה העולה. נוירונים וחלק מהאסטרוציטים מגיבים לזרם פנימי ל-NMDA, AMPA ומיקופנול58,59. אסטרוציטים מעוררים נוירונים באמצעות שחרור גלוטמט תלוי סידן על קולטני NMDA של נוירונים חוץ-סינפטיים, בעוד שהשהה של טרנספורמציה של אסטרוציטים מובילה לעיכוב נוירוני58. חשוב לציין, האגוניסט P2X7R BzATP משפר זרמים פנימיים הן בנוירונים והן באסטרוציטים של SG. העלאת ויסות והפעלה של P2X7R באסטרוציטים אלו מקדמים שחרור גלוטמט, שמעודד זרמים קטיוניים בנוירונים סמוכים דרך קולטני NMDA ו-AMPA, ומקל על העברת הכאב60. בנוסף, נוירוני גנגליון שורש גב יכולים לגרום לשחרור ATP חזק מהתאים הסומטיים שלהם. ה-ATP המשתחרר מפעיל את P2X7R בתאי לוויין אסטרוגליאליים המקיפים כל גנגליון שורש גב, ומפעיל תקשורת בין נוירונים לתאי גליאלי61. הפעלת P2X7R גורמת לשחרור פקטור נמק הגידול α מתאי לוויין דמויי אסטרוציטים. פקטור נמק הגידול α, בתורו, חיזק את התגובה המתווכת על ידי P2X3R והגביר את ההתעוררות של נוירוני DRG61. מחקרים אלו הראו כי P2X7R יכול להשתתף ב-NPP על ידי ויסות האינטראקציה בין אסטרוציטים לנוירונים.

4. P2X7R מתווך הפעלה של מקרופאגים

האינטראקציה בין מערכת החיסון למערכת העצבים חשובה מאוד בכאב נוירופתי. כגורם העיקרי לכאב נוירופתי, הוגדר התגובה החיסונית במערכת העצבים, אשר לא רק תומכת בהתחלה ובהתפתחות הכאב אלא גם תומכת בפתרון62 שלו. למעשה, תאי מערכת החיסון מוכרים כמקדמים דלקת עצבית, מה שמוביל לכאב ואלרגיה בכל רמות מסלול הנוירלגיה. הפעלת תאי החיסון וחדירה בהתקדמות הכאב תורמות להתפתחות NPP 62,63,64. במקביל להפעלת מיקרוגליה בקרן הגב לאחר פגיעה בעצב ההיקפי מתרחשת התרחבות והתרבות משמעותית של מקרופאגים סביב נוירוני החישה הפגועים בגנגליון השורש הגבי (DRG). הסרת מקרופאג'ים של שורש שורש הגב יכולה להפחית רגישות מכנית והתרחבות מקרופאג' DRG הנגרמים מפגיעת עצב65. הסרה מערכתית או מקומית של מקרופאגים יכולה למנוע אלרגיה לכאב66.

הביטוי המוגבר של P2X7R במאקרופאגים/מונוציטים עשוי לשנות את מערכת החיסון המולדת. מקרופאגים מופיעים כפנוטיפים M1 (פרו-דלקתיים) או M2 (אנטי-דלקתיים) ומבטאים קולטני P2X7. בתנאים פתולוגיים, P2X7R מגיב לריכוזים גבוהים של ATP חוץ-תאית על ידי מתן זרימה לא סלקטיבית של קטיון (Na+, Ca+, K+)67,68. הפעלה של P2X7R בריכוזים גבוהים יותר של ATP, במיוחד לאחר מתן חוזר של אגוניסטים, תגרום לפתיחת נקבוביות הממברנה, תאפשר מעבר מולקולות ~900Da, ותתווך שינויים בתפקוד המקרופאגים67. גורם חשוב נוסף בתגובה הנוירואינפלמטית המתווכת על ידי P2X7R הוא ויסות פעילות המקרופאג'ים, שגורם או שומר על כאב נוירופתי על ידי קידום הפעלת המאקרופאג'ים, ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים והובלת מפל דלקתי. יש להפעיל במשותף את המקרופאג P2X7R עם קולטן דמוי טול 4 (TLR4) הרגיש לאנדוטוקסין כדי לגרום להיווצרות גוף דלקתי 3 (NLRP3). לאחר מכן, הגוף הדלקתי 3 (NLRP3) מפעיל פרה-אינטרלוקין-1β (Pro-IL-1β) לפירוק ציסטאין אספרטאז-1 (קספאז-1), מה שמוביל לשחרור IL-1β67,69 (איור 1). נגזרת הנארינגנין, טרימתוקסיפלוואנון (Y3), עיכבה את תפקוד P2X7R לאחר מתן PTX, הפחיתה את חדירת תאים דמויי מקרופאג' חיוביים ל-IBA1 בגנגליון השורש הגב, והפעלת יתר של אסטרוציטים ומיקרוגליה בחוט השדרה, הפחיתה כאב נוירופתי ורעילות עצבית. 15 מקרופאגים טופלו ברמות גבוהות של גלוקוז וחומצות שומן חופשיות כדי להשריש חיסון בתיווך P2X7R, כאב נוירופתי ודלקת על ידי הפרשת ציטוקינים, ROS והפעלת מסלול איתות ERK70.

הפעלת P2X7R היא המנגנון שממריץ את המאקרופאגים להשתגר במהירות ולשחרר IL-1β, המשתתף בתהליך הדלקתי ובהעברת עצב נוציספטיבי71,72. אנטגוניסט P2X7R חסם A839977 את זרימת הסידן המושרת על ידי BzATP של P2X7R רקומביננטי בבני אדם, חולדות ועכברים, חסם למעשה את קליטת ושחרור IL-1β של Yo-Pro על ידי תאי THP-1 אנושיים שנגרמו על ידי אגוניסטים, ויצר אפקט אנטי-היפראלגזיה חזק73. מעניין שבעכברי IL-1αβ knockout, ההשפעה המשככת כאבים של A839977 נעלמה לחלוטין73. מוצע כי האפקט האנטי-היפראלגזי של חסימת P2X7R במודל כאב עכבר מתווך על ידי חסימת שחרור IL-1β. מחקרים הראו כי האנטגוניסט P2X7R A438079 יכול להפחית את כמות ה-IL-1β שמשתחררת על ידי מקרופאגים היקפיים באופן תלוי במינון, לעכב את הפעילות הספונטנית של נוירוני חוט השדרה בעכברים נוירופתיים, ולווסת את התנהגות הכאב על ידי ויסות האינטראקציה החיסונית-עצבית שמשתחררת על ידי ציטוקינים אנדוגניים74.

