מאמר שיטה

פרוטוקול לחשיפת מנגנונים עצביים של השפעות נוירותרפיות על אלקטרואנצפלוגרפיה באמצעות הנוירוסולבר הניאוקורטיקלי האנושי

389 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70618

⸱

19 במאי 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Neuroscience, Brown University

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מדגים כיצד סימולציות עצביות מבוססות פיזיקה יכולות לשמש לפרשנות סמנים ביולוגיים אלקטרופיזיולוגיים של נוירותרפיה ולגילוי השפעתם על מעגלים עצביים, ומספק גישה מכנית מבוססת להתפתחות נוירותרפיה.

תקציר

אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) ושיטות אלקטרופיזיולוגיות מספקות סמנים ביולוגיים ברזולוציה של אלפיות שנייה להפרעות במערכת העצבים המרכזית ומשמשות באופן נרחב להערכת השפעות הקשורות לטיפול. עם זאת, הבנה מוגבלת של המנגנונים העצביים המייצרים סמנים אלו מעכבת את פיתוח האבחונים והטיפולים המבוססים על אותות אלו. הנוירוסולבר הניאו-קורטיקלי האנושי (HNN) הוא תוכנת מודל ביופיזיקלי בקוד פתוח המקשרת בין סמני EEG מקומיים לגנרטורים העצביים הרב-קנה מידה שלהם. פרוטוקול זה מדגים תהליך עבודה מונחה השערות המשתמש ב-HNN לבדיקת מנגנונים עצביים של סמנים ביולוגיים של EEG המושרים על ידי טיפול נוירותרפי, על ידי אופטימיזציה של פרמטרי המודל להשגת התאמה בין גל מקור מדומה לגל אמפירי של הזרם. פעילות רב-קנית ברמת תא ומעגל מתאימה ניתנת להמחשה וכמות, ולספק יעדי אימות לחיזוי מודלים במחקרים אמפיריים נוספים. דוגמה ניתנת המדגימה כיצד לבחון את המנגנונים העצביים העומדים בבסיס רכיבים פוטנציאליים הקשורים לאירועים מוקדמים בתגובה שמיעה מעוררת (P1, N1 ו-P2), ולהעריך שינויים בעקבות שינויים שנגרמו על ידי נוירותרפיה בפעילות המעגלים העצביים. פרוטוקול זה מאפשר תכנון ניסויי סימולציה ליצירת תחזיות ניתנות לבדיקה המקשרות בין סמני EEG למנגנוני מעגלים עצביים בסיסיים. תהליך דומה יכול להיות מיושם לחקר מנגנוני מחלה או התערבויות טיפוליות אחרות.

מבוא

פיתוח טיפול במערכת העצבים המרכזית (CNS) מתמודד עם אתגרים ייחודיים, כאשר שיעורי האישור נמוכים יותר מאשר באזורים מחלותיים אחרים, מה שמדגיש את הצורךבגישות מתודולוגיות חדשניות, במיוחד כאלה שיכולות לחשוף השפעות הקשורות לטיפול על דינמיקת המוח. גישה מבוססת היטב לחקר השפעת תרופות על פעילות עצבית היא אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG)2,3. EEG מספק סימן חתימה של דינמיקת מוח ברמת מעגלים בחיים ומציע פוטנציאל תרגומי חזק ממודלים של מכרסמים ועד ניסויים בבני אדם, שכן המעגלים העצביים המייצרים אותות EEG מראים הומולוגיה בין מינים 4,5,6,7,8. בפיתוח תרופות, EEG יכול למלא תפקידים מרובים, כולל מתן קריאות תרגום בין מחקרים בבעלי חיים לבני אדם, הערכת בטיחות תרופות, הנחיית בחירת תרכובות, עדכון קשרי מינון-תגובה, הערכת הוכחת מנגנון בשלבים קליניים מוקדמים, ואפשרות סטרטיפיקציה של ניסויים קליניים והעשרת קוהורטים 9,10,11,12,13,14 . למרות יתרונות אלה, פרשנות אותות EEG נותרה אתגר משמעותי, במיוחד כאשר מנסים לקשר שינויים שנצפו למנגנונים עצביים בסיסיים.

