מאמר מחקר
* These authors contributed equally
מחקר זה משלב פרמקוביג'ילנס של FAERS עם אקראיות מנדליאנית כדי להעריך קשרים בין סמנים ביולוגיים במסלול TNF לסיכון לשבר הירך. בשילוב ניטור אירועים שליליים בעולם האמיתי עם הסקה סיבתית גנטית, תהליך העבודה מציע גישה ניתנת לשחזור להערכת קשרים בין סמן ביולוגי לתוצאה כאשר ניסויים אקראיים אינם זמינים, לא מעשיים או קשים אתית לביצוע בפועל.
שבר בירך הוא מצב נפוץ וחמור בקרב קשישים, שלעיתים קשור לשינוי באיתות TNF-α. עם זאת, מעט מחקרים בחנו האם שינויים בסמנים ביולוגיים במסלול TNF תורמים לסיכון לשבר בירך. במחקר זה, תופעות לוואי הקשורות לשבר הירך שדווחו עבור חמישה מעכבי TNF נותחו באמצעות נתונים מהרבעון הראשון של 2014 ועד הרבעון הרביעי של 2023. לאחר תקנון וניקוי הנתונים, יושמו ארבע שיטות אי-פרופורציונליות, כולל יחס סיכויי דיווח, יחס דיווח יחסי, מתכווץ גמא פואסון רב-פריטי ורשת עצבית של הפצת ביטחון בייסיאני, כדי להעריך את הקשר בין חשיפה למעכבי TNF לתוצאות שבר בירך. ניתוחי אקראיות מנדליים משלימים בוצעו בהמשך באמצעות TNF-α, sTNFR1 ו-sTNFR2 כחשיפה ושבר בירך כתוצאה. ניתוחי פרמקוביג'ילנס לא גילו קשר מובהק בין חשיפה למעכבי TNF לתופעות לוואי הקשורות לשבר הירך בארבעת האלגוריתמים. ניתוחי רנדומיזציה מנדליאנית לא זיהו קשר סיבתי ישיר משמעותי בין TNF-α החזוי גנטית לסיכון לשבר הירך, וניתוחים נוספים של sTNFR1 ו-sTNFR2 הניבו תוצאות עקביות. ממצאים אלו מצביעים על כך שסמנים ביולוגיים במסלולי TNF אינם צפויים לפעול כגורמים ישירים עצמאיים לסיכון לשבר הירך ועשויים לספק בסיס שימושי למחקרים מכניים עתידיים ולאסטרטגיות מניעה.
שבר בירך הוא מצב קליני נפוץ וחמור בקרב קשישים, והתופעות הקליניות שלו מאופיינות בדרך כלל בכאבים בירך ותפקוד לקוי1. שבר בירך לא רק משפיע באופן חמור על המטופלים, אלא גם מטיל נטל כבד על משפחות וחברה. אצל מטופלים, שבר בירך מלווה לעיתים קרובות בתקופה ארוכה של אשפוז ושיקום, שיש לו השפעה רבה על הבריאות הפיזית והנפשית של מטופלים מבוגרים 2,3,4. ברמת המשפחה, מטופלים בדרך כלל זקוקים לטיפול ארוך טווח מבני משפחה, מה שעלול להגדיל את העומס הכלכלי והרגשי על המשפחה, במיוחד למשפחות בעלות הכנסה נמוכה, מה שעשוי להשפיע יותר5. ברמה החברתית, השכיחות הגבוהה של שברים בירך לא רק מגבירה את צריכת משאבי הבריאות, אלא גם מהווה אתגר למערכת הביטחון הבריאותי בחברה מזדקנת 6,7. מבחינה אפידמיולוגית, שכיחות שבר בירך הראתה מגמה עולה מדי שנה ברחבי העולם, דבר שקשור קשר הדוק לאוכלוסייה בגיל8. קשישים, במיוחד נשים מבוגרות, נמצאים בסיכון גבוה לשברים בירך, וכ-75% ממקרי שבר הירך מתרחשים בקרב נשים מבוגרות מעל גיל65 ומעל גיל 9,10,11. לכן, יש לבצע מחקר רלוונטי על שברי ירך כדי לחקור את מנגנון הופעתם והתפתחותם, מה שמסייע למניעה וטיפול טובים יותר בשברים בירך. מחקרים קודמים הציעו כי שבר בירך עשוי להיות מלווה בשינוי בביטוי TNF-α ובהפעלה דלקתית12,13. עם זאת, האם שינויים גנטיים חזויים בסמנים ביולוגיים במסלול TNF קשורים סיבתית לסיכון לשבר הירך נותר לא ברור14. לכן, המחקר הנוכחי בדק האם סמנים ביולוגיים במסלול TNF קשורים סיבתית לסיכון לשבר הירך. חמישה מעכבי TNF, כולל אתנרספט15, אדלימומאב16, אינפליקסימאב17, צ'רטוליזומאב פגול18 וגולימומאב19, נבחרו לניתוח פרמקוביז'ילנס. מאגר הנתונים של FAERS שימש לזיהוי דיווחים על תופעות לוואי משבר הירך הקשורים לסוכנים אלו, ובוצעו ניתוחי רנדומיזציה מנדלית משלימים (MR) להערכת סיבתיות נוספת.
