מחקר מקרה-ביקורת רטרוספקטיבי בגיל ובמין הראה כי יתר לחץ דם ועישון נוכחי היו קשורים באופן עצמאי לשבץ איסכמי ראשון אי פעם, ויחד יצרו עלייה על-תוספתית בסיכון.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
השפעה סינרגטית של יתר לחץ דם ועישון על סיכון לשבץ איסכמי: מחקר מקרה-ביקורת עם ניתוח אינטראקציה מצטברת ומוכפלת
במאמר זה
סיכום
תקציר
שבץ איסכמי ממשיך להיות גורם מוביל למוות ולנכות ברחבי העולם. מחקר מקרה-ביקורת רטרוספקטיבי זה במרכז יחיד העריך את ההשפעות העצמאיות והאינטראקטיביות של עישון, צריכת אלכוהול וגורמי סיכון קרדיווסקולריים מסורתיים על שבץ איסכמי ראשון אי פעם. מקרים עם שבץ איסכמי ראשון שאושר רדיולוגית והביקורת הותאמו ביחס של 1:2 לפי גיל (±3 שנים) ומין בין ינואר 2018 ליוני 2025. נבדקו סטטוס עישון, שנות להקה, צריכת אלכוהול, יתר לחץ דם, סוכרת ומשתני שומן. הוחל רגרסיה לוגיסטית מותנית עם משתנים מוגדרים מראש, כאשר האינטראקציה הוערכה הן בסולמות כפליים והן בסולמות חיבוריים. העונש של פירת' שימש לטיפול בנתונים דלילים, והשתמשו בהטלאות מרובות באמצעות משוואות שרשראות כדי להתמודד עם נתונים חסרים. בסך הכל נכללו 312 מקרים ו-624 מקרים ביקורת. עישון נוכחי (יחס סיכויים [OR] 2.34, רווח סמך 95% [CI] 1.82–3.01), צריכת אלכוהול כבדה (>100 גרם לשבוע; OR 1.89, רווח בר סמך 95% 1.34–2.67), יתר לחץ דם (OR 3.21, רווח בר-סמך 95% 2.54–4.06), וסוכרת מליטוס (OR 2.12, רווח בר-סמך 95% 1.56–2.88) היו קשורים באופן עצמאי לשבץ איסכמי. יתר לחץ דם ועישון נוכחי הראו אינטראקציה משמעותית גם ביחס מוכפל (OR אינטראקציה 1.58, CI 95% 1.12–2.24; P = 0.009) וסולמות מצטברים (סיכון עודף יחסי עקב אינטראקציה 2.87, רווח בר-סמך 95% 1.21–4.53; יחס מיוחס 0.32, רווח בר-סמך 95% 0.15–0.49; מדד סינרגיה 2.18, רווח בר-סמך 95% 1.35–3.52). אפליה במודל הייתה טובה (שטח מתחת לעקומה 0.82, רווח סמך 95% 0.79–0.85). ממצאים אלו תומכים באסטרטגיות מניעה משולבות עבור אנשים עם יתר לחץ דם וחשיפה לעישון במקביל.
מבוא
שבץ איסכמי מהווה נטל בריאותי עולמי משמעותי, ואחראי ליותר מ-6.55 מיליון מקרי מוות ו-12.2 מיליון מקרי תקריות ברחבי העולם בשנת 2020. למרות התקדמות בטיפול אקוטי ובמניעה משנית, שכיחות שבץ איסכמי ממשיכה לעלות, מונעת על ידי הזדקנות האוכלוסייה והעלייה בשכיחות גורמי סיכון ניתנים לשינוי 2,3. הבנת ההשפעות העצמאיות והסינרגטיות של גורמי הסיכון הללו היא קריטית לפיתוח אסטרטגיות מניעה ראשוניות יעילות ולזיהוי אוכלוסיות בסיכון גבוה להתערבויות ממוקדות. ראוי לציין כי שבץ איסכמי חריף הוא מחלה הטרוגנית, והתפלגות גורמי הסיכון, חומרת השבץ והתוצאות עשויה להשתנות במידה ניכרת בין תתי-סוגים, כולל שבץ קרדיואמבולי (לב-אמבול), אינפרקט לקונרי, אינפרקט אטרומבוטי ואוטם של אטיולוגיה יוצאת דופן4. לכן, הבחנה מספקת של תת-סוגים של שבץ איסכמי היא שיקול חשוב במחקרים קליניים החוקרים פרופילי גורמי סיכון.
גורמי סיכון קרדיווסקולריים מסורתיים, במיוחד יתר לחץ דם, זוהו בעקביות כגורמים מרכזיים לסיכון לשבץ איסכמי 5,6. יתר לחץ דם מעניק את הסיכון הגבוה ביותר לאוכלוסייה מבין כל גורמי הסיכון הניתנים לשינוי, כאשר מחקרים מראים כי בקרת לחץ דם (BP) יכולה למנוע יותר ממחצית מכלל השבץ. באופן דומה, סוכרת (DM) ודיסליפידמיה הוכחו כגורמי סיכון עצמאיים, עם מנגנונים הכוללים תפקוד לקוי באנדותל, טרשת עורקיםומצבים פרותרומבוטיים. הקשר בין גורמי סיכון מטבוליים ווסקולריים אלה לשבץ תועד בהרחבה במחקרים פרוספקטיביים רחבי היקף ובמטא-אנליזות.