סמן EEG חזק המשמש בגילוי תרופות במערכת העצבים המרכזית הוא הפוטנציאל הקשור לאירועים (ERP). ERPs משקפים פעילות מוחית נעולה על ידי תחושת זמן ושימשו רבות לחקר הפרעות נוירו-התפתחותיות ונוירופסיכיאטריות, כולל דיכאון15,16, סכיזופרניה17,18, הפרעת ספקטרום האוטיזם19,20, ומחלת אלצהיימר21. ERPs משמשים גם להערכת השפעות הטיפול וטווחי מינונים במעגלי מוח 22,23,24,25, שבהם נרמליזציה לתגובות בריאות עשויה להצביע על יעילות טיפולית26. עם זאת, מגבלה מרכזית של ERPs וסמנים ביולוגיים אחרים של EEG (למשל, תנודות במוח) היא שהקשר שלהם למצבי מחלה או להשפעות תרופות הוא בעיקר קורלציוני. בעוד שניתוחים סטטיסטיים יכולים לזהות קשרים בין סמנים ביולוגיים לתוצאות, הם אינם מספקים תובנות מכניות לגבי האופן שבו אלמנטים מסוימים במעגלים עצביים מייצרים אותות אלו. לכן, התרומה הסיבתית של סוגי תאים מסוימים ומנגנוני מעגלים נותרות לא ברורות. הבנת מקורות התאים והמעגלים של אותות EEG יכולה לשפר משמעותית את ערכם על ידי קישור חתימות נצפות לפיזיולוגיה הבסיסית27,28. במאמר זה, המונח EEG "ביומרקר" מתייחס לשינויים מדידים באותות EEG לאחר התערבות טיפולית, בהתאם להגדרת מסגרת29 של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA–NIH BEST) של מנהל המזון והתרופות האמריקאי – המכונים הלאומיים לסמנים ביולוגיים, נקודות קצה וכלים אחרים (FDA–NIH BEST), במקום לרמוז על הסמכה פורמלית לשימוש קליני ספציפי30.

בעוד שהקלטות אלקטרופיזיולוגיות פולשניות יכולות לספק תובנות מפורטות ברמת התאים והמעגלים, גישות אלו מוגבלות ברובן למודלים של בעלי חיים וקשה לתרגמן ישירות למחקרים אנושיים. גישות חלופיות, כמו טכניקות מידול הפוך, יכולות להעריך פעילות מקור מאותות EEG אך לעיתים חסרות ייצוגים מכניים מפורשים של המעגלים העצביים הבסיסיים. סימולציות ביופיזיקליות מציעות מסגרת משלימה על ידי מידול התהליכים הפיזיקליים שבאמצעותם מעגלים עצביים מייצרים אותות EEG מדידים 31,32,33,34 (איור 1). בהשוואה לניתוחי ביומרקרים סטטיסטיים בלבד או לשיטות הפוכות ללא עיגון מכניסטי, מידול ביופיזי מאפשר בדיקה ישירה של השערות המקשרות בין דינמיקת מעגלים עצביים לאותות אלקטרופיזיולוגיים שנצפו.

figure-introduction-1
איור 1. מודלים ביופיזיקליים לפיתוח ובדיקת השערות מכניות העומדות בבסיס סמנים ביולוגיים של אלקטרואנצפלוגרפיה פרמקולוגית (EEG). (א) זיהוי סמן EEG המבוסס על הבדלים באותות המוח בין מצבים. דוגמה לכך היא פוטנציאל אירוע שמיעתי (ERP) שמופחת במצב שלאחר הטיפול (אדום) ביחס למצב שלפני הטיפול (כחול). (ב) מידול ביופיזי מאפשר בדיקת השערות מכניות המסבירות כיצד סמנים ביולוגיים של EEG נוצרים ומשתנים באמצעות התערבות פרמקולוגית. מנוסחות השערות לגבי שינויים בפעילות העצבית הנגרמים על ידי תרופות, ומזוהים פרמטרים תואמים במודל. (ג) מודל המודל המוגדר כברירת מחדל של הנוירוסולבר הנאוקורטיקלי האנושי (HNN) משמש כנקודת התחלה לבחינת השערות על ידי שינוי ידני של פרמטרי המודל או יישום אלגוריתמים אוטומטיים לאופטימיזציה והסקה אוטומטית. הבדלים בערכי הפרמטרים בין מצבים לפני הטיפול לאחריו תואמים לחיזוי מבוססי מודל. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

פרוטוקול זה משתמש ב-Human Neocortical Neurosolver (HNN), מסגרת מודלים ביופיזיקלית בקוד פתוח, כדי לקשר בין סמנים ביולוגיים של ERP של השפעות הקשורות לטיפול למנגנונים ברמת התא והמעגל הבסיסיים שלהם33 (איור 2). HNN מבוסס על העיקרון שזרם תוך-תאי סינכרוני בדנדריטים נוירונים פירמידליים מיושרים יוצר את הדיפולים הראשוניים של הזרם שמתחת לאותות EEG 6,35,36,37. המודל מייצג עמודה ניאוקורטיקלית קנונית המורכבת מנוירונים פירמידליים מעוררים ונוירונים פנימיים מעכבים המפוזרים על פני שכבות קורטיקליות 2/3 ו-5. רשת ה-HNN ברירת המחדל כוללת 100 נוירונים פירמידליים ו-33 נוירונים מעכבים בכל שכבה, היוצרת ייצוג מצומצם אך מבוסס ביולוגית של מעגלי קורטקס. נוירונים פירמידליים מדומים עם מבנים דנדריטיים רב-תחומיים כדי ללכוד תכונות מורפולוגיות מרכזיות38, בעוד נוירונים מעכבים מיוצגים כמכתבים בודדים בשל תרומתם המוגבלת לזרמים חוץ-תאיים33. אינטראקציות סינפטיות כוללות קולטני חומצה מעוררת α-אמינו-3-הידרוקסית-5-מתיל-4-איזוקזולפרופיוניק חומצה (AMPA) ו-N-מתיל-D-אספרטט (NMDA), וכן קולטני חומצה גמא-אמינובוטירית מעכבים מסוג A וחומצה גמא-אמינובוטירית סוג B (GABAB), כאשר כל הנוירונים משלבים מוליכות יוניות פעילות הנשלטות על ידי דינמיקת הודג'קין–האקסלי.

figure-introduction-2
איור 2. סכמטי של מודל HNN. המחשה של המרכיבים העיקריים של מודל HNN, כולל קשרי רשת מקומית בין נוירונים מעוררים למעכבים, ומסלולי קלט חיצוניים המכונים "מנוע פרוקסימלי" ו"מנוע דיסטלי". אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

הפעילות העצבית ב-HNN מונעת על ידי קלטים חיצוניים המייצגים מסלולי הזנה קדימה ומשוב. הנעות "פרוקסימליות" בהזנה קדימה תואמות לקלטים מתלמוס למניסקי המכוונים לדנדריטים פרוקסימליים, בעוד שהנעות "דיסטליות" במשוב מייצגות קלטים תלמיים קורטיקו-קורטיקליים ולא-למניסקליים המכוונים לדנדריטים דיסטליים. קלטים אלו מדומים כקווי פוטנציאלים פעולה שמעוררים זרמים סינפטיים ומייצרים זרם תוך-תאי לאורך דנדריטים של נוירונים פירמידליים. הדיפול הזרם ברמת האוכלוסייה המתקבל מתבטא בננו-אמפר, ומאפשר השוואה ישירה לנתוני EEG או MEG (EEG) המוגבלים למקור או MEG. הפרמטריזציה ברירת המחדל של HNN מבוססת על נתונים אמפיריים ממחקרי הקורטקס הסומטוסנסורי39,40,41 והיא יושמה בהצלחה על אותות שמיעתיים 42,43,44, ויזואליים45, ואותות קורטיקליים פרונטליים46, עם תחזיות שמקורן במודל שאומתו במחקרים ניסיוניים מאוחריםיותר 7,41,47.

סימולציות HNN יכולות להיות מיושמות בשלבים שונים של מחקר ופיתוח פרמצבטי, כולל אימות מטרות, השוואת מנגנוני פעולה תרופות, אופטימיזציה של מינון ויצירת השערות לניסויים מעקביים 14,48,49,50. דבר זה מאפשר למשתמשים לשלב מידול מכני בתהליכי מחקר מעשיים, ותומך ביצירה ובדיקת השערות לגבי השפעת נוירותרפיה על מעגלים עצביים. בפרוטוקול זה, אנו מתמקדים ברכיבי P1, N1 ו-P2 המוקדמים של ERPs שמיעתיים, שכן תכונות אלו מאופיינות היטב ומספקות מגבלות למידול מונחה השערות51. בעוד שהדגש הוא על שינויים הנגרמים על ידי תרופות, ניתן להרחיב את הגישה להתערבויות נוירותרפיות נוספות, כגון גירוי מוחי או אימון התנהגותי, וכן למחקרים על הפרעות מערכת העצבים המרכזית.

השימוש ב-HNN עוקב אחר מסגרת מידול איטרטיבית שבה מבנה המודל והפרמטרים מוגבלים תחילה על ידי נתונים קיימים ואז מעודכנים באמצעות השוואה לתצפיות אמפיריות. מודלים עצביים בקנה מידה גדול מכילים פרמטרים רבים, אך רק תת-קבוצה — הנקראת פרמטרים של עניין — מותאמת כדי לבדוק השערות ספציפיות. פרמטרים אלו אינם נבחרים באופן שרירותי; אלא הם נבחרים בהתבסס על ראיות ניסיוניות קודמות וספרות המתארת מנגנוני פעולה פוטנציאליים של הנוירותרפיה. בפרוטוקול זה, נבחרים פרמטרים הקשורים לתזמון ועוצמת קלט חיצוני, קישוריות מעכבת מקומית, ומולכות תעלת יונים דנדריטית כדוגמאות למשתנים ביולוגיים הניתנים לפרשנות שעשויים להיות מושפעים מטיפול נוירותרפי.

החל ממודל ברירת מחדל, המשתמשים מתאימים תחילה פרמטרים לנתוני ERP של טיפול מקדים באמצעות שילוב של כוונון ידני ואופטימיזציה אוטומטית. כוונון ידני מתאים את קנה המידה הגלובלי ואת פרמטרי הקלט כדי לקרב את צורת הגל האמפירית, ומספק הבנה אינטואיטיבית של האופן שבו שינויים בפרמטרים משפיעים על תפוקת המודל. שיטות אוטומטיות כגון אסטרטגיית התפתחות מטריצת קווריאנטיות (CMA-ES), אופטימיזציה בייסיאנית ואופטימיזציה מוגבלת באמצעות קירוב ליניארי משמשות לשיפור ערכי הפרמטרים ושיפור ההתאמה. לאחר שנקבע מודל טרום-טיפול, הפרמטרים המשוערים לשינויים לאחר הטיפול מותאמים כך שיתאימו לנתוני ERP לאחר הטיפול.

כדי להתמודד עם אי-ודאות בהערכת פרמטרים, נעשה שימוש בהסקה מבוססת סימולציה (SBI) להערכת התפלגויות ערכי פרמטרים המשחזרים את הנתוניםהנצפים 52,53. SBI לוקח בחשבון את האפשרות ששילובי פרמטרים מרובים יכולים להניב פלטים דומים ומאפשר כימות של אי-הוודאות הפרמטרית. הבדלים בין התפלגות פרמטרים לפני הטיפול ואחריו ניתנים להערכה באמצעות מדד חפיפה (OVL)54,55, המספק תובנות לגבי מנגנוני פעולה פוטנציאליים.

יתרון מרכזי של גישה זו הוא שהתאמת המודל למודאליית נתונים ספציפית מייצרת תחזיות בקני מידה שונים של פעילות עצבית, כולל זינוק תאים, פוטנציאלי שדה מקומיים (LFPs) ספציפיים לשכבה וצפיפות מקור זרם (CSD). תחזיות אלו מספקות מטרות לאימות ניסויי באמצעות טכניקות משלימות. אם תחזיות אינן נתמכות בנתונים אמפיריים, ניתן לעדכן את המודל על ידי שילוב מגבלות חדשות, וליצור מחזור איטרטיבי של יצירת השערות, בדיקה ושיפור (איור 3).

figure-introduction-3
איור 3. תהליך עבודה איטרטיבי לפיתוח ובדיקת תחזיות ביומרקרים ERP עם HNN. תהליך העבודה תואם לשלבי הפרוטוקול. זיהוי סמן EEG ואתחול מודל HNN ברירת המחדל מוצגים באדום (שלבים 1–2). כוונון ידני ואופטימיזציה משמשים להתאמת פרמטרי המודל לאותות ERP לפני ואחרי הטיפול (סגול; שלבים 3–5). כימות אי-הוודאות באמצעות הסקה מבוססת סימולציה (SBI) מוצג בירוק (שלב 6). תחזיות המודל נבדקות ומושווים לנתונים ניסיוניים כדי לאמת או להגביל עוד יותר את המודל (כתום; שלב 7). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

פרוטוקול זה מיועד לשימוש עם נתוני EEG או MEG המוגבלים לפי אוריינטציה ומקור, שנאספים במהלך פרדיגמות תגובה מעוררות. שיטות עיבוד מוקדם סטנדרטיות ולוקליזציה של מקורות (למשל, הערכת נורמה מינימלית [MNE]-Python56) יכולות לשמש ליצירת נתוני הקלט הנדרשים. אותות ברמת המקור המובעים בננואמפר-מטרים דומים ישירות ליציאות HNN. לתגובות חושיות מהירות, אותות ברמת המקור והחיישנים דומים לעיתים קרובות מאוד, מה שמאפשר תובנות ממודלים מקומיים למקור כדי להנחות את פירוש נתוני EEG ברמת החיישן57,58.

פרוטוקול

כל ההליכים הכוללים נתונים אנושיים בוצעו בהתאם להנחיות ותקנות מוסדיות רלוונטיות. מערך הנתונים ששימש במחקר זה התקבל ממחקרשפורסם קודם לכן 43, ולא נדרשה אישור אתי נוסף. אין חומרים מסוכנים או נהלים מעורבים בפרוטוקול זה.

1. זיהוי סמן ביולוגי פוטנציאלי הקשור לאירוע EEG המושרה על ידי טיפול והגדרת השערות מודל

  1. אספו או זיהו מאגר נתונים המכיל אותות EEG שנקלטו בניסוי מנושאי עניין (למשל, לפני ואחרי הטיפול בהקשר של נוירותרפיה). תיעוד מדידות EEG במהלך הצגת גירוי חושי ורישום חותמות זמן של הגירוי החושי במקביל לנתוני EEG כדי לאפשר סגמנטציה לניסויים. ודא שנתוני EEG מאוחסנים בפורמט התואם לתוכנות עיבוד מוקדם (למשל, .fif, .set או .edf).
    הערה: מאגר הקוד המשויך (https://github.com/ntolley/hnn_jove) מספק את קבצי הנתונים המשמשים ליצירת התוצאות המייצגות. המאגר כולל MEG ERP שמיעתי מעובד מראש מקוהל ואח' (2022), המשמש כ-ERP קדם-טיפול (הנתונים המקוריים זמינים בכתובת: https://github.com/kohl-carmen/HNN-AEF). ה-ERP ההיפותטי לאחר הטיפול נוצר על ידי הגדלת צורת הגל לפני הטיפול באמצעות חלון גאוסי מחודד. קבצי הנתונים המתאימים ממוקמים במאגר ב-data/pre-treatment.txt ו-data/post-treatment.txt. מכיוון שאותות MEG ו-EEG משקפים מחוללי עצבים דומים, פרוטוקול זה רלוונטי לשתי המודאליות.
  2. זהה סט של תכונות ביומרקר מועמדות ל-ERP שמוערכות להבחנה בין השפעות הקשורות לטיפול (למשל, זמני שיא וגדלים של ERP).
    הערה: בפרוטוקול הדוגמה הזה, נעשה שימוש בעוצמות שיא כסמן ביולוגי מעניין.
  3. עיבוד מוקדם של נתוני EEG וחילוץ תכונות ביומרקר מעניינות.
    הערה: מספר חבילות תוכנה תומכות בעיבוד מוקדם ובניתוח ERP, כולל MNE-Python56, EEGLAB59 ו-FieldTrip60. לוקליזציה של מקור מומלצת למידול אותות ERP אך אינה חובה. דוגמה לזרם עבודה זמינה באתר https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/auto_examples/workflows/plot_simulate_somato.html. מספר עבודות קודמות מתארות את העיבוד והניתוח המוקדם של אותות EEG בפירוט מלא; הקוראים מוזמנים במיוחד לעייןב-56,61 לרקע מלא יותר.
    1. בצע לוקליזציה של מקור באמצעות אותות ברמת החיישן מכל הערוצים, או בחר חיישני EEG לניתוח. השתמש בנתונים מקומיים למקור להשוואה ישירה עם פלט המודלים; נתוני רמת החיישן לא יכללו התאמה יחידתית.
      הערה: התכתבות יחידה אחת לאחת המתוארת להלן לא תתקיים עבור אותות ברמת החיישן.
    2. Segment תיעד נתוני EEG בניסויים באמצעות חותמות זמן של הגירוי החושי.
    3. חישב גלי ERP ממוצעים בניסוי עבור מצבים לפני ואחרי הטיפול.
    4. חלץ סמנים ביולוגיים מועמדים ל-ERP מצורות גל ממוצעות בניסוי (למשל, חישוב עוצמות שיא של N1). הגדר קריטריוני זיהוי שיא (למשל, חלון זמן וקוטביות) לפני החילוץ.
  4. בצע בדיקות סטטיסטיות כדי לקבוע אילו תכונות ERP שונות באופן משמעותי בין מצבים שונים (למשל, לפני הטיפול לעומת לאחר הטיפול). בחרו מבחנים סטטיסטיים מתאימים המבוססים על עיצוב המחקר והחלו תיקון השוואות מרובות במידת הצורך (למשל, ANOVA במדידות חוזרות ואחריהן בדיקות פוסט-הוק של Tukey HSD להשוואות מרובות).
    הערה: דוגמת קוד לבדיקות סטטיסטיות זמינה באתר https://mne.tools/stable/auto_tutorials/stats-sensor-space/20_erp_stats.html.
  5. פלט תכונות ביומרקריות EEG מובהקות סטטיסטית ספציפיות (למשל, הבדלים בעוצמות N1). שמור את הפלטים לשימוש בשלבים הבאים.
  6. הגדר השערות מבוססות ספרות על מנגנוני תרופות ופרמטרים נלווים של מודל. עיינו בספרות קודמת ובנתונים ניסיוניים כדי לזהות תכונות ביופיזיקליות שהשתנו על ידי הנוירותרפיה שעשויות להסביר הבדלי תכונות.
  7. זהה אילו פרמטרים של המודל העצבי הביופיזי (HNN) מיוצגים ישירות או קשורים בעקיפין לתכונות הביולוגיות שזוהו בשלב 1.6. הגדר אותם כפרמטרים מעניינים. מיפוי מנגנונים ביולוגיים למידול פרמטרים באמצעות ספרות קודמת ותיעוד HNN.
  8. הוציא סט מזוהה של פרמטרים מעניינים במודל, התואמים לתכונות ביופיזיקליות, שהונחו כדי ליצור את ההבדלים בתכונות EEG שזוהו. השתמש במודל ברירת המחדל של HNN (שהופעל בשלב 2) כנקודת התחלה לכל ערכי הפרמטרים ושמור את הפלטים לשלבים הבאים.

2. אתחול מודל ברירת המחדל של HNN: התקן תוכנת מידולינג והגדר את תיקיית הפרויקט

הערה: גרסאות התוכנה ששימשו במחקר זה מוגדרות בטבלת החומרים, יחד עם דרישות המינימום של המערכת. קיימות אפשרויות התקנה מרובות (כלומר, pip, conda והתקנה מקורית) עבור לינוקס, macOS ו-Windows.

  1. הורידו והתקינו גרסה מתפקדת של Anaconda Python. ליצור ולהפעיל סביבה חדשה בפייתון להתקנת חבילות תוכנה נדרשות.
  2. התקן את תוכנת ה-HNN-core למידול עצבי ביופיזי באמצעות הוראות התקנה ספציפיות למערכת ההפעלה הזמינות https://jonescompneurolab.github.io/textbook/content/01_getting_started/installation.html.
    הערה: כדי להתקין ביעילות את התלויות התוכנתיות ששימשו במחקר זה, מאגר הקוד המקושר (https://github.com/ntolley/hnn_jove) משתמש ב-pixi (https://pixi.prefix.dev/latest/). עקבו אחרי ההוראות בקובץ ה-README של המאגר כדי להתקין את pixi ולהגדיר גרסה מקומית של מאגר הקוד.
  3. אמת שהגרסה המותקנת של תוכנת המידול העצבי הביופיזיקלי היא 0.6.0 ומעלה על ידי הקלדת הפקודה הבאה בטרמינל: pip show hnn_core
  4. ודא שסביבת פייתון הופעלה וההתקנה הושלמה בהצלחה. הפעל את ממשק המשתמש הגרפי (GUI) על ידי הקלדת hnn-gui בטרמינל ולחיצה על Enter.
  5. צור תיקיית פרויקט חדשה במערכת הקבצים של המחשב כדי לאחסן את כל קבצי הנתונים שנוצרו בפרוטוקול זה. צור את התיקייה בתיקייה נגישה (למשל, תיקיית בית או תיקיית פרויקטים עובדים).

3. הקמת התאמת מודל טרום-טיפול באמצעות כיוון ידני

  1. תתחיל עם סימולציית HNN ERP הקנונית והפרמטרים המוגדרים שלה. כוונו ידנית את פקטור הסקיילינג ופרמטרי ההנעה החיצוניים כדי להתאים ל-ERP לפני הטיפול (למשל, ERP לפני הטיפול).
    הערה: ממשק המשתמש הגרפי HNN טוען אוטומטית את פרמטרי המודל המתאימים ל-ERP40 הסומטוסנסורי, אשר באמצעות מחקרים רבים הוכח כנקודת התחלה "ERP קנונית" טובה. המדריך הזה מתמקד בשינוי גורם הסקיילינג והפרמטרים החיצוניים של הקלט מנקודת ההתחלה הזו.
  2. טען את גל ה-ERP האמפירי לפני הטיפול משלב 1 אל ממשק המשתמש הגרפי של HNN (איור 4A–4F)
    1. לחץ על כפתור טעינת הנתונים בשורת התפריט, הממוקם בחלק השמאלי התחתון של חלון הממשק (איור 4D).
      הערה: המונחים על שמות שיא ERP משתנים מאוד בספרות; התוויות P1/N1/P2 באיור 4F הן למטרות המחשה בלבד ועשויות שלא להתאים לקונבנציות השמות המשמשות במחקרים אחרים.
    2. בחלון דפדפן הקבצים, בחר קובץ .csv או .txt המכיל את גל ה-ERP שיש לדגם (כלומר, צורת הגל היעד). ודא שהקובץ מוגדר בפסיקים ומעוצב עם שתי עמודות: העמודה הראשונה מכילה זמן (ms), והעמודה השנייה מכילה את גל הדיפול האמפירי (nAm) הממוקם במקור המקומי. השורה הראשונה מטופלת ככותרת ולא אמורה להכיל ערכי נתונים. תוויות עמודה אינפורמטיביות (למשל, "Time (ms)" ו-"Dipole (nAm)") עשויות להיכלל באופן אופציונלי.}
      הערה: קובץ הנתונים האמפירי נקרא pre-treatment.txt במאגר הקוד המשויך.
    3. בדוק את צורת הגל שמופיעה אוטומטית בלוח האיור (איור 4F).
  3. הרץ את הסימולציה ברירת המחדל של ERP קנוני
    1. הגדר את ערכי הפרמטרים של tstop, dt, Trials, Backend ו-Cores בפאנל פרמטרי הסימולציה (איור 4B) לערכים הרצויים. השתמש ב-tstop לשליטה לאורך הסימולציה, dt לשליטה בצעד הזמן של האינטגרציה, וב-Trials לשליטה במספר הסימולציות החוזרות הפועלות עם אותם ערכי פרמטר מודל. בחר ב-Backend כסדרה (Joblib) או מקבילית (MPI), וציין את מספר ליבות המחשב.
      הערה: השונות בין ניסויים נובעת מהסטיית התקן של תזמון ההנעה החיצוני המתואר בשלב 3.5 למטה.
    2. לחץ על כפתור הריצה (איור 4D) כדי להתחיל את הסימולציה ברירת המחדל של ERP קנוני.
  4. צור גרף שמשווה ERP מדומה ל-ERP אמפירי
    1. לחצו על לשונית הדמיה בפינה השמאלית העליונה של חלון הממשק (איור 4A).
    2. לחץ על תפריט הנפתח המסומן Data להשוואה (לא מוצג) ובחר את גל היעד הטעון משלב 3.2.
    3. לחץ על ניקוי ציר כדי לאפס את העלילה.
    4. לחץ על 'Add plot' כדי ליצור גרף חדש עם גל ERP ההתחלתי המדומה (כחול) וגל המטרה (כתום) מונחים מעל, יחד עם טקסט המציין את מקדם המתאם (Corr) והשורש הממוצע-ריבועי שגיאה (RMSE) בין שני הגל (איור 4F).
      הערה: ממשק המשתמש הגרפי HNN מאפשר לחשב שני מדדי איכות התאמה: Corr ו-RMSE. מדדים אלו משמשים לכיוונון ידני ואופטימיזציה (שלב 4).
  5. שינוי מקדם הסקיילינג
    1. שנו את מקדם הקנה מידה על ידי כיוונון ידני כך שיתאים בקירוב לעוצמות גל הדיפול המדומות והאמפיריות. הגדר את פרמטר הדיפול המוגדר כברירת מחדל (איור 4C) בלשונית הסימולציה (איור 4A) ל-3000.
      הערה: גורם ההרחבה תואם לחיזוי של מספר הנוירונים המשוער שמאחורי יצירת אות ה-EEG. הערך ברירת המחדל של 3000 מצביע על כך ש-200 נוירונים פירמידליים (גודל מודל HNN) × 3000 = 600,000 נוירונים נדרשים ליצירת תגובה מעוררת עם הגודל ב-nAm המסומן בציר ה-y של איור 4F.
  6. שינוי תזמון של מנועים חיצוניים
    1. שנו את הממוצע והסטיית התקן של מנועים חיצוניים על ידי כוונון ידני כדי לקבל התאמה קרובה יותר לתזמון של שיאי ERP שנרשמו אמפירית לפני הטיפול (כלומר, P1/N1/P2) (איור 5A–5D).
      הערה: הפרמטרים המוגדרים של הקישוריות המקומית והתא המחולקים עם HNN כוונו כדי לשחזר דפוסי פעילות בריאים ברמת תא יחיד וברמת הרשת. בעוד שניתן לכוון את פרמטרי הרשת המקומית, מומלץ להשאיר את פרמטרי תבנית המודל הנאוקורטיקלית המקומית המכוונים מראש קבועים בתחילה ולבדוק האם ניתן להשיג התאמה אמינה רק על ידי כוונון הכוננים החיצוניים.
    2. זהה אילו פסגות ERP מדומות אינן מיושרות בזמן עם גל ה-ERP האמפירי (איור 4).
      הערה: דוגמה זו מניחה שלושה שיאים מוקדמים ב-ERP האמפירי, כמו בסימולציית ERP הקנונית ברירת המחדל. כדי להוסיף פיקים, סימולציה של כוננים חיצוניים נוספים.
    3. לחץ על לשונית הכוננים החיצוניים בפינה השמאלית העליונה של חלון הממשק (איור 4A ואיור 5A).
      הערה: הפרמטרים לשלושה כוננים חיצוניים מוגדרים מראש נראים, המייצגים את המנוע הפרוקסימלי הקדמי (evprox1), המשוב הרחוק (evdist1) והמנוע הפרוקסימלי הקדמי המתחדש (evprox2) שמייצרים את סימולציות ERP הקנוניות ברירת המחדל (ראו הקדמה לפרטים על מודל HNN ומבנה הכונן החיצוני). היסטוגרמות המציגