מאמר שיטה

השפעת ג'ל דוקסיציקלין מקומי בריכוז 14% כטיפול משלים לניקוי אבנית והחלקת שורשים לטיפול בפריודונטיטיס כרונית: פרוטוקול קליני עם תוצאות מייצגות

16 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70350

⸱

1 באוקטובר 2026

 ,  ,  , 
1Stomatology Department, Sanmen People's Hospital, 2Linhai Hospital of traditional Chinese medicine, 3Taizhou Central Hospital, Affiliated Hospital of Taizhou University

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול טיפולי זה, המבוצע בכיסא הטיפולים, מציג יישום של ג'ל דוקסיציקלין (doxycycline) ביו-דיגרדבילי בריכוז 14% כטיפול משלים לשריטה וניקוי שורשים (scaling and root planing) עבור פריודונטיס בשלב III/IV. הפרוטוקול מפרט את שלבי הסריקה, הרנדומיזציה, השימוש במכשור סטנדרטי, הנחת הג'ל כולל בקרות איכות, מעקבים בחודשים 1, 3 ו-6, ודגימה מיקרוביולוגית ספציפית לאתר, עם תוצאות קליניות ומיקרוביאליות מייצגות.

תקציר

חומרים אנטימיקרוביאליים נלווים יכולים לשפר טיפול פריודונטלי לא כירורגי על ידי דיכוי פתוגנים שנותרו בתוך כיסים פריודונטליים עמוקים. מאמר זה מציג פרוטוקול ניתן לשחזור לביצוע לצד הכיסא להגשת ג'ל דוקסיציקלין (doxycycline) מתכלה בריכוז 14% כטיפול נלווה לניקוי עמוק של חניכיים ושורשים (SRP) במבוגרים עם פריודונטיטיס בשלב III או IV. זרימת העבודה כוללת סינון משתתפים והסכמה מדעת, חלוקה רנדומלית לשלוש זרועות (SRP בתוספת ג'ל דוקסיציקלין; SRP בתוספת ג'ל פלצבו; SRP לבדו), הסתרת הקצאה, דה-ברידמנט סטנדרטי של כל הפה, והגשת ג'ל בשיטה סמייה באמצעות קנולה קהה בגישת מילוי מבסיס הכיס לשוליו. הנחיות לאחר הטיפול ומעקבים מתוזמנים בחודשים 1, 3 ו-6 מתוארים כדי לתמוך בעקביות בין המטפלים והביקורים. התוצאות הקליניות כוללות עומק כיס בבדיקת קרצון (PPD), רמת היצמדות קלינית (CAL), מדד חניכיים (GI) ודימום בבדיקת קרצון (BOP). דגימה מיקרוביולוגית ספציפית לאתרים מתמקדת באורגניזמים של "הקומפלקס האדום" (Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, ו-Treponema denticola) באמצעות נקודות נייר סטריליות, ולאחריהן ניתוח מעבדתי כמותי עם בקרות איכות מוגדרות מראש. כיול הבודקים, בדיקות סטריליות של המכשירים ונקודות עצירה של הפרוטוקול מפורטות כדי לחזק את הנאמנות לשיטה ואת הבטיחות. תוצאות מייצגות מראות כי ג'ל דוקסיציקלין נלווה עשוי להניב תועלת גבולית בעיקר באתרים שאריתיים עמוקים יותר, כאשר ההבדלים בין הקבוצות בממוצע של כל הפה צפויים להיות קטנים יותר, בהתאם לראיות קודמות על חומרים אנטימיקרוביאליים המוגשים מקומית לאחר SRP קפדני11–13. פרוטוקול זה תוכנן להיות ניתן להסרטה וליישום קל במחקר קליני ובהכשרה פריודונטלית מתקדמת.

מבוא

פריודונטיטיס כרונית היא מצב דלקתי שכיח ופרוגרסיבי של רקמות התמיכה של השיניים, המאופיין בהיווצרות כיסים פריודונטליים, דימום בעת בדיקה (probing) ואובדן עצם אלבולרית, ובלעדי בקרה יעילה עלול להסתיים בניידות שיניים או באובדנן1. למרות התקדמות במניעה ובטיפול, הנטל הגלובלי נותר משמעותי: סינתזות אפידמיולוגיות עדכניות מצביעות על שכיחות גבוהה באופן עקבי בקרב מבוגרים, כאשר מחלה חמורה מהווה חלק ניכר מהמקרים2,3. המטרה הכללית של פרוטוקול זה היא לספק זרימת עבודה סטנדרטית לצד הכיסא למתן תכשירים אנטימיקרוביאליים מקומיים כטיפול משלים לאחר SRP יסודי, מה שמאפשר יישום בר-שחזור והערכה עקבית של התוצאות בפרקטיקה קלינית שגרתית ובמחקר קליני.

SRP הוא הבסיס לטיפול פריודונטלי לא כירורגי4. באמצעות שיבוש של ביופילמים תת-חניכיים והסרת אבנית, SRP מפחית את העומס המיקרוביאלי ואת הפעילות הדלקתית ומאפשר התאוששות של הרקמות הרכות5˒6. עם זאת, SRP לבדו עשוי להיות בלתי מספיק באתרים עמוקים או מורכבים מורפולוגית, שבהם ביופילם שיורי, אי-סדירויות אנטומיות וקולוניזציה מהירה תורמים לתגובה קלינית משתנה ולכיסים עקשניים או חוזרים7. מסגרות סיווג (staging) עכשוויות מצביעות עוד על כך שמקרים בשלבים III/IV משלבים לעיתים קרובות אובדן היצמדות מתקדם עם גורמי מורכבות המגבירים את הסבירות לאתרים עמוקים שיוריים לאחר הטיפול הראשוני8.

לפיכך, מערכות להולכה מקומית של תרופות אומצו כטיפולים נלווים שמטרתם לנהל כיסים עמוקים שנותרו באתרים ספציפיים לאחר טיפול מכשירני קפדני, במטרה מעשית לשפר את התוצאות המקומיות תוך הימנעות מהחששות הקשורים לחשיפה ולניהול תרופתי של אנטיביוטיקה סיסטמית9. בשימוש קליני שגרתי, טיפולים נלווים אלה מיועדים בדרך כלל לאתרים עמוקים וממוקדים שבהם התוצאות פחות צפויות באמצעות SRP לבדו (לדוגמה, אתרים מורכבים מבחינה אנטומית או כיסים שנותרו ≥ 6 mm לאחר ניקוי), ולא כגישה גורפת לכל הפה10.

ג'ל דוקסיציקלין (doxycycline) המ diberikan באופן מקומי מדגים טיפול משלים שכזה11. דוקסיציקלין משלב פעילות אנטימיקרוביאלית נגד פתוגנים פריודונטליים מרכזיים עם השפעות מעכבות על מטריקס מטאלופרוטאינזים המעורבים בפירוק רקמה חיבורית. כאשר הוא מוחדר לבסיס כיס החניכיים באמצעות קנולה קהה לאחר טיפול SRP קפדני, פורמולציות לשחרור מבוקר יכולות לשמור על זמינות מקומית גבוהה עם חשיפה סיסטמית מוגבלת12. באופן משמעותי, ראיות קליניות ומיקרוביולוגיות קיימות הצביעו שוב ושוב על כך שהיתרונות המוספים של אנטימיקרוביאליים הניתנים באופן מקומי מזוהים באופן העקבי ביותר באתרים עמוקים יותר, בעוד שהבדלים ממוצעים בכל הפה עשויים להיות מתונים כאשר SRP מבוצע באופן קפדני13. תצפיות אלו עיצבו את פרוטוקולי השימוש הנפוצים, שבהם בחירת האתר, העיתוי ביחס לכלי העבודה וטכניקת המבצע נחשבים לגורמים קובעים לאפקטיביות ולא לפרטים פרוצדורליים שוליים14.

בהשוואה לאנטימיקרוביאליים מקומיים נלווים אחרים או לגישות חלופיות, הנחה של ג'ל doxycycline מציעה אסטרטגיה מעשית וממוקדת אתר שניתן לשלב בתהליכי עבודה סטנדרטיים של SRP מבלי לשנות את נקודת הסיום של הדbridement המכני. בעוד שפורמטים שונים של הולכה מקומית ותוספים שאינם אנטיביוטיים שימשו בטיפול פריודונטלי, הפרוטוקולים משתנים באופן משמעותי בטכניקת היישום, בבקרת האיכות ובהערכת המעקב; כתוצאה מכך, הבדלים בשימור, בסבילות המטופל ובשחזוריות עלולים להשפיע על יכולת הפרשנות בין סביבות טיפול שונות. יתרון מרכזי של הגישה הנוכחית הוא שהיא משלבת SRP סטנדרטי עם טכניקה מוגדרת בבירור להנחת הג'ל ובדיקות איכות מוגדרות מראש, מה שתומך בביצוע עקבי לצד הכיסא ובתוצאות השוואתיות בין מפעילים ומרפאות. למרות ספרות נרחבת על ג'ל doxycycline כתוסף ל-SRP, עדיין נחוץ פרוטוקול סטנדרטי מכיוון שמרכיבי פרוצדורה מרכזיים אינם מיושמים או מדווחים באופן עקבי במחקרים ובמרפאות. שינויים בבחירת האתר, בתזמון ביחס למכשור, בבידוד ובבקרת לחות, במיקום הקנולה, באסטרטגיית המילוי ובהוראות לאחר ההנחה עלולים להשפיע על שימור הג'ל והחשיפה המקומית, ובכך לתרום לתוצאות הטרוגניות ולהגביל את היכולת להשוואה בין מחקרים. פרוטוקול זה סטנדרטיז את השלבים הקריטיים הללו בטכניקה, מטמיע נקודות בקרה מוגדרות מראש ומסנכרן את הערכות המעקב עם חלונות הערכה מחדש בעלי משמעות קלינית כדי לשפר את השחזוריות הן לשימוש לצד הכיסא והן לדיווח מחקרי.

הביצועים הקליניים נותרו רגישים לטכניקה: בידוד השדה, מיקום הקניולה, אסטרטגיית מילוי מהבסיס לשוליים וטיפול מוקדם לאחר ההחדרה משפיעים על שימור הג'ל, על נוחות המטופל ועל התוצאות15. בנוסף, מכיוון שבדיקה באמצעות ממס (probing) של אתרים עם מחלה בדרגה בינונית עד חמורה זמן קצר לאחר הטיפול עשויה להיות מושפעת מדינמיקת ריפוי מוקדמת, הפרוטוקולים נחלקים בשאלה האם להדגיש נקודות סיום מבוססות-ממס בטווח קצר (למשל, 4 שבועות) או לדחותן לנקודות זמן מאוחרות יותר; שיקול זה רלוונטי במיוחד כאשר הקוראים מתרגמים את תכנון הניסוי לקבלת החלטות קלינית לצד הכיסא16.

פרוטוקול זה מתאים ביותר למטופלים מבוגרים המקבלים טיפול פריודונטלי לא כירורגי במרפאות שיניים או פריודונטליות אמבולטוריות, שבהן ניתן לבצע SRP עד לנקודת סיום סטנדרטית וניתן להשלים ביקורי מעקב בנקודות זמן שנקבעו מראש. הוא מתאים במיוחד למטופלים עם פריודונטיטיס כרונית בשלב III/IV, המציגים אתרים עמוקים מקומיים או אתרים מאתגרים מבחינה אנטומית, שבהם SRP לבדו עשוי להיות פחות צפוי, ובמקומות שבהם ניטור ברמת האתר (מדדים קליניים ודגימה מיקרוביולוגית) הוא בר ביצוע.

מאמר זה מציג פרוטוקול הניתן לשחזור ומוכן להצגה בווידאו למתן ג'ל doxycycline בריכוז 14% בכיסית השן כטיפול משלים ל-SRP במבוגרים עם periodontitis כרונית בשלב III/IV. השיטה כוללת סינון והסכמה, רנדומיזציה וסמיות, SRP סטנדרטי, הנחת הג'ל עם בקרות איכות מוגדרות מראש, ומעקבים לאחר חודש, 3 חודשים ו-6 חודשים, כולל דגימה מיקרוביולוגית ספציפית לאתרים המתמקדת באורגניזמים של ה-red-complex. תוצאות מייצגות ממחישות את הטווחים הצפויים להפחתה בעומק כיסית השן (probing-depth), להשגת היספחות קלינית (clinical-attachment gain) ולדיכוי מיקרוביאלי כאשר הפרוטוקול מבוצע בנאמנות, תוך שמירה על פרשנות שמרנית המדגישה את הישימות באתרים שאריתיים עמוקים יותר ולא השפעות אחידות בכל הפה17.

פרוטוקול

הצהרת אתיקה
יש לוודא שהמחקר עומד בהנחיות המוסדיות למחקר בבני אדם ולהשיג אישור מוועדה לאתיקה לפני תחילת הגיוס. יש להשיג הסכמה מדעת בכתב מכל משתתף, המכסה את ההשתתפות, שימוש בנתונים אנונימיים והקלטת וידאו, לפני ביצוע כל הליך ספציפי למחקר.

1. אישור אתי, פיקוח ורישום

  1. אישור אתי, רישום ותיעוד
    1. קבלו אישור מוועדה מוסדית להגנה על נסייני אנוש (IRB) ורשמו את הניסוי לפני גיוס המשתתפים, ולאחר מכן ארכבו את מכתבי האישור, גרסת הפרוטוקול ורישומי הרישום בתיק האתר.
    2. קבלו הסכמה מדעת בכתב לפני ביצוע מדידות סריקה כלשהן מעבר לטיפול השגרתי, ושמרו טפסי הסכמה בביקורת גרסאות עם חתימות מתוארכות.
    3. שמרו תיעוד הניתן לביקורת של הסכמה, כשירות, אירועים חריגים/אירועים חריגים חמורים (AE/SAE), חריגות מהפרוטוקול ופעולות מתקנות, תוך שימוש בביקורת גרסאות ורישומים מתוארכים.
  2. הכשרה וכיול של הבודקים/המפעילים
    1. הכשירה וכללו את הבודקים/המפעילים לפני הגיוס הראשון. השיגו יעדי מהימנות תוך-בודקת ובין-בודקת של ICC ≥ 0.90 עבור PPD ו-ICC ≥ 0.80 עבור CAL, ותעדו את מפגשי הכיול, מקרי הייחוס, אימות כוח הגישוש וחישוב ה-ICC ביומן הכיול.
    2. סטנדרטו את כוח הגישוש (למשל, 20–25 g) באמצעות מד כוח או שיטת תרגול מבוססת מאזניים עד שהבודק יוכל לשחזר באופן עקבי את טווח הכוח המטרה, ולאחר מכן בדקו שוב את הכוח במרווחי זמן שנקבעו מראש במהלך המחקר.
    3. במידת האפשר, הקצו את אותו בודק מכויל למדידת אותו משתתף החל מקו הבסיס ועד ל-6 חודשים, כדי למזער שונות במדידות. אם שינוי הבודק בלתי נמנע, תעדו את הסיבה והשלימו כיול מחדש לפני חידוש המדידות.

2. מערך המחקר ולוח זמנים

  1. בצעו ניסוי קליני אקראי, סמיך-סמיך (double-blind) ומבוקר פלצבו למשך 6 חודשים, להערכת ג'ל דוקסיציקלין (doxycycline) בריכוז 14% כטיפול משלים ל-SRP במבוגרים עם פריודונטיטיס כרונית בשלב III/IV.
  2. קבעו ביקורים בבסיס (baseline), ובחודשים 1, 3 ו-6, ועקבו אחר רצף הביקורים המוצג ב-איור 1 (לוח זמני הטיפול).
  3. לאחר פרופילקסיס על-חניכיים בבסיס והערכות בסיס, אשרו את הזכאות ואת ההקצאה לפני כל הנחה של הג'ל, והבטיחו כי המטפל המבצע את יישום הג'ל אינו מעורב במדידות התוצאות.

3. גודל מדגם ואקראיות

  1. בצעו חישוב גודל מדגם a priori עבור נקודות הקצה המשותפות (PPD ו-CAL). הגדירו את הפרשי הממוצעים המשוערים, סטיית התקן, רמת α, העוצמה הסטטיסטית, ופסולת צפויה של כ-10%, ואתרו את פלט המחשבון בנייר העבודה של המחקר.
  2. הפיקו רשימת אקראיות ממוחשבת עם הקצאה של 1:1:1 לקבוצה A (SRP + ג'ל doxycycline בריכוז 14%), קבוצה B (SRP + ג'ל פלצבו), וקבוצה C (SRP בלבד). השתמשו באקראיות בבלוקים (block randomization) כדי לשמור על איזון לאורך תקופת הגיוס.
    זהירות: הגבילו את הגישה לרצף האקראיות. שמרו את רשימת ההקצאה אצל השומר העצמאי בלבד, ואל תחשפו את השיוך לקבוצות בפני בוחני התוצאות כדי לשמור על הסמיות.
  3. הטילו הסתרת הקצאה באמצעות מעטפות אטומות, חתומות ומסומנות במספרים עוקבים, שהוכשרו על ידי סגל עצמאי. פתחו את המעטפה הבאה רק לאחר אישור כשירות המשתתף והשלמת דגימת הבסיס.
  4. בצעו הסמיה למשתתפים ולבוחני התוצאות. שמרו על סמיות המבצע לגבי זהות הג'ל באמצעות מזרקים זהים ותוויות גנריות ("A" מול "B") בעלות מראה וצמיגות תואמים. ודאו שקוד האקראיות נגיש רק לשומר העצמאי עד לנעילת בסיס הנתונים, למעט במקרי חירום רפואיים.

4. סינון התאימות

  1. יש לסנן מבוגרים בגילאי 18–70 עם פריודונטיטיס כרונית בשלב III/IV ויכולת להגיע לכל הביקורים שנקבעו. נדרשים לפחות שני אתרים פריודונטליים מתאימים העומדים בקריטריון ברמת האתר לטיפול משלים; הגדר אתרים מתאימים באופן פרוספקטיבי ככיסים שבהם עומק כיס חיסון (PPD) בקו הבסיס הוא ≥ 6 מ"מ לאחר הסרת פלאק מעל החניכיים.
  2. יש לרשום את מספר ומסמני מיקומי השיניים של האתרים העומדים בקריטריונים בנקודת הבסיס (baseline), ולהגדיר מראש כלל לבחירת אתרים עבור הנחת הג'ל ודגימה מיקרוביולוגית, כפי שמתואר בסעיפים 7 ו-8.
  3. יש להתייחס לאתרים העומדים בקריטריונים כיחידה לטיפול משלים ולהגביל את מריחת הג'ל לאתרים אלו במקום למתן בכל הפה, כדי להתאים את ההתערבות לתרחיש הקליני שבו סוכנים לשחרור מבוקר מקומי נשקלים בדרך כלל עבור כיסים עמוקים שיריתיים.
  4. יש להסיר משתתפים הנמצאים בהריון או בהנקה, סובלים מאלרגיה לטטרציקלינים או לחומרי עזר בניסוח, סובלים ממחלה סיסטמית לא מאוזנת המהווה התוויה נגד טיפול פריודונטלי, קיבלו אנטיביוטיקה סיסטמית או טיפול פריודונטלי בתוך 3 חודשים, או סובלים ממצבים שעלולים לפגוע בהיצמדות לפרוטוקול או בבטיחות.
    אזהרה: יש לוודא היסטוריה של אלרגיה לתטרהציקלין לפני הגיוס. אם קיים חשד לאלרגיה או שהיא אומתה, אין להמשיך בהקצאת הג'ל ויש לתעד את כישלון הסינון בהתאם לפרוטוקול.
  5. יש לתעד נתונים דמוגרפיים, מצב עישון והיסטוריה רפואית באמצעות טופס הסינון, ולתעד תרופות נלוות שעשויות להשפיע על ריפוי פריודונטלי.
  6. שימוש טבלה 1 (קריטריוני הזכאות) כרשימת בדיקה (screening checklist), וארחו יומני סינון חתומים.

5. הכנת קו הבסיס

  1. ספקו הנחיות סטנדרטיות להיגיינת הפה (OHI).
  2. הדגימו צחצוח שיניים בשיטת Bass משופרת למשך 2 דקות לפחות. הנחו לניקוי בינשיני חסמי שיניים יומי בהתאם לגודל המרווח, וחזקו את תהליך חשיפת הפלאק במידת האפשר כדי לאשר את הבנת המטופל.
  3. רשמו את מתן ה-OHI ואת כלי הטיפול הביתי המומלצים בטופס דיווח המקרה.
  4. בצעו קשטינג (scaling) על-חניכי וביתור פלאק לפני מדידות ודגימות הבסיס.
  5. הסירו תחילה פלאק על-חניכי גלוי באמצעות ניגוב בגזה וסילון מים, ולאחר מכן הסירו אבנית על-חניכית באמצעות מכשור אולטרסוני תחת קירור רציף של מים, תוך הפעלת לחץ צדי קל ותנועות טריפה ששומרות על תנועת הקצה כדי למנוע פליטת חום.
  6. השלימו את הסרת שאריות האבנית על-חניכית באמצעות מקשטות ידניות בתנועות קצרות ומבוקרות, ולאחר מכן פולשו אזורים צוברים פלאק באמצעות כוס פרופילקסיס ומשחה בעלת שחיקה נמוכה לפי הצורך.
  7. בדקו שוב את שולי החניכיים של השיניים המיועדות לדגימה ולמדידה, וחזרו על דהברידמנט על-חניכי קצר עד להסרת משקעים על-חניכיים גלויים.
  8. השלימו מיפוי מלא של הפה (סעיף 10) ואספו דגימות מיקרוביולוגיות בסיס (סעיף 8) באתרים שנקבעו מראש, לפני כל שטיפה תת-חניכית שעלולה לשבש את הדגימה.
  9. ספקו הנחיות זהות לטיפול ביתי לאחר הביקור לכל הקבוצות כדי לשמר את התוקף הפנימי, ותעדו את קבלת ההנחיות והבנתן על ידי המטופל.

6. SRP סטנדרטי (כל הקבוצות)

  1. ספק אלחוש מקומי לפי הצורך. בצע אלחוש טופקלי של הרירית למשך 1 min במידת הצורך, ולאחר מכן בצע סינון מקומי ו/או חסימת עצב בהתאם לרביע.
    זהירות: בצע שאיבה (aspiration) לפני ההזרקה והזרק באיטיות כדי להפחית את הסיכון להזרקה תוך-כלית. עקוב אחר המשתתפים כדי לזהות תגובות לוואי מיידיות.
  2. בצע שאיבה לפני ההזרקה והזרק באיטיות. רשום את סוג חומר האלחוש (למשל, אלחוש מקומי מקבוצת ה-amide), נוכחות/היעדר של מכבץ כלי דם (vasoconstrictor), נפח כולל (mL), אתרי הזרקה וכל תגובה מיידית.
  3. וודא אלחוש מספק באמצעות גירוי אוויר עדין או גישוש, לפני תחילת הטיפול המכשירתי.
  4. בצע ניקוי עמוק (debridement) של הפה כולו תוך שימוש ברצף סטנדרטי ונקודות סיום מוגדרות של המטפל.
  5. התחל בניקוי אולטרסוני על-חניכי (supragingival) של הרביע כולו, ולאחר מכן בצע SRP תת-חניכי שן אחר שן באמצעות קיורטות ספציפיות לאזור.
  6. השתמש בתנועות גישוש כדי לזהות אבנית, ולאחר מכן בצע תנועות עבודה חופפות עם זווית מתאימה ולחץ צדי מודרטי כדי להסיר משקעים ולהחליק את השורש.
  7. שמור על התאמה (adaptation) על ידי השארת מוט הכלי (terminal shank) מקביל לפני השן בכל אתר, ושנה את המיקום בתדירות גבוהה כדי לעקוב אחר מורפולוגיית השורש. המשך בטיפול המכשירתי עד שפני השורש מרגישים חלקים וקשים בהערכה תחושתית, ומעבר של חוקר (explorer) אינו מזהה אבנית שיורית או מלוטשת.
  8. תעד את הרביעים שטופלו, את זמן הישיבה בכיסא, ואת השאלה האם ה-SRP הושלם במפגש בודד או בחולק למספר מפגשים בהתאם לסבילות המטופל.
  9. שטוף את הכיסים שטופלו במי מלח סטריליים באמצעות קצה שטיפה קהה, ולאחר מכן ייבש בעדינות רק את השוליים החניכיים באמצעות אוויר נטול שמן כדי להקל על היצמדות הג'ל לאחר מכן.
    הערה: הימנע מייבוש אגרסיבי באוויר שעלול לפגוע ברקמות או לעורר דימום, אשר עשוי להפריע להנחת הג'ל.
  10. השלם את ה-SRP לפני כל הנחת ג'ל. מרח את הג'ל באותו ביקור טיפולי מיד לאחר השלמת ה-SRP עבור המשתתף ולאחר שטיפה/ייבוש (שלב 6.9), אלא אם הפרוטוקול קובע מראש תור נפרד; תעד את הזמן שחלף בין השלמת ה-SRP להנחת הג'ל.
  11. אין לבצע טיפול מכשירתי חוזר באתרים שטופלו בג'ל בתוך 7 days כדי למנוע את הזזת הג'ל, ורשום כל גישוש או טיפול מכשירתי חוזר שבוצע בטעות כסטייה מהפרוטוקול.
  12. נקודת עצירה: לאחר השלמת ה-SRP (והנחת ג'ל עבור קבוצות A/B בסעיף 7), ניתן לשחרר את המשתתפים ולקבוע להם ביקורי מעקב לאחר 1, 3 ו-6 חודשים. לפני סיום הביקור, וודא את תיעוד הבסיס (baseline), קודי אתרי השן, רישומי הרנדומיזציה (במידה ורלוונטי) ויומני ה-SRP/הנחת הג'ל.

7. הנחת ג'ל לצד הכיסא עבור קבוצה A או B

  1. בודדו את השן באמצעות גלילי צמר ושאיבה בעוצמה גבוהה כדי לשמור על שטח יבש יחסית.
  2. הסירו הצטברויות רוק גלויות ונסו למזער זיהום של דם בשולי החניכיים; אם הדימום מסתיר את השוליים, הפעילו לחץ עדין עם גזה למשך 30–60 שניות והעריכו מחדש.
  3. זהו את האתרים העומדים בתנאי הסף שנקבעו מראש למריחת הג'ל ותעדו את קודי השן-אתר לפני פתיחת מזרק הג'ל.
  4. מרחו ג'ל רק באתרים העומדים בתנאי הסף ולא בכל האתרים. השתמשו בכלל אתרים עקבי בין המשתתפים על ידי בחירה של ארבעה אתרי מדד למשתתף במידת האפשר, תוך מתן עדיפות לאתרים אינטרפרוקסימליים עם PPD בקו הבסיס ≥ 6 mm ו-BOP חיובי, המפוזרים בין הרבעים במידת האפשר.
    הערה: אם יותר מארבעה אתרים עומדים בתנאי הסף, בחרו את ארבעת האתרים העמוקים ביותר מביניהם; במקרה של תיקו, תנו עדיפות לאתרים עם BOP חיובי ולמיקום אינטרפרוקסימלי. אם פחות מארבעה אתרים עומדים בתנאי הסף, טפלו בכל האתרים העומדים בתנאים ותעדו את הסיבה למספר האתרים המופחת.
  5. השתמשו באותם אתרי מדד כאתרי הדגימה המיקרוביולוגית הראשוניים עבור קבוצות A ו-B (סעיף 8).
  6. החדירו קנולה קהה לבסיס כיס החניכיים.
  7. הקישו בעדינות לאורך פני השורש עד שהתנגדות תסמן את הקצה האפיקלי של הכיס, ולאחר מכן הוציאו ג'ל תוך נסיגה איטית של הקנולה כך שהכיס יתמלא מהבסיס ועד לשוליים. הפסיקו כאשר מופיע מניסקוס קטן בשולי החניכיים.
  8. השתמשו בנפח טיפוסי של כ-0.1–0.2 mL לכל אתר, אך תנו עדיפות למילוי מלא של הכיס ללא הזרקה יתרה. רשמו את מספר האתרים שטופלו ואת נפח הג'ל הכולל שנעשה בו שימוש.
  9. ייצבו את הג'ל בשוליים על ידי עיצוב קל של המניסקוס באמצעות מיקרו-בראש או אצבע כפופה, תוך הימנעות מטיפול מרובה שעלול להסיר חומר מפתח הכיס. ודאו שהג'ל נותר גלוי בשוליים מיד לאחר ההנחה כבדיקה לאיכות ההנחה. רשמו כל אובדן מיידי של החומר.
  10. שמרו על אותה רצף סרטוני לתיעוד בין המשתתפים כפי שמוצג ב-איור 2 (שלבי מריחת הג'ל בצד הכיסא), ותעדו נקודות בקרה חזותיות קריטיות, כולל עומק החדרת הקנולה, תנועת המילוי בזמן הנסיגה ומראה המניסקוס הסופי.
  11. הנחו את המשתתפים לא לבצע בדיקת כיס (probing) באתרים המטופלים במשך 7 ימים לאחר ההנחה, ורשמו כל מקרה של בדיקה מוקדמת או דיווח על אובדן ג'ל ביומן החריגות.

8. דגימה מיקרוביולוגית

  1. הגדירו מראש את אתרי הדגימה ושמרו על עקביות ביניהם לאורך הביקורים. השתמשו באתרים אינדקסיים מטופלים כאתרי הדגימה העיקריים עבור קבוצות A ו-B. עבור קבוצה C, בחרו אתרי ייחוס תואמים תוך שימוש באותו סוג שן ובאותה שכבת PPD בבסיס (≥ 6 mm) במידת האפשר, ותיעדו את כלל ההתאמה.
  2. הגדירו האם "אתרי ייחוס (n = 4)" מציינים אתרי דגימה מיקרוביולוגית, אתרי מדידה קלינית, או את שניהם, והשמישו את אותה הגדרה לאורך כל כתב היד והאיורים.
  3. שמרו על אותם קודים של אתרי שן בבסיס, ובחודשים 1, 3 ו-6, אלא אם כן חלה אובדן שן או שינויים קליניים בלתי נמנעים; אם נדרש תחליף, החילו כלל החלפה כתוב מראש ותיעדו את הסיבה.
  4. בכל ביקור (בבסיס, ובחודשים 1, 3 ו-6), בודדו את האתר, הסירו פלאק על-חניכי (supragingival) בעזרת קיורט סטרילי ללא חדירה לכיס, ויבשו בעדינות באוויר. הימנעו משטיפה תת-חניכית, בדיקה עם ממס תת-חניכי, או הכנסת מזרק אוויר-מים לתוך הכיס לפני הדגימה.
  5. החדירו נקודות נייר סטריליות (#30) לבסיס הכיס והשאירו אותן במקומן למשך 10 שניות. רכזו 2–3 נקודות לכל אתר לתוך מדיום הובלה אנאירובי, וסמנו את המבחנות עם מזהה המשתתף, קוד אתר השן, נקודת הזמן של הביקור וחתימת זמן.
  6. בצעו מיצוי DNA באמצעות פרוצדורה מאושרת למיצוי DNA בקטריאלי והריצו בקרת מיצוי ריקה אחת לכל סבב. שמרו על זרימת עבודה חד-כיוונית על ידי הפרדה פיזית של אזורי הכנת ריאגנטים לפני-PCR, טיפול ב-DNA ואזורי הגברה למניעת זיהום.
    אזהרה: התייחסו לדגימות פלאק קליניות כבעלות פוטנציאל לסכנה ביולוגית. לבשו ציוד מיגון אישי מתאים, השתמשו בקצוות (tips) עמידים לארסול, וחטאו את משטחי העבודה לפני ואחרי העיבוד. כדי למזער העברה של אמפליקונים (amplicon carryover), שמרו על הפרדה קפדנית בין אזורי לפני-PCR ולאחרי-PCR, ופתחו מבחנות רק באזורים נקיים ייעודיים.
  7. בצעו real-time PCR באמצעות כימיה מבוססת SYBR כדי לכמת את Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Tannerella forsythia (T. forsythia), ו-Treponema denticola (T. denticola) עם זוגות הפריימרים (5’ → 3’) המפורטים להלן. הריצו את התגובות במערכת real-time PCR (ראו טבלת חומרים עבור היצרן והדגם).
    הערה: P. gingivalis forward GCGAGAGCCTGAACCAGCCA ו-reverse ACTCGTATCGCCCGTTATTCCCGTA; T. forsythia forward CGATGATACGCGAGGAACCTTACCC ו-reverse CCGAAGGGAAGAAAGCTCTCACTCT; T. denticola forward TAAGGGACAGCTTGCTCACCCCTA ו-reverse CACCCACGCGTTACTCACCAGTC.
  8. הכינו תגובות בנפח 20 µL המכילות 10 µL של 2 × qPCR master mix (כימיה מבוססת SYBR), 0.4 µM מכל פריימר, ו-2 µL של DNA תבנית, ולאחר מכן השלימו לנפח עם מים נטולי נוקלאז. הריצו תגובות בכפולות עבור כל מטרה לכל דגימה, וכללו בקרות ללא תבנית (no-template controls) עבור כל סט פריימרים.
  9. השתמשו בתנאי מחזור תרמי המתאימים לכימיה מבוססת SYBR: דנטורציה ראשונית ב-95 °C למשך 10 min, ולאחריה 40 מחזורים של 95 °C למשך 15 s ו-60 °C למשך 60 s.
  10. בצעו ניתוח עקומת המסה (melt-curve analysis) (למשל, 65–95 °C בקפיצות של 0.5 °C) כדי לאשר הגברה ספציפית ויחידה.
  11. השתמשו בעקום סטנדרט של פלסמיד או DNA סינתטי המכסה 102–108 עותקים לתגובה, וקבלו הרצות רק אם R2 ≥ 0.99 ויעילות ההגברה היא 90%–110%.
  12. חזרו על הרצות שנמצאו מחוץ לגבולות אלה, וחזרו על כל זוג כפולות עם סטיית תקן של Ct שגובהה > 0.35. דווחו על התוצאות כ-log10 עותקים לאתר.
  13. הגבילו את הזמן מהדגימה ועד להקפאה ל-≤ 2 h. אחסנו דגימות ותמציות ב- -80 °C, ותיעדו זמני טיפול, תנאי הובלה ויומני מקפיא.
    נקודת עצירה: לאחר שהדגימות (ו/או DNA ממוצע) מאוחסנות ב- -80 °C, ניתן לבצע את העיבוד המעבדתי המשכי (מיצוי DNA ו-real-time PCR) בסבבים במועד מאוחר יותר, בתנאי שסימון הדגימות, תיעוד שרשרת המשמורת ויומני המקפיא אומתו.

9. הוראות לאחר ההשתלה

  1. הנחו את המשתתפים להימנע משימוש בחוט דנטלי או בעזרים לבניקי בין-שיניים באזורים המטופלים למשך 7 ימים, ולהבריש בעדינות עם מברשת שיניים רכה.
  2. המליצו על תזונה רכה למשך 24–48 h והימנעות ממאכלים קשים או דביקים באזורי הטיפול כדי למזער תזוזה מכנית.
  3. ספקו משככי כאבים בהתאם לפרוטוקול הקליני במידת הצורך, והנחו את המשתתפים לדווח ללא דיחוי על כאב, נפיחות, פריחה, סטומטיטיס (דלקת ריריות הפה) או רגישות לאור. תיעדו את כל הדיווחים על תסמינים ואת דרכי הטיפול בהם.

10. מדידות קליניות

  1. מדוד את ה-PPD באמצעות חלק (probe) פריודונטלי בשישה מוקדים לכל שן (מזיו-בוקאלי, בוקאלי, דיסטו-בוקאלי, מזיו-לינגוואלי, לינגוואלי, דיסטו-לינגוואלי).
  2. הפעל כוח בדיקה סטנדרטי של 20–25 g אשר אומת במהלך כיול על ידי לחיצה חוזרת של קצה החלק על מאזניים עד להשגת כוח מטרה הניתן לשחזור.
  3. החדר את החלק במקביל לציר הארוך ושמור על קצה החלק במגע עם פני השן, ולאחר מכן "צעד" עם החלק בצעדים של 1 mm מסביב לכל מוקד כדי לזהות את הקריאה העמוקה ביותר; רשום את ערך המילימטרים העמוק ביותר בכל אחד מששת המוקדים.
  4. מדוד את ה-CAL באותם שישה מוקדים על ידי רישום המרחק מחיבור המלט-זגוגית (cementoenamel junction) ועד לקצה החלק. כאשר חיבור המלט-זגוגית מסותר, אתר אותו באמצעות זיהוי מישוש ורשום כל שולי שחזור שעלולים להשפיע על נקודת הייחוס; החל את אותו כלל נקודת ייחוס בעקביות לאורך כל הביקורים.
  5. דרג את ה-GI בסולם של 0–3 באמצעות מדריך דירוג שנקבע מראש, ורשום BOP כדימום המתרחש תוך 15 שניות לאחר הבדיקה בכל מוקד. השתמש באותה סדרת בדיקה בכל ביקור כדי להשכיח סטנדרט לזמני התצפית של BOP.
  6. השתמש בבודקים שעברו כיול ושאינם מודעים להקצאה. חזור על מדידות כפולות בתת-קבוצה של 10% בכל ביקור כדי לנטר סטיות (drift) והדר מחדש כאשר המהימנות יורדת מתחת ליעדים (PPD ICC ≥ 0.90; CAL ICC ≥ 0.80). סכם את הדמוגרפיה בבסיס וביתוצאות הקליניות של כל הפה (PPD, CAL, GI ו-BOP) לאורך ביקורי המחקר בטבלה 2.
  7. במעקב של חודש אחד, מזער הפרעות פוטנציאליות לריפוי הרקמה על ידי הימנעות מהערכות מבוססות בדיקה (probing) והגבלת הפרוצדורות לתוצאות שנקבעו מראש. בביקור זה, אסוף דגימות מיקרוביולוגיות במוקדים שהוגדרו מראש (סעיף 8), תיעוד אירועים חריגים והיענות לטיפול, וחזק את ה-OHI.
    הערה: אין לאסוף נתוני PPD, CAL, GI או BOP בחודש הראשון; שמור את המדידות הקליניות של כל הפה לביקורים של 3 ו-6 חודשים כדי להפחית את הסיכון שמניפולציה מוקדמת תשפיע על הריפוי במוקדים עם מחלה בינונית עד חמורה. החל את אותו כלל הערכה לחודש הראשון על כל המשתתפים ותעד כל חריגה.

11. לוח זמנים למעקב והערכות

  1. בצע הערכה חוזרת לאחר 3 ו-6 חודשים עבור PPD, CAL, GI ו-BOP. חזור על הבדיקה המיקרוביולוגית בנקודת הבסיס ובחודשים 1, 3 ו-6 בהתאם לסעיף 8 תוך שימוש באותם קודי אתר.
  2. חזק את ה-OHI בכל ביקור, תעד את ההיענות באמצעות דיווח עצמי והערכת פלאק נראה, ותעד AEs/SAEs באופן שיטתי.
  3. טפל בתזוזת הג'ל או באי-נוחות משמעותית בהתאם לקריטריונים שהוגדרו מראש. תעד את עיתוי האירוע, הטיפול הקליני והתוצאה, וסווג את האירוע כ-AE במידת הצורך.
  4. סכם את חלונות הביקור בטבלה 3 והצג את ציר הזמן המאוחד ב איור 1.

12. ניהול נתונים ומסוואות

  1. השתמשו בטפסי דיווח של מקרי בוחן המודפסים מראש עם הזנת נתונים כפולה והכרעה במקרי סתירה, ותחזיקו יומן שינויים עם עריכות בעלות חותמת זמן וקודי סיבה.
  2. הסתירו מהאנליסטים את תוויות הקבוצות במידת האפשר באמצעות קודים אנונימיים, ותחזיקו יומני חריגות עבור ביקורים שהוחמצו, בדיקות מוקדמות, אובדן ג'ל וסטיות מהפרוטוקול.
  3. אחסנו נתונים שזוהו מהם הפרטים המזהים במאגר לקריאה בלבד עם סכומי ביקורת (checksums) לקבצים, ושמרו תיעוד של גרסאות המכשירים והתוכנה ששימשו לאנליזה ולעיבוד במעבדה.

13. ניתוח סטטיסטי

  1. בצעו ניתוחים סטטיסטיים באמצעות תוכנה סטטיסטית (ראו טבלת חומרים עבור היצרן והגרסה). העריכו נורמליות באמצעות מבחן Shapiro–Wilk ובחנו תרשימי התפלגות.
  2. העריכו שינויים אורךים בתוך קבוצה באמצעות מבחן ANOVA למדידות חוזרות עבור נתונים בעלי התפלגות נורמלית; אחרת השתמשו במבחן Friedman. החילו השוואות post hoc עם תיקון Bonferroni במקומות הרלוונטיים.
  3. השוו בין הקבוצות בכל נקודת זמן באמצעות מבחני t למדגמים בלתי תלויים/ANOVA חד-כיווני עבור נתונים נורמליים; אחרת השתמשו במבחן Mann–Whitney U/מבחן Kruskal–Wallis. השתמשו במבחני chi-square עבור משתנים קטגוריאליים.
  4. נתחו מדדי קצה ראשוניים (PPD ו-CAL) בכל ביקור לאחר קו הבסיס באמצעות ANCOVA, כאשר ערכי קו הבסיס משמשים כמשתני שיתוף (covariates). דווחו על הפרשי ממוצעים מתוקננים עם רווחי סמך של 95% וערכי p דו-צדדיים.
  5. טפלו בנתונים חסרים באמצעות גישה שהוגדרה מראש (למשל, last observation carried forward) ובצעו ניתוחי רגישות במידת האפשר. הגדירו מראש את אוכלוסיית הניתוח (per-protocol לעומת modified intention-to-treat) והחילו אותה באופן עקבי על כל התוצאות.

14. ניטור בטיחות

  1. הגדירו ונטרו באופן פעיל אירועים לוואי (AEs) ואירועי לוואי חמורים (SAEs), כולל רגישות לאור, תגובות אלרגיות וסטומטיטיס. דגרו את חומרת האירועים, רשמו את הקשר הסיבתי ותעדו את הפעולות שננקטו, כגון הפסקת הטיפול או טיפול מציל (rescue care).
  2. החילו קריטריונים מוגדרים מראש לנסיגה מוקדמת מהמחקר, כגון אלרגיה חמורה או צורך באנטיביוטיקה סיסטמית, ותעדו את הליכי המעקב עבור משתתפים שהוצאו מהמחקר.
  3. דווחו על SAEs ל-IRB בהתאם ללוח הזמנים המוסדי ושמרו את תיעוד הדיווח בתיק הבטיחות.

15. בקרת איכות ונאמנות

  1. השתמשו ברשימת תיווך לבדיקת מוכנות האתר לפני גיוס כל קבוצה, כדי לוודא זמינות של חומרים, תקינות הסימונים, הכנת מדיה להעברה, זמינות מאזניים לכיול כוח ויומני סטריליזציה.
  2. בצעו בדיקות התאמה בין בוחנים (inter-rater checks) מדי חודש על תת-קבוצה נגישה המייצגת לפחות 10% מהמשתתפים כדי לזהות סטיות בבדיקה, והכשירו מחדש את הבוחנים במידה וה-ICC יירד מתחת לסף היעד.
  3. הריצו בקרות חיצוניות של המעבדה עבור כל סדרת qPCR והשלימו קריטריוני קבלה שהוגדרו מראש, כולל R2, יעילות הגברה וסף סטיית תקן של Ct עבור כפילויות.
  4. בצעו בדיקה לתקינות הסמיות לאחר נעילת מסד הנתונים על ידי בקשה מהבוחנים לנחש את ההקצאה ואת דיוק הדיווח, ושמרו את דוח הסמיות יחד עם נתיב הביקורת הסופי.

תוצאות

סידור משתתפים (CONSORT)
זרימת המשתתפים התומהה את תכנית המחקר המקריאה עם שלוש זרועות כפי שהוגדרה מראש, והיא מסוכמת ב- איור 3 (תרשים זרימה של CONSORT). מתוך 151 אנשים שנסקרו, 97 משתתפים מתאימים הוקצו באופן אקראי ביחס של 1:1:1 לקבוצה A (טיפול SRP + ג'ל דוקסיציקלין 14%), קבוצה B (טיפול SRP + ג'ל פלצבו) וקבוצה C (טיפול SRP בלבד). ביקורי מעקב נקבעו לחודשים 1, 3 ו-6. קבוצות הניתוח הסופיות כללו n = 31 (קבוצה A), n = 34 (קבוצה B) ו-n = 32 (קבוצה C). נשירה מהמעקב נבעה בעיקר מכשל ביצירת קשר ומפסילות מבוססות פרוטוקול (למשל, ביטול הסכמה או מחלה חולפת). הניתוחים בוצעו בהתאם לאוכלוסיות הניתוח שהוגדרו מראש, ותצפיות חסרות טופלו כפי שהוגדר בפרוטוקול.

תוצאות קליניות (PPD, CAL, GI, BOP)
מסלולי המגמה עבור נקודות הקצה השבניות המובילות מוצגים ב-איור 4 (PPD לאורך זמן) וב-איור 5 (CAL לאורך זמן), ומדדים הקשורים לדלקת מוצגים ב-איור 6 (GI ו-BOP). ערכים תיאוריים לכל הפה עבור כל נקודת זמן מסוכמים ב-טבלה 2. בכל הזרועות, נצפו שיפורים בתוך הקבוצות מקו הבסיס ועד לחודשים 3 ו-6.

בסט הנתונים התואם ל-Table 2, ממוצע ה-PPD (mm) ירד מ-5.28 ± 0.45 (קבוצה A), 5.12 ± 0.42 (קבוצה B), ו-5.36 ± 0.48 (קבוצה C) בבסיס (baseline) ל-4.22 ± 0.55, 4.31 ± 0.52, ו-4.23 ± 0.51 בחודש 3, ול-3.91 ± 0.48, 3.87 ± 0.46, ו-3.90 ± 0.49 בחודש 6, בהתאמה. ה-CAL (mm) הראה שיפורים מקבילים, כאשר הוא השתנה מ-5.93 ± 0.64 (קבוצה A), 5.77 ± 0.59 (קבוצה B), ו-6.02 ± 0.67 (קבוצה C) בבסיס ל-5.02 ± 0.52, 5.08 ± 0.53, ו-5.01 ± 0.50 בחודש 3, ול-4.77 ± 0.51, 4.81 ± 0.50, ו-4.72 ± 0.54 בחודש 6. גם הדלקת החניכיים השתפרה עם הזמן. ממוצע ה-GI ירד מ-1.92 ± 0.45 (קבוצה A), 1.87 ± 0.42 (קבוצה B), ו-1.98 ± 0.47 (קבוצה C) בבסיס ל-1.52 ± 0.43, 1.56 ± 0.44, ו-1.50 ± 0.42 בחודש 3, ול-1.35 ± 0.39, 1.40 ± 0.40, ו-1.30 ± 0.38 בחודש 6. חיוביות ל-BOP ירדה באופן דומה מ-22/31 (70.97%), 19/34 (55.88%), ו-21/32 (65.63%) בבסיס ל-9/31 (29.03%), 8/34 (23.53%), ו-7/32 (21.88%) בחודש 3, ול-5/31 (16.13%), 6/34 (17.65%), ו-4/32 (12.50%) בחודש 6 (Table 2).

השוואות בין-קבוצתיות עבור נקודות הסיום הראשוניות המשותפות (PPD ו-CAL) בחודשים 3 ו-6 הוערכו באמצעות מודלים מתואמים לבסיס (baseline-adjusted models) ומדווחות כהפרשי ממוצעים מתואמים (AMD), רווחי סמך של 95% (CI), וערכי p. עבור PPD בחודש 3, AMD(A–B) = −0.10 mm (95% CI −0.24 to 0.04; p = 0.164; Cohen’s d = 0.22) ו-AMD(A–C) = −0.05 mm (95% CI −0.19 to 0.09; p = 0.476; d = 0.11). עבור PPD בחודש 6, AMD(A–B) = 0.03 mm (95% CI −0.10 to 0.16; p = 0.656; d = 0.06) ו-AMD(A–C) = 0.01 mm (95% CI −0.12 to 0.14; p = 0.884; d = 0.02). עבור CAL בחודש 3, AMD(A–B) = −0.08 mm (95% CI −0.24 to 0.08; p = 0.324; d = 0.16) ו-AMD(A–C) = 0.02 mm (95% CI −0.14 to 0.18; p = 0.806; d = 0.04). עבור CAL בחודש 6, AMD(A–B) = −0.05 mm (95% CI −0.20 to 0.10; p = 0.512; d = 0.10) ו-AMD(A–C) = 0.06 mm (95% CI −0.10 to 0.22; p = 0.462; d = 0.12).

מכיוון שנקודות קצה מבוססות בדיקה (probing) עלולות להיות רגישות לדינמיקה של ריפוי מוקדם, הפרוטוקול לא כלל איסוף נתוני PPD, CAL, GI או BOP לכל הפה בביקור בחודש הראשון. הביקור בחודש הראשון הוקדש לדגימה מיקרוביולוגית ולניטור סטנדרטי של בטיחות והיצמדות לפרוטוקול (אירועים חריגים, חריגות מהפרוטוקול וחיזוק הטיפול הביתי) בהתאם ללוח הביקורים שהוגדר מראש. בהתאם לכך, השוואות סטטיסטיות בין-קבוצתיות לתוצאות קליניות לכל הפה מדווחות עבור נקודות המעקב של 3 ו-6 חודשים.

השוואות שנקבעו מראש עבור אתרים עמוקים (אתרי אינדקס מטופלים לעומת אתרי ייחוס תואמים)
בוצע ניתוח נפרד להשוואות שנקבעו מראש המתמקדות באתרים עמוקים העומדים בקריטריונים (PPD בבסיס ≥ 6−7 mm; התואמים לאתרי אינדקס מטופלים בקבוצות A ו-B ולאתרים תואמים בקבוצה C). בחודש השלישי, הפחתת ה-PPD באתרים עמוקים, בניכוי ערכי הבסיס, הייתה גדולה יותר בקבוצה A מאשר בקבוצה B: AMD(A−B) = -0.32 mm (95% CI -0.58 to -0.06; p = 0.016; d = 0.52); ההשוואה לעומת קבוצה C הייתה קטנה יותר: AMD(A−C) = -0.21 mm (95% CI -0.49 to 0.07; p = 0.140; d = 0.34). בחודש השישי, נצפתה דפוס דומה עבור PPD באתרים עמוקים: AMD(A−B) = -0.28 mm (95% CI -0.55 to -0.01; p = 0.042; d = 0.45). CAL באתרים עמוקים הראה כיוון תואם בחודש השישי: AMD(A − B) = -0.25 mm (95% CI -0.48 to -0.02; p = 0.034; d = 0.41).

תוצאות מיקרוביולוגיות (qPCR)
מטרות הקומפלקס האדום (P. gingivalis, T. forsythia, and T. denticola) נמדדו כמותית באמצעות qPCR בקו הבסיס ובחודשים 1, 3 ו-6 (איור 7). עומסים בקטריאליים מדווחים כ-log10 עותקים לא אתר. מקו הבסיס ועד לחודש 6, ההפחתות החציוניות (Δlog10 עותקים לא אתר, חציון [IQR]) היו: 1.35 [0.90–1.80] עבור P. gingivalis בקבוצה A, 0.92 [0.55–1.30] בקבוצה B, ו-0.88 [0.50–1.25] בקבוצה C (Kruskal–Wallis p = 0.012; Dunn–Holm pairwise: A vs B p = 0.018, A vs C p = 0.026, B vs C p = 0.742). עבור T. forsythia, ההפחתות היו 1.20 [0.80–1.65], 0.81 [0.45–1.20], ו-0.77 [0.40–1.15], בהתאמה (Kruskal–Wallis p = 0.020; pairwise: A vs B p = 0.031, A vs C p = 0.044, B vs C p = 0.801). עבור T. denticola, ההפחתות היו 0.98 [0.60–1.40], 0.80 [0.45–1.15], ו-0.78 [0.40–1.10], בהתאמה (Kruskal–Wallis p = 0.168; השוואות זוגיות לא היו מובהקות סטטיסטית לאחר תיקון ריבוי).

קריטריונים לבקרת איכות יושמו על כל סדרה כפי שהוגדרו מראש. כל הרצה כללה בקרות חילוץ (extraction blanks) ובקרות ללא תבנית (no-template controls), והתגובות בוצעו בכפילות, כאשר נערכה בדיקה חוזרת כאשר השונות בין הכפילויות עלתה על סף הקבלה. קבלת הסדרה דרשה R2 של עקומת סטנדרט ≥ 0.99, יעילות הגברה בטווח של 90–110%, וסטיית תקן של Ct בכפילויות ≤ 0.35.

סממנים חזותיים לתגובה (רשות)
כאשר הם זמינים, ניתן להציג תמונות סטיליות תוך-פה סטנדרטיות שצולמו בקו הבסיס ובמעקב כדי להדגים הפחתה באריתמה ובבצקת, שיפור בניקיון השוליים, ועומק כיס מופחת עם דימום מינימלי. אם הן נכללות, הצג תמונות אלו כ-איור משלים S1 תוך שימוש בתאורה, זווית וסימון שיניים עקביים, והימנע מהצגת טענות חדשות מעבר לתוצאות הכמותיות.

figure-results-1
איור 1: ציר זמן של הטיפול. בשלב הבסיס מבוצעים בקרת פלאק סופראגינגיבלית ומיפוי קליני של כל הפה, ולאחריהם ק scaling ו root planing (SRP) סובגינגיבליים סטנדרטיים. בקבוצות A ו-B, הג'ל מוחדר מיד לאחר השלמת ה-SRP באותו ביקור באתרים אינדקסיים מאושרים שהוגדרו מראש. ביקורי מעקב נערכים לאחר 1, 3 ו-6 חודשים. בביקור בחודש הראשון, יש לבצע דגימה מיקרוביולוגית וניטור סטנדרטי של בטיחות והיצמדות לפרוטוקול (אירועים חריגים, סטיות מהפרוטוקול וחיזוק הטיפול הביתי) בהתאם ללוח הזמנים המוצג; הערכות קליניות של כל הפה יישמרו לביקורים בחודשים 3 ו-6. נא ללחוץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-2
איור 2: שלבי מריחת הג'ל בצד כיסא הטיפולים. יש לבודד את השטח בעזרת גלילי צמר ושאיבה בעוצמה גבוהה, ולאחר מכן להניח קנולה קהה בבסיס הכיס. יש להזריק את הג'ל תוך כדי נסיגת הקנולה כדי למלא את הכיס מהבסיס ועד השוליים, ולאחר מכן לייצב בעדינות את המניסקוס השולי כדי לתמוך באחטם. אין לבצע בדיקת כיסים (probing) או טיפול חוזר באתרים המטופלים במשך 7 ימים לאחר ההנחה. אנא לחצו כאן להצגת גרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-3
איור 3: תרשים זרימה של CONSORT. מוצגים שלבי הסינון, הערכת העמידה בקריטריונים, ההקצאה רנדומלית (1:1:1), המעקב ומערכי הניתוח עבור קבוצה A (SRP + ג'ל doxycycline 14%), קבוצה B (SRP + ג'ל פלסבו) וקבוצה C (SRP בלבד), יחד עם הסיבות להדרה ולאובדן במעקב. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-4
איור 4: עומק כיס חניכיים (PPD) לאורך זמן. ממוצע (± 95% CI) של PPD (ב-mm) לכל הפה בבסיס הנתונים, ובחודשים 3 ו-6 לכל קבוצה. כל הזרועות מראות שיפור התלוי בזמן לאחר טיפול סטנדרטי. השוואה שנקבעה מראש ברמת האתר מסוכמת גם עבור אתרי מדד עמוקים שעומדו בתנאי הסף (PPD בבסיס הנתונים ≥ 6–7 mm; אתרי מדד שטופלו בקבוצות A ו-B ואתרי ייחוס תואמים בקבוצה C) כדי להעריך האם טיפול משלים מביא לשינוי גדול יותר בכיסים עמוקים יותר. אנא לחץ כאן להצגת גרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-5
איור 5: רמת ההיצמדות הקלינית (CAL) לאורך זמן. ממוצע (± 95% CI) של CAL לכל הפה (mm) בקו הבסיס, ובחודשים 3 ו-6 עבור כל קבוצה. שיפורים ב-CAL מקבילים להפחתות ב-PPD לאורך המעקב. יש לפרש את ההבדלים בין הקבוצות באופן שמרני ברמת כל הפה, ולבסס את הפרשנות ברמת האתרים על אתרי אינדקס עמוקים שהוגדרו מראש. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-6
איור 6: מדד חניכיים (GI) ודימום בבדיקה (BOP). מסלולים לפי קבוצות של GI (סולם 0–3) ו-BOP, המבוטא כאחוז האתרים המדממים תוך 15 s לאחר בדיקה סטנדרטית, בקו הבסיס, ובחודשים 3 ו-6. הערכת GI ו-BOP תבוצע באמצעות מדריך ניקוד שהוגדר מראש ורצף בדיקה סטנדרטי כדי להבטיח השוואתיות בין הביקורים. נא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-7
איור 7: עומסים מיקרוביולוגיים ב-qPCR. מטרות הקומפלקס האדום התת-חניכיים (P. gingivalis, T. forsythia, ו-T. denticola) שנמדדו ב-qPCR בנקודת הבסיס ובחודשים 1, 3 ו-6, ומדווחות כ-log10 עותקים לאתר. הדגימות נלקחו מאתרים שהוגדרו מראש (אתרי אינדקס מטופלים בקבוצות A ו-B; אתרי ייחוס תואמים בקבוצה C) ונמעקבו לאורכה של זמן בין הביקורים. נתונים מייצגים מראים ירידות לאחר SRP בכל הקבוצות, כאשר הירידות החציוניות הגדולות ביותר עבור P. gingivalis ו-T. forsythia נצפו בזרוע הדוקסיציקלין עד לחודש 6, באופן העולה בקנה אחד עם דיכוי חיידקי ברמת האתר תחת קריטריוני בקרת האיכות המתוארים. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

הערה סטטיסטית כללית לדגמים. בצעו ניתוחים אורכיים באמצעות המודל שהוגדר מראש (למשל, מודלים מעורבים ו/או ANCOVA עם התאמה לערכי הבסיס), קבעו α = 0.05 (דו-זנבי), והבטיחו שכל ערכי ה-p ורווחי הסמך המדווחים תואמים לפלטי הנתונים הסטטיסטיים שהוצאו. הימנעו משימוש בניסוחים המרמזים על עליונות בין קבוצות כאשר p ≥ 0.05.

טבלה 1: קריטריונים לסמיכות. רשימת תבדיקה להכללה והדרה ששימשה בסינון של מבוגרים עם פריודונטיטיס בשלב III/IV, כולל טווח גילאים, ספי סף מאשרים ברמת האתר לטיפול משלים, התוויות נגדיות רפואיות, חשיפה לאנטיביוטיקה סיסטמית לאחרונה והיסטוריה של אלרגיות. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 2: מאפיינים בסיסיים ופרמטרים קליניים של כל הפה במהלך המעקב. דמוגרפיה בסיסית, שכבות PPD באתר המדד בבסיס, ותוצאות של כל הפה (PPD, CAL, GI, BOP) מסוכמות עבור קבוצה A (SRP + ג'ל דוקסיציקלין 14%), קבוצה B (SRP + ג'ל פלצבו), וקבוצה C (SRP בלבד) בבסיס, לאחר 3 חודשים ולאחר 6 חודשים. השוואות בין-קבוצתיות מותאמות לבסיס עבור PPD ו-CAL ב-3 ו-6 חודשים מדווחות כהפרשי ממוצעים מותאמים (AMD) עם רווחי סמך (CI) של 95%, ערכי p ו-Cohen’s d. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 3: לוח זמנים להערכה וחלונות זמן מותרים. סקירה של ההערכות שבוצעו בבסיס (baseline), ובחודשים 1, 3 ו-6, יחד עם חלונות הביקור המותרים. בביקור בחודש הראשון, בצעו דגימה מיקרוביולוגית וניטור סטנדרטי של בטיחות והיצמדות לפרוטוקול (אירועים חריגים, חריגות מהפרוטוקול וחיזוק הטיפול הביתי) ואל תאספו מדדים קליניים של כל הפה (PPD, CAL, GI ו-BOP). תעדו כל חריגה מכלל ההערכה שהוגדר מראש לחודש הראשון. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.

איור משלים S1. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

דיון

ניסוי זה, שהיה אקראי, סמיך-סמיך (double-blind) ונשלט באמצעות פלצבו, בחן האם ג'ל דוקסיציקלין (doxycycline) טופיקלי בריכוז של 14% מספק תועלת נוספת כאשר הוא ניתן בכיסא הטיפולים כטיפול משלים ל-SRP סטנדרטי במבוגרים עם פריודונטיטיס כרונית בשלב III/IV. בכל הזרועות, מדדי הפה המלאים (PPD, CAL, GI ו-BOP) השתפרו לאורך החודשים 3 ו-6, בקו התאם לתגובות הצפויות לטיפול לא כירורגי יעיל. על רקע זה, ניתוחי האתרים העמוקים שהוגדרו מראש הראו תגובה גדולה יותר מבחינה כיוונית בזרוע הדוקסיציקלין עד לחודש 6, בעוד שההבדלים בין הקבוצות ברמת הפה המלאה היו צנועים במערך נתונים זה18. פרשנות מבוססת אתרים היא קוהרנטית מבחינה קלינית מכיוון שסוכנים מקומיים לשחרור מבוקר נועדו להתמקד בכיסים עמוקים שנותרו, שבהם SRP לבדו עשוי להיות פחות צפוי, ולא לשנות את הממוצעים של כל הפה כאשר SRP ניתן באיכות גבוהה19. בהתאם לכך, יכולת הפרשנות תלויה בשמירה על הפרדה קפדנית בין תוצאות הפה המלא לבין האתרים המכשירים שהוגדרו מראש, יחד עם טכניקת מתן עקבית ומעקב ארוכי טווח אחר האתרים במהלך המעקב.

מבחינה תפעולית, הדיון בפתרון בעיות צריך להגביל את עצמו לסוגיות המשפיעות על השמירה וההשוואתיות. אם נוזל חריץ חניכיים או דימום שוליים פוגעים בהנחה, יש לבצע בידוד מחדש של האתר ולדחות את הטיפול עד להשגת המוסטזיס שאינו טראומטי; ניתן לטפל בדליפה שולית מינורית על ידי הסרה עדינה ללא שימוש בכלי עבודה נוספים. כאשר מדווח על אובדן מוקדם של הג'ל, יש לתעד את התזמון והגורם הסביר ולנהל זאת תחת כללי סטייה שהוגדרו מראש, ולא באמצעות יישום חוזר באופן אד-הוק.

הפרוטוקול נמנע משימוש בנקודות קצה המבוססות על בדיקת כיסים (probing) בכל הפה בביקור של חודש אחד, וזאת כדי לצמצם הפרעות פוטנציאליות הקשורות למדידה בתהליכי הריפוי המוקדמים. ביקור זה הוקדש לדגימה מיקרוביולוגית ולניטור סטנדרטי של דלקת ובטיחות, ובכך נשמרה הפרשנות הקלינית המבוססת על בדיקת כיסים להערכות של 3 ו-6 חודשים.

מבחינה מכניסטית, הולכה מקומית של doxycycline יכולה להשיג ריכוזים גבוהים ברמת כיס החניכיים תוך הגבלה של החשיפה הסיסטמית, ו-doxycycline עשוי להפעיל השפעות מושפעות-מארח התומכות ביציבות ההיצמדות באתרים קשים20. בהתאם לרציונל זה, מסלולי qPCR המראים דיכוי חזק יותר של P. gingivalis ו-T. forsythia בזרוע ה-doxycycline עד לחודש השישי מספקים סבירות ביולוגית לתבנית התגובה באתרים עמוקים יותר21,22, והרלוונטיות של אורגניזמי ה-red-complex ושל כימות מבוסס qPCR מבוססת היטב23,24.

יש לפרש את הגודל והמיקום של כל תועלת מצטברת גם בהקשר של אסטרטגיות משלימות שנבחנו לצד SRP. במחקרים קליניים של ג'לים המוגשים מקומית (כולל פורמולציות שאינן מכילות דוקסיציקלין), השפעות מצטברות — כאשר הן קיימות — מרוכזות לעיתים קרובות באתרים עמוקים יותר או דלקתיים יותר, ונראה כי הן רגישות לבחירת האתר ולטכניקת ההגשה, במקום להוביל לשינויים משמעותיים בממוצעים של כל הפה25. עבודות השוואה בין ג'לים משלימים מדגישות באופן דומה כי יתרונות ניכרים תלויים בדיוק מתודולוגי ב-SRP, בבחירת הכיסים ובשלבי יישום עקביים, מה שתומך בשימוש בנקודות בקרה טכניות לשיפור השחזור26. לעומת זאת, תוספים אנטימיקרוביאליים המוגשים כשטיפות פה יכולים להפחית דלקת חניכית, אך הם בדרך כלל פחות ממוקדי-אתר ותלויים יותר בהיענות המטופל, מה שהופך אותם לשונים מבחינה מושגית מהגשת ג'ל לתוך כיסים המכוונת לכיסים עמוקים שנותרו27.

יש להביא בחשבון מספר מגבלות בעת פרשנות והרחבה של פרוטוקול זה. מאחר שערכי p בין-קבוצתיים עבור הפה כולו היו מוגבלים במערך נתונים זה, הסקת מסקנות לגבי תועלת נוספת צריכה להישאר מעוגנת להשוואות שנקבעו מראש עבור אתרים עמוקים ולהיות מועברת באמצעות גודלי אפקט עם רווחי סמך, תוך הימנעות מטענות קטגוריות על עליונות28,29. הטרוגניות של המשתתפים (למשל, סטטוס עישון וסוכרת) עשויה להחליש את ההשפעות העזר; למרות שגורמים אלו תועדו, המחקר לא היה בעל עוצמה סטטיסטית מספקת לבדיקת תיווך (moderation) חסונה30. הפאנל המיקרוביולוגי התמקד במטרות קנוניות31; שינויים רחבים יותר בקהילה ודינמיקת מיקומי מפתח (keystone dynamics) לא הוערכו, והיו דורשים גישות 16S או shotgun כדי ללכוד רה-ארגון אקולוגי באופן מקיף יותר32,33. לבסוף, שיקולי ניהול אנטיביוטיקה, כולל ברירה של עמידות ודפוסי הישנות, היו מחוץ להגדרות הנוכחיות ויש לשלבם ביישומים עתידיים השואפים לתרגום קליני34.

לסיכום, כאשר הוא ניתן כטיפול נלווה ל-SRP באמצעות גישה סטנדרטית רגישה לטכניקה לצד הכיסא, ג'ל doxycycline טופיקלי בריכוז 14% היה קשור לשיפורים נוספים שהיו בולטים ביותר בכיסים עמוקים שהוגדרו מראש, בעוד שההבדלים בין הקבוצות בכל הפה היו מתונים במערך נתונים זה35. מחקרים עתידיים צריכים לאשש תצפיות אלו בניסויים אקראיים רב-מרכזיים עם עוצמה סטטיסטית נאותה, הכוללים ניתוחים של כיסים עמוקים שהוגדרו מראש, מעקב ארוך יותר (12–24 חודשים), ניטור בטיחות וניהול שימוש שיטתי, ושילוב של מדדי קצה כלכליים ומרוכזים בחולה כדי לתמוך בהחלטות על אימוץ הטיפול36.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין ניגוד עניינים.

תודות

ברצוננו להודות לכל העמיתים שתרמו למחקר זה ותמכו בו.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
ATMמערכות אנרוביותAS-911מבחנות בנפח 6 מ"ל; להעברת נקודות נייר סוב-ג'ינג'יבליות (מתחת לחניכיים)
סנפי חומר אלחוש (2% לידוקאין עם אפינפרין 1:100,000)Septodont99167הרדמה מקומית עבור SRP לפי הצורך
מזרק שיניים עם שאיבהHu-FriedyASPIלהחדרת חומרי הרדמה מקומית לרפואת שיניים
מאזניים (לכיול כוח בדיקה)OhausSPX2201מאזניים ניידים; שימוש למשך 20–אימות כוח בדיקה של 25 גרם
גלילי כותנה, בינוניים, לא סטרילייםHenry Schein5703767בידוד שדה במהלך הצבת הג'ל ודגימה
קיורט, Gracey 1/2Hu-FriedySG1/2סנפיר וניקוי שורשים (קדמי)
קיורט, Gracey 11/12 (קשיח)Hu-FriedySGR11/12Rסילוץ והשורש (שיניים טוחנות מזיאליות)
קיורט, Gracey 13/14Hu-FriedySG13/14סנפינג וקרצוף שורשים (SRP) של טחונים דיסטליים
תמיסת דה-קונטמינציה (תמיסת עבודה של 10% אקונומיקה)*Fisherbrand (Thermo Fisher Scientific)23640500דקונטמינציה של משטחים עבור אזורי טרום- ופוסט-PCR (יש להכין/להשתמש בהתאם ל-SOP המוסדי)
מסכת פנים חד-פעמית (3 שכבות, לולאות אוזניים)Fisherbrand12-888-001Aשימוש שגרתי לצד הכיסא/במעבדה כנדרש לפי נוהל העבודה הסטנדרטי (SOP) לבטיחות ביולוגית
כפפות בדיקה חד-פעמיות מניטרילKimberly-Clark55082כפפות ניטריל ללא אבקה
ערכה למיצוי DNAQIAGEN51304QIAamp DNA Mini Kit (מיצוי DNA בקטריאלי)
מגש בדיקה דנטלי (TU17/23)Hu-FriedyEXTU17/236גילוי שאריות אבנית; אימות נקודת סיום במישוש
ג'ל דוקסיציקלין, 14% (ג'ל פריודונטלי)Kulzer397309Ligosan Slow Release; למסירה מקומית עבור קבוצה A
טיפי פילטר לפיפט, 20 µLAxygen (Corning)TF-20-R-Sטיפים סטריליים עם מחסום לארוסולים
טיפים למסננת פיפטה, 200 µLAxygen (Corning)TF-200-R-Sטיפים סטריליים עם מחסום לארוסולים
טיפים למסננת פיפטה, 1000 µLAxygen (Corning)TF-1000-R-Sטיפים סטריליים עם מחסום לארוסולים
ספוגי גזה, סטריליים 4 × 4MedlinePRM21408בידוד בכיסא הטיפולים/המוסטזיס לפי הצורך
סליין לשטיפה, סטרילי 0.9%בסטר2F7124שטיפת כיסים לאחר SRP (טיפול שורש וניקוי עמוק)
אפליקטורים מסוג מיקרו-בראש (Microbrush)Microbrush InternationalMB-400לעיצוב/לייצוב מניסקוס הג'ל
מיקרוצנטריפוגהEppendorf5404000013צנטריפוגה 5424 R (או שווה ערך)
מיקרופיפט, 0.5–10 µLEppendorf3123000020Research plus (ערוץ בודד)
מיקרופיפט, 10–100 µLEppendorf3123000055Research plus (ערוץ בודד)
מיקרופיפטה, 100–1000 µLEppendorf3123000063Research plus (ערוץ יחיד)
מים נקיים מנוקלאז (Nuclease-free water)Invitrogen (Thermo Fisher Scientific)AM9937עבור הגדרת ה-qPCR ודילולות
נקודות נייר, סטריליות, גודל 30Dentsply SironaA022T00003000דגימה תת-חניכית; מאגר 2–3 לכל אתר
פלטת PCR, אופטית בעלת 96 בארות (שקופה מהירה)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)4483485פלטות אופטיות בעלות 96 בארות
בסיס ג'ל פלצבו: גליצרין (בדרגת ביולוגיה מולקולרית)Sigma-Aldrich (Merck)G5516חומר עזר לג'ל פלצבו במקרה של הרכבה (compounding)
בסיס ג'ל פלצבו: הידרוקסיאתילצלולוזMerck822068מסמיך ג'ל פלצבו במקרה של הרכבה (compounding)
בסיס ג'ל פלצבו: תמיסת סליין מbuffered פוספט (PBS)Sigma-Aldrich (Merck)P4474מדל ג'ל פלצבו במידה והוא מורכב (PBS מסונן באופן סטרילי)
חוטש periodontal (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15מדידת PPD/CAL בשישה נקודות לכל שן
מכשיר qPCR (מערכת PCR בזמן אמת)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)A28139QuantStudio 5, בלוק של 96 בארות, 0.2 מ"ל
תערובת מאסטר ל-qPCR (SYBR Green)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)K0221PowerUp SYBR Green Master Mix (או שווה ערך)
תוכנה לניתוח qPCR (תוכנת המכשיר)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)לא רלוונטיתכנון QuantStudio & תוכנת ניתוח (הגרסה כפי שהותקנה)
ציוד למעטפות חתומות (הסתרת הקצאה)Tyvek (DuPont)S-10562מעטפות אטומות להקצאה רנדומלית (או מקבילה להן)
תוכנה סטטיסטיתIBMלא רלוונטיIBM SPSS Statistics, גרסה 26.0
חומר חיטוי למשטחים (תמיסת אתנול 70%)*Decon Labs04-355-122SaniHol™ תמיסת אתנול 70% (מוכנה לשימוש)
מזרק סטרילי, 1 מ"ל (לטיפול בג'ל במידת הצורך)BD309659Luer-Lok; הכנה לצד הכיסא
קנולה קהה תת-חניכית (שטיפה/החדרה)Cardinal Health (Monoject)8881202397קנולה בעלת קצה קה למתן חומר לתוך כיס חניכיים
מכשיר סקיילר אולטרסוניDentsply Sirona81302Cavitron Select SPS (או מקביל לו)
מערבל וורטקסScientific Industriesלא רלוונטימערבל מעבדה להומוגנציה של דגימות

מקורות

  1. Papapanou, P. N., et al. Periodontitis: Consensus report of workgroup 2 of the 2017 World Workshop on the Classification of Periodontal and Peri-Implant Diseases and Conditions. J Clin Periodontol. 45 (20), S162-S170 (2018).
  2. Chen, M. X., Zhong, Y. J., Dong, Q. Q., Wong, H. M., Wen, Y. F. Global, regional, and national burden of severe periodontitis, 1990-2019: An analysis of the Global Burden of Disease Study 2019. J Clin Periodontol. 48 (9), 1165-1188 (2021).
  3. Wu, L., Zhang, S. Q., Zhao, L., Ren, Z. H., Hu, C. Y. Global, regional, and national burden of periodontitis from 1990 to 2019: Results from the Global Burden of Disease study 2019. J Periodontol. 93 (10), 1445-1454 (2022).
  4. Sanz, M., et al. Treatment of stage I-III periodontitis: The EFP S3 level clinical practice guideline. Clin Periodontol. 47 (22), 4-60 (2020).
  5. Budală, D. G., et al. Are Local Drug Delivery Systems a Challenge in Clinical Periodontology. J Clin Med. 12 (12), 4137(2023).
  6. Cobb, C. M., Sottosanti, J. S. A re-evaluation of scaling and root planing. Periodontol. 92 (10), 1370-1378 (2021).
  7. Cobb, C. M. Clinical significance of non-surgical periodontal therapy: an evidence-based perspective of scaling and root planing. Clin Periodontol. 29, 22-32 (2002).
  8. Tonetti, M. S., Greenwell, H., Kornman, K. S. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 89 (1), S159-S172 (2018).
  9. Herrera, D., et al. Adjunctive effect of locally delivered antimicrobials in periodontitis therapy: A systematic review and meta-analysis. Clin Periodontol. 47 (22), 239-256 (2020).
  10. American Academy of Periodontology. Statement on local delivery of sustained or controlled release antimicrobials as adjunctive therapy in the treatment of periodontitis. J Periodontol. 77 (8), 1458(2006).
  11. Gegout, P. Y., Stutz, C., Huck, O. Gels as adjuvant to non-surgical periodontal therapy: A systematic review and meta-analysis. Heliyon. 9 (7), (2023).
  12. Eickholz, P., et al. Non-surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-blind randomized controlled multicenter study. Clin Periodontol. (2), 108-117 (2002).
  13. Bonito, A. J., Lux, L., Lohr, K. N. Impact of local adjuncts to scaling and root planing in periodontal disease therapy: a systematic review. J Periodontol. 76 (8), 1227-1236 (2005).
  14. Smiley, C. J., et al. Systematic review and meta-analysis on the nonsurgical treatment of chronic periodontitis by means of scaling and root planing with or without adjuncts. Am Dent Assoc. 146 (7), 508-524 (2015).
  15. Drisko, C. H. The use of locally delivered doxycycline in the treatment of periodontitis, Clinical results. J Clin Periodontol. 25 (11 Pt 2), 947-979 (1998).
  16. Proye, M., Caton, J., Polson, A. Initial healing of periodontal pockets after a single episode of root planing monitored by controlled probing forces. J Periodontol. 53 (5), 296-301 (1982).
  17. Ratka-Krüger, P., et al. Non-surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-masked, randomized, controlled multicenter study. II. Microbiological results. Periodontol. 76 (1), 66-74 (2005).
  18. Ilyes, I., Rusu, D., Rădulescu, V., et al. A placebo-controlled trial to evaluate two locally delivered antibiotic gels (piperacillin plus tazobactam vs. doxycycline) in stage III-IV periodontitis patients. Medicina (Kaunas). 59 (2), 303(2023).
  19. Greenstein, G. Local drug delivery in the treatment of periodontal diseases: assessing the clinical significance of the results. J Periodontol. 77 (4), 565-578 (2006).
  20. Lee, H. -M., et al. Subantimicrobial dose doxycycline efficacy as a matrix metalloproteinase inhibitor in chronic periodontitis patients is enhanced when combined with a non-steroidal anti-inflammatory drug. J Periodontol. 75 (3), 453-463 (2004).
  21. Cosgarea, R., et al. Clinical and microbiological evaluation of local doxycycline and antimicrobial photodynamic therapy during supportive periodontal therapy: A randomized clinical trial. Antibiotics (Basel). 10 (3), 277(2021).
  22. Kuboniwa, M., et al. Quantitative detection of periodontal pathogens using real-time polymerase chain reaction with TaqMan probes. Microbiol Immunol. 19 (3), 168-176 (2004).
  23. Holt, S. C., Ebersole, J. L. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the “red complex”, a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis. Periodontol 2000. 38, 72-122 (2005).
  24. Marín, M. J., et al. Validation of a multiplex qPCR assay for detection and quantification of Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis and Tannerella forsythia in subgingival plaque samples. A comparison with anaerobic culture. Arch Oral Biol. 102, 199-204 (2019).
  25. Boyapati, R., et al. Efficacy of local drug delivery of Achyranthes aspera gel in the management of chronic periodontitis: A clinical study. Indian Soc Periodontol. 21 (1), 46-49 (2017).
  26. Zhang, C., Liu, B., Hu, J., Zhao, L., Zhao, H. The Effect of Local Application of Tea Tree Oil Adjunctive to Daily Oral Maintenance and Nonsurgical Periodontal Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Studies. Oral Health Prev Dent. 22, 211-222 (2024).
  27. Boyapati, R., et al. Comparative evaluation of the efficacy of probiotic, Aloe vera, povidone-iodine, and chlorhexidine mouthwashes in the treatment of gingival inflammation: A randomized controlled trial. Dent Med Probl. 61 (2), 181-190 (2024).
  28. Schulz, K. F., et al. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 340, c332(2010).
  29. Cumming, G. The new statistics: why and how. Psychol Sci. 25 (1), 7-29 (2014).
  30. Grossi, S. G., et al. Response to periodontal therapy in diabetics and smokers. J Periodontol. 67 (10), 1094-1102 (1996).
  31. Socransky, S. S., et al. Microbial complexes in subgingival plaque. J Clin Periodontol. 25 (2), 134-144 (1998).
  32. Hajishengallis, G., Darveau, R. P., Curtis, M. A. The keystone-pathogen hypothesis. Rev Microbiol. 10 (10), 717-725 (2012).
  33. Griffen, A. L., et al. Distinct and complex bacterial profiles in human periodontitis and health revealed by 16S pyrosequencing. ISME J. 6 (6), 1176-1185 (2012).
  34. Soysa, N. S., Jayakody, S. L., Alles, N. R. The Long-Term Efficacy of Tetracycline Class Antimicrobials as Local Adjuncts in the Treatment of Chronic Periodontitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Front Dent Med. 6, 1658720(2025).
  35. Kim, T. -S., et al. Comparison of the pharmacokinetic profiles of two locally administered doxycycline gels in crevicular fluid and saliva. J Clin Periodontol. 31 (4), 286-292 (2004).
  36. Chapple, I. L. C., et al. Periodontal health and gingival diseases and conditions on an intact and a reduced periodontium: Consensus report of workgroup 1 of the 2017 World Workshop on the Classification of Periodontal and Peri-Implant Diseases and Conditions. J Periodontol. 89 (1), S74-S84 (2018).

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

טיפול פריודונטליאנטימיקרוביאליים משלימיםכיס פריודונטלירמת היצמדות קליניתעומק כיס בבדיקת כיס (PPD)דגימה מיקרוביולוגיתאורגניזמי קומפלקס אדום
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.