ניתן להשתמש במספר גישות מתודולוגיות כדי לחקור שאלה זו, אך לכל אחת יש מגבלות חשובות. מחקרים תצפיתיים מסורתיים, כגון מחקרי קוהורט ומחקרי מקרה-ביקורת, שימושיים לזיהוי קשרים באוכלוסיות קליניות, אך לעיתים קרובות הם מושפעים מבלבול שאריתי, הטיית אינדיקציה, סיבתיות הפוכה, והתאמה לא מלאה לחומרת המחלה, מחלות נלוות או תרופות נלוות. ניסויים מבוקרים אקראיים יכולים לספק ראיות סיבתיות חזקות יותר, אך לעיתים קרובות הם יקרים, גוזלי זמן וקשים לביצוע לתוצאות ארוכות טווח כמו שבר בירך, במיוחד כאשר החשיפה הנדרשת כוללת סמנים ביולוגיים דלקתיים או אירועי בטיחות לאחר שיווק21. ניתוחי פרמקוביג'ילנס עצמאיים יכולים לזהות אותות בטיחות פוטנציאליים באוכלוסיות גדולות בעולם האמיתי, אך נתוני דיווח ספונטניים אינם יכולים לקבוע סיבתיות באופן עצמאי בשל דיווח חסר, דיווחים כפולים, נתונים חסרים, הטיית דיווח והיעדר מידע מכנה22. לעומת זאת, אקראיות מנדלית עצמאית יכולה לחזק את ההסקה הסיבתית על ידי שימוש בוריאנטים גנטיים כמשתנים אינסטרומנטליים, אך היא אינה תופסת ישירות דפוסי בטיחות לאחר שיווק התרופות במציאות ועלולה להיות מוגבלת כאשר כלים תקפים אינם זמינים או כאשר קיימת פליאוטרופיה אופקית23.
מערכת דיווח תופעות לוואי של ה-FDA (FAERS) היא מאגר מידע שהוקם על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לאיסוף ומעקב אחר מידע על בטיחות תרופות24. הוא מתעד דיווחים על אירועים לוואי תרופתיים ממקורות שונים, כולל מטופלים, אנשי מקצוע בתחום הבריאות ויצרני תרופות, ומהווה כלי חשוב למעקב והערכת תגובות לוואי לתרופות25. המידע במאגר הנתונים של FAERS נמצא בשימוש נרחב בניתוח ומחקר בטיחות תרופות, ורבים מהמחקרים האקדמיים והנחיות הפרקטיקה הקלינית מבססים את החלטותיהם על נתונים מפלטפורמה זו. דוגמה לכך היא ניטור הסיכון לתופעות לוואי הקשורות למדכאי חיסון ותופעות לוואי נוספות27,28. בהשוואה למחקרים קליניים קונבנציונליים, מערכות דיווח ספונטניות יכולות ללכוד תופעות לוואי נדירות או מאוחרות באוכלוסיות גדולות בעולם האמיתי בעלות יחסית נמוכה29. עם זאת, הם רגישים לדיווח חסר, דיווחים כפולים, נתונים חסרים והטיית דיווח, ולכן אינם יכולים לקבוע סיבתיותבאופן עצמאי 30,31.
רנדומיזציה מנדלית היא שיטה סטטיסטית המשמשת לחקר הקשר הסיבתי בין חשיפה למחלה באמצעות שונות גנטית כמשתנה אינסטרומנטלי32. במחקר תגובות לוואי לתרופות, ניתן להשתמש באקרומיות מנדלית לזיהוי קשרים סיבתיים פוטנציאליים ולספק ראיות אמינות התומכות בהן. תוקף האקראיות המנדלית נשען על שלוש הנחות, כפי שמוצג באיור 1 33,34,35: הווריאנטים שנבחרו קשורים בחוזקה לחשיפה; הווריאנטים משפיעים על התוצאה רק דרך מסלול החשיפה; והווריאציות בלתי תלויים בגורמים מבלבלים עיקריים. בהשוואה למחקרים תצפיתיים מסורתיים, אקראיות מנדלית פחות פגיעה לבלבל שארתי ולסיבתיות הפוכה, משום שווריאנטים גנטיים מוקצים באקראי בעת ההפריה ונשארים יציבים ברובם לאורך כל החיים. עם זאת, גישה זו עשויה להיות פחות מתאימה כאשר משתנים אינסטרומנטליים תקפים אינם זמינים, כאשר פליאוטרופיה אופקית משמעותית, או כאשר השפעות החשיפה תלויות מאוד בזמן38.
על ידי שילוב ניתוח התרופות של FAERS עם אקראיות מנדליאנית, תהליך העבודה הנוכחי משלב ניטור בטיחות אמיתי עם הסקה סיבתית גנטית. גישה משולבת זו מתאימה במיוחד כאשר ניסויים מבוקרים אקראיים אינם זמינים, לא מעשיים או לא אתיים, וכאשר נדרשת ראיות משלימות להערכת יחסי ביומרקר-תוצאה39. במונחים מעשיים, תהליך האקראיות של FAERS-Mendelian מתאים במיוחד כאשר שאלת המחקר עומדת בתנאים הבאים: ראשית, הקשר בין תרופות-אירועים או ביומרקר-תוצאה חשוב קלינית אך לא ניתן לבחון אותו כראוי בניסויים אקראיים40; שנית, נתוני בטיחות אמיתיים זמינים לאחר השיווק שניתן להשתמש בהם לסינון או אפיון אותות אירועים שליליים; שלישית, סטטיסטיקות סיכום מחקר אסוציאציה כלל-גנומי מתאימות זמינות הן לחשיפה והן לתוצאה; ורביעית, החוקר שואף לשלב זיהוי אותות עם הסקה סיבתית גנטית במקום להסתמך רק על כל אחת מהשיטות. בתנאים אלו, FAERS יכול לספק ראיות מהעולם האמיתי לגבי קיומו של אות בטיחות פוטנציאלי, בעוד שאקראיות מנדלית יכולה להעריך עוד יותר האם הסמן או המסלול הרלוונטי צפויים להיות בעלי קשר סיבתי ישיר לתוצאה. תהליך עבודה משולב זה שימושי במיוחד להערכת תוצאות נדירות, מאוחרות או קשות למחקר אתית וליצירת ראיות מוצקות יותר כאשר עיצובים אפידמיולוגיים קונבנציונליים מוגבלים41.
בהתבסס על הנימוק הזה, מחקר זה נועד להקים ולהדגים תהליך משולב של רנדומיזציה של FAERS-Mendelian להערכת אותות בטיחות של אירועי תרופות ויחסים סיבתיים בין סמנים ביולוגיים לתוצאה כאשר גישות הסקה סיבתיות קונבנציונליות מוגבלות. ניתוח התרופות של FAERS שימש לראשונה לסינון ואפיון דיווחים על תופעות לוואי הקשורות לשבר הירך הקשורים למעכבי TNF. לאחר מכן יושמה רנדומיזציה מנדלית כדי להעריך האם סמנים ביולוגיים חזויים גנטית במסלול TNF, כולל TNF-α, sTNFR1 ו-sTNFR2, קשורים סיבתית לסיכון לשבר הירך. על ידי שילוב ניטור בטיחות לאחר השיווק עם הסקה סיבתית גנטית, תהליך עבודה זה מספק הפניה מתודולוגית לשחזור למחקרים עתידיים החוקרים קשרים קליניים חשובים בין תרופות לאירועים או ביומרקרים-תוצאה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מקורות נתונים של FAERS
הנתונים האמיתיים למחקר זה התקבלו ממסד הנתונים של FAERS (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html). זהו מאגר נתונים נגיש לציבור ואנונימי, ולכן לא נדרש אישור אתי למחקר זה. מידע על חמשת התרופות הכלולות מוצג בטבלה 1. החיפוש בוצע תחילה על ידי הגבלת תופעות הלוואי לשבר בירך, ומשך החיפוש היה מרבעון הראשון של 2014 ועד הרבעון הרביעי של 2023. כדי להבטיח נתונים אמינים ויציבים, המחקר תקן את המונחים של תופעות לוואי מדווחות באמצעות מילון MedDRA גרסה 26.142. קבצי ASCII רבעוניים של FAERS מה-Q1 2014 עד Q4 2023 הורדו ויובאו לניתוח. טבלאות FAERS שהופקו כללו DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR ו-OUTC. טבלאות אלו אוחדו בכל הרבעים לפני ההקרנה. הדוחות קושרו באמצעות CASEID ו-PRIMARYID כדי להבטיח עקביות בין מידע דמוגרפי, תרופות, תגובה, טיפול, מדווח ותוצאות. התרופות המטרה כללו אתנרספט, אדלימומאב, אינפליקסימאב, צ'רטוליזומאב פגול וגולימומאב. שמות התרופות בטבלת DRUG היו סטנדרטיים על ידי המרת טקסט לאותיות גדולות, הסרת רווחים נוספים ובדיקת וריאציות איות במידת הצורך. תרופות מטרה זוהו באמצעות שמות גנריים סטנדרטיים בטבלת DRUGS, והגבלת תפקיד התרופה בוצעה באמצעות ROLE_COD = "PS", המצביע על התרופה החשודה העיקרית43. מפת הדרכים של טכניקת סינון המחקרים הספציפית מוצגת באיור 2. לאחר ניקוי הנתונים וסינון, התקבל מאגר נתונים ייחודי וניתוח של דוחות שבר ירך זכאים לניתוחים הבאים.
דוחות FAERS כפולים הוסרו לפני זיהוי אותות. כפילויות זוהו לפי CASEID ו-PRIMARYID. כאשר מספר דוחות שיתפו את אותו CASEID, הדוח האחרון נשמר לפי FDA_DT. אם מספר דיווחים כללו את אותו CASEID ו-FDA_DT, הדוח עם ה-PRIMARYID הגבוה ביותר נשמר. לאחר הסרת כפילות, כל CASEID תרם רק רשומה אחת למאגר הנתונים האנליטי הסופי. דוחות נכללו אם עמדו בכל הקריטריונים הבאים: תאריך דיווח בין רבעון 1 2014 לרבעון 4 2023; האירוע הלוואי סומן כ"שבר בירך"; לפחות אחד מחמשת מעכבי TNF נרשם בטבלת התרופות; ותפקיד הסמים סומן כחשוד העיקרי. הדיווחים הוצאו מכלל אם היו רשומות כפולות, חסרו מידע תקף על CASEID או PRIMARYID, לא היה רישום תואם של DRUG או REAC, לא כללו את אירוע הלוואי היעד, או שציינו את מעכב TNF היעד רק כתרופה נלווה או חשודה משנית.
מקורות נתוני GWAS לאקראיות מנדלית
נתוני החשיפה ל-TNF-α באקראיות המנדלית של מחקר זה התקבלו ממסד הנתונים של IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), עם מזהה GWAS prot-c-3722_49_2 ממחקר של סוהר K ואחרים. אוכלוסיית המחקר הייתה ממוצא אירופי, ומספר ה-SNPs היה 501,428,44.
נתוני החשיפה ל-sTNFR1 באקראיות המנדלית של מחקר זה התקבלו ממאגר IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), עם מזהה GWAS prot-c-2654_19_1 ממחקר של סוהר K ואחרים. אוכלוסיית המחקר הייתה ממוצא אירופי, ומספר ה-SNPs היה 501,428,44.
נתוני החשיפה ל-sTNFR2 באקראיות המנדלית למחקר זה התקבלו ממאגר הנתונים של IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), עם מזהה GWAS prot-c-3152_57_1 ממחקר של Suhre K ואחרים. אוכלוסיית המחקר הייתה ממוצא אירופי, ומספר ה-SNPs היה 501,428,44.
נתוני התוצאה של שבר הירך, GWAS ID GCST90161240, שהופקדו בקטלוג GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240), הם נתונים ממטא-אנליזה של GWAS רחב היקף שכלל 11,516 מקרים של שבר בירך ו-723,838 מקרים בביקורת, 45. סיווג המחלות תואם את הסיווג הבינלאומי למחלות (ICD; קודי ICD-10 S72.0–S72.2 וקוד ICD-9 820).
אישור אתי והסכמה מדעת התקבלו במחקרי GWAS המקוריים. מכיוון שהמחקר הנוכחי השתמש בנתוני FAERS אנונימיים זמינים לציבור ובסטטיסטיקות סיכום GWAS זמינות לציבור, לא נדרשה אישור אתי נוסף.
סביבת תוכנה ומימוש זרימת עבודה
כל הניתוחים בוצעו באמצעות גרסה 4.3.2 של R. ייבוא נתוני FAERS, ניקוי, מיזוג וטבלאות בוצעו באמצעות תהליכי עבודה מבוססי R. טבלאות נתונים יובאו באמצעות פונקציות כמו data.table::fread() או readr::read_delim(), אוחדו באמצעות CASEID ו-PRIMARYID, ועובדו באמצעות פונקציות dplyr. סטטיסטיקות תיאוריות ו-2 טבלאות × 2 אפשרויות נוצרו באמצעות סקריפטים מותאמים אישית של R.
ניתוחי אקראיות מנדליאניים נערכו באמצעות גרסה 0.5.6 של TwoSampleMR. מכשירי החשיפה הופקו באמצעות סף מובהקות של P < 1 × 10⁻5 או פורסמו מתוך סטטיסטיקות סיכום GWAS באמצעות מבני קלט תואמים ל-TwoSampleMR. איסוף מכשירים בוצע באמצעות clump_data() כאשר clump_r2 = 0.001 ו-clump_kb = 10,000. נתוני התוצאה הופקו או פורסמו באמצעות extract_outcome_data() או read_outcome_data(), בהתאם לפורמט המקור. מערכי הנתונים של חשיפה ותוצאה תואמו באמצעות harmonise_data(). הערכות סיבתיות נוצרו באמצעות mr() בשיטות האקראי המנדליאניות הבאות: MR-Egger, חציון משוקלל, משוקלל שונות הפוכה, מצב פשוט, ומצב משוקלל. ההטרוגניות הוערכה באמצעות mr_heterogeneity(), והפליאוטרופיה האופקית הוערכה באמצעות mr_pleiotropy_test(). כל מערכי הנתונים יובאו, נוקו, התאמרו ונותחו בסביבת תוכנה זו כדי להבטיח תהליך אנליטי עקבי וניתן לשחזור.
ניתוח פרמקוויג'ילנס
ניתוחים תיאוריים שימשו לסיכום תופעות לוואי הקשורות לשבר הירך הקשורים לחמש התרופות. לאחר מכן בוצעו ניתוחי זיהוי אותות באמצעות ארבעה אלגוריתמים של אי-פרופורציונליות, כולל יחס סיכויי דיווח (ROR), יחס דיווח פרופורציונלי (PRR), מתכווץ פואסון גמא רב-פריטי (MGPS) ורשת עצבית של הפצת ביטחון בייסיאנית (BCPNN). הקריטריונים לארבעת האלגוריתמים המרכזיים מוצגים בטבלה 246.
ניתוח רנדומיזציה מנדלית
סטטיסטיקות סיכום ל-TNF-α, sTNFR1 ו-sTNFR2 נאספו כמאגרי חשיפה, וסטטיסטיקות סיכום של שבר הירך הופקו כמאגר הנתונים לתוצאות. הניתוחים הוגבלו למאגרי נתוני מוצא אירופי כאשר היו זמינים, כדי להפחית את הטיית הסטרטיפיקציה של האוכלוסייה.
כדי למזער הטיה הנגרמת על ידי חוסר שוויון קישור ומכשירים חלשים, הוחלו הקריטריונים הבאים: סף מובהקות כלל-גנומי P < 1 × 10⁻5, סף אי-שוויון קישור r2 < 0.001, חלון גושים של 10,000 קילובייט, וסטטיסטיקת F > 20. הסטטיסטיקה F חושבה עבור כל משתנה אינסטרומנטלי שנשמר כבטא2/se2 להערכת חוזק המכשיר. SNPs עם סטטיסטיקה של F ≤ 20 הוצאו מהניתוחים במורד הזרם.
