הפרוטוקול הנוכחי מתאר כי מרופנם ואימיפנם מראים ניקוי פתוגנים דומה; עם זאת, מרופנם מראה הקלה מהירה יותר בתסמינים, שיפור בתפקוד הריאות, הפחתת סמנים דלקתיים ופחות תופעות לוואי, מה שמעיד על פוטנציאל שלו כטיפול קו ראשון בטוח ויעיל יותר לזיהומי ריאות MDR.
מאמר מחקר
הפרוטוקול הנוכחי מתאר כי מרופנם ואימיפנם מראים ניקוי פתוגנים דומה; עם זאת, מרופנם מראה הקלה מהירה יותר בתסמינים, שיפור בתפקוד הריאות, הפחתת סמנים דלקתיים ופחות תופעות לוואי, מה שמעיד על פוטנציאל שלו כטיפול קו ראשון בטוח ויעיל יותר לזיהומי ריאות MDR.
זיהומים ריאתיים הנגרמים מאורגניזמים עמידים לרב-תרופות (MDRO) מהווים אתגר בריאותי עולמי משמעותי בשל שיעורי התמותה הגבוהים והניהול המורכב שלהם. אנטיביוטיקות קרבפנם, כולל מרופנם ואימיפנם, הן טיפולים יסודיים לזיהומים חיידקיים גראם שליליים ב-MDR, כאשר יעילותם ובטיחותם משפיעים באופן קריטי על תוצאות המטופלים. במחקר קוהורט פרוספקטיבי זה, השווינו את שיעורי ניקוי הפתוגנים ביום השביעי של מרופן ואימיפנם בזיהומים ריאתיים חיידקיים MDR והערכנו גם תוצאות קליניות ובטיחות משניות מוגדרות מראש. בנקודת הסיום הראשית, לא נצפה הבדל מובהק סטטיסטית בין שתי הקבוצות בניקוי פתוגן ביום השביעי (P>0.05). עם זאת, ניתוחים משניים תומכים הראו כי לקבוצת המרופנם היו זמנים קצרים יותר להחלמה של שיעול, ייצור ליחה, ריאות ריאה וחום (P<0.05). בנוסף, מטופלים שטופלו במרופנם הראו שיפור רב יותר בפרמטרים נבחרים של תפקוד הריאות, ירידה בולטת יותר ב-PaCO2 (P<0.05), רמות PCT ו-hs-CRP נמוכות יותר לאחר הטיפול (P<0.05), ופחות תופעות לוואי מדווחות (P<0.05). ממצאים תצפיתיים אלו מצביעים על כך שמרופנם עשוי להציע יתרונות קליניים בזיהומים ריאתיים הנגרמות על ידי MDRO, אם כי יש לפרש את התוצאות בהקשר של עיצוב המחקר הלא-אקראי.
זיהומים ריאתיים שנגרמו על ידי אורגניזמים עמידים לתרופות מרובות תרופות (MDR) מהווים אתגר עולמי משמעותי בתחום בריאות הציבור1. בשנים האחרונות, השכיחות הגוברת של MDRO (למשל, Enterobacteriaceae עמיד לקרבפנם, Acinetobacter baumannii) נבעה מגורמים כמו שימוש יתר באנטיביוטיקה, העברה נוזוקומית והתפתחות חיידקים2. ארגון הבריאות העולמי מדווח כי זיהומים בזני MDR קשורים לשיעורי תמותה גבוהים יותר בהשוואה לזנים רגישים, במיוחד ביחידות טיפול נמרץ (ICU), שבהן מורכבות הטיפול ועלויות הבריאות מהווים נטל קליני משמעותי3. קרבפנמים, כולל מרופנם ואימיפנם, היו מסורתית סוכנים קו ראשון לזיהומים הקשורים ל-MDRO בשל יעילותם רחבת הטווח נגד חיידקים גראם-שליליים4. עם זאת, הופעתם והתפשטותם של מנגנוני עמידות לקרבפנם (למשל, אנזימי KPC ו-NDM-1) פגעו בתועלת הקלינית שלהם, וכיצד לייעל את יישומם הקליני הפך למוקד המחקר 5,6.
מחקרים עדכניים השווים את יעילות המרופנם לאימיפנם בוחנים בעיקר את שיעורי התגובה הקלינית, תופעות לוואי ושיעורי חיסול חיידקים. לדוגמה, ראיות מצביעות על כך שמרופנם מפגין יעילות גבוהה יותר בטיפול בזיהומים במערכת העצבים המרכזית בשל חדירה מוגברת למחסום הדם-מוח7. לעומת זאת, אימיפנם מציג פעילות מעט גבוהה יותר במבחנה נגד זנים מסוימים של Pseudomonas aeruginosa, אם כי השימושיות הקלינית שלו מוגבלת על ידי פוטנציאל לנפרוטוקסיות ולנוירוטוקסיות 8. במקביל, מחקרים קיימים מגלים גם שונות משמעותית בשיעורי הפינוי המדווחים של פתוגנים. אי-עקביות זו נובעת מהגדרות שונות ולוחות זמנים להערכה ל"ניקוי" בין הניסויים השונים, וכן מהבדלים במאפייני הפתוגן (למשל, זנים שמייצרים אנזימים לעומת לא מייצרי אנזימים), חומרת הזיהום ומחלות נלוות למטופלים, שכולם מסבכים את ההכללה. יתרה מזאת, מעט מחקרים מבצעים ניתוחי תת-קבוצות המתמקדים ב-MDROs, מה שיוצר פער בראיות לקבלת החלטות קליניות 9,10. בהתאם לכך, השאלה הקלינית שנדונה במחקר זה הייתה האם מרופנם ואימיפנם שונים בתוצאות המיקרוביולוגיות והקליניות ההשוואתיות אצל חולים עם זיהום ריאתי הקשור ל-MDRO.
כתוצאה מכך, מחקר זה בדק במיוחד מטופלים עם זיהומים ריאתיים חיידקיים שנגרמו על ידי MDRO והשווה ישירות בין מרופנם לאימיפנם. המטרה העיקרית הייתה להשוות את ניקוי הפתוגנים ביום השביעי בין שתי קבוצות הטיפול, בעוד שניתוחים משניים העריכו התאוששות מהתסמינים, תפקוד הריאות, סמנים דלקתיים ותופעות לוואי. מכיוון שתגובות הטיפול עשויות להשתנות בהתאם להתפלגות הפתוגנים ולהקשר הקליני, ניתוחים נוספים אלו נועדו לספק מידע קליני תומך לבחירת קרבפנם.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים השלישי של ננטונג (אישור מס' 2025NG023). הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל המשתתפים לפני ההרשמה. כל ההליכים בוצעו בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי ולהנחיות אתיות מוסדיות. החומרים והציוד בהם משתמשים מופיעים בטבלת החומרים.
1. נושאי מחקר
המשתתפים הפוטנציאליים במחקר היו חולים עם זיהום ריאתי שנגרם על ידי MDRO ואושפזו בין מרץ 2024 לינואר 2025. גודל המדגם הנדרש חושב באמצעות תוכנת G*Power, ואחריו בחירת משתתפים בהתבסס על קריטריוני הכללה והחרגה (ראו איור 1 לתהליך הבחירה המפורט). בסופו של דבר, 112 משתתפים זכאים נרשמו, כאשר 59 הוקצו לקבוצת המרופנם לטיפול במרופנם ו-53 לקבוצת האימיפנם לטיפול באימיפנם. הקצאת הטיפול הייתה מונעת על ידי הרופאים ושיקפה החלטות מרשם שגרתיות שקיבלו הרופאים המטפלים בזמן תחילת הקרבפנם. כל המשתתפים נתנו הסכמה מדעת בכתב, ולא היו מודעים להקצאת הקבוצה שלהם. רופאים מטפלים וצוות המחקר האחראי על איסוף התוצאות לא היו עיוורים משום שהקצאת הטיפול קבעה את משטר הקרבפנם שניתנו. כדי להפחית הטיית הערכה, הוגדרו מראש הגדרות התוצאה, והתקבלו תוצאות מעבדה ומיקרוביולוגיות מרשומות שגרתיות בבית החולים.
2. שיטות טיפול
3. נקודות קצה
4. שיטות סטטיסטיות
ניתוח סטטיסטי בוצע באמצעות SPSS 24.0. משתנים קטגוריים הוצגו בתדירות ואחוזים [n(%)] ונותחו באמצעות מבחני χ2 . עבור משתנים רציפים, נבדקה נורמליות באמצעות מבחן שפירו-וילק. נתונים מבוזרים רגילים (שהוצגו כסטיית תקן ממוצעת ±) הושוו באמצעות מבחני t בלתי תלויים או זוגיים, בעוד שנתונים שאינם מבוזרים באופן תקין [המובע כחציון (טווח בין-רבעוני)] נותחו באמצעות מבחני Mann-Whitney U או Wilcoxon ללא פרמטריים. ערכי P <0.05 סימנו את נוכחותם של הבדלים מובהקים סטטיסטית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
השוואת נתונים קליניים
מאפייני הבסיס, כולל משתנים דמוגרפיים, תכונות קליניות עיקריות, פרופיל מיקרוביולוגי ונתוני רגישות בסיסית לקרבפנם, הושוו בין הקבוצות. הניתוח לא גילה הבדלים מובהקים סטטיסטית (P>0.05), מה שמעיד על פרופילי בסיס דומים (טבלה 1).
נקודת קצה עיקרית: ניקוי פתוגן דומה ביום השביעי בין קבוצות
בנקודת הקצה הראשית, שתי הקבוצות הראו שיעורי ניק...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
זיהומים ריאתיים הנגרמים על ידי MDRO מהווים אתגר משמעותי ברפואת טיפול נמרץ ברחבי העולם בשל שיעורי התמותה הגבוהים שלהם ודרישות הטיפול המורכבות שלהם12. מחקר זה הוא הראשון שמשווה באופן פרוספקטיבי את יעילות ניקוי הפתוגנים של מרופנם ואימיפנם אצל חולים עם זיהומי ריאות MDRO. הממצאים לא חשפו הבדל מובהק סטטיסטית בהכחדת פתוגנים בין שתי הקבוצות. עם זאת, קבוצת המרופנם הראתה תוצאות טובות יותר בהקלה קלינית בתסמינים, התאוששות בתפקוד הריאות, השפעות אנטי-דלקתיות ופרופילי בטיחות. תו...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט פיתוח מדע וטכנולוגיה לרפואה סינית מסורתית בג'יאנגסו (מענק מס' MS2022093) ותוכנית המדע והטכנולוגיה של ננטונג (מענק מס' MSZ2022026, 2022).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| כרטיס בדיקת רגישות לאנטימיקרוביאלים | bioMé ריו, צרפת | תואם ל-VITEK 2 Compact | תואם לבדיקות רגישות אנטימיקרוביאליות אוטומטיות, וקביעת ערכי MIC של זנים לתרופות כמו מרופנם ואימיפנם |
| מנתח גזי דם עורקי | רדיומטר, דנמרק | ABL800 | משמש לזיהוי לחץ חלקי של חמצן (PaO2) ולחץ חלקי של פחמן דו-חמצני (PaCO2) בדם עורקי המטופל, להערכת תפקוד חילוף גזי ריאה |
| בודק רגישות אנטימיקרוביאלי אוטומטי | bioMé ריו, צרפת | VITEK 2 קומפקט | משמש לבדיקת רגישות אנטימיקרוביאלית של חיידקים מבודדים מדגימות נשימתיות בסיסיות; תוצאות MIC מפורשות לפי תקני CLSI |
| אנלייזר ביוכימי אוטומטי | היטאצ'י, יפן | היטאצ'י 7600 | משמש לזיהוי אינדיקטורים של תפקוד כבד וכליות (ALT, AST, BUN, SCR) בסרום מטופל, ומספק נתונים להערכת בטיחות קלינית |
| מדיום אגר דם | חברת הנגג'ואו לחומרים מיקרוביאליים, בע"מ, סין | CM115 | משמש לבידוד חיידקים ולתרבית טהורה של דגימות נשימה, ומספק זנים לזיהוי MDRO ובדיקות רגישות אנטימיקרוביאלית |
| הזרקת ציפרופלוקסצין | חברת Bayer Healthcare בע"מ, סין | מפרט 0.2g | תרופות טיפוליות משלימות, המשמשות לטיפול משולב אנטימיקרוביאלי בחולים עם זיהום משותף של Pseudomonas aeruginosa |
| צינור איסוף דם מפעיל קרישי דם | קבוצת שנדונג וייגאו למוצרי פולימר רפואיים בע"מ, סין | מפרט 3.5mL | משמש לאיסוף דם ורידי בצום, סרום הפרדה לבדיקות תפקוד כבד וכליות וזיהוי סמנים דלקתיים |
| ערכת גילוי ELISA (hs-CRP) | R& D Systems, ארה"ב | DY2915 | מזהה כמותית ריכוז חלבון רגיש ל-C ברגישות גבוהה בסרום המטופל, ומעריך את מידת התגובה הדלקתית המערכתית |
| ערכת גילוי ELISA (IL-17A) | R& D Systems, ארה"ב | DY317 | מזהה כמותית ריכוז אינטרלוקין-17A בסרום המטופל, ומעריך את רמת הציטוקינים הקשורה לתגובה דלקתית |
| ערכת גילוי ELISA (IL-6) | R& D Systems, ארה"ב | DY206 | מזהה כמותית ריכוז אינטרלוקין-6 בסרום המטופל, המשקף את רמת ההפעלה הדלקתית המתווכת על ידי ציטוקין |
| ערכת גילוי ELISA (PCT) | R& D Systems, ארה"ב | DY1758 | מזהה כמותית ריכוז פרוקלציטונין בסרום המטופל, המשקף את נטל הזיהום החיידקי |
| ערכת גילוי ELISA (SAA) | R& D Systems, ארה"ב | DY1827 | מזהה כמותית ריכוז עמילואיד A בסרום המטופל, המשקף תגובה דלקתית מערכתית של הגוף |
| תוכנת G*Power | אוניברסיטת היינריך היינה, Dü סלדורף, גרמניה | https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower | G*Power הוא a תוכנה סטטיסטית המשמשת לניתוח כוח מראש ופוסט-הוק ולהערכת גודל מדגם למבחנים פרמטריים ולא פרמטריים נפוצים. |
| צנטריפוגה מקוררת מהירה | חברת פיתוח מכשירים במעבדת שיאנגיי, בע"מ, סין | TDZ5-WS | משמש להפרדת דגימות דם ורידי בצום, השגת הפרדה בין סרום לתאי דם, ולספק דגימות לבדיקות ביוכימיות ו-ELISA נוספות |
| הזרקת אימיפנם | מרק & Co., Inc., ארה"ב | מפרט 0.5g | תרופות בקבוצת הביקורת; ניתן לתוך-וריד במינון של 0.5 גרם כל 8 שעות, עם מינון טעינה ראשוני של 1 גרם וזמן עירוי מעל GE; 30 דקות |
| צינור איסוף דם נוגד קרישה ליתיום הפארין | קבוצת שנדונג וייגאו למוצרי פולימר רפואיים בע"מ, סין | מפרט 3 מ"ל | משמש לאיסוף דם עורקי/ורידי, לבדיקות ניתוח גזי דם עורקיים, למניעת קרישת דם |
| ערכת בדיקת תפקוד כבד וכליות (ALT/AST) | חברת ביוטכנולוגיה סינוביולוגית, בע"מ, סין | תואם ל-Hitachi 7600/20240205 | משתמש בקולורימטריה לזיהוי אלנין טרנסאמינאז ואספרטט טרנסאמינאז בסרום, תוך הערכת מצב תפקוד הכבד |
| ערכת בדיקת תפקוד כבד וכליות (BUN/Scr) | חברת ביוטכנולוגיה סינוביולוגית, בע"מ, סין | תואם להיטאצ'י 7600 | משתמש בשיטת קצב לזיהוי אוריאה בדם וחנקן וקריאטינין בסרום בסרום, תוך הערכת מצב תפקוד הכליות |
| מקונקי אגר מדיום | חברת הנגג'ואו לחומרים מיקרוביאליים, בע"מ, סין | CM106 | משמש לבידוד וזיהוי ראשוני של חיידקים גראם-שליליים, לסינון חיידקים פתוגניים בדגימות נשימתיות |
| הזרקת מרופנם | חברת התרופות הנגרוי בע"מ, סין | מפרט 0.5g/1.0g | תרופות בקבוצת מחקר; ניתן לתוך-וריד במינון 0.5 גרם/1.0 גרם כל 8 שעות, עם מינון טעינה ראשוני של 1 גרם וזמן עירוי מעל ל-ge; 30 דקות |
| קורא מיקרופלט | תרמו פישר סיינטיפיק, ארה"ב | מולטיסקאן FC | משמש עם ערכות ELISA לזיהוי ערכי הספיגה של סמנים דלקתיים בסרום ולניתוח כמותי של ריכוזי מדדים כמו SAA ו-IL-6 |
| פיפטה | אפנדורף, גרמניה | מחקר פלוס | משמש לפיפטינג מדויק בניסויי ELISA ועיבוד דגימות, כדי להבטיח את דיוק פעולות הניסוי |
| בודק תפקוד ריאתי (ספירומטר) | ייגר, גרמניה | MasterScreen PFT | משמש לזיהוי אינדיקטורים של תפקוד ריאתי כגון קיבולת חיונית כפויה (FVC) ונפח נשיפה כפוי בשנייה אחת (FEV1) אצל מטופלים, בהתאם לנהלי הפעלה סטנדרטיים של ATS/ERS |
| תוכנה סטטיסטית של SPSS | חברת IBM, ארה"ב | 24 | משמש לניתוח סטטיסטי של כל הנתונים במחקר, כולל מבחן חי-ריבוע, מבחן t, מבחן לא-פרמטרי ועוד. |
| הזרקת ונקומיצין | אלי לילי ושות', ארה"ב | מפרט 0.5 גרם | תרופות טיפוליות מסייעות, המשמשות לטיפול משולב אנטימיקרוביאלי בחולים עם זיהום משולב של סטפילוקוקוס אוראוס (MRSA) עמיד למתיצילין |
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה