מחקר קוהורט רטרוספקטיבי זה מעריך את היעילות הקלינית של פייטלינג, תרכובת ברפואה סינית מסורתית, בהשוואה לג'ל אינטרפרון אנושי רקומביננטי בטיפול בזיהום נגיף פפילומה אנושי בסיכון גבוה (HR-HPV) לאחר ניתוח סרטן צוואר הרחם.
מאמר מחקר
מחקר קוהורט רטרוספקטיבי זה מעריך את היעילות הקלינית של פייטלינג, תרכובת ברפואה סינית מסורתית, בהשוואה לג'ל אינטרפרון אנושי רקומביננטי בטיפול בזיהום נגיף פפילומה אנושי בסיכון גבוה (HR-HPV) לאחר ניתוח סרטן צוואר הרחם.
זיהום מתמשך בנגיף הפפילומה האנושי בסיכון גבוה (HR-HPV) לאחר ניתוח סרטן צוואר הרחם מהווה סיכון משמעותי להישנות המחלה ולהתקדמות לנאופלזיה תוך-אפיתלית נרתיקית. מחקר קוהורט רטרוספקטיבי זה העריך את היעילות ההשוואתית של פייטלינג, תרכובת מהרפואה הסינית המסורתית, לעומת ג'ל אינטרפרון אנושי רקומביננטי בטיפול בזיהום HR-HPV מתמשך לאחר כריתת רחם. שלושים ושישה מטופלים עם חיוביות מתמשכת ל-HR-HPV הוקצו לקבוצות טיפול פייטלינג (n = 17) או אינטרפרון (n = 19). ההערכה המקיפה כללה עומס DNA של HPV, תוצאות בדיקות ציטולוגיות ThinPrep וממצאים קולפוסקופיים במעקב בסיסי, 6 חודשים ו-12 חודשים. לאחר 6 חודשים, קבוצת האינטרפרון הראתה שיעורי ריפוי גבוהים משמעותית (68.4% לעומת 17.6%, 2= 7.646, p = 0.006). עם זאת, נצפה היפוך מרשים לאחר 12 חודשים, כאשר פייטלינג השיגה שיעורי ניקוי גבוהים יותר (94.1% לעומת 63.2%, 2=4.976, p = 0.044). ניתוח רב-משתני אישר שטיפול בפייטלינג הוא מנבא חזק לניקוי HPV (OR מותאם = 9.52, רווח בר-סמך 95%: 1.11–220.32, p = 0.039). ניתוח תת-קבוצות חשף השפעות טיפול עקביות בכל הגנוטיפים של HPV. תופעות הלוואי היו קלות ומגבלות את עצמן, ללא הבדלים משמעותיים בין הקבוצות (29.4% לעומת 10.5%, p. = 0.226). מחקר זה מדגים את היעילות הגבוהה לטווח הארוך של פייטלינג לזיהום HR-HPV מתמשך לאחר הניתוח, המאופיין בדפוס תגובה ייחודי של עיכוב אך מתמשך. המנגנון הרב-ממוקד, פרופיל הבטיחות המועדף והניקוי הנגיפי המתמשך תומכים בפוטנציאל של פייטלינג כאופציה טיפולית יעילה בניהול לאחר הניתוח, אם כי יש צורך באישור באמצעות ניסויים פרוספקטיביים גדולים יותר.
סרטן צוואר הרחם נותר עול בריאותי עולמי משמעותי, כאשר זיהום מתמשך בנגיף הפפילומה האנושי בסיכון גבוה (HR-HPV) נקבע כגורם העיקרישלו 1. בעוד שהתערבות כירורגית היא טיפול יסודי למחלה בשלבים מוקדמים, זיהום HR-HPV מתמשך או מתעורר לאחר ניתוח מהווה סיכון חמור להישנות סרטן ולהתפתחות ניאופלזיה תוך-אפיתלית בנרתיק (VAIN)2. המפתח להבטחת הצלחה ניתוחית ארוכת טווח ולשיפור הישרדות המטופלים טמון בניקוי יעיל של שאריית ה-HPV. האתגר הקליני משמעותי; מחקרים מראים שחלק משמעותי מהמטופלים, שדווחו בין 10% ל-25%, עשויים להישאר חיוביים ל-HR-HPV לאחר קוניזציה או כריתת רחם, מה שממקם אותם בקטגוריה בסיכון גבוה להישנות מחלה3. התמדה זו מיוחסת לעיתים קרובות לנוכחות וירוס שאריתי בקמרון הנרתיק או בשינויים בשדה רב-מוקדי שלא נעלמו לחלוטין באמצעות כריתה כירורגית מקומית. האסטרטגיות המקובלות הנוכחיות לניהול HPV מתמשך, כולל לייזר וקריותרפיה, מוגבלות לעיתים קרובות על ידי גורמים כמו טראומה ברקמה ויעילות משתנה4. יתרה מזאת, אימונומודולטורים כמו אינטרפרון, אף שהם בשימוש נרחב, עלולים להציג שיעורי ניקוי לא עקביים לטווח ארוך, ייתכן כתוצאה מהתפתחות עמידות אנטי-ויראלית או כישלון בשיקום מלא של ניטור חיסוני מקומי בסביבה המיקרו-לאחר הניתוח.
מחקרים גנומיים עדכניים מדגישים את החשיבות של התחשבות ברקע גנטי ספציפי לאוכלוסייה בניהול מחלות ובהתפתחות טיפולית. בני ההמונג, קבוצת מיעוט אתנית הממוקמת בעיקר בדרום סין ובדרום-מזרח אסיה, מציגים שושלות גנטיות ייחודיות והיסטוריית הסתגלות כפי שנחשף בניתוחים גנומיים כלליים6, ורגישויות גנטיות ספציפיות למחלות זיהומיות בקהילות המונג מדגישות כיצד גנטיקה אוכלוסייתית יכולה להשפיע על תוצאות בריאות7. ממצאים אלו תואמים מאמצים רחבים יותר, כמו הקונסורציום הסיני של Pangenome, שמטרתו ליצור הפניות גנומיות מכללות על ידי ריצוף קבוצות אתניות מגוונות, ובכך לטפל בפערים ברפואה גנומית8. במקביל, מחקר חינוכי מדגיש את הצורך להרחיב את ההשתתפות ב-STEM בקרב קבוצות מיוצגות פחות, כולל סטודנטים המונג, כדי להבטיח פרספקטיבות מגוונות במחקר מדעי ובבריאות9. בהקשר זה, הרפואה הסינית המסורתית (TCM) זכתה לתשומת לב כמשאב חשוב לפיתוח תרופות חדשות, ומציעה יתרונות פוטנציאליים כמו פחות תופעות לוואיועלות נמוכה יותר. פייטלינג, תכשיר תרכובת TCM המכילה רכיבים כמו יערת הדבש ו-Sophora flavescens., שימשה קלינית לטיפול בזיהומי HPV11. מחקרים עדכניים הראו גם את היעילות הקלינית החזקה של פייטלינג לעומת ג'ל אינטרפרון אנושי רקומביננטי בטיפול בזיהומי HR-HPV מתמשכים12. המנגנונים המוצעים כוללים קידום השלת תאי אפיתל צוואר הרחם הנגועים בווירוס והשראת אפופטוזיס בתאים סרטניים באמצעות עיכוב מסלול האיתות E6/E7-PI3K/Akt13. הגישה הרב-ממוקדת של פייטלינג רלוונטית במיוחד לאור הפתוגנזה המורכבת של התמדה ב-HPV. מעבר להשפעותיו הישירות על אונקוגנים ויראליים, ראיות חדשות מצביעות על כך שהמרכיבים הפעילים שלו עשויים גם לווסת את מיקרו-סביבת הגידול המקומית, ולעכב מסלולים פרו-דלקתיים התומכים בשכפול הווירוס14. לדוגמה, דיכוי הפרשת IL-6 ו-IL-8 המתווכת על ידי טופואיזומראז IIα, ציטוקינים מרכזיים בהתמדה ויראלית, מהווה מנגנון משלים סביר שדורש חקירה נוספת15. פעולה רב-ממדית זו עשויה להעניק יתרון טיפולי על פני שיטות מטרה בודדות, במיוחד בהקשר של מחלה שאריתית לאחר ניתוח, שבה לעיתים מעורבים מסלולים פתוגניים מרובים.
בעוד שמחקרים קודמים דיווחו על יעילותו נגד קונדילומה אקומינאטום, יעילותו במיוחד בזיהום HR-HPV מתמשך לאחר ניתוח סרטן צוואר הרחם דורשת בדיקה קלינית מעמיקה נוספת. פער ראיות זה קריטי לטיפול, שכן הסביבה האנטומית והאימונולוגית לאחר הניתוח שונה משמעותית מהסביבה של הזיהום הראשוני. הרקמות המרפאות, שינוי כלי הדם המקומיים והפוטנציאל להיווצרות ביופילם מציבים אתגר טיפולי ייחודי שעשוי להגיב אחרת לחומרים מקומיים. הועלתה השערה כי המנגנון הרב-ממוקדי של פייטלינג מספק ניקוי HR-HPV לטווח ארוך עדיף לעומת אינטרפרון, על ידי התייחסות ספציפית למיקרו-סביבה הייחודית שלאחר ניתוח. לכן, מטרת המחקר הייתה לנתח ולהשוות בדיעבד את היעילות הקלינית של פייטלינג לבין הטיפול הקונבנציונלי בג'ל האינטרפרון האנושי הרקומביננטי במיגור HR-HPV מתמשך אצל חולי סרטן צוואר הרחם לאחר ניתוח, במטרה לספק טיפול מקומי חדשני ושמרני לקבוצה בסיכון גבוה זה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מחקר קוהורט רטרואקטיבי זה נערך בבית החולים שנגג'ינג של אוניברסיטת הרפואה של סין ואושר על ידי ועדת הסקירה של מוסדות לאתיקה רפואית (2023PS846K). המחקר דבק בעקרונות הצהרת הלסינקי, והתקבלה הסכמה מדעת בכתב מכל המשתתפים לפני ההרשמה למחקר. החומרים והציוד בהם משתמשים מופיעים בטבלת החומרים.
1. בחירת מטופלים
בסך הכל נרשמו 36 מטופלים שעברו כריתת רחם בשל ממאירה צווארית על בסיס קריטריונים מוגדרים מראש. קריטריוני ההכללה כללו: גיל 32–76; תועדה חיובית ל-HR-HPV לפני הניתוח; חיוביות מתמשכת ל-HR-HPV במעקב לאחר 6 חודשי הניתוח; והיעדר חריגות קולפוסקופיות או היסטופתולוגיות. קריטריוני ההדרה כללו: דלקת חריפה במערכת העין; תפקוד לקוי בכליות או בכבד; אי יכולת לעמוד בדרישות המשך; חריגות קרדיו-ריאתיות; וזיהוי HSIL/LSIL.
2. הליך הטיפול ומשטר המינון
מטופלים שהוקצו לקבוצת הטיפול בפייטלינג קיבלו טיפול שניתן במחזורים של 7 ימים, בדרך כלל באורך 4–8 מחזורים. הפרוטוקול הטיפולי כלל שלושה שלבים מתקדמים המותאמים לרגרסיה של נגעים ולבדיקה ויזואלית עם ממצאי חומצה אצטית. בשלב הראשון, אנשי מקצוע בתחום הבריאות מרחו תחבושת רטובה מקומית עם תמיסת פייטלינג במשך 15 דקות, שלושה ימים רצופים בשבוע, עם מתן שמן חרור ים בימים שבין לבין כדי לסייע בריפוי הפצע. שלב ראשוני זה נמשך 1–8 שבועות עד לפתרון מלא של הנגעים הנראים. השלב השני כלל המשך פרוטוקול היישום למשך 3–6 שבועות כדי לחזק את ההשפעות הטיפוליות. לבסוף, שלב התחזוקה השלישי כלל תחבושות עם תמיסת פייטלינג מדוללת של 2% למשך 10 דקות ביום במהלך החודש הראשון, והמעבר ליישום יומיים בחודשיים הבאים. לעומת זאת, מטופלים בקבוצת הטיפול באינטרפרון קיבלו ג'ל אינטרפרון אנושי רקומביננטי שניתן דרך .מכשיר יישום וגינלי מדורג. הג'ל הומרח על פני צוואר הרחם ותעלת צוואר הרחם במינון סטנדרטי של 1 גרם למפגש כל יומיים למשך 3 חודשים. המטופלים שמרו על מצב שכיבה במשך כ-30 דקות לאחר היישום כדי למקסם את שמירת התרופות. בשתי קבוצות הטיפול, בוצעו הערכות מעקב שלושה חודשים לאחר הפסקת הטיפול.
3. הערכת יעילות ומעקב
נקודת היעילות העיקרית הייתה ניקוי HPV במעקב של 12 חודשים, שהוגדרה כשילוב של HPV-DNA <1.0pg/mL, ממצאים ציטולוגיים תקינים והיעדר חריגות קולפוסקופיות. זיהוי חומצות גרעין HPV השתמש בשיטת לכידת ההיבריד מהדור השני, שאפשרה גנוטיפינג של 14 סוגי HPV בסיכון גבוה. הספים האנליטיים הגדירו חיוביות בתכולת DNA של HPV ≥1.0 pg/mL ושליליות ב-<1.0pg/mL, בהתאם למפרטים סטנדרטיים. דגימות בדיקות ציטולוגיות של ThinPrep נאספו באמצעות מערכות איסוף תאים צוואריים חד-פעמיים מאושרות במהלך תקופות שאינן וסת, עם הימנעות מוחלטת מתרופות וגינליות לפני הדגימה. הפרשות צוואר הרחם נוקו באמצעות מגבון מלח או צמר גפן לפני איסוף הדגימה כדי למזער זיהום דם וריר. חריגות ציטולוגיות הוגדרו כממצאים של תאים קשקשיים לא טיפוסיים בעלי משמעות לא מוגדרת או חומרה גבוהה יותר. בנוסף, מטופלים עם חיוביות מתמשכת ל-HPV עברו הערכה קולפוסקופית מקיפה באמצעות ציוד סטנדרטי. פרוטוקול הבדיקה כלל הערכה שיטתית של צבע צוואר הרחם, ארכיטקטורת כלי הדם ומאפייני הרקמה. תגובות דינמיות של רקמות תועדו לאחר יישום חומצה אצטית, ודפוסי צביעת יוד נרשמו (איור 1).
4. ניתוח סטטיסטי
ניתוח נתונים השתמש בתוכנת R (גרסה 4.5.1) עם חבילות משלימות כמו tidyverse, broom, survival, gtsummary, pROC ו-logistf. הגישות האנליטיות כללו סטטיסטיקה תיאורית, השוואות קבוצות באמצעות מבחני t, מבחני כי-ריבוע או מבחני פישר המדויקים לפי הצורך, רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית ורב-משתנית, ניתוח תת-קבוצות באמצעות שיטת הסבירות העונשית של פירת', ומודלים חיזויים עם ניתוח עקומות ROC. המובהקות הסטטיסטית נקבעה בעמוד < 0.05 (דו-זנב). עקב גודל המדגם הצנוע, הוערכו רווחי אמון של 95% למודלים של רגרסיה לוגיסטית באמצעות שיטת סבירות הפרופיל, וערכי p תואמים נגזרו ממבחני יחס הסבירות.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
הקבוצה האנליטית הסופית כללה 36 מטופלים עם זיהום HPV בסיכון גבוה מתמשך לאחר ניתוח סרטן צוואר הרחם, בעוד שמאפייני הבסיס הראו השוואה כללית בין קבוצות הטיפול (טבלה 1), נרשם הבדל גיל מובהק סטטיסטית (קבוצת האינטרפרון: 56.0 ± 5.6 שנים לעומת קבוצת פייטלינג: 50.0 ± 5.0 שנים; p. = 0.005). כפי שמודגם באיור 2, המשתתפים הוקצו לקבוצות טיפול פייטלינג (n = 17) או אינטרפרון (n = 19) באמצעות תהליך סינון והרשמה סטנדרטי. פרוטוקול הטיפול המקיף למתן פייט...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מחקר זה מספק ראיות משכנעות התומכות ביעילות ארוכת טווח גבוהה יותר של פייטלינג בהשוואה לאינטרפרון בניהול זיהום HR-HPV מתמשך לאחר ניתוח סרטן צוואר הרחם. פייטלינג מוצע כטיפול מקומי יעיל ושמרני, המותאם במיוחד למיקרו-סביבה הייחודית לאחר הניתוח, תחום שחסר כיום הנחיות טיפול סטנדרטיות. הממצאים חושפים דפוס זמני מרשים: בעוד שאינטרפרון הראה שיעורי תגובה ראשוניים טובים יותר לאחר 6 חודשים, פייטלינג השיג שיעורי ניקוי גבוהים משמעותית ב-12 חודשים (94.1% לעומת 63.2%). דפוס היעילות המאוחר אך המתמשך הזה תוא...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
כל המחברים לא חשפו ניגודי עניינים.
המחקר נתמך על ידי ועדת החינוך של קרן ליאונינג (מענק מס' LJKZ0750).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| 5% חומצת אצטית | חומר כימי | Shenzhen Andoff High-Tech Co., Ltd. | שנזן |
| מברשת דגימת צוואר הרחם חד פעמית | מכשיר רפואי | Hangzhou Aipeng Medical Instruments Co., Ltd. | האנגג'ואו |
| ערכת זיהוי חומצת גרעין HPV בסיכון גבוה | חומר דיגיטציה | Chaozhou Hybribio Biochemistry Co., Ltd. | צ'אוג'ואו |
| תמיסת לוגול Iod | חומר כימי | Shenzhen Andoff High-Tech Co., Ltd. | שנזן |
| קולפוסקופ אופטו-אלקטרוני | ציוד מעבדה | Leica Microsystems | ווצלר |
| תמיסת פאיטלינג | תכשיר צמחי | Beijing Paiteling Biotechnology Co., Ltd. | בייג'ינג |
| תוכנת R (גרסה 4.5.1) | תוכנת סטטיסטיקה | R Foundation for Statistical Computing | וינה |
| ג'ל אינטרפרון אנושי משובט α-2b | תכשיר פרמצבטי | Zhaoke Pharmaceutical Co., Ltd. | הפיי |
| שמן אשחר הים | תכשיר צמחי | Shengjing Hospital Pharmacy | שניאנג |
| מערכת ThinPrep® (JY-8000B) | ציוד מעבדה | Beijing Beidou Xinghang Biotechnology Co., Ltd. | בייג'ינג |
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה