הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

חקירת ההשפעות הסיבתיות של תכונות מטבוליות כרוניות על שבץ ותפקיד התיווך של הדיכאון: ראיות מאקראיות מנדלית

56 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70295

⸱

22 ביוני 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing, 2Department of Emergency, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מתאר גישה לחקירת ההשפעות הסיבתיות של תכונות מטבוליות כרוניות על שבץ בכלי דם קטן ולהערכת תפקיד התיווך של הדיכאון באמצעות ניתוח רנדומיזציה מנדליאנית.

תקציר

תכונות מטבוליות כרוניות כמו מדד מסת הגוף (BMI), השמנה וסוכרת סוג 2 (T2D) הן גורמי סיכון ידועים למחלות כלי דם מוחי. דיכאון, שלרוב נלווה להפרעות מטבוליות, עשוי לתווך את הקשרים הללו. בוצעה ניתוח אקראי מנדלי (MR) בשתי מדגמים כדי לבחון את ההשפעות הסיבתיות של BMI חזוי גנטית, השמנת יתר ו-T2D על שבץ כלי דם קטן (SVS) והפרעת דיכאון מג'ורי (MDD). הקשר בין דיכאון ל-SVS הוערך בהמשך, וניתוח תיווך MR דו-שלבי בוצע כדי לבדוק האם דיכאון מתווך את הקשרים בין תכונות מטבוליות כרוניות לסיכון ל-SVS. BMI גבוה יותר, השמנת יתר וסוכרת סוג 2 היו קשורים באופן מובהק לסיכון מוגבר ל-SVS (BMI: OR = 1.25, p = 1.27 × 10-3; השמנת יתר: OR = 1.09, p = 0.032; T2D: OR = 1.17, p = 1.14 × 10-7). שלוש התכונות הללו גם הגבירו את הסיכון ל-MDD (BMI: OR = 1.20, p = 3.31 × 10-10; השמנת יתר: OR = 1.06, p = 0.006; T2D: OR = 1.03, p = 0.035). MDD, בתורו, העלה את הסיכון ל-SVS (OR = 1.11, p = 0.035). ניתוחי מדיאטציה הראו כי דיכאון הראה השפעה חלקית אפשרית על הקשר בין BMI–SVS (השפעה עקיפה = 0.019, p = 0.046), בעוד שתיווך באמצעות השמנת יתר או סוכרת סוג 2 היה לא מובהק. תוצאות אלו מדגישות את החשיבות של טיפול בדיכאון נלווה אצל אנשים עם הפרעות מטבוליות כדי להפחית את הסיכון לכלי דם מוחיים.

מבוא

שבץ הוא אחד הגורמים המובילים לתמותה ונכות ברחבי העולם, עם הערכות של 12 מיליון מקרים חדשים מדי שנה ויותר מ-100 מיליון אנשים החיים עם השלכותיו ארוכות הטווח 1,2. עם הזדקנות האוכלוסייה העולמית והעלייה בשכיחות מצבים הקשורים לאורח החיים, צפוי שנטל השבץ יגדל עוד יותר, מה שיוביל להשפעות בריאותיות וחברתיות-כלכליות משמעותיות 1,2. בנוסף לגורמי סיכון מבוססים היטב כמו יתר לחץ דם, סוכרת, דיסליפידמיה, עישון והשמנה, ראיות חדשות מצביעות על כך שהפרעות פסיכיאטריות, במיוחד הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD), עשויות גם הן לתרוםלסיכון לשבץ 3,4,5. עם זאת, האינטראקציה המורכבת בין מחלות מטבוליות, דיכאון ושבץ מוחי נותרה לא מובנת היטב.

רנדומיזציה מנדלית (MR) משתמשת בווריאנטים גנטיים כמשתנים אינסטרומנטליים (IVs) כדי להפחית סיבתיות מבלבלת ולהפוך סיבתיות, ובכך מספקת מסגרת איתנה יותר להסקה סיבתית בהשוואה למחקרים תצפיתיים קונבנציונליים6. בניגוד לעיצובים תצפיתיים, הרגישים לבלבל שאריתי, שגיאת מדידה וסיבתיות הפוכה, MR מנצל את ההקצאה האקראית של וריאנטים גנטיים בעת ההפריה כדי להתקרב לניסוי טבעי. בנוסף, בהשוואה לגישות אחרות להסקה סיבתית כמו מודלים מבוססי רגרסיה, MR מציע עמידות רבה יותר לבלבל לא מדוד, במיוחד כאשר חוקרים תכונות מורכבות ומקושרות. מחקרי אסוציאציה גנומית רחבת היקף (GWAS) אפשרו יישום של MR דו-דגמי לחקור קשרים סיבתיים בין תכונות מורכבות למחלות ברמה הגנטית. מחקרי MR קודמים הראו השפעות סיבתיות של מחלות מטבוליות—כגון מדד מסת הגוף (BMI), השמנת יתר וסוכרת סוג 2 (T2D)—על שבץ 7,8,9. באופן דומה, ראיות גנטיות תומכות בקשר דו-כיווני בין דיכאון לשבץ10. עם זאת, האם דיכאון מתווך את השפעת מחלות מטבוליות על שבץ מוחי לא הוערך באופן שיטתי.

מספר מנגנונים ביולוגיים פוטנציאליים תומכים בתפקיד מתווך של הדיכאון. הפרעות מטבוליות כרוניות ידועות כמעודדות דלקת מערכתית, תפקוד לקוי של האנדותל וחוסר ויסות של ציר ההיפותלמוס–יותרת המוח–יותרת הכליה, מה שעלול להגדיל את הפגיעות לדיכאון. כתוצאה מכך, דיכאון קשור לגורמי סיכון התנהגותיים (למשל, עישון, חוסר פעילות גופנית, תזונה לקויה), חוסר איזון אוטונומי, פעילות יתר של טסיות והפרשה מוגברת של קורטיזול, שכולם עשויים להעלות את הסיכון לשבץב-12,13. מחקרים תצפיתיים ניסו לטפל במסלולים אלו, אך הממצאים נותרו לא עקביים בשל בלבול, מעקב קצר ושגיאת מדידה14. כתוצאה מכך, אופיו הסיבתי של מסלול המחלה המטבולית–דיכאון–שבץ נותר לא ברור. למרות ש-MR יכול לחזק את ההסקה הסיבתית, הוא אינו יכול להבהיר באופן מלא מנגנונים ביולוגיים מפורטים או להנחות ישירות התערבויות קליניות, ותוקפו תלוי בהנחות מפתח כמו היעדר פליאוטרופיה אופקית.

במחקר זה, נחקרו שתי השערות באמצעות ניתוחי MR דו-משתנים, רב-משתנים ושני שלבים בשני מדגמים. ראשית, נבדקו הקשרים הסיבתיים בין תכונות מטבוליות (BMI, השמנת יתר וסוכרת סוג 2) לבין הסיכון לשבץ מוחי כלי דם קטן (SVS). שנית, הוערך תפקיד המתווך הפוטנציאלי של הדיכאון באסוציאציות אלו, והיחס המתווך נמדד. מסגרת אנליטית זו מתאימה במיוחד לפירוק השפעות תיווך בין תכונות מטבוליות ופסיכיאטריות מתואמות, שכן היא מפרקת את ההשפעות הכוללות לרכיבים ישירים ועקיפים תוך מזעור בלבול. באמצעות שימוש בסטטיסטיקות סיכום בקנה מידה רחב של GWAS, מחקר זה מספק ראיות גנטיות חדשות להבהרת האינטראקציה בין הפרעות מטבוליות, דיכאון ו-SVS. ממצאים אלו עשויים לסייע בזיהוי מסלולים ביולוגיים העומדים בבסיס הסיכון לשבץ ולנחות אסטרטגיות מניעה משולבות המיועדות הן לבריאות מטבולית והן לבריאות הנפש.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

בוצעו ניתוחי תיווך MR חד-משתנים, רב-משתנים ודו-שלבי דו-מדגמי כדי לבדוק האם מחלות מטבוליות כרוניות חזויות גנטית קשורות סיבתית לסיכון ל-SVS ולהעריך את שיעור התיווך על ידי MDD. תרשים הזרימה של ניתוחי MR במחקר זה מוצג באיור 1. המאפיינים המפורטים של כל מערכי הנתונים של GWAS ששימשו במחקר זה מסוכמים בטבלה משלימה 1. סטטיסטיקות סיכום GWAS התקבלו ממסד נתונים זמין לציבור (IEU OpenGWAS: https://gwas.mrcieu.ac.uk/) באמצעות פלטפורמת תוכנה לניתוח אקראי מנדלי (ראו טבלת חומרים) באמצעות הפונקציות extract_instruments() ו-extract_outcome_data()). חשיפות כללו BMI15 (ebi-a-GCST90013974), השמנת יתר16 (ieu-a-90), וסוכרת סוג 2 (T2D; ebi-a-GCST006867). המגשר היה הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD; ieu-a-1188)18, והתוצאה הייתה SVS (ebi-a-GCST006909). כל מערכי הנתונים של GWAS כללו פרטים ממוצא אירופי בעיקר, במטרה למזער הטיית סטרטיפיקציה של אוכלוסייה.

נתוני GWAS של תכונות מטבוליות כרוניות

מחלות מטבוליות כרוניות נבדקו כחשיפה, כולל BMI, השמנת יתר וסוכרת סוג 2. סטטיסטיקות סיכום GWAS עבור BMI15 (ebi-a-GCST90013974) והשמנת יתר16 (IEU-a-90) התקבלו מקונסורציום MRC-IEU ו-GIANT (מוצא אירופי, עד 407,609 אנשים ל-BMI ו-32,858 מקרים/65,839 ביקורת להשמנה). נתוני סוכרת סוג2 17 (ebi-a-GCST006867) נגזרו מקונסורציום DIAGRAM (מוצא אירופי, 62,892 מקרים/596,424 ביקורים). מערכי הנתונים של GWAS אלו זמינים לציבור ומבוססים בעיקר על Biobank הבריטי וקבוצות גדולות נוספות.

נתוני GWAS לדיכאון

לתוצאות הדיכאון, נעשה שימוש בסטטיסטיקות הסיכום האחרונות של GWAS מקונסורציום הגנומיקה הפסיכיאטרית (PGC) (ieu-a-1188)18 , כולל 59,851 מקרים ו-113,154 ביקורות ממוצא אירופי. אבחון MDD בקבוצות שנכללו התבסס על ראיונות קליניים מובנים או דיווחים עצמיים מאומתים בהתאם לקריטריונים אבחנתיים DSM-III/IV או ICD-9/10. אנשים עם היסטוריה של הפרעה דו-קוטבית או סכיזופרניה הוצאו מהמחקר.

נתוני GWAS עבור SVS

סטטיסטיקות סיכום לשבץ התקבלו מקונסורציום MRC-IEU (ebi-a-GCST006909)19, שכלל עד 5,386 מקרים ו-192,662 מקרים ממוצא אירופי ברובו. SVS הוגדר על בסיס אבחון רופא ו/או רשומות קליניות. מאגר נתונים זה שימש רבות במחקרי MRI החוקרים גורמי סיכון וסקולריים והוא זמין לציבור.

ניתוח סטטיסטי

כל הניתוחים בוצעו ב-R (גרסה 4.1.2) באמצעות פלטפורמת תוכנת ניתוח רנדומיזציה מנדלית (ראו טבלת חומרים). MR דו-דגימתי בוצע באמצעות פולימורפיזמים של נוקלאוטידים בודדים (SNPs) כמשתנים אינסטרומנטליים (IVs), שחייבים לעמוד בשלוש הנחות ליבה: רלוונטיות (קשורה לחשיפה), עצמאות (שאינה קשורה לגורמים מבלבלים), והגבלת הדרה (שמשפיעה על התוצאה רק דרך החשיפה)20,21,22. SNPs נבחרו על בסיס מובהקות כלל-גנומית (p < 5 × 10-5), גיזום חוסר שוויון קישור (r2 < 0.001 בתוך חלון של 10,000 קילו-בייט), וסטטיסטיקת F >10 כדי למנוע הטיית מכשיר חלשה20,22. התרכזבות LD בוצעה באמצעות לוח ההתייחסות האירופי מפרויקט 1000 הגנומים23. SNPs פלינדרומיים ואביוגואיים הוצאו הן במהלך הליכי חילוץ הנתונים והן הליכי ההרמוניזציה. במהלך חילוץ נתוני התוצאה באמצעות פונקציית extract_outcome_data(), SNPs פלינדרומיים נשמרו בתחילה באמצעות פונקציות חילוץ סטנדרטיות, ומידע על תדירות האללים שימש להסקת יישור הגדילים כאשר הדבר האפשרי. SNPs עם תדירות אללים מינורית (MAF) מתחת לסף מוגדר מראש (למשל, MAF < 0.3) נשמרו, שכן ניתן היה להסיק באופן אמין את כיוון הגדילים, בעוד אלו עם תדירויות אללים ביניים נחשבו לעמומות. במהלך שלב ההרמוניזציה דרך פונקציית ה-harmonise_data(), SNPs פלינדרומיים עם אוריינטציה דו-משמעית של גדילים — במיוחד אלו עם תדירויות אללים ביניים — הוצאו כדי להבטיח יישור עקבי של אללי ההשפעה בין מערכי נתונים של חשיפה, מתווך ותוצאה. הרמוניזציה של SNP בוצעה באמצעות פונקציית harmonise_data() ליישור אללים של אפקט בין מערכי נתונים. במהלך תהליך זה, גדילי האלל יושרו כדי להבטיח עקביות, ו-SNPs עם אללים לא תואמים או עמימות בגדיל הוצאו. לאחר הסינון, נשמרו כ-600–800 SNPs ל-BMI, 70–90 SNPs להשמנה, ו-326 SNPs לסוכרת סוג 2 לניתוחים במורד הזרם (ראו טבלה 1 וטבלה 2).