5. נוירון מבוקר על ידי P2X7R

פגיעת עצב פריפרי גורמת לתגובה נוציספטיבית מופרזת של נוירוני קרן גב עמוד השדרה ומפעילה אפרנטים נוציספטיביים מתכנסים של נוירוני קרן גב עמוד השדרה. שינוי זה נחשב לאינדיקטור להתפתחות NPP75. בחוט השדרה של העכברוש, נוקאאוט גן CRMP2 (CRMP2) בתגובת התמוטטות RNA קצרה הפחית את תדירות ועוצמת הזרמים המעוררים הפוסט-סינפטיים ספונטניים בנוירונים חיצוניים של קרן גבית בעמוד השדרה, אך לא הפחית את התדירות והמשרעת של זרמים פוסט-סינפטיים מעכבים ספונטניים, ולא השפיע על זרמים פוסט-סינפטיים מעוררים קטנים וזרמים פוסט-סינפטיים מעכבים76. הביטוי של P2X7R על נוירונים היה שנוי במחלוקת היסטורית. בעבר, היה שנוי במחלוקת האם P2X7R מתבטא בנוירונים. עם התקדמות המחקר, מחקרים מסוימים חשפו כי P2X7R מתבטא בנוירונים, שיכולים לווסת את פעילות הנוירונים ולהשתתף בהעברת מידע חושי וביצירת כאב 77,78,79. במודל NPP של עכברים, נוירוני DRG טופלו בגליקופרוטאין 120 (Gp120) מעטפת HIV. הפעלת אגוניסט P2X7R (BzATP) הגבירה את זרם הנוירונים, בעוד שהאנטגוניסט של P2X7R BBG עיכב משמעותית את הזרם המופעל על ידי BzATP והקל על היפראלגזיה בנוירוני DRG שטופלו ב-gp12080. ATP יכול לגרום לייצור ROS בנוירונים של קרן גב עמוד השדרה, שניתן לחסל אותו על ידי הגרף ה-ROS N-tert-butyl-α-benzonitrile והאנטגוניסט P2X7R A43807981. הזרקה תוך-תכלית של אגוניסט P2X7R BzATP יכולה לגרום לייצור ROS בחוט השדרה ולנזק חמצוני DNA של נוירוני הקרן הגבית, ולהגביר התנהגות נוציספטיבית ספונטנית דו-קוטבית אצל חולדות81. זה מספק ראיות לכך שהפעלת P2X7R נוירונית מובילה לייצור ROS ולכאב נוציספטיבי בחולדות בעקבותיה.

הפעלת P2X7R משפיעה באופן נרחב על פעילות נוירוני חוט השדרה לאחר פציעה כרונית. במודל החי של כאב פתולוגי, האנטגוניסט P2X7R A438079 יכול להפחית את הפעילות המעוררת של סוגים שונים של נוירונים בחוט השדרה (סף נמוך, ספציפי לנוציספטיב, טווח דינמי רחב), לווסת את הרגישות המרכזית וליצור אפקט אנטינוציספטיבי82. מחקרים נוספים הראו כי הגברת ויסות חלבון DRG BDNF הנגרמת מפגיעת עצב סיאטי יכולה לשפר את פעילות P2X7R ולתרום להגברת ביטוי חלבון DRG P2X7R הנגרם מפציעת עצב סיאטי83. יתרה מזאת, ביטוי יתר BDNF מגביר את ביטוי P2X7R בנוירוני DRG ומתווך את התפתחות NPP. הוכח גם כי ביטוי יתר BDNF הגביר את ביטוי P2X7R בנוירוני DRG ומתווך NPP83. מחקרים אלו חשפו כי P2X7R מתבטא בנוירונים, וזרמים ופעילויות נוירונליות מתווכות כאב נוירופתי. עם זאת, מחקרים מסוימים מצאו כי בכאב נוירופתי, P2X7R אינו מתבטא בנוירונים אלא בתאי גליה (כמו תאי גליה לווייניים בגנגליון השורש הגבי) המווסתים את NPP. לכן, נדרשים מחקרים נוספים כדי לאשר ולהבהיר את המנגנונים שמאחורי ביטוי ויסות תפקוד נוירוני של P2X7R.

6. הפעלה אנטגוניסטית של P2X7R וטיפול NPP

כאמור קודם, הפעלת P2X7R מתווכת את הופעת והתפתחות כאב נוירופתי. לכן, עיכוב הפעלת P2X7R משפיע פרמקולוגית על הקלה/טיפול ב-NPP. כיום, פותחו מגוון אנטגוניסטים של P2X7R (כגון BBG, A438079 ו-A740003). אנטגוניסטים אלו יכולים לכוון לפעילות P2X7R והם יושמו היטב במחלות שונות (כגון פגיעות בחוט השדרה, גידולים ומחלות לב וכלי דם). אושר כי ה-P2X7R הממוקד פועל לטיפול במחלות קשורות 84,85,86. בהתאם לכך, אנטגוניסטים אלו שימשו גם בטיפול בכאב, וניתן להפעיל את התכונות הפרמקולוגיות של משככי כאבים על ידי עיכוב הפעלת P2X7R87,88.