לאחר בחירת SNP, מערכי הנתונים של חשיפה ותוצאה אוחדו כדי ליישר את האללים של האפקט. במהלך ההרמוניזציה, אללי ההשפעה ואללים אחרים היו מיושרים בין מערכי הנתונים של החשיפה לתוצאה. SNPs עם אללים לא תואמים הוסרו, ו-SNPs פלינדרומיים עם תדירויות אללים לא ברורות הוצאו כאשר לא ניתן היה לקבוע את כיוון הגדילים. לאחר ההרמוניזציה, נבדקו SNPs שנשמרו כדי לאשר שמקדמי בטא תואמים לאותו אלל אפקט בשני מערכי הנתונים. מספר ה-SNPs שנשמרו לאחר התלכדות והרמוניזציה נרשם בכל חשיפה כנקודת ביקורת ביניים לשחזוריות.
חמש שיטות רנדומיזציה מנדליאניות יושמו, כולל MR-Egger, חציון משוקלל, משוקלל שונות הפוכה, מצב פשוט ומצב משוקלל. ההטרוגניות הפוטנציאלית של משתנים אינסטרומנטליים הוערכה באמצעות מבחן Q של קוקרן, ו-P < 0.05 נחשב לאינדיקטור להטרוגניות משמעותית. הפליאוטרופיה האופקית הפוטנציאלית הוערכה באמצעות יירוט MR-Egger, ו-P < 0.05 הצביע על פליאוטרופיה, מה שמרמז על ירידה באמינות ההערכה הסיבתית47. ניתוחים אלו יצרו הערכות השפעות סיבתיות יחד עם סטטיסטיקות הטרוגניות ופליאוטרופיות לכל חשיפה.
נקודות ביקורת ביניים לשכפול
נקודות ביקורת ביניים נרשמו לאחר כל שלב עיבוד עיקרי כדי להבטיח שחזור זרימת עבודה. בתהליך העבודה של FAERS, נקודות ביקורת כללו את מספר רשומות ה-DEMO שיובאות, מספר הרשומות הייחודיות לאחר הסרת כפילות, מספר הדיווחים הכוללים שבר בירך כאירוע לוואי היעד, מספר הדיווחים על חמשת מעכבי TNF, והמספר הסופי של דוחות זכאים שבהם נרשמו מעכבי TNF כתרופות חשודות עיקריות. בתהליך העבודה של רנדומיזציה מנדליאנית, נקודות בדיקה כללו את מספר ה-SNPs שהופקו בכל חשיפה, מספר SNPs שנשמרו לאחר אי-שיווי משקל קישורי, מספר SNPs הזמינים במאגר הנתונים של התוצאות, מספר SNPs שנשמרו לאחר ההרמוניזציה, ומספר המשתנים האינסטרומנטליים הסופיים ששימשו בכל ניתוח אקראי מנדלי.
דיווח סטטיסטי
דווחו תוצאות רציפות עם הערכות אפקט מתאימות, רווחי ביטחון של 95% (רווח בר-סמך 95%) וערכי P . אלא אם צוין אחרת, המובהקות הסטטיסטית הוגדרה כ-P דו-צדדי < 0.05. לניתוח פרמקוביז'ילנס, דווחו ספירות תיאוריות והערכות אי-פרופורציונליות עבור כל מעכב TNF בודד ועבור קבוצת מעכבי TNF המאוחדת. לניתוח אקראיות מנדליאנית, דווחו הערכות סיבתיות, שגיאות סטנדרטיות, רווחי ביטחון של 95%, ערכי P , סטטיסטיקות הטרוגניות, תוצאות בדיקות פליאוטרופיה, ומספר SNPs שנשמרו בכל חשיפה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות ניתוח תיאורי
תהליך הניקוי והסינון המפורט של הנתונים מסוכם באיור 2. בסך הכל נאספו תחילה 15,428,448 תקליטים מטבלת הדמו. לאחר הסרת כפילות, נותרו 13,447,292 תקליטי דמו ייחודיים. לאחר תקנון נתונים, הסרת שכפול וקישור בין טבלאות, מספר הרשומות הסופי הזמין בכל טבלת FAERS היה 27,260,995 ב-DRUG, 18,851,426 ב-REAC, 12,573,760 ב-THER, 6,448,188 ב-RPSR, ו-7,645,965 ב-OUTC. מבין כל הרשומות שנבדקו, 7,852 דיווחים זיהו שבר ב...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
במחקר זה, חמישה מעכבי TNF שזוהו מנתוני פרמקוביג'ילנס מהעולם האמיתי שולבו עם ניתוחי רנדומיזציה מנדליאנית כדי להעריך האם סמנים ביולוגיים במסלול TNF קשורים סיבתי לסיכון לשבר הירך. הממצאים הצביעו בעקביות כי לא זוהה קשר סיבתי ישיר משמעותי בין TNF-α לסיכון לשבר הירך, וניתוחים נוספים של sTNFR1 ו-sTNFR2 הניבו תוצאות תואמות. תוצאות אלו תומכות בערך של שילוב נתוני בטיחות בדיווח ספונטני עם הסקה סיבתית גנטית כאשר ניסויים אקראיים אינם זמינים או לא מעשיים. מעבר לממצאים אמפיריים אלו, מחקר זה מספק מסגרת ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.
לא רלוונטי.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| תחנת עבודה מעבדתית גנרית | ציוד | מחשב מעבדה גנרי | לא זמין |
| מאגר נתוני מערכת דיווח אירועים לוואי של ה-FDA | מאגר מידע ציבורי של ערנות פרמקוויג'ילנס | מנהל המזון והתרופות האמריקאי | https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html |
| קבצי ASCII רבעוניים של FAERS | קבצי נתוני פרמקוביגילנס ציבורי | מנהל המזון והתרופות האמריקאי | רבעון 1 2014 עד 4 2023; טבלאות DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR ו-OUTC |
| מילון MedDRA גרסה 26.1 | משאב למונחים רפואיים | ארגון שירותי תחזוקה ותמיכה של MedDRA | https://www.meddra.org/ |
| מסד הנתונים של IEU OpenGWAS | מאגר GWAS ציבורי | יחידת האפידמיולוגיה האינטגרטיבית של MRC, אוניברסיטת בריסטול | https://gwas.mrcieu.ac.uk/ |
| TNF-α סטטיסטיקות סיכום GWAS | מאגר נתונים של חשיפה GWAS | מסד הנתונים של IEU OpenGWAS | מזהה GWAS: prot-c-3722_49_2 |
| סטטיסטיקות סיכום של sTNFR1 GWAS | מאגר נתונים של חשיפה GWAS | מסד הנתונים של IEU OpenGWAS | מזהה GWAS: prot-c-2654_19_1 |
| סטטיסטיקות סיכום של sTNFR2 GWAS | מאגר נתונים של חשיפה GWAS | מסד הנתונים של IEU OpenGWAS | מזהה GWAS: prot-c-3152_57_1 |
| קטלוג GWAS | מאגר GWAS ציבורי | המכון הביואינפורמטי האירופי | https://www.ebi.ac.uk/gwas/ |
| סטטיסטיקות סיכום של שבר בירך ב-GWAS | מערך נתונים GWAS לתוצאה | קטלוג GWAS | מספר הצטרפות: GCST90161240; https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240 |
| גרסה R 4.3.2 | סביבת מחשוב סטטיסטית | קרן R למחשוב סטטיסטי | https://www.r-project.org/ |
| חבילת data.table | חבילת R | מאגר חבילות R / קהילת R | https://cran.r-project.org/package=data.table |
| חבילת DPLYR | חבילת R | מאגר חבילות R / קהילת R | https://cran.r-project.org/package=dplyr |
| חבילת READR | חבילת R | מאגר חבילות R / קהילת R | https://cran.r-project.org/package=readr |
| חבילת סטרינגר | חבילת R | מאגר חבילות R / קהילת R | https://cran.r-project.org/package=stringr |
| חבילת ורום | חבילת R | מאגר חבילות R / קהילת R | https://cran.r-project.org/package=vroom |
| גרסת TwoSampleMR 0.5.6 | חבילת R לאקראיות מנדלית | יחידת האפידמיולוגיה האינטגרטיבית של MRC | https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/ |
| סקריפטים מותאמים אישית לעיבוד FAERS | סקריפט ניתוח | הוכן על ידי מחברי המחקר | מסופק כקבצים משלימים |
| סקריפטים מותאמים אישית של R לאקראיות מנדלית | סקריפט ניתוח | הוכן על ידי מחברי המחקר | מסופק כקבצים משלימים |
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה