בחירת תכונות רדיומיות באמצעות אובדן גרדיאנט של רשת עצבית עמוקה לגילוי שלב סרטן הריאות

Summary

כאן מוצגת שיטת בחירת תכונות מבוססת למידה עמוקה, המנצלת גרדיאנטים של פונקציית אובדן רשת עצבית ביחס לתכונות קלט, כדי לזהות ולתעדף את אלו שמשפיעות הכי חזק על גילוי שלב סרטן הריאות.

Abstract

הרדיומיקס מאפשר חילוץ של סמנים ביולוגיים של דימות כמותי מתמונות רפואיות והפך לכלי חשוב לאבחון סרטן בעזרת מחשב. עם זאת, מערכי הנתונים ברדיומיקה הם בדרך כלל בעלי ממדים גבוהים עם גודל מדגם מוגבל, מה שהופך את בחירת התכונות לשלב קריטי לבניית מודלים חיזויים אמינים. מחקר זה מציע מסגרת הסרת תכונות רקורסיבית באובדן גרדיאנט (GL-RFE) המשלבת ניתוח רגישות גרדיאנט מרשת עצבית עמוקה כדי לזהות את התכונות הרדיומיות המשפיעות ביותר לגילוי שלב סרטן הריאות. בסך הכול הופקו 106 תכונות רדיומיות מסריקות CT (טומוגרפיה ממוחשבת של החזה) באמצעות הרחבת PyRadiomics של פלטפורמת 3D Slicer. השיטה המוצעת מעריכה את חשיבות התכונה על ידי חישוב גרדיאנטים של אובדן הרשת ביחס לתכונות קלט ומבטלת באופן רקורסיבי תכונות עם תרומה מינימלית. 15 התכונות הרדיומיות המובילות משמשות לאימון מסווג רשת עצבית עמוקה להבחנה בין סרטן ריאות בשלבים מוקדמים למתקדמים. המסגרת המוצעת משיגה ביצועי סיווג חזקים, עם דיוק של 90.22%, דיוק של 90.10%, זיכרון של 90.24%, וציון F1 של 90.16% במאגר הנתונים של הבדיקה. ניתוחי ויזואליזציה, כולל מפות חום של קורלציה וגרפים של התפלגות, מאשרים עוד יותר הפחתת כפילויות תכונות ושיפור בהפרדת המחלקות. בהשוואה לטכניקות בחירת תכונות קונבנציונליות, GL-RFE לוכד ביעילות אינטראקציות לא ליניאריות בין תכונות ומגביר הכללת המודל. הפרוטוקול המוצג מספק מתודולוגיה ניתנת לשחזור ופרשנות לגילוי שלב סרטן מבוסס רדיומיקה. היא מתאימה במיוחד למאגרי נתונים ביו-רפואיים בעלי ממד גבוה ומדגמים קטנים, ויש לה יישומים פוטנציאליים בתחומים נוספים, כגון גנומיקה וניתוח קליני רב-מודלי.

Introduction

סרטן הריאות נשאר אחד מסוגי הסרטן העיקריים, מה שמוביל לבעיות בריאותיות חמורות, לעיתים קרובות למוות¹. רדיומיקה מאפשרת אפיון כמותי של תמונות רפואיות על ידי הפקת קבוצות גדולות של תכונות המתארות את צורת הגידול, מרקם ודפוסי עוצמה ^2,3. תכונות אלו, המכונות גם תכונות בעבודת יד, משמשות כסמנים ביולוגיים פוטנציאליים לאבחון, פרוגנוזה ותגובה לטיפול בסרטן הריאות. עם זאת, מערכי הנתונים של רדיומיקה הם בדרך כלל בעלי ממדים גבוהים ומוגבלים לדגימות, מה שמוביל לתכונות מיותרות ורועשות שפוגעות בביצועי המודל 4,5,6,7. לכן, בחירת תכונה יעילה וניתנת להסבר היא קריטית לפיתוח מודלים חיזויים עמידים מבוססי רדיומיקות.