עבור MR חד-משתנה, השיטה העיקרית ששימשה הייתה משוקללת בהיפוך שונות (IVW), שמעריכה את ההשפעה הסיבתית על ידי שילוב הערכות יחס ספציפיות ל-SNP באמצעות שקילול הפוך-שונות בהנחה של היעדר פליאוטרופיהאופקית 20. פליאוטרופיה הוערכה באמצעות מבחן יירוט MR-Egger שיושם באמצעות פונקציית mr_pleiotropy(), כאשר P < 0.05 מציין פליאוטרופיה אופקית פוטנציאלית. ההטרוגניות הוערכה באמצעות מבחן Q של קוקרן, שיושם באמצעות פונקציית mr_heterogeneity(). אם זוהתה הטרוגניות (P < 0.05), יושם מודל IVW עם השפעות אקראיות; אחרת, נעשה שימוש במודל IVW עם אפקטים קבועים. לניתוחי MR רב-משתנים, SNPs שולבו בין חשיפות ומתווכים. אללי ההשפעה תואמו באמצעות פונקציית harmonise_data() על פני מערכי חשיפה, מגשר ותוצאות, וניתוח IVW רב-משתני בוצע כשיטה העיקרית.

כדי להתחשב בהשוואות מרובות, יושם תיקון קצב גילוי שגוי (FDR) באמצעות שיטת בנג'מיני–הוכברג באמצעות פונקציית p.adjust() ב-R על פני ניתוחי האקראיות המנדליים העיקריים. באופן ספציפי, בוצעה התאמה למספר הכולל של בדיקות סיבתיות ראשוניות, כולל השפעות תכונות מטבוליות על SVS (n = 3), תכונות מטבוליות על דיכאון (n = 3), ודיכאון על SVS (n = 1), מה שהוביל לסך של שבעה בדיקות. חושבו ערכי P מותאמים (ערכי Q של FDR), ופורשה מובהקות סטטיסטית בהתחשב הן בערכי P נומינליים והן בערכים מתוקנים על ידי FDR. תוצאות שנותרו משמעותיות לאחר תיקון רוזוולט נחשבו לחזקות, בעוד אלו עם מובקות נומינלית בלבד פורשו בזהירות.

ניתוח גישור

לניתוחי תיווך, יושמה מסגרת MR דו-שלבית להערכת ההשפעות העקיפות של תכונות מטבוליות כרוניות על SVS דרך דיכאון. מסגרת זו יושמה על ידי ביצוע שני ניתוחי MR עוקבים באמצעות סטטיסטיקות סיכום GWAS. במסגרת זו, E מציין חשיפה (BMI, השמנת יתר או סוכרת סוג 2), M מציין את המגשר (דיכאון), ו-Y מציין את התוצאה (SVS). ראשית, הוערכה ההשפעה הסיבתית של כל תכונה מטבולית כרונית (BMI, השמנת יתר וסוכרת סוג 2) על מתווך (β (Efigure-protocol-1M)). שנית, הוערכה ההשפעה הסיבתית של המתווך על התוצאה (β (MYfigure-protocol-2)). האפקט העקיף (אפקט התיווך) חושב על ידי כפל שתי ההערכות הבאות:

figure-protocol-3

והיחס המתווך נגזר על ידי חלוקת ההשפעה העקיפה באפקט הכולל

(יחס מתווך = figure-protocol-4).

השגיאה התקנית (SE) של ההשפעה העקיפה הוערכה באמצעות שיטת דלתא, בהנחה של עצמאות בין שתי הערכות ההשפעה:

SE עקיף = figure-protocol-5

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

השפעות סיבתיות של תכונות מטבוליות כרוניות על SVS

בניתוחי MR חד-משתנים, BMI גבוה יותר שנחזה גנטית, השמנת יתר וסוכרת סוג 2 היו קשורים לסיכון מוגבר ל-SVS. הקשרים היו עקביים בין ניתוחי הרגישות, ללא עדות לפליאוטרופיה אופקית משמעותית מבדיקת האינטרספט MR-Egger. BMI גבוה יותר שנחזה גנטית היה קשור באופן מובהק לסיכון מוגבר ל-SVS, עם סיכויים גבוהים של 25.0% (OR = 1.250, רווח בר-סמך 95%: 1.091–1.431, p = 1.27 × 10-3). באופן דומה, השמנת...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

במחקר MR זה, נחקרו באופן שיטתי הקשרים הסיבתיים בין תכונות מטבוליות כרוניות עיקריות (BMI, השמנת יתר וסוכרת סוג 2), דיכאון ו-SVS. המחקר מדגיש שלושה ממצאים מרכזיים. ראשית, BMI גבוה יותר חזוי גנטית, השמנת יתר וסוכרת סוג 2 היו קשורים סיבתית לסיכון מוגבר ל-SVS. שנית, תכונות מטבוליות אלו היו קשורות גם לסיכון מוגבר לדיכאון, בעוד שהדיכאון עצמו הראה קשר סיבתי עם SVS. שלישית, ניתוחי תיווך הצביעו על כך שדיכאון תיווך חלקית את השפעת התכונות המטבוליות על SVS, כאשר היחס המתווך משתנה בין חשיפות שונות. תו...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי תוכנית המדע והטכנולוגיה של ג'יאשינג (2023AD11020, 2023AD11019, 2022AY30029, 2023AD31033) ותוכנית מדעי הרפואה והבריאות של ג'ג'יאנג (2024KY1689).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
תוכנת R (גרסה 4.1.2)קרן Rhttps://www.r-project.org/סביבת חישוב סטטיסטית
חבילת TwoSampleMR (גרסה 0.6.22)IEU OpenGWAShttps://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/index.htmlפלטפורמת תוכנת ניתוח מנדליאנית רנדומלית

מקורות

  1. GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: A systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Lancet Neurol. 23 (10), 973-1003 (2024).
  2. Wang, C. H., Xin, Z. K. Causal association between 25-hydroxyvitamin d status and cataract development: A two-sample mendelian randomization study. World J Clin Cases. 12 (16), 2789-2795 (2024).
  3. Cai, H., et al. Major depression and small vessel stroke: A mendelian randomization analysis. J Neurol. 266 (11), 2859-2866 (2019).
  4. Harshfield, E. L., et al. Association between depressive symptoms and incident cardiovascular diseases. JAMA. 324 (23), 2396-2405 (2020).
  5. Penninx, B. W., Milaneschi, Y., Lamers, F., Vogelzangs, N. Understanding the somatic consequences of depression: Biological mechanisms and the role of depression symptom profile. BMC Med. 11, 129(2013).
  6. Davey Smith, G., Hemani, G. Mendelian randomization: Genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet. 23 (R1), R89-R98 (2014).
  7. Georgakis, M. K., et al. Diabetes mellitus, glycemic traits, and cerebrovascular disease: A mendelian randomization study. Neurology. 96 (13), e1732-e1742 (2021).
  8. Larsson, S. C., Bäck, M., Rees, J. M. B., Mason, A. M., Burgess, S. Body mass index and body composition in relation to 14 cardiovascular conditions in uk biobank: A mendelian randomization study. Eur Heart J. 41 (2), 221-226 (2020).
  9. Marini, S., et al. Mendelian randomization study of obesity and cerebrovascular disease. Ann Neurol. 87 (4), 516-524 (2020).
  10. Li, G. H., et al. Evaluation of bi-directional causal association between depression and cardiovascular diseases: A mendelian randomization study. Psychol Med. 52 (9), 1765-1776 (2022).
  11. Calagua-Bedoya, E. A., Rajasekaran, V., De Witte, L., Perez-Rodriguez, M. M. The role of inflammation in depression and beyond: A primer for clinicians. Curr Psychiatry Rep. 26 (10), 514-529 (2024).
  12. Hare, D. L., Toukhsati, S. R., Johansson, P., Jaarsma, T. Depression and cardiovascular disease: A clinical review. Eur Heart J. 35 (21), 1365-1372 (2014).
  13. Krittanawong, C., et al. Association of depression and cardiovascular disease. Am J Med. 136 (9), 881-895 (2023).
  14. Osborne, M. T., et al. Disentangling the links between psychosocial stress and cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Imaging. 13 (8), e010931(2020).
  15. Mbatchou, J., et al. Computationally efficient whole-genome regression for quantitative and binary traits. Nat Genet. 53 (7), 1097-1103 (2021).
  16. Berndt, S. I., et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet. 45 (5), 501-512 (2013).
  17. Xue, A., et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun. 9 (1), 2941(2018).
  18. Wray, N. R., et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 50 (5), 668-681 (2018).
  19. Malik, R., et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nat Genet. 50 (4), 524-537 (2018).
  20. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  21. Lawlor, D. A., Harbord, R. M., Sterne, J. A., Timpson, N., Davey Smith, G. Mendelian randomization: Using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med. 27 (8), 1133-1163 (2008).
  22. Pierce, B. L., Ahsan, H., Vanderweele, T. J. Power and instrument strength requirements for mendelian randomization studies using multiple genetic variants. Int J Epidemiol. 40 (3), 740-752 (2011).
  23. Auton, A., et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 526 (7571), 68-74 (2015).
  24. Bradley, S. A., et al. Role of diabetes in stroke: Recent advances in pathophysiology and clinical management. Diabetes Metab Res Rev. 38 (2), e3495(2022).
  25. Lau, L. H., Lew, J., Borschmann, K., Thijs, V., Ekinci, E. I. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J Diabetes Investig. 10 (3), 780-792 (2019).
  26. Lee, S. H., Jung, J. M., Park, M. H. Obesity paradox and stroke outcomes according to stroke subtype: A propensity score-matched analysis. Int J Obes (Lond). 47 (8), 669-676 (2023).
  27. Ye, J., et al. Association between the weight-adjusted waist index and stroke: A cross-sectional study. BMC Public Health. 23 (1), 1689(2023).
  28. Chehaibi, K., Hrira, M. Y., Trabelsi, I., Escolà-Gil, J. C., Slimane, M. N. Gene variant and level of il-1β in ischemic stroke patients with and without type 2 diabetes mellitus. J Mol Neurosci. 57 (3), 404-409 (2015).
  29. Chen, R., Yan, J., Liu, P., Wang, Z., Wang, C. Plasminogen activator inhibitor links obesity and thrombotic cerebrovascular diseases: The roles of pai-1 and obesity on stroke. Metab Brain Dis. 32 (3), 667-673 (2017).
  30. Letra, L., Sena, C. Cerebrovascular disease: Consequences of obesity-induced endothelial dysfunction. Adv Neurobiol. 19, 163-189 (2017).
  31. Campayo, A., Gómez-Biel, C. H., Lobo, A. Diabetes and depression. Curr Psychiatry Rep. 13 (1), 26-30 (2011).
  32. Milaneschi, Y., Simmons, W. K., Van Rossum, E. F. C., Penninx, B. W. Depression and obesity: Evidence of shared biological mechanisms. Mol Psychiatry. 24 (1), 18-33 (2019).
  33. Roy, T., Lloyd, C. E. Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review. J Affect Disord. 142, S8-S21 (2012).
  34. Li, P., et al. Pramipexole improves depression-like behavior in diabetes mellitus with depression rats by inhibiting nlrp3 inflammasome-mediated neuroinflammation and preventing impaired neuroplasticity. J Affect Disord. 356, 586-596 (2024).
  35. Miller, A. H., Raison, C. L. The role of inflammation in depression: From evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 16 (1), 22-34 (2016).
  36. Pan, A., Sun, Q., Okereke, O. I., Rexrode, K. M., Hu, F. B. Depression and risk of stroke morbidity and mortality: A meta-analysis and systematic review. JAMA. 306 (11), 1241-1249 (2011).
  37. Penninx, B. W. Depression and cardiovascular disease: Epidemiological evidence on their linking mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 74 (Pt B), 277-286 (2017).
  38. Whooley, M. A., Wong, J. M. Depression and cardiovascular disorders. Annu Rev Clin Psychol. 9, 327-354 (2013).
  39. Burgess, S., Scott, R. A., Timpson, N. J., Davey Smith, G., Thompson, S. G. Using published data in mendelian randomization: A blueprint for efficient identification of causal risk factors. Eur J Epidemiol. 30 (7), 543-552 (2015).
  40. Holmes, M. V., Ala-Korpela, M., Smith, G. D. Mendelian randomization in cardiometabolic disease: Challenges in evaluating causality. Nat Rev Cardiol. 14 (10), 577-590 (2017).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

2
צור קשר
המלצה לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

2026 © זכויות יוצרים MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.