A740003 (N-(1-{[ציאנואימינו) (5-קווינולינילאמינו) מתיל] אמינו}-2 ציאנואימינו-דימתילפרופיל)-2-(3-מתוקסיפניל) אצטמיד ו-A438079 (5-(2mae 3muricophenyl)-1H-טטראזול-1-yl) מתיל פירידין הידרוכלוריד זוהו כמעט באותו זמן. A740003 הוא נגזרת של ציאנוגואנידין, בעוד A438079 הוא נגזרת של טטראזול. בתחילה דווחו כמעכבים חזקים של קולטני P2X7 ובהמשך אופיינו כאנטגוניסטים אלוסטריים, הקשרים לאתר נפרד מכיס הקישור ל-ATP 89,90. הם פועלים על P2X7R באותו אופן ומראים את אותו אפקט תחת מוטציות שונות בכיס הקישור האלוסטרי, מה שמעיד שהם נקשרים בתצורה דומה מאוד. A740003 הוא אנטגוניסט תחרותי חדשני של P2X7R. ה-IC50 שלו מול אדם ועכברוש הוא 40 ננומטר ו-18 ננומטר,בהתאמה 89. ה-IC האנטגוניסטי50 A438079 ל-P2X7R האנושי היה 130 ננומטר91.92. במודל החייתי של כאב נוירופתי סוכרתי, הזרקה תוך-אתקלית של אנטגוניסט P2X7R A438079 הארכה משמעותית את סף הגמילה המכני ואת השהיה הגמילה התרמית, הפחיתה את רמות ה-mRNA והחלבון של TRPV1 בגנגליון שורש גב, הפחיתה את רמת הזרחון של p38 וחלבון ויסות האות החוץ-תאיים 1sum2 (ERK1/2), והקלה על NPP93. A438079 הפחיתה משמעותית את פעילות המיקרוגליה והאסטרוציטים לאחר קשירת עצב סיאטיק, הגדלת סף משיכת הכפות המכנית (MWT), הפחתה את משך הגמילה התרמית, והפחתה התנהגויות דמויות דיכאון וחרדה(94). ה-PWT של עכברים עלו 3 שעות לאחר הזרקת האנטגוניסט הסלקטיבי P2X7R A740003 (50 ננומול/ליטר × 5 מיקרוליטר), והגיעו לשיא ב-5 שעות. יתרה מזאת, הוא יכול גם להקל על כאב על ידי ביטול הביטוי של P2X7R בעכברים95.

אנטגוניסט נוסף ביישום NPP הוא Brilliant Blue G, נגזרת נפוצה של תרכובת צבע המזון הסינתטי FD&C Blue 1, שהיא אנטגוניסט P2X7R סלקטיבימאוד מסוג 96. BBG פועל כאנטגוניסט P2X7R סלקטיבי מאוד במודלים של חולדות, שם הוא נקשר לכיס אלוסטרי בצורה לא תחרותית, ומעכב זרמים מונעים על ידי ATP עם IC50 סביב 300 ננומטר97,98. התועלת הפוטנציאלית שלה נתמכת על ידי מחקרים שמראים את בטיחותו ואת יכולתו לחדור את מחסום הדם-מוח במודלים99 של מכרסמים. מעכב P2X7R BBG עשוי להפחית את הביטוי של NLRP3, IL-1β, IL-18, Caspase-1 ו-P2X7R במיקרוגליה המעוררת על ידי ליפופוליסכריד, ולהעלות את סף הכאבשל חולדות ב-100. הזרקה תוך-פריטוניאלית של אגוניסט TRPV4 GSK-1016790A יכולה להעלות משמעותית היפראלגזיה מכנית והיפראלגזיה תרמית בעכברים, בעוד שהאנטגוניסט של P2X7R BBG עשוי לעכב חלקית היפראלגזיה בעכברים100. האנטגוניסט של P2X7R BBG יכול להפחית את הביטוי של IL-1β וקולטן α פקטור נמק הגידול ואת רמת הזרחון של ERK1/2, להעלות את הביטוי של IL-10 ולהקל על היפראלגזיה בעכברים עם NPP101.

אנטגוניסטים אחרים של P2X7R נפוצים, כגון KN-62, JNJ-54175446 ו-AZ10606120, משפיעים על הקלה על כאב בסוגי כאב אחרים, כולל כאב דלקתי, כאב ויסרלי וכאב סרטן עצם 102,103,104, אך ישנם מעט דיווחים על יישום NPP, שעשוי להיות שונה מ-P2X7R בסוגי מודלים ועיצובים שונים של בעלי חיים. עם זאת, אנטגוניסטים של P2X7R התקדמו במידה מסוימת בטיפול NPP ויש להם מקום להתפתחות נוספת. לכן, יש סיכוי טוב לחקור יותר אנטגוניסטים שמכוונים ל-P2X7R ב-NPP.

7. ירידה ממוקדת בביטוי P2X7R להקלה על NPP

מובן כי פגיעה במערכת העצבים המרכזית (חוט השדרה) או פגיעה בעצב היקפי (כגון עצבי סיאטיקה או טריגמינליים) יכולה להעלות משמעותית את ביטוי P2X7R ברקמות, דבר שקשור קשר הדוק להתרחשות ולהתקדמות של NPP. מחקרים שונים הראו כי ביטוי P2X7R מווסת משמעותית במודל כאב נוירופתי. לכן, מיקוד ב-P2X7R והפחתת ביטויו יכולים להקל או לטפל ב-NPP. נכון להיום, מחקרים מסוימים הראו כי פיזיותרפיה, נדידת תאים, רכיבי צמחים (כגון חומצה גאלית), רעלן בוטולינום ורסברטרול יכולים להפחית את ביטוי P2X7R בחוט השדרה או ברקמת עצב, ודווחו תוצאות משמעותיות בטיפול ב-NPP 105,106,107,108,109,110. קולטן קנאבינואידים 2 (CB2R) הוא אחד הקולטנים החשובים במערכת הקנבינואידים האנדוגנית. הוא מתבטא באופן נרחב במערכת העצבים המרכזית, במיוחד בתאי הגליה, ומשחק תפקיד חשוב בהתפתחות והתקדמות דלקת במערכת העצבים111. לאחר פגיעה עצבית שנמנעה, תכולת P2X7R בקרן הגב של עמוד השדרה עלתה עם הזמן, אך לאחר הזרקה תוך-אתקית רציפה של אגוניסט CB2R PM226, תכולת חלבון P2X7R ברקמת המוח ירדה משמעותית, הפחיתה את מספר המיקרוגליה ושחרור ציטוקינים דלקתיים, שיחקה תפקיד נוירופרוטקנטי, והקלה על היפראלגזיה מכנית בעכברים111. חומצה גאלית (3-4-5-טריהידרוקסיבנזואיק), שמופיעה באופן טבעי בצמחים רבים, בעלת השפעות אנטי-דלקתיות, נוגדי חמצון ומשככי כאבים. מחקרים הראו שחומצה גאלית יכולה לעכב פרופטוזיס במיקרוגליה של חוט השדרה ולהפחית פגיעה במיטוכונדריה על ידי ויסות מסלול האיתות P2X7R-ROS, ובכך להקל על שינויים התנהגותיים בעכברים עם כאב ודיכאון112. דיהידרומיריצטין יכול להפחית את הביטוי של P2X7R ב-DRG, חוט השדרה וההיפוקמפוס, להפחית את רמות חלבון 1, p38, TNF-α ו-IL-1 המוסדר על ידי חוץ-תאים מפוספורילטים, ולהקל ביעילות על NPP בעכברים113.

בשנים האחרונות, עם חקירה מתמשכת של שיטות טיפול בכאב, הוצג מושג טיפול בהשתלת תאים. החוקרים תרבו תאים פעילים ומתפקדים (כגון תאי גזע מזנכימליים, תאי גזע עצביים, תאי שוואן ותאי ריח) במבחנה והשתלו אותם למארח באמצעות הגנה עצבית, נוגדי דלקת וקידום התחדשות אקסונית, הפחיתו את ביטוי P2X7R ברקמה, ובכך שיחקו תפקיד בהקלה על NPP 114,115,116,117,118. מחקר הראה כי 4 שבועות לאחר הזרקת תאי גזע עצביים למקטע השדרה הפגוע במודל פגיעות של חולדה בחוט השדרה, הביטוי של חלבון נוירופילמנט עלה משמעותית, בעוד שהביטוי של חלבון חומצי סיבי גליאלי ו-P2X7R (P2X4R) פחת, התפקוד המוטורי והחושי השתפר משמעותית, וכאב נוירופתי הקל119. במחקר הקודם שלנו, לאחר השתלת תאי חיפוי ריח ותאי חיפוי מיקרו-עטופים למודל פגיעת העצבים הסיאטיים, הוערך ביטוי P2X7R בחוט השדרה באמצעות שיטות התנהגותיות. התוצאות הראו כי השתלת תאים יכולה להפחית משמעותית את הביטוי של חלבון P2X7R ו-mRNA, ואת מספר התאים המסומנים כחיוביים ב-P2X7R ברקמת חוט השדרה, ולהקל על היפראלגזיה בעכברים118. שיפרנו עוד יותר את הפחתת ביטוי P2X7R בתאי ריח בשילוב עם חומרים ביולוגיים (צ'יטוזן) באתר העצב הסיאטי הפגוע והפחתנו משמעותית את רמת NPP בעכברים120. כל המחקרים הללו מגלים כי מיקוד ב-P2X7R והפחתת ביטויו יכולים להקל / לטפל ב-NPP, ולספק טיפול נפוץ יותר ל-NPP.

הבהרת ההטרוגניות במודל NPP היא קריטית לטרנספורמציה קלינית של טיפול ממוקד P2X7R. בהשוואה לטיפולים נפוצים אחרים ב-NPP, אסטרטגיות ממוקדות P2X7R (אנטגוניסטים, ירידה ממוקדת) מחזיקות ביתרונות ייחודיים בוויסות אוכלוסיות תאים מרכזיים ובחסימת איתות פורינרגי 3,4,6,7,10,12.

ניתן לחלק את NPP לסוגים טראומטיים, סוכרתיים, מושרים כימותרפיה וויראליים, עם מנגנונים מובחנים בתיווך P2X7R 2,5,12,55,80,101: מודלים טראומטיים כוללים הפעלה גליאלית והפרעה פורינרגית 4,5,33; מודלים סוכרתיים קשורים לדלקת עצבית הנגרמת מהיפרגליקמיה ולהפעלת אינפלמזום NLRP3 5,113; מודלים מונעים על ידי כימותרפיה כוללים הפעלה ורגישות של מקרופאג'ים/גליאליים 2,15; מודלים ויראליים מתווכים על ידי הפעלה חיסונית/גליאלית והגברת ההתעוררות של נוירוני החישה 6,80,101, בהתאם למקרים קליניים12.

התחלת NPP מתבססת על הפעלה של P2X7R המושרה על ידי ATP ודלקת עצבית ראשונית 3,5,2,55,80; התחזוקה תלויה בהפעלה מתמשכת של P2X7R ותקשורת חריגה בין נוירון גליאלי 4,6,56,60. הנקבות מראות ביטוי גבוה יותר של P2X7R, כאב חמור יותר, ורגישות גבוהה יותר לאנטגוניסטים במודלים טראומטייםוסוכרתיים 55,66, בעוד שהבדלי מין במודלים אחרים עדיין לא נחקרו.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מסקנות

המנגנון של NPP לאחר פגיעת עצב הוא מורכב, מה שעלול להוביל לתפקוד חושי ומוטורי, להשפיע קשות על איכות החיים של המטופלים, ואין טיפול יעיל. לכן, כריית הבסיס המולקולרי של NPP מסייעת לטיפול ב-NPP. למרבה המזל, הוכח כי ערוץ היונים P2X7R ממלא תפקיד מרכזי בהופעה ובהתפתחות של NPP. הפעלה או ביטוי יתר של P2X7R יכולה לווסת את הפעלת תאי הגליה והמקרופאג'ים, לתווך שחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים ומפל דלקתי, להגדיל את פגיעת רקמת העצב, לעורר רגישות לקולטנים היקפיים ולעורר NPP. בנוסף, P2X7R יכול לגרום לכאב על יד...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מקורות

  1. Finnerup, N. B., Kuner, R., Jensen, T. S. Neuropathic pain: From mechanisms to treatment. Physiol Rev. 101 (1), 259-301 (2021).
  2. Xu, Y., Jiang, Z., Chen, X. Mechanisms underlying paclitaxel-induced neuropathic pain: Channels, inflammation and immune regulations. Eur J Pharmacol. 933, 175288(2022).
  3. Fiore, N. T., Debs, S. R., Hayes, J. P., Duffy, S. S., Moalem-Taylor, G. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain. Nat Rev Neurol. 19 (4), 199-220 (2023).
  4. Zhang, T., et al. The core of maintaining neuropathic pain: Crosstalk between glial cells and neurons (neural cell crosstalk at spinal cord. Brain Behav. 13 (2), e2868(2023).
  5. Chu, J., et al. ATP-releasing SWELL1 channel in spinal microglia contributes to neuropathic pain. Sci Adv. 9 (13), eade9931(2023).
  6. Zhang, W. J., Zhu, Z. M., Liu, Z. X. The role and pharmacological properties of the P2X7 receptor in neuropathic pain. Brain Res Bull. 155, 19-28 (2020).
  7. Yamashita, T., et al. New Inhibitory Effects of Cilnidipine on Microglial P2X7 Receptors and IL-1β Release: An Involvement in its Alleviating Effect on Neuropathic Pain. Cells. 10 (2), 434(2021).
  8. Hu, S. Q., et al. P2X7 receptor in inflammation and pain. Brain Res Bull. 187, 199-209 (2022).
  9. Ren, W. J., Illes, P. Involvement of P2X7 receptors in chronic pain disorders. Purinergic Signal. 18 (1), 83-92 (2022).
  10. Inoue, K., Tsuda, M. Nociceptive signaling mediated by P2X3, P2X4 and P2X7 receptors. Biochem Pharmacol. 187, 114309(2021).
  11. Zou, Y., Yang, R., Li, L., Xu, X., Liang, S. Purinergic signaling: a potential therapeutic target for depression and chronic pain. Purinergic Signal. 19 (1), 163-172 (2023).
  12. Luchting, B., et al. Differential expression of P2X7 receptor and IL-1β in nociceptive and neuropathic pain. J Neuroinflammation. 13 (1), 100(2016).
  13. Jacobson, K. A., Giancotti, L. A., Lauro, F., Mufti, F., Salvemini, D. Treatment of chronic neuropathic pain: purine receptor modulation. Pain. 161 (7), 1425-1441 (2020).
  14. Staal, R., et al. P2X7 receptor-mediated release of microglial prostanoids and miRNAs correlates with reversal of neuropathic hypersensitivity in rats. Eur J Pain. 26 (6), 1304-1321 (2022).
  15. Mei, C., et al. Trimethoxyflavanone relieves Paclitaxel-induced neuropathic pain via inhibiting expression and activation of P2X7 and production of CGRP in mice. Neuropharmacology. 236, 109584(2023).
  16. Szok, D., Tajti, J., Nyári, A., Vécsei, L. Therapeutic approaches for peripheral and central neuropathic pain. Behav Neurol. 2019, 8685954(2019).
  17. Inoue, K. The role of ATP receptors in pain signaling. Neurochem Res. 47 (9), 2454-2468 (2022).
  18. Bannister, K., Sachau, J., Baron, R., Dickenson, A. H. Neuropathic pain: Mechanism-based therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 60, 257-274 (2020).
  19. Liu, J. P., et al. Olfactory ensheathing cells and neuropathic pain. Front Cell Dev Biol. 11, 1147242(2023).
  20. Miranpuri, G. S., et al. Role of microglia and astrocytes in spinal cord injury induced neuropathic pain. Ann Neurosci. 28 (3-4), 219-228 (2021).
  21. Ma, Y. C., et al. The complexity of neuropathic pain and central sensitization: Exploring mechanisms and therapeutic prospects. J Integr Neurosci. 23 (5), 89(2024).
  22. Pinto, M. V., et al. BASHY dye platform enables the fluorescence bioimaging of myelin debris phagocytosis by microglia during demyelination. Cells. 10 (11), 3163(2021).
  23. Colonna, M., Butovsky, O. Microglia function in the central nervous system during health and neurodegeneration. Annu Rev Immunol. 35, 441-468 (2017).
  24. Zhang, W. J., Hu, D. X., Lin, S. J., Fang, X. Q., Ye, Z. F. Contribution of P2X purinergic receptor in cerebral ischemia injury. Brain Res Bull. 190, 42-49 (2022).
  25. Meacham, K., Shepherd, A., Mohapatra, D. P., Haroutounian, S. Neuropathic Pain: Central vs Peripheral Mechanisms. Curr Pain Headache Rep. 21 (6), 28(2017).
  26. Jiang, B. C., et al. NFAT1 orchestrates spinal microglial transcription and promotes microglial proliferation via c-MYC contributing to nerve injury-induced neuropathic pain. Adv Sci (Weinh). 9 (27), e2201300(2022).
  27. Tsuda, M. Microglia in the spinal cord and neuropathic pain. J Diabetes Investig. 7 (1), 17-26 (2016).
  28. Ji, A., Xu, J. Neuropathic pain: Biomolecular intervention and imaging via targeting microglia activation. Biomolecules. 11 (9), 1343(2021).
  29. Atta, A. A., Ibrahim, W. W., Mohamed, A. F., Abdelkader, N. F. Microglia polarization in nociplastic pain: mechanisms and perspectives. Inflammopharmacology. 31 (3), 1053-1067 (2023).
  30. Yi, M. H., et al. Chemogenetic manipulation of microglia inhibits neuroinflammation and neuropathic pain in mice. Brain Behav Immun. 92, 78-89 (2021).
  31. Li, T., et al. P2X7 receptor-activated microglia in cortex is critical for sleep disorder under neuropathic pain. Front Neurosci. 17, 1095718(2023).
  32. Zhou, Y., et al. Spinal cannabinoid receptor 2 activation alleviates neuropathic pain by regulating microglia and suppressing P2X7 receptor. Front Mol Neurosci. 16, 1061220(2023).
  33. Kobayashi, K., Takahashi, E., Miyagawa, Y., Yamanaka, H., Noguchi, K. Induction of the P2X7 receptor in spinal microglia in a neuropathic pain model. Neurosci Lett. 504 (1), 57-61 (2011).
  34. Monif, M., et al. Interleukin-1β has trophic effects in microglia and its release is mediated by P2X7R pore. J Neuroinflammation. 13 (1), 173(2016).
  35. Asatryan, L., Ostrovskaya, O., Lieu, D., Davies, D. L. Ethanol differentially modulates P2X4 and P2X7 receptor activity and function in BV2 microglial cells. Neuropharmacology. 128, 11-21 (2018).
  36. He, Y., Taylor, N., Fourgeaud, L., Bhattacharya, A. The role of microglial P2X7: Modulation of cell death and cytokine release. J Neuroinflammation. 14 (1), 135(2017).
  37. Li, J., et al. Microvesicles shed from microglia activated by the P2X7-p38 pathway are involved in neuropathic pain induced by spinal nerve ligation in rats. Purinergic Signal. 13 (1), 13-26 (2017).
  38. Wu, Q., et al. Electroacupuncture may alleviate neuropathic pain via suppressing P2X7R expression. Mol Pain. 17, 1744806921997654(2021).
  39. Guo, Y., et al. The actions and mechanisms of P2X7R and p38 MAPK activation in mediating bortezomib-induced neuropathic pain. Biomed Res Int. 2020, 8143754(2020).
  40. Gui, X., et al. Botulinum toxin type A promotes microglial M2 polarization and suppresses chronic constriction injury-induced neuropathic pain through the P2X7 receptor. Cell Biosci. 10, 45(2020).
  41. Yu, J., et al. High-frequency spinal stimulation suppresses microglial Kaiso-P2X7 receptor axis-induced inflammation to alleviate neuropathic pain in rats. Ann Neurol. 95 (5), 966-983 (2024).
  42. Xu, J., Chen, X. M., Zheng, B. J., Wang, X. R. Electroacupuncture relieves nerve injury-induced pain hypersensitivity via the inhibition of spinal P2X7 receptor-positive microglia. Anesth Analg. 122 (3), 882-892 (2016).
  43. Yang, J., et al. Anti-allodynic effect of intrathecal processed Aconitum jaluense is associated with the inhibition of microglial activation and P2X7 receptor expression in spinal cord. BMC Complement Altern Med. 16, 214(2016).
  44. Shan, L., et al. Injured sensory neurons-derived galectin-3 contributes to neuropathic pain via programming microglia in the spinal dorsal horn. Brain Behav Immun. 117, 80-99 (2024).
  45. Ji, R. R., Donnelly, C. R., Nedergaard, M. Astrocytes in chronic pain and itch. Nat Rev Neurosci. 20 (11), 667-685 (2019).
  46. McGinnis, A., Ji, R. R. The similar and distinct roles of satellite glial cells and spinal astrocytes in neuropathic pain. Cells. 12 (6), 965(2023).
  47. Daigo, E., et al. Photobiomodulation activates microglia/astrocytes and relieves neuropathic pain in inferior alveolar nerve injury. Photobiomodul Photomed Laser Surg. 41 (12), 694-702 (2023).
  48. Yuan, J., Fei, Y. Lidocaine activates autophagy of astrocytes and ameliorates chronic constriction injury-induced neuropathic pain. J Biochem. 170 (1), 25-31 (2021).
  49. Yang, L., et al. Ventrolateral periaqueductal gray astrocytes regulate nociceptive sensation and emotional motivation in diabetic neuropathic pain. J Neurosci. 42 (43), 8184-8199 (2022).
  50. Takeda, I., et al. Controlled activation of cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour. Nat Commun. 13 (1), 4100(2022).
  51. Jiang, B. C., et al. CXCL13 drives spinal astrocyte activation and neuropathic pain via CXCR5. J Clin Invest. 126 (2), 745-761 (2016).
  52. Cheng, T., Xu, Z., Ma, X. The role of astrocytes in neuropathic pain. Front Mol Neurosci. 15, 1007889(2022).
  53. Wu, Y. Y., et al. Targeting GATA1 and p2x7r locus binding in spinal astrocytes suppresses chronic visceral pain by promoting DNA demethylation. Neurosci Bull. 38 (4), 359-372 (2022).
  54. Yang, Y., et al. Delayed activation of spinal microglia contributes to the maintenance of bone cancer pain in female Wistar rats via P2X7 receptor and IL-18. J Neurosci. 35 (20), 7950-7963 (2015).
  55. Zhan, T., et al. Implication of lncRNA MSTRG.81401 in hippocampal pyroptosis induced by p2x7 receptor in Type 2 diabetic rats with neuropathic pain combined with depression. Int J Mol Sci. 25 (2), 1186(2024).
  56. Hu, X., et al. Inhibition of P2X7R in the amygdala ameliorates symptoms of neuropathic pain after spared nerve injury in rats. Brain Behav Immun. 88, 507-514 (2020).
  57. Ge, H., et al. Protective effects of dihydromyricetin on primary hippocampal astrocytes from cytotoxicity induced by comorbid diabetic neuropathic pain and depression. Purinergic Signal. 16 (4), 585-599 (2020).
  58. Fellin, T., et al. Bidirectional astrocyte-neuron communication: the many roles of glutamate and ATP. Novartis Found Symp. 276, 208-217 (2006).
  59. Perea, G., Araque, A. Properties of synaptically evoked astrocyte calcium signal reveal synaptic information processing by astrocytes. J Neurosci. 25 (9), 2192-2203 (2005).
  60. Ficker, C., et al. Astrocyte-neuron interaction in the substantia gelatinosa of the spinal cord dorsal horn via P2X7 receptor-mediated release of glutamate and reactive oxygen species. Glia. 62 (10), 1671-1686 (2014).
  61. Zhang, X., Chen, Y., Wang, C., Huang, L. Y. Neuronal somatic ATP release triggers neuron-satellite glial cell communication in dorsal root ganglia. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (23), 9864-9869 (2007).
  62. Fiore, N. T., Debs, S. R., Hayes, J. P., Duffy, S. S., Moalem-Taylor, G. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain. Nat Rev Neurol. 19 (4), 199-220 (2023).
  63. Malcangio, M. Role of the immune system in neuropathic pain. Scand J Pain. 20 (1), 33-37 (2019).
  64. Bethea, J. R., Fischer, R. Role of peripheral immune cells for development and recovery of chronic pain. Front Immunol. 12, 641588(2021).
  65. Yu, X., et al. Dorsal root ganglion macrophages contribute to both the initiation and persistence of neuropathic pain. Nat Commun. 11 (1), 264(2020).
  66. Tu, Y., Muley, M. M., Beggs, S., Salter, M. W. Microglia-independent peripheral neuropathic pain in male and female mice. Pain. 163 (11), e1129-e1144 (2022).
  67. Ren, W., Rubini, P., Tang, Y., Engel, T., Illes, P. Inherent P2X7 receptors regulate macrophage functions during inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 23 (1), 232(2021).
  68. Zhou, L., et al. Extracellular ATP (eATP) inhibits the progression of endometriosis and enhances the immune function of macrophages. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1870 (1), 166895(2024).
  69. Jiang, S., et al. Potentiation of hepatic stellate cell activation by extracellular ATP is dependent on P2X7R-mediated NLRP3 inflammasome activation. Pharmacol Res. 117, 82-93 (2017).
  70. Wu, H., Wen, F., Jiang, M., Liu, Q., Nie, Y. LncRNA uc.48+ is involved in the diabetic immune and inflammatory responses mediated by P2X7 receptor in RAW264.7 macrophages. Int J Mol Med. 42 (2), 1152-1160 (2018).
  71. Honore, P., et al. A-740003 [N-(1-{[(cyanoimino)(5-quinolinylamino) methyl]amino}-2,2-dimethylpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide], a novel and selective P2X7 receptor antagonist, dose-dependently reduces neuropathic pain in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 319 (3), 1376-1385 (2006).
  72. Hempel, C., et al. The phenothiazine-class antipsychotic drugs prochlorperazine and trifluoperazine are potent allosteric modulators of the human P2X7 receptor. Neuropharmacology. 75, 365-379 (2013).
  73. Honore, P., et al. The anti-hyperalgesic activity of a selective P2X7 receptor antagonist, A-839977, is lost in IL-1alphabeta knockout mice. Behav Brain Res. 204 (1), 77-81 (2009).
  74. McGaraughty, S., et al. P2X7-related modulation of pathological nociception in rats. Neuroscience. 146 (4), 1817-1828 (2007).
  75. Terayama, R., et al. Peripheral nerve injury activates convergent nociceptive input to dorsal horn neurons from neighboring intact nerve. Exp Brain Res. 233 (4), 1201-1212 (2015).
  76. Boinon, L., et al. Conditional knockout of CRMP2 in neurons, but not astrocytes, disrupts spinal nociceptive neurotransmission to control the initiation and maintenance of chronic neuropathic pain. Pain. 163 (2), e368-e381 (2022).
  77. Illes, P., Khan, T. M., Rubini, P. Neuronal P2X7 receptors revisited: Do they really exist. J Neurosci. 37 (30), 7049-7062 (2017).
  78. Inoue, K., Tsuda, M. Nociceptive signaling mediated by P2X3, P2X4 and P2X7 receptors. Biochem Pharmacol. 187, 114309(2021).
  79. Chen, L., et al. Differential expression of ATP-gated P2X receptors in DRG between chronic neuropathic pain and visceralgia rat models. Purinergic Signal. 12 (1), 79-87 (2016).
  80. Wu, B., et al. The P2X7 receptor in dorsal root ganglia is involved in HIV gp120-associated neuropathic pain. Brain Res Bull. 135, 25-32 (2017).
  81. Munoz, F. M., Gao, R., Tian, Y., Henstenburg, B. A., Barrett, J. E., Hu, H. Neuronal P2X7 receptor-induced reactive oxygen species production contributes to nociceptive behavior in mice. Sci Rep. 7 (1), 3539(2017).
  82. McGaraughty, S., et al. P2X7-related modulation of pathological nociception in rats. Neuroscience. 146 (4), 1817-1828 (2007).
  83. Wu, Y., et al. BDNF participates in chronic constriction injury-induced neuropathic pain via transcriptionally activating P2X7 in primary sensory neurons. Mol Neurobiol. 58 (9), 4226-4236 (2021).
  84. Zhang, W. J., Zhu, Z. M., Liu, Z. X. The role and pharmacological properties of the P2X7 receptor in neuropathic pain. Brain Res Bull. 155, 19-28 (2020).
  85. Jacobson, K. A., Giancotti, L. A., Lauro, F., Mufti, F., Salvemini, D. Treatment of chronic neuropathic pain: purine receptor modulation. Pain. 161 (7), 1425-1441 (2020).
  86. El Idrissi, I. G., et al. Structure-activity relationships and therapeutic potential of purinergic P2X7 receptor antagonists. Curr Med Chem. 31 (11), 1361-1403 (2024).
  87. Zhu, Y., Zhang, S., Wu, Y., Wang, J. P2X7 receptor antagonist BBG inhibits endoplasmic reticulum stress and pyroptosis to alleviate post-herpetic neuralgia. Mol Cell Biochem. 476 (9), 3461-3468 (2021).
  88. Green-Fulgham, S. M., et al. Suppression of active phase voluntary wheel running in male rats by unilateral chronic constriction injury: Enduring therapeutic effects of a brief treatment of morphine combined with TLR4 or P2X7 antagonists. J Neurosci Res. 100 (1), 265-277 (2022).
  89. Honore, P., et al. A-740003 [N-(1-{[(cyanoimino)(5-quinolinylamino) methyl]amino}-2,2-dimethylpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide], a novel and selective P2X7 receptor antagonist, dose-dependently reduces neuropathic pain in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 319, 1376-1385 (2006).
  90. Karasawa, A., Kawate, T. Structural basis for subtype-specific inhibition of the P2X7 receptor. Elife. 5, e22153(2016).
  91. Nelson, D. W., et al. Structure-activity relationship studies on a series of novel, substituted 1-benzyl-5-phenyltetrazole P2X7 antagonists. J Med Chem. 49, 3659-3666 (2006).
  92. Savio, L. E. B., de Andrade Mello, P., da Silva, C. G., Coutinho-Silva, R. The P2X7 receptor in inflammatory diseases: Angel or demon. Front Pharmacol. 9, 52(2018).
  93. Wang, A., et al. The P2X7 receptor is involved in diabetic neuropathic pain hypersensitivity mediated by TRPV1 in the rat dorsal root ganglion. Front Mol Neurosci. 14, 663649(2021).
  94. Hu, X., et al. Inhibition of P2X7R in the amygdala ameliorates symptoms of neuropathic pain after spared nerve injury in rats. Brain Behav Immun. 88, 507-514 (2020).
  95. Ni, C. M., et al. Spinal P2X7R contributes to streptozotocin-induced mechanical allodynia in mice. J Zhejiang Univ Sci B. 21 (2), 155-165 (2020).
  96. Jiang, L. H., Mackenzie, A. B., North, R. A., Surprenant, A. Brilliant blue G selectively blocks ATP-gated rat P2X(7) receptors. Mol Pharmacol. 58 (1), 82-88 (2000).
  97. Bin Dayel, A., Evans, R. J., Schmid, R. Mapping the site of action of human P2X7 receptor antagonists AZ11645373, Brilliant Blue G, KN-62, Calmidazolium, and ZINC58368839 to the Intersubunit Allosteric Pocket. Mol Pharmacol. 96 (3), 355-363 (2019).
  98. Peng, W., et al. Systemic administration of an antagonist of the ATP-sensitive receptor P2X7 improves recovery after spinal cord injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 106 (30), 12489-12493 (2009).
  99. Sun, S., et al. Ligand-gated ion channel P2X7 regulates NLRP3/Caspase-1-mediated inflammatory pain caused by pulpitis in the trigeminal ganglion and medullary dorsal horn. Brain Res Bull. 192, 1-10 (2023).
  100. Fan, X., et al. Role of TRPV4-P2X7 pathway in neuropathic pain in rats with chronic compression of the dorsal root ganglion. Neurochem Res. 46 (8), 2143-2153 (2021).
  101. Wu, B., et al. The P2X7 receptor in dorsal root ganglia is involved in HIV gp120-associated neuropathic pain. Brain Res Bull. 135, 25-32 (2017).
  102. Park, J. H., et al. Discovery of novel 2,5-dioxoimidazolidine-based P2X(7) receptor antagonists as constrained analogues of KN62. J Med Chem. 58 (7), 2114-2134 (2015).
  103. Jacobson, K. A., IJzerman, A. P., Müller, C. E. Medicinal chemistry of P2 and adenosine receptors: Common scaffolds adapted for multiple targets. Biochem Pharmacol. 187, 114311(2021).
  104. Allsopp, R. C., Dayl, S., Schmid, R., Evans, R. J. Unique residues in the ATP gated human P2X7 receptor define a novel allosteric binding pocket for the selective antagonist AZ10606120. Sci Rep. 7 (1), 725(2017).
  105. Mei, C., et al. Trimethoxyflavanone relieves Paclitaxel-induced neuropathic pain via inhibiting expression and activation of P2X7 and production of CGRP in mice. Neuropharmacology. 236, 109584(2023).
  106. Yang, R., et al. Gallic acid alleviates neuropathic pain behaviors in rats by inhibiting P2X7 receptor-mediated NF-κB/STAT3 signaling pathway. Front Pharmacol. 12, 680139(2021).
  107. Gui, X., et al. Botulinum toxin type A promotes microglial M2 polarization and suppresses chronic constriction injury-induced neuropathic pain through the P2X7 receptor. Cell Biosci. 10, 45(2020).
  108. Yu, J., et al. High-frequency spinal stimulation suppresses microglial Kaiso-P2X7 receptor axis-induced inflammation to alleviate neuropathic pain in rats. Ann Neurol. 95 (5), 966-983 (2024).
  109. Xu, J., Chen, X. M., Zheng, B. J., Wang, X. R. Electroacupuncture relieves nerve injury-induced pain hypersensitivity via the inhibition of spinal P2X7 receptor-positive microglia. Anesth Analg. 122 (3), 882-892 (2016).
  110. Xie, J., et al. The protective effect of resveratrol in the transmission of neuropathic pain mediated by the P2X7 receptor in the dorsal root ganglia. Neurochem Int. 103, 24-35 (2017).
  111. Zhou, Y., et al. Spinal cannabinoid receptor 2 activation alleviates neuropathic pain by regulating microglia and suppressing P2X7 receptor. Front Mol Neurosci. 16, 1061220(2023).
  112. Yang, R., et al. Gallic acid improves comorbid chronic pain and depression behaviors by inhibiting P2X7 receptor-mediated ferroptosis in the spinal cord of rats. ACS Chem Neurosci. 14 (4), 667-676 (2023).
  113. Guan, S., et al. Dihydromyricetin alleviates diabetic neuropathic pain and depression comorbidity symptoms by inhibiting P2X7 receptor. Front Psychiatry. 10, 770(2019).
  114. Masoodifar, M., et al. Effect of the conditioned medium of mesenchymal stem cells on the expression levels of P2X4 and P2X7 purinergic receptors in the spinal cord of rats with neuropathic pain. Purinergic Signal. 17 (1), 143-150 (2021).
  115. Zhang, W. J., Zhu, J. F., Zhu, Z. M. Transplantation of microencapsulated neural stem cells inhibits neuropathic pain mediated by P2X7 receptor overexpression. Biochem Biophys Res Commun. 533 (4), 1219-1225 (2020).
  116. Lu, J., et al. Olfactory ensheathing cells alleviate facial pain in rats with trigeminal neuralgia by inhibiting the expression of P2X7 receptor. Brain Sci. 12 (6), 706(2022).
  117. Jing, B., et al. Catechin alleviates CCI-induced neuropathic pain in rats by modulating the IL34/CSFIR axis and attenuating the schwann cell-macrophage cascade response in the DRG. Mol Neurobiol. 60, 1-14 (2023).
  118. Zhang, W., Liu, Y., Sun, Y., Liu, Z. Effects of microencapsulated olfactory ensheathing cell transplantation on neuropathic pain and P2X7 receptor expression in the L4-5 spinal cord segment. Neurosci Lett. 701, 48-53 (2019).
  119. Du, X. J., et al. Neural stem cell transplantation inhibits glial cell proliferation and P2X receptor-mediated neuropathic pain in spinal cord injury rats. Neural Regen Res. 14 (5), 876-885 (2019).
  120. Zhang, W. J., et al. Transplantation of olfactory ensheathing cells combined with chitosan down-regulates the expression of P2X7 receptor in the spinal cord and inhibits neuropathic pain. Brain Res. 1748, 147058(2020).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

קולטן P2X7סיגנלינג נוירו-אימונולוגירגישות מרכזיתתאי גליהתאי מערכת החיסוןפלסטיות סינפטיתאנטגוניסטים של P2X7פתוגנזה של כאב
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.