גורמי אורח חיים, במיוחד עישון סיגריות, מהווים ממד קריטי נוסף של סיכון לשבץ. העישון הנוכחי כמעט מכפיל את הסיכון לשבץ איסכמי, עם קשר ברור בין מינון-תגובה בין שנות חפיסה לסיכון לשבץ 8.9. מחקר מונעת שבץ בקרב צעירים הראה יחס סיכויים (ORs) שנע בין 1.46 למעשנים קלים (<11 סיגריות ביום) ועד 5.66 למעשנים כבדים (≥40 סיגריות ליום)8. מחקר INTERSTROKE (מחקר על חשיבות גורמי הסיכון הקונבנציונליים והמתפתחים לשבץ באזורים וקבוצות אתניות שונות בעולם), הכולל 32 מדינות, דיווח על סיכון אוכלוסייה עולמית של 12.4% לעישון10 כיום, מה שמדגיש את תרומתו המשמעותית לעומס השבץ באוכלוסיות מגוונות. העישון משפיע על השפעותיו המזיקות דרך מסלולים מרובים, כולל קידום טרשת עורקים, תפקוד לקוי של האנדותל, הגברת הצטברות הטסיות, רמות פיברינוגן גבוהות וזרימת דם מוחיתית משני להיצרת כלי דם9.
הקשר בין צריכת אלכוהול לשבץ איסכמי מורכב יותר, ומציג עקומה בצורת J ברוב האוכלוסיות11,12. צריכת אלכוהול קלה עד בינונית (1–2 משקאות ביום) נקשרה להפחתת הסיכון לשבץ איסכמי במספר מחקרים11,13, ככל הנראה באמצעות השפעות חיוביות על כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C), תפקוד טסיות ודלקת. עם זאת, צריכת אלכוהול כבדה (≥3 משקאות ליום) מעלה את הסיכון לשבץ דרך מנגנונים כמו יתר לחץ דם, פרפור פרוזדורים (AF), חריגות בקרישה ונוירוטוקסיות ישירה14,15. נתונים עדכניים ממחקר צריכת אלכוהול ובריאות מצביעים על כך שגם צריכה מתונה של אלכוהול עשויה להעלות את הסיכון לשבץ איסכמי ברמות של שני משקאות סטנדרטיים ביום (סיכון יחסי 1.08, רווח בר-סמך 95% 1.01–1.15)16, מה שמאתגר הנחות קודמות לגבי השפעות הגנה.
למרות שההשפעות העצמאיות של גורמי הסיכון הללו תועדו היטב, ההשפעות האינטראקטיביות או הסינרגטיות שלהם נותרות מאופיינות פחות באופן מקיף בהקשרים מסוימים של מחקר. אינטראקציה בסולם המצטבר, המכומת על ידי מדדים כמו סיכון עודף יחסי עקב אינטראקציה (RERI), רלוונטית במיוחד מנקודת מבט של בריאות הציבור, שכן היא מדברת האם התערבויות הממוקדות במספר גורמי סיכון בו-זמנית יניבו תועלות העולות על סך היתרונות של התערבויות בודדות17,18. מחקרים קודמים, כולל קבוצות פרוספקטיביות גדולות כמו UK Biobank, המחקר הרב-אתני על טרשת עורקים, ומחקר חיים בריאים בסביבה עירונית, בחנו את האינטראקציה בין עישון ליתר לחץ דם ביחס לנקודות סיום למחלות לב וכלי דם 9,19,20. עם זאת, מחקרי מקרה-ביקורת מוקדמים רבים הוגבלו על ידי גודל מדגם קטן ובמקרים מסוימים בשל הגדרות חשיפה פחות סטנדרטיות או בהיעדר הערכת אינטראקציה אדיטיבית פורמלית21,22. מוכר כי קיימות ראיות משמעותיות בקנה מידה גדול של קבוצות בנושא זה, והמחקר הנוכחי שואף להשלים את הממצאים הללו ולא להחליף.
מספר אתגרים מתודולוגיים צוינו בחקירות מקרה-ביקורת קודמות. מחקרי מקרה-ביקורת קודמים השתמשו לעיתים בהגדרות חשיפה לא עקביות שעשויות להפריע להשוואה ישירה10. הגדרות סטטוס עישון נעו בין קטגוריות בינאריות פשוטות לסיווגים מורכבים יותר ששילבו משך ועוצמה. גם כימות צריכת האלכוהול לא היה סטנדרטיזציה במחקרים ישנים מסוימים, עם הגדרות מגוונות לשתייה מתונה וכבדה. חלק ממחקרי מקרה-ביקורת סבלו מגודל דגמי לא מספק, מה שהוביל ליחס אירועים למשתנה (EPV) מתחת לסף המומלץ של 10–1523, מה שהוביל להערכות מקדמים לא יציבות ולשגיאות תקן מוטות. נתונים דלילים בשילובי חשיפה ספציפיים עלולים להוביל להפרדה ברגרסיה לוגיסטית, מה שיוצר יחס סיכויים (OR)24 גבוה במיוחד. יתרה מזאת, נתונים חסרים טופלו לעיתים קרובות בצורה לא אופטימלית באמצעות ניתוח מקרה מלא, מה שיצר הטיית בחירה והפחית את הכוח הסטטיסטי.
כדי להתמודד עם מגבלות אלו, נערך מחקר מקרה-ביקורת רטרוספקטיבי במרכז יחיד. ההשערה המרכזית הייתה שעישון וצריכת אלכוהול יראו אינטראקציות סינרגטיות עם גורמי סיכון מסורתיים, במיוחד יתר לחץ דם, הן בסולמות הכפל והן בסולם המצבר, מה שמרמז כי חשיפות משולבות גורמות לסיכון העולה על סך ההשפעות האישיות. המטרה הייתה לכמת את ההשפעות העצמאיות והאינטראקטיביות הללו כדי להנחות אסטרטגיות סיכון ומניעה, עם דגש מיוחד על זיהוי תת-קבוצות בסיכון גבוה שעשויות להרוויח הכי הרבה מהתערבות רב-גורמית אינטנסיבית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול
מחקר זה נערך בהתאם להצהרת הלסינקי ואושר על ידי ועדת האתיקה המחקרית של בית החולים הכללי של חביי (מספר אישור IRB: LW-104). בשל אופיו הרטרוספקטיבי של המחקר והשימוש במידע אנונימי על מטופלים, ועדת האתיקה של בית החולים הכללי של חביי ויתרה על דרישת הסכמה מדעת. כלי המחקר המשמשים בפרוטוקול זה מופיעים בטבלת החומרים.
1. עיצוב מחקר
חקירה זו היוותה מחקר מקרה-ביקורת רטרוספקטיבי במרכז יחיד שנערך בבית החולים הכללי של הביי. המקרים כללו אנשים עם שבץ איסכמי ראשון אי פעם, וקבוצת הביקורת גויסה ממשתתפים בבדיקת בריאות באותה תקופה או ממטופלים חיצוניים לא מוחיים באותו מוסד. ההתאמה האישית בוצעה לפי גיל (±3 שנים) ומין, עם יחס מקרה-ביקורת של 1:2. כאשר התאמה אישית הייתה בלתי אפשרית, השתמשו בהתאמת תדירות כאסטרטגיה משלימה, כאשר גורמי התאמה שולבו במודלים סטטיסטיים מאוחרים יותר.
מקורות הנתונים כללו רשומות בריאות אלקטרוניות, ארכוב תמונות ומערכות תקשורת להדמיה מוחית, מערכות ניהול מידע מעבדה ומאגרי בדיקות בריאות. כדי להבטיח גודל מדגם מספק ואירועים לכל משתנה (EPV) לצורך הסקה סטטיסטית, הוגדר תקופת איסוף נתונים מ-1 בינואר 2018 עד 30 ביוני 2025. מסגרת זמן זו כויללה להניב לפחות 300 מקרים ו-600 ביקורות, תוך עמידה בדרישות הספק סטטיסטיות שנקבעו מראש וספי EPV למודל האנליטי הראשוני.
2. משתתפי המחקר
המקרים הוגדרו כאנשים החווים שבץ איסכמי ראשון אי פעם, עם תסמינים קליניים התואמים ליקוי נוירולוגי מוקדי חריף באטיולוגיה וסקולרית, ראיות נוירולוגיות מאשרות באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) או הדמיית תהודה מגנטית (MRI) עם הדמיה משוקללת דיפוזיה (DWI) שהראתה אוטם מוחי חריפה, וללא היסטוריה קודמת של שבץ איסכמי בהתבסס על סקירת רשומות רפואיות וראיון מטופל או נציג. תת-הסוגים של שבץ איסכמי סווגו לפי קריטריוני ניסוי Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) על ידי נוירולוגים שופטים.
קריטריוני ההדרה כללו שבץ דימומי (דימום תוך-מוחי או דימום תת-עכבישי) או התקף איסכמיה חולף (TIA) ללא אוטם בהדמיה, קרישת דם סינוסים ורידיים מוחיים, ונתונים חסרים נרחבים על משתנים קריטיים (>30% חסרות במדידות חשיפה מרכזיות או משתנות שלא ניתן היה לייחס באופן אמין).
שני נוירולוגים מוסמכים בחרו באופן עצמאי בכל מקרה פוטנציאלי, כאשר הפערים נפתרו בהתייעצות עם נוירולוג בכיר שלישי. תהליך השיפוט הסטנדרטי הזה הבטיח עקביות אבחנתית והפחית הטיית סיווג שגוי. תאריך האינדקס למקרים הוגדר כתאריך הופעת תסמיני שבץ או, כאשר לא היה זמן התחלה מדויק זמין, כתאריך ההופעה הרפואית הראשונית עם תסמיני שבץ.
הביקורות נבדקו מאנשים שהגיעו למרכז הבדיקות הבריאותיות של בית החולים או שהגיעו למרפאות אמבולטוריות לא-מוחיות במהלך אותה תקופת מחקר. קריטריוני הזכאות דרשו היעדר היסטוריה של מחלת כלי דם מוחיים, כולל שבץ מוחי או TIA, כפי שתועד ברשומות הרפואיות ומאושר בראיון מובנה. הביקורות הותאמו באופן אישי למקרים לפי גיל (±3 שנים) ומין ביחס של 1:2. כאשר התאמה אישית לא הייתה אפשרית, השתמשו בהתאמת תדירות כדי להבטיח התפלגויות גיל ומינים דומות בין קבוצות. במקרים כאלה, גורמי התאמה נכללו במפורש כמשתנים במודלים של רגרסיה לוגיסטית מותנית או לא מותנית כדי לשלוט בבלבול שאריתי.
מחקרים קודמים תיעדו בעיות נרחבות של גודל מדגם לא מספק ו-EPV לא מספק במחקרים אפידמיולוגיים המשתמשים ברגרסיה לוגיסטית25. כדי להתמודד עם מגבלות אלו, יושם כלל האצבע של פדוצי, המליץ על מינימום EPV של 10, עם הנחיות עכשוויות שהציעו EPV ≥ 15 למודלים הכוללים מונחי אינטראקציה. המודל האנליטי הראשוני הוגדר מראש וכלל כ-12 פרמטרים, שכללו משתני חשיפה קטגוריים כגון מצב עישון וצריכת אלכוהול, גורמים מבלבלים מוגדרים מראש כמו גיל עם ספליינים, מדד מסת גוף (BMI), לחץ דם סיסטולי (SBP) עם ספליינים, סוכרת, דיסליפידמיה, שימוש בתרופות, תפקוד הכליות והומוציסטאין, וכן מונח אינטראקציה עיקרי בין יתר לחץ דם לעישון נוכחי.
קטגוריות שנת חבילה וקטגוריות סטטוס עישון לא נכללו בו-זמנית במודל הראשי כדי למנוע קולינאריות; במקום זאת, הם נבדקו במודלים נפרדים. הכללת אבחנת יתר לחץ דם והספליין של SBP במקביל הייתה מוצדקת משום שמשתנה יתר לחץ דם בינארי תופס את מצב הטיפול, בעוד ש-SBP spline מדמה את הקשר הרציף, הפוטנציאלי הלא-ליניארי בין לחץ הדם הנמדד לסיכון לשבץ. הערכת גורם אינפלציית שונות (VIF) אישרה קולינאריות מקובלת (VIF < 3.5 לשני המשתנים). בהחלת הסף השמרני של EPV ≥ 15, חושב מספר המקרים המינימלי הנדרש של 180.
גודל המדגם היעד נקבע ל-≥300 מקרים עם ≥600 מקרים מותאמים. גודל המדגם הזה סיפק גם כוח סטטיסטי מספק לזיהוי אפקטים עיקריים ואינטראקציות מפתח. באמצעות שיטת Hsieh26 לעיצובים מותאמים של מקרה-ביקורת, בוצעו חישובי כוח פורמליים לחשיפה ראשונית לעישון, בהנחה שחשיפה לביקורת הייתה 30% בעישון הנוכחי, יחס סיכויים צפוי (OR) של 1.6, α = 0.05 (דו-צדדי), יחס התאמה של 1:2, וכוח יעד של 90%.
3. משתנים ומדידות
התוצאה העיקרית הייתה הופעת שבץ איסכמי ראשון אי פעם (כן/לא). הערכת המקרה דרשה הכרעה כפולה של נוירולוג בהתבסס על הצגה קלינית ודימות מוחי מאשר. תזמון השבץ הוגדר כתאריך הופעת התסמינים או, כאשר אינו זמין, כתאריך ההערכה הרפואית הראשונה שתיעדה ליקויים נוירולוגיים חריפים.
משתני החשיפה כללו עישון וצריכת אלכוהול. התנהגות העישון סווגה כ'מעולם לא מעשן', 'מעשן לשעבר' או 'מעשן נוכחי'. לעולם לא עישון הוגדר כצריכה לכל החיים של פחות מ-100 סיגריות, עישון קודם כהפסקה לפחות 6 חודשים לפני המדד או תאריך הייחוס, ועישון נוכחי כעישון פעיל בתוך 6 חודשים מהאינדקס או תאריך הייחוס. עוצמת העישון נמדדה כשנות-חבילה, וחושבה כ-(ממוצע סיגריות ליום ÷ 20) × שנות עישון. קטגוריות אורדינליות (<10, 10–20, >20 שנות חבילה) שימשו לניתוחי מינון-תגובה.
צריכת האלכוהול הוגדרה לגרמים של אתנול טהור בשבוע (g/שבוע), בהתבסס על הנחות תכולת אתנול סטנדרטיות לבירה (5%), יין (12%) ומשקאות חריפים (40%). משקה סטנדרטי אחד הוגדר ככ-10 גרם אתנול. רמות הצריכה סווגו כאפס (0 גרם לשבוע), קל עד בינוני (1–100 גרם לשבוע), וכבד (>100 גרם לשבוע).
כל נתוני החשיפה נאספו באמצעות ראיונות מובנים שהושלמו על ידי הפשטת רשומות רפואיות. במקרים, החשיפות שיקפו דפוסים שגרתיים בשנה שקדמה לתחילת השבץ; בביקורת, החשיפות התאימו לתקופה שקדמה לבדיקה הרפואית או לביקור במרפאה. בעת הצורך, נערכו ראיונות טלפוניים עם מטופלים או שליחים.
איור 1 מציג גרף א-מחזורי מכוון הממחיש את הקשרים המשוערים בין חשיפות, מבלבלים ותוצאות, אשר השפיעו על הבחירה הקווריאטיבית. סט המשתנים שנקבעו מראש כלל גיל, מין, BMI, SBP, סוכרת, דיסליפידמיה, שימוש בתרופות, פרופיל שומנים (LDL-C, HDL-C), תפקוד כלייתי (eGFR), הומוציסטאין, פרפור פרוזדורים והיסטוריה משפחתית. המשתנים קודדו באופן עקבי: 1 הצביע על נוכחות או עלייה, ו-0 הצביע על היעדרות או רמות תקינות. טבלה 1 מספקת הגדרות מפורטות ומפרטי מדידה למשתנים.
איור 1: גרף א-מחזורי מכוון (DAG). תרשים זה מציג את הקשרים המוגדרים מראש בין עישון, צריכת אלכוהול, גורמי סיכון קרדיווסקולריים מסורתיים, מבלבלים נמדדים ושבץ איסכמי. חצים מכוונים מציינים את המבנה האנליטי המשוער המשמש לזיהוי קבוצת ההתאמה המינימלית המספקת באמצעות אלגוריתם דאגיטי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.
| משתנה | הגדרה ומדידה | קידוד | הערות |
| שבץ איסכמי | הראשון אי פעם, מאושר על ידי הדמיה | 1/0 | תוצאה ראשונית |
| מצב עישון | מעולם לא/לשעבר/הווה | 0/1/2 | כמו כן, שיא שנות חבילה |
| שנות הלהקה | (סיגריות ליום ÷ 20) × שנים | רציף | מידול RCS |
| אלכוהול (גוו/שבוע) | גרמים של אתנול טהור בשבוע | רציף | קטגוריות: 0, 1-100, >100 |
| לחץ דם סיסטולי | mmHg | רציף | מידול RCS |
| יתר לחץ דם | לחץ דם ≥140/90 או תרופות | 1/0 | בינארי |
| סוכרת | אבחנה או תרופות | 1/0 | בינארי |
| דיסלפידמיה | אבחנה או תרופות | 1/0 | בינארי |
| LDL-C | mmol/L | רציף | גבוה יותר=גרוע יותר |
| HDL-C | mmol/L | רציף | נמוך=גרוע יותר |
| eGFR | CKD-EPI, מילילר למיניום/1.73 מ"ר | רציף | נמוך=גרוע יותר |
| הומוציסטאין | מיקרומול/ליטר | רציף | גבוה יותר=גרוע יותר |
| שימוש בסטטין | היסטוריית תרופות | 1/0 | בינארי |
| שימוש נגד יתר לחץ דם | היסטוריית תרופות | 1/0 | בינארי |
| HTN × עישון | מונח מוצר | -- | אינטראקציה ראשית |
| לחץ דם, לחץ דם; CKD-EPI, שיתוף פעולה באפידמיולוגיה של מחלות כליה כרוניות; HDL-C, כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה; HTN, יתר לחץ דם; LDL-C, כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה; RCS, קוביות מוגבלות | |||
| (אחיד 1=הווה/גבוה, 0=נעדר/נמוך) | |||
טבלה 1: מילון קידוד משתנים (אחיד 1=נוכח/גבוה, 0=נעדר/נמוך). טבלה זו מגדירה את מסגרת הקידוד המשמשת לכל המשתנים הבינאריים, הקטגוריים והרציפים ומתעדת את כללי המדידה המתואמים המיושמים במהלך הפשטת הנתונים.
4. מקורות נתונים, ניקוי וטיפול חסר בנתונים
כדי למזער שגיאות שעתוק, שני חוקרים עצמאיים ביצעו הפשטת נתונים מקבילה לכל המקרים ומדגם אקראי של 10% מביקורת, כאשר הפערים נפתרו באמצעות שיפוט צד שלישי. אבטחת איכות הנתונים כללה בדיקות טווח לערכים בלתי סבירים, בדיקות עקביות לוגית ופתרון רשומות כפולות. אמינות בין-מערכים הוערכה באמצעות מקדמי קורלציה תוך-מחלקה למשתנים רציפים וסטטיסטיקת קאפה של כהן למשתנים קטגוריים, כאשר כל הערכים עולים על 0.85.
נתונים חסרים טופלו באמצעות הערכה מרובה באמצעות משוואות שרשוריות (MICE). התאמת ממוצע חיזוי שימשה למשתנים רציפים, רגרסיה לוגיסטית למשתנים בינאריים, ורגרסיה לוגיסטית מולטי-נומית או אורדינלית למשתנים קטגוריים לפי הצורך. נוצרו עשרים מערכי נתונים מיוחסים לשיפור דיוק ההערכה. מודל ההעברה כלל את כל משתני הניתוח, משתני עזר הקשורים להיעדרות, ואת התוצאה. משתנים נגזרים, כולל מונחי אינטראקציה, יוחסו באופן פסיבי לשמירה על עקביות.
5. ניתוח סטטיסטי
איכות ההתאמה של המודל וביצועים חיזויים הוערכו באמצעות מדדים שונים. הרב-קוליניאריות הוערכה באמצעות גורמי אינפלציה של שונות (VIFs), כאשר VIF >10 מצביע על רב-קוליניאריות בעייתית הדורשת תיקון באמצעות הפחתה משתנה או עונשת רכסים. ההבחנה נמדדה באמצעות השטח מתחת לעקומה (AUC). יש לציין כי, מאחר שמדובר במחקר מקרה-ביקורת תואם, לא ניתן היה להעריך את הסיכונים המוחלטים ישירות, וה-AUC נגזר ממודל רגרסיה לוגיסטית ללא תנאי שכלל גיל, מין וכל משתנים מוגדרים מראש כהערכה משנית של יכולת אפליה ולא טענה לכיול ברמת האוכלוסייה. ציון ברייר המדווח משקף את ההפרש הממוצע בריבוע בין הסתברויות חזויות למצב מקרה-ביקורת שנצפה במדגם האנליטי, ומוצג כמדד ביצועי מודל יחסי ולא כמדד אוכלוסייה מכויל, בהתחשב בכך שיחס המקרה לביקורת 1:2 אינו משקף את שכיחות המחלה האמיתית. ניתוח עקומת ההחלטה בוצע כהערכה משנית; מדדים מספריים וטווחי סף מדווחים בטקסט.
לגבי מדדי אינטראקציה מצטברת (RERI, AP, S), מוכר כי מדדים אלו מוגדרים רשמית במונחים של סיכונים או סיכונים יחסיים (RRs). בעיצוב הנוכחי של מקרה-ביקורת, יחסי סיכויים (ORs) שהוערכו מרגרסיה לוגיסטית מותנית משמשים כקירובים ל-RRs תחת הנחת המחלה הנדירה. בהתבסס על נתוני האוכלוסייה המקורית (3,847 מקרים אפשריים של כלי דם מוחיים שנבדקו מאוכלוסייה קלינית רחבה יותר לצד 18,456 ביקורות זכאיות), שכיחות השבץ הגסה במסגרת מוסדית זו הייתה כ-17%–18%. למרות שזה עולה על הסף המקובל להנחת מחלות נדירות, מחקר מתודולוגי עדכני הראה שמדדי אינטראקציה מצטברים שמקורם ב-ORs נשארים אינפורמטיביים ותואמים כיווניים לאלו המבוססים על RRs גם כאשר שכיחות המחלה מתונה, אם כי ייתכן שהיקף RERI מוערך במידה מסוימת 17.18. ה-ORs המותנים מהניתוח המותאם שימשו לחישוב RERI, AP ו-S, עם מרווחי אמון מאותחלים (1,000 שכפולים) כדי לספק הסקה תקפה. יש לפרש תוצאות אלו כמדדים משוערים של עוצמת האינטראקציה המצטברת ולא כייחוס סיכון מדויק ברמת האוכלוסייה.
ששת המקרים התואמים בתדירות (1.9% מהסך הכולל) טופלו על ידי הכללת משתני התאמה (גיל ומין) כמשתנים במודל הרגרסיה הלוגיסטית המותנית. ניתוח רגישות שכלל את ששת המקרים הללו ואת הביקורת המותאמת שלהם הניב תוצאות כמעט זהות (הנתונים לא הוצגו), מה שמאשר כי סטייה קטנה זו מההתאמה האישית לא השפיעה על המסקנות.
זוהו תצפיות משפיעות וחריגות באמצעות סטטיסטיקות דלתא–בטא ומרחק קוק, וניתוחי רגישות ללא ערכים קיצוניים נערכו להערכת הממצאים. בוצעו ניתוחי רגישות מוגדרים מראש: ניתוח חוזר תוך שימוש רק במעשן נוכחי (לעומת לא מעשן בעבר משולב) כחשיפה בינארית; הערכת קשרים עם תת-סוגים של שבץ איסכמי שסווגו לפי קריטריוני TOAST כאשר הנתונים אפשרו; השוואה בין מודלים המשתמשים במספרים ומיקומים שונים של קשרי ספליין קובייתי מוגבלים (RCS) עבור משתנים רציפים; ניתוח מקרה מלא מוגבל לפרטים עם נתונים מלאים על כל משתני המודלים; הסרה סדרתית של תצפיות עם ערכי משתנים קיצוניים (מעבר לאחוזון הראשון וה-99); סטרטיפיקציה לפי מין וקטגוריות גיל (<60 ו-≥60 שנים), כולל ניתוח נפרד של מטופלים צעירים עם שבץ (≤55 שנים); ואם אי-איזון משתנים שאריתי נמשך לאחר ההתאמה (הפרש ממוצע סטנדרטי ≥0.10), הסתברות הפוכה לשקלול טיפול (IPTW) באמצעות ציוני נטייה לחשיפות מפתח כניתוחים עזריים.
לגבי הערכת ניקוד הנטייה בעיצוב מקרה-ביקורת זה, מודל הנטייה הותאם לחיזוי ההסתברות לעישון (חשיפה) נוכחית, בכפוף למשתנים שקדומים לחשיפה, במקום לחזות מצב מקרה-ביקורת; לכן, יחס הדגימה של 1:2 אינו משפיע על תוקף ציון הנטייה. כל הניתוחים בוצעו באמצעות גרסה R 4.3.x או מאוחרת יותר (קרן R למחשוב סטטיסטי, וינה, אוסטריה). חבילות מפתח כללו הישרדות (רגרסיה לוגיסטית מותנית), logistf (רגרסיה לוגיסטית עונשית של פירת'), rms (RCS ואבחון מודלים), epiR (מדדי אינטראקציה מצטברת), עכברים (אימפוטציה מרובה), boot (מרווחי ביטחון של bootstrap), ו-ggplot2 (ויזואליזציה של נתונים).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות
הגזירת דגימה והצלחת התאמת הדגימה
איור 2 מציג את דיאגרמת זרימת המשתתפים בהתאם להנחיות חיזוק הדיווח על מחקרים תצפיתיים באפידמיולוגיה. מתוך מאגר ראשוני של 3,847 מטופלים עם חשד לאירועים מוחיים בין ינואר 2018 ליוני 2025, 892 עם שבץ דימומי, 456 עם TIA ללא אוטם, 127 עם טרומבוזה ורידית מוחית, 1,238 עם שבצים חוזרים, ו-822 עם נתונים לא מספקים. זה הניב 312 מקרים של שבץ איסכמי ראשון אי פעם שעומד בכל קריטריוני ההכללה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
דיון
מחקר מקרה-ביקורת זה, עם EPV = 26.0, רישום מוקדם, עונש פירת', הערכה מרובה והערכת אינטראקציה בקנה מידה כפול, הניב מספר ממצאים. ראשית, אושרו קשרים עצמאיים בין גורמי סיכון ניתנים לשינוי—עישון נוכחי, צריכת אלכוהול כבדה, יתר לחץ דם וסוכרת—ושבץ איסכמי ראשון אי פעם, עם גודל השפעה התואם לספרות בינלאומית. שנית, זוהתה אינטראקציה סינרגטית משמעותית בין יתר לחץ דם לעישון נוכחי הן בסולמות הכפל והן בסולמות התוספים, כאשר מדדי אינטראקציה מצטברים משוערים (RERI = 2.87, AP = 0.32, S = 2.18) מצביעים על כך שחל...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
גילויים
המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים. לא השפיעו ניגודי עניינים פיננסיים או לא-פיננסיים על עיצוב המחקר, איסוף הנתונים, הניתוח, הפרשנות או הכנת כתב היד.
תודות
המחברים מודים למשתתפי המחקר על תרומתם. הצוות הרפואי ועוזרי המחקר בבית החולים הכללי של הביי מוערכים על סיועו באיסוף נתונים ובטיפול במטופלים. מחקר זה נתמך על ידי פרויקט החדשנות המיוחדת בבריאות ורווחה (מספר פרויקט: 242W7703Z) ופרויקט הקרן המרכזית להכוונת פיתוח טכנולוגי מקומי (מחקר בסיסי חקר חופשי) (מספר פרויקט: 236Z7745G).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| Computed tomography (CT) imaging system | בית החולים הכללי של חביי מחלקת רדיולוגיה | לא חל | פלטפורמת CT קלינית המשמשת כחלק מהערכה נוירו-רדיולוגית שגרתית לאירועים מוחיים כליליים חשודים. |
| מערכת רשומות בריאות אלקטרונית (EHR) | בית החולים הכללי של חביי | לא חל | מערכת רשומות קלינית מוסדית המשמשת להשגת מידע דמוגרפי, אבחונים, היסטוריה רפואית, שימוש בתרופות ונתוני מפגש קליני עבור משתתפים לא מזוהים. |
| מאגר בדיקות בריאות | בית החולים הכללי של חביי | לא חל | מאגר בדיקות בריאות מוסדי המשמש כמקור אחד לזיהוי והתאמה של בקרות. |
| מערכת ניהול מידע מעבדה (LIMS) | בית החולים הכללי של חביי | לא חל | מאגר מעבדה מוסדי המשמש לחילוץ LDL-C, HDL-C, eGFR, הומוציסטאין ומשתנים מעבדתיים אחרים. |
| מערכת הדמיית תהודה מגנטית (MRI) עם הדמיית דיפוזיה (DWI) | בית החולים הכללי של חביי מחלקת רדיולוגיה | לא חל | פלטפורמת MRI/DWI קלינית המשמשת לאישור אוטם מוחי חריף במידת האפשר. |
| טופס תמצית רשומות רפואיות | טופס שפותח על ידי המחקר, בית החולים הכללי של חביי | לא חל | גיליון תמצית סטנדרטי המשמש חוקרים עצמאיים לחילוץ נתוני חשיפה, משתני לואי, תרופות ותולדות. |
| Microsoft Excel | תאגיד מיקרוסופט | חוברת עבודה תואמת Microsoft 365/Excel | משמש לארגון נתוני מקור טבלאיים ולהכנת חוברת הנתונים המשלימה. |
| מערכת ארכיון ותקשורת תמונות (PACS) | בית החולים הכללי של חביי | לא חל | ארכיון נוירו-רדיולוגי מוסדי המשמש לבדיקת מחקרי CT ו-MRI/DWI לאישור והכרעה על שבץ מוחי איסכמי. |
| חבילת R: boot | מחברי חבילת R של CRAN | boot | משמשת לחישוב מרווחי ביטחון בוטסטרפ. |
| חבילת R: dagitty | פרויקט dagitty של CRAN | dagitty | משמשת למפרט גרף אציקלי מכוון ואימות קבוצת התאמות. |
| חבילת R: epiR | מחברי חבילת R של CRAN | epiR | משמשת להערכת מדדי אינטראקציה תוספתיים כולל RERI, AP ומדד סינרגיה. |
| חבילת R: ggplot2 | מחברי חבילת R של CRAN | ggplot2 | משמשת ליצירת דיאגרמות ודיאגרמות סטטיסטיות. |
| חבילת R: logistf | מחברי חבילת R של CRAN | logistf | משמשת עבור רגרסיה לוגיסטית עונשית של פירת' כדי לטפל בהטייה של נתוני נתונים דלילים. |
| חבילת R: mice | מחברי חבילת R של CRAN | mice | משמשת לאימפואציה מרובה על ידי משוואות שרשור. |
| חבילת R: rms | מחברי חבילת R של CRAN | rms | משמשת לספלינים מעוקלים מוגבלים ודיאגנוסטיקה של מודלים. |
| חבילת R: survival | מחברי חבילת R של CRAN | survival | משמשת לרגרסיה לוגיסטית מותנית בניתוח מקרה-בקרה מותאם. |
| תוכנת סטטיסטיקה R | קרן R לחישוב סטטיסטי | גרסה 4.3.x או מאוחר יותר | סביבה סטטיסטית עיקרית המשמשת למודלים של רגרסיה, אימפואציה, ניתוח אינטראקציה, בוטסטרפ, דיאגנוסטיקה ודיאגרמות. |
| רשימת בדיקה לדיווח STROBE | יוזמת STROBE | לא חל | מסגרת דיווח המשמשת למבנה זרימת המחקר התצפיתי ודיווח על כתב העת. |
| טופס ראיון מובנה | טופס שפותח על ידי המחקר, בית החולים הכללי של חביי | לא חל | טופס סטנדרטי המשמש לאיסוף או אימות מצב עישון, שנים של עישון, צריכת אלכוהול ומידע על חשיפה היסטורית רלוונטית. |
| סיווג תת-סוג שבץ איסכמי TOAST | מערכת סיווג Trial of Org 10172 בטיפול בשבץ חריף | לא חל | מערכת סיווג קלינית המשמשת נוירולוגים לסיווג תת-סוגי שבץ איסכמי. |
מקורות
- GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795-820.