גישות מסורתיות לבחירת תכונות כגון שיטות סינון (למשל, ניתוח קורלציה, ניתוח שונות [ANOVA], מידע הדדי) ושיטות עטיפה (למשל, בחירת תכונות סדרתיות, הסרת תכונות רקורסיבית) משמשות רבות במודלים מבוססי רדיומיקה לגילוי סרטן ^4,8,9. עם זאת, לעיתים קרובות הם לא מצליחים ללכוד אינטראקציות לא ליניאריות בין תכונות ותלותיות הקשריות עמוקות הטבועות בנתוני רדיומיקה ^9,10,11. טכניקות למידת תכונות קבוצתיות נחקרו לסיווג תמונות רפואיות, אך הגיעו לדיוק בינוני, שניתן לשפר אותו עוד^יותר.

שיטות למידה עמוקה, במיוחד רשתות עצביות עמוקות (DNNs), הראו יכולת מצוינת למודל קשרים לא ליניאריים והיררכיים בין תכונות לתוצאות, מה שהופך אותן לאידיאליות להנחיית בחירת תכונות ולספק מודלים מדויקים לגילוי סרטן^13,14. בהקשר זה, הפוטנציאל של שימוש ברשת עצבית קונבולוציונלית, טכניקות בינה מלאכותית רב-מודלית, ו-VCG-16, מודל מאומן מראש לאבחון סרטן, נבדק ^1,15,16. מודל למידה עמוקה^{היברידי 17}, הכולל את מודל VGG-19 המוכשר מראש ורשתות זיכרון לטווח קצר (LSTMs), הוצע, אומן ונבדק על מספר רב של תמונות, והשיג דיוק של מעל 99%.

מלבד גילוי סרטן, נערך גם מחקר על שלב הסרטן. הוגו ואח^' עיצבו מודל רשת עצבית קדימה על בסיס הנתונים של NSCLC של 300 מטופלים כדי לסיווג סרטן בשלבים I, II ו-III בדיוק של 74.52% בבדיקות מודל. שיטת היפוך בייסיאנית מבוססת רדיומיקה³ הוצגה לגילוי שלב סרטן הריאות באמצעות מערך הנתונים של NLST על גודל מדגם של 200. השיטה המוצעת השיגה דיוק של 86%. סקירת הספרות גילתה שרוב המחקרים בתחום גילוי סרטן התמקדו אך ורק בסיווג גידולים שפירים וממאירים, ורק מעטים עסקו בסיווג שלב הסרטן, עם דיוקים של פחות מ-90% שניתן לשפר עוד. מאמר מחקר זה מתמודד עם הפער המחקרי שהוזכר ומציע מסגרת סיווג רדיומית מבוססת תכונות איתנה לגילוי מדויק בשלב סרטן הריאות.

מסגרת ביטול תכונות רקורסיבית מבוססת אובדן גרדיאנט (GL-RFE) הוצגה במחקר זה, המשלבת הפצת גרדיאנט אחורית מרשתות עצביות לתוך תהליך RFE. בניגוד לשיטות RFE קונבנציונליות שמסתמכות על מדדי חשיבות תכונה סטטיים, GL-RFE מנצלת את גרדיאנטים של פונקציית האובדן ביחס לכל תכונה קלט כדי למדוד עד כמה כל תכונה משפיעה על תחזיות המודל. על ידי הסרה איטרטיבית של תכונות עם תרומות גרדיאנט מינימליות, המודל המוצג מבצע בחירת תכונות של 15 המאפיינים האבחנתיים המובילים שמותאמים לגילוי שלב סרטן ריאות בשתי קטגוריות (שלבים I ו-II משולבים ושלבים IIIa ו-IIIb משולבים). דיאגרמת זרימת העבודה של העבודה שבוצעה מוצגת באיור 1. מאגר הנתונים הנבחר לסרטן ריאות למודל המוצג הוא NSCLC Radiomics¹⁹, הכולל 411 כרכים בפורמט המכונים דימות ותקשורת דיגיטלית ברפואה (DICOM) עם מידע קליני על שלב סרטן. בסך הכול 106 תכונות רדיומיקה תלת-ממדית מכל נפח DICOM לסרטן ריאות מופקות באמצעות PyRadiomics²⁰, הרחבה של תוכנה בקוד פתוח בשם 3D Slicer²¹. תכונות אלו משתייכות לשבע קטגוריות^{תכונה 22}, כולל צורה, שיטת הפרש רמות אפור (GLDM), מטריצת הופעות משותפת ברמה אפורה (GLCM), מסדר ראשון, מטריצת אורך ריצה ברמה אפורה (GLRLM), מטריצת גודל אזור ברמה אפורה (GLSZM), מטריצת הפרש גווני אפור שכונתי (NGTDM). נתוני הרדיומיקה של מחלקת המיעוט (שלב I ו-II) נמדמו ביתר באמצעות טכניקת דגימת יתר של מיעוט סינתטי (SMOTE)²³.

החידוש במסגרת GL-RFE המוצעת טמון בשילוב ניתוח רגישות מבוסס גרדיאנט שמקורו באימון רשת עצבית בתהליך הסרת תכונות רקורסיבית. בניגוד לגישות RFE קונבנציונליות שמסתמכות על מדדי חשיבות סטטית, GL-RFE מעריך דינמית את הרלוונטיות של התכונות באמצעות גרדיאנטים שהועברו לאחור של פונקציית האובדן. דבר זה מאפשר זיהוי תכונות המשפיעות ישירות על תחזיות המודל לשלב הסרטן תוך שמירה על פרשנות וכדאיות חישובית עבור מאגרי נתונים רפואיים קטנים יחסית.

מאגר הנתונים המשמש לאימון ובדיקות המסגרת המוצעת הוא מאגר נתוני תמונות CT זמין לציבור של 422 חולי סרטן ריאות, הידוע בשם NSCLC Radiomics¹⁷. לכל מטופל, מערך הנתונים כולל נפח CT וסט מבנה רדיותרפיה DICOM (RTSTRUCT) וקובץ סגמנטציה של DICOM (SEG). קבצים אלו מכילים תיאורים ידניים שבוצעו על ידי אונקולוג קרינה של נפח הגידול הגולמי הראשוני (GTV-1), וכן של תמונת הריאות. מערך הנתונים הוא סט מעובד מראש, ומידות התמונות הן 512 על 512 פיקסלים.

עקב האופי הלא-ליניארי של תכונות רדיו-מיניות בעבודת יד, תכונות אלו אינן יכולות לשמש ישירות במודלים של למידה עמוקה לאבחון סרטן, ודפוסי הנתונים הטבועים בהם חייבים להילכד באמצעות טכניקות בינה מלאכותית. GL-RFE מדרג תכונות על פי גודל הגרדיאנט של אובדן המודל L ביחס לכל תכונה קלט x_i.

עבור כל תכונה קלט x_i, הגרדיאנט האבסולוטי הממוצע מחושב כך:

(1)

כאן, N הוא המספר הכולל של הדגימות. L_j הוא האובדן עבור j^הדגימה. x_ij היא התכונה ה-i של דגימת ה-J^.  מייצג את רגישות האובדן ביחס לתכונת הקלט.

תכונות עם מדרגות גרדיאנט נמוכות משפיעות מינימלית על עדכוני הדגם והן מבוטלות באופן רקורסיבי. תהליך העבודה המוצע לביטול תכונות רדיומיות בשידור נמוך באמצעות פרספטרון רב-שכבתי (MLP) ואימון רשת נוירונים ללמידה עמוקה (DNN) על 15 התכונות העליונות מוצגת באיור 1. לאחר מכן מוערכת ביצועי שיטת GL-RFE לבחירת תכונות.

מודל הלמידה העמוקה שהוזכר לעיל עם שיטת GL–RFE מיושם במחברת Jupyter ב-Google Colab, המאפשרת כתיבה וביצוע קוד פייתון בסביבה מקוונת. יש להוריד חבילות שונות, הכלולות בשלבי הפרוטוקול ובחומרים, כדי לקמפל את הקוד. באמצעות השיטה המתוארת בסעיף הפרוטוקול, 15 התכונות הרדיומיות המובילות לגילוי סרטן ריאות מזוהות ומשמשים להשגת גילוי סרטן מדויק במאגרי בדיקות.

Protocol

1. חילוץ תכונות רדיומיות באמצעות הרחבת 3D Slicer PyRadiomics

הערה: השלבים הבאים נועדו לחשב תכונות רדיומיות של קובץ DICOM ריאות CT באמצעות סיומת 3D Slicer PyRadiomics ולשמור בקובץ בפורמט ערך מופרד פסיקים (csv).

1. התקן ופתח את 3D Slicer (השתמש בגרסה היציבה האחרונה של https://download.slicer.org/.
2. התקן את ההרחבה של PyRadiomics ואת RT Slicer.
   1. בשורת התפריט, עבור ל-View > Extensions Manager. לאחר מכן, חפש Radiomics או SlicerRadiomics ו-RT Slicer.
   2. לחץ על התקנה כדי להתקין את ספריות RT Slicer ו-PyRadiomics. הפעל מחדש את 3D Slicer אחרי ההתקנה.
3. הורד את NSCLC RADIOMICS.
   1. הורידו את מערכי הנתונים של CT ריאות DICOM יחד עם קבצי SEG, RTSTRUCT של 422 מטופלים מ-https://www.cancerimagingarchive.net/collection/nsclc-radiomics/
4. טעין נתוני CT ריאות DICOM.
   1. עבור למודול DICOM. לחץ על ייבוא ובחר את התיקייה המכילה את slice CT של DICOM ואת קובץ SEG שלהם במודאליות RTSTRUCT.
   2. אחרי הייבוא, לחץ פעמיים על המטופל/מחקר/סדרה כדי לטעון אותו לסצנת ה-Slicer. נפח ה-CT התלת-ממדי אמור להיות גלוי בפאנל הצופה כפי שמוצג באיור 2.
5. בדוק יישור גיאומטריה.
   1. במודול הנתונים , הרחיב גם את נפח ה-CT וגם את הסגמנטציה. ודא שהסגמנטציה יושבת בדיוק מעל ה-CT (אין סטייה).
6. פתח את מודול הרדיומיקס .
   1. בחר את מודול הרדיומיקס מתוך סעיף המודול (או חפש אותו בשורת החיפוש של המודול). בעוצמת התמונה הנכנסת, בחר את עוצמת ה-CT הרצויה.
   2. בתווית קלט/סגמנטציה, בחר את צומת הסגמנטציה (ROI).
7. כוון את פרמטרי ההתאמה האישית של חילוץ.
   1. הגדר מרווח פיקסלים מחודש = [1,1,1] (מבטיח ווקסלים איזוטרופיים) ורוחב Bin = 25 (סטנדרט ל-CT). הגדר את גודל ליבת LoG = 2.0, 3.0, 4.0, 5.0.
8. הרץ חילוץ תכונות.
   1. לחץ על הגשה. התוכנה תחשב כעת תכונות תלת-ממד מסדר ראשון, צורה וטקסטורה (GLCM, GLRLM, GLSZM, GLDM ו-NGTDM). הצג את הטבלה כדי לאמת את הטבלאות המחושבות כפי שמוצג באיור 3. פלט קובץ csv עם כל הפיצ'רים שהופקו.
   2. חזור על התהליך לעיל עבור כל נפחי DICOM שהורדו ממאגר הנתונים של NSCLC RADIOMICS ושמור אותו כקובץ יחיד "radiomics.csv".

2. פיתוח מודל גילוי סרטן מבוסס רדיומיקה באמצעות ספריות פייתון

הערה: השלבים הבאים מסוכמים עבור המשתמש לפיתוח, לאמן ולבדוק מודל גילוי סרטן באמצעות ספריות פייתון עם תכונות רדיומיות של מערכי CT.

1. פורמט את מערך הנתונים של רדיומיקס השמור בפורמט csv כך שכל שורה תייצג מטופל/דגימה אחת, וכל עמודה מייצגת תכונה. כלול עמודת תוויות אחת עבור תוויות מחלקה.
2. פתח מחברת Jupyter חדשה בסביבת Colab והתחל לכתוב קוד על ידי הצהרת הגדרות הפונקציות והפונקציות המובנות בפייתון בשלב 2.3.
3. תן פקודה להתקין את Pytorch, torchvision, scikit-learn, numpy, pandas matplotlib ו-imbalanced-learn מעל מחברת Jupyter.
4. כתוב פונקציה files.upload() כדי לקחת קובץ csv קלט מהמשתמש ולאחסן אותו במשתנים x ו-y.
5. נרמל את הנתונים המאוחסנים באמצעות הפונקציה scaler = StandardScaler() ו-scaler.fit_transform().
6. הגדר פונקציית Perceptron רב-שכבתית MLP(nn. מודול()) עם שכבות נסתרות שניתן להתאים.
7. הגדר פונקציית אימון def train_epoch() לחישוב אובדן התפשטות חוזר ממודל MLP באמצעות קלטים.
8. למספר תקופות, הגדר פונקציה def compute_input_gradients() לחישוב גרדיאנטים ממוצעים של האובדן ביחס לתכונות קלט ולשחרר באופן איטרטיבי את התכונה עם הגרדיאנט הנמוך ביותר, כלומר בעלת פחות חשיבות, עד שנשארו 15 תכונות.
9. חלק את הנתונים ביחס של 80% 20% באמצעות פונקציית train_test_split() עם 15 תכונות נבחרות. יש ליישם אימות צולב של 5 פעמים באמצעות StratifiedKFold(n_splits=5) על נתוני האימון כדי להבטיח עמידות.
10. צור רשת עצבית MLP גדולה final_model = DNN().
11. הערך את ביצועי המודל המאומן באמצעות נתוני בדיקה עם הפונקציות הבאות: def plot_confusion_matrix(), accuracy_score(), precision_score(), recall_score(), f1_score(), heatmap().

3. הרצת מחברת Jupyter לבניית ובדיקת מודל

1. הרץ את קוד הפייתון במחברת Jupyter. מתקבלת הנחיה להעלות את קובץ ה-csv של רדיומיקים, כפי שמוצג באיור 4.
2. העלה את radiomics.csv.
3. שמור את תוצאות הסיווג והגרפים שנוצרו.

Results

סיכום מערך הנתונים
מאגר הנתונים של NSCLC Radiomics כולל 422 נפחי CT של חולי סרטן ריאות בשלבים I, II ו-III. בעוד שמספר מערכי הנתונים של CT עם סרטן בשלבים מוקדמים (I, II) הוא 134, דגימות הנתונים עם סרטן בשלב מתקדם (IIIa, IIIb) הן 288. מערך הנתונים הראה חוסר איזון משמעותי בין מחלקות, עם מספר גבוה יותר של מקרים בשלב מתקדם (שלב III) בהשוואה למקרים בשלבים מוקדמים (שלב I ו-II). כדי להתמודד עם חוסר האיזון הזה, יושמה דגימת יתר על תכונות הרדיומיות שהופקו כדי להגדיל את הייצוג של...

Discussion

החוסן והאמינות של המסגרת המוצעת ניכרים מהערכים הגבוהים של מדדי ההערכה, כולל דיוק, זיכרון, דיוק וציון^{F-1 24}. כל הציונים השיגו מעל 90% מהביצועים בנתוני המבחן עם קורות חיים חמישה שכליים שהופעלה במהלך ההכשרה ב-MLP.

הביצועים והתקפות של מסגרת GL-RFE המוצעת נתמכו עוד יותר באמצעות טכניקות ויזואליזציה. מפות חום מתאם²⁵ באיור 7 מראות כי תכונות הרדיומיות שהופקו בתחילה מציגות י...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
תוכנת חותכת תלת-ממד	האתר הרשמי	5.x	ויזואליזציה של תמונות רפואיות, סגמנטציה והוצאת תשואה על ההשקעה לניתוח רדיומיקה
חבילת למידה לא מאוזנת	PyPI	0.11+	התמודדות עם חוסר איזון במחלקות (למשל, SMOTE)
Matplotlib  חבילה	PyPI	3.x	שרטוט עקומות אימון וחשיבות תכונות
חבילת NumPy	PyPI	1.26.x	פעולות נומריות וטיפול במטריצות תכונות
חבילת פנדות	PyPI	2.x	עיבוד נתונים מוקדם וניהול מערכי נתונים מובנה
חבילת PyRadiomics	PyPI	3.x	חילוץ תכונות רדיומיות מתמונות CT
PyTorch   חבילה	PyPI	2.x	מסגרת למידה עמוקה ל-MLP וחישוב גרדיאנט
חבילת Scikit-learn	PyPI	1.3.x	הערכת מודלים (דיוק, דיוק, זיכרון, ציון F1)
SciPy  חבילה	PyPI	1.11+	ניתוח סטטיסטי ואימות
סיבורן  חבילה	PyPI	0.13.x	מפות חום לניתוח קורלציה של תכונות
מודול Torch.nn	PyPI	2.x	ארכיטקטורת רשת עצבית (שכבות, הפעלה)
מודול Torch.optim	PyPI	2.x	אלגוריתמים לאופטימיזציה (למשל, אדם)