- Feigin VL, Brainin M, Norrving B, et al. World Stroke Organization: global stroke fact sheet 2025. Int J Stroke. 2025;20(2):132-144.
- Pu L, Wang L, Zhang R, et al. Projected global trends in ischemic stroke incidence, deaths, and disability-adjusted life years from 2020 to 2030. Stroke. 2023;54(5):1330-1339.
- Tuttolomondo A, Pecoraro R, Casuccio A, et al. Peripheral frequency of CD4+ CD28- cells in acute ischemic stroke: relationship with stroke subtype and severity markers. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9476.
- Gorelick PB, Whelton PK. Blood pressure management in stroke: viewpoint. Hypertension. 2020;76(6):1688-1695.
- Zhong XL, Dong Y, Xu W, et al. Role of blood pressure management in stroke prevention: a systematic review and network meta-analysis of 93 randomized controlled trials. J Stroke. 2021;23(1):1-11.
- Ha SH, Lee DY, Shim JS, et al. Dyslipidemia treatment and cerebrovascular disease: evidence regarding the mechanism of stroke. J Lipid Atheroscler. 2024;13(2):139-154.
- Luo J, Tang X, Li F, et al. Cigarette smoking and risk of different pathologic types of stroke: a systematic review and dose–response meta-analysis. Front Neurol. 2022;12:772373.
- Gallucci G, Tartarone A, Lerose R, et al. Cardiovascular risk of smoking and benefits of smoking cessation. J Thorac Dis. 2020;12(7):3866-3876.
- Khan M, Wasay M, O’Donnell MJ, et al. Risk factors for stroke in the young (18–45 years): a case-control analysis of INTERSTROKE data from 32 countries. Neuroepidemiology. 2023;57(5):275-283.
- Larsson SC, Burgess S, Mason AM, et al. Alcohol consumption and cardiovascular disease: a Mendelian randomization study. Circ Genom Precis Med. 2020;13(3):e002814.
- Reynolds K, Lewis B, Nolen JD, et al. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta-analysis. JAMA. 2003;289(5):579-588.
- Ding C, O’Neill D, Bell S, et al. Association of alcohol consumption with morbidity and mortality in patients with cardiovascular disease: original data and meta-analysis of 48,423 men and women. BMC Med. 2021;19(1):167.
- Toubasi AA, Al-Sayegh TN. Alcohol use and types of ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur Neurol. 2025;88(3-4):140-150.
- Tomar K. Effect of alcoholism on ego strength among adults. Indian J Health Wellbeing. 2025;16(1):70-72.
- Biddinger KJ, Emdin CA, Haas ME, et al. Association of habitual alcohol intake with risk of cardiovascular disease. JAMA Netw Open. 2022;5(3):e223849.
- Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern epidemiology. 3rd ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
- Li R, Chambless L. Test for additive interaction in proportional hazards models. Ann Epidemiol. 2007;17(3):227-236.
- Lacey B, Herrington WG, Preiss D, et al. The role of emerging risk factors in cardiovascular outcomes. Curr Atheroscler Rep. 2017;19(6):28.
- Roerecke M, Kaczorowski J, Myers MG. Comparing automated office blood pressure readings with other methods of measurement: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2019;179(3):351-362.
- Lin S, Hu C, Lin Z, et al. Bayesian estimation of the measurement of interactions in epidemiological studies. PeerJ. 2024;12:e17128.
- Knol MJ, VanderWeele TJ, Groenwold RH, et al. Estimating measures of interaction on an additive scale for preventive exposures. Eur J Epidemiol. 2011;26(6):433-438.
- Zabor EC, Reddy CA, Tendulkar RD, et al. Logistic regression in clinical studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022;112(2):271-277.
- Firth D. Bias reduction of maximum likelihood estimates. Biometrika. 1993;80(1):27-38.
- Riley RD, Ensor J, Snell KIE, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441.
- Bujang MA. A step-by-step process on sample size determination for medical research. Malays J Med Sci. 2021;28(2):15.
- Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al. A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke. N Engl J Med. 2020;382(1):9-19.
- Torres-Riera S, Arboix A, Parra O, et al. Predictive clinical factors of in-hospital mortality in women aged ≥85 years with acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2025;54(1):11-19.
- Arboix A, Estevez S, Rouco R, et al. Clinical characteristics of acute lacunar stroke in young adults. Expert Rev Neurother. 2015;15(7):825-831.
- Libby P, Buring JE, Badimon L, et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):56.
- VanderWeele TJ, Ding P. Sensitivity analysis in observational research: introducing the E-value. Ann Intern Med. 2017;167(4):268-274.
- Hackshaw A, Morris JK, Boniface S, et al. Low cigarette consumption and risk of coronary heart disease and stroke: meta-analysis of 141 cohort studies. BMJ. 2018;360:j5855.
- Duncan MS, Freiberg MS, Greevy RA Jr, et al. Association of smoking cessation with subsequent risk of cardiovascular disease. JAMA. 2019;322(7):642-650.
- Larsson SC, Burgess S, Michaëlsson K. Smoking and stroke: a Mendelian randomization study. Ann Neurol. 2019;86(3):468-471.
- Samokhvalov AV, Irving HM, Rehm J. Alcohol consumption as a risk factor for atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010;17(6):706-712.
- Park TH, Ko Y, Lee SJ, et al. Identifying target risk factors using population attributable risks of ischemic stroke by age and sex. J Stroke. 2015;17(3):302-311.
- Riley RD, Snell KI, Ensor J, et al. Minimum sample size for developing a multivariable prediction model: part II—binary and time-to-event outcomes. Stat Med. 2019;38(7):1276-1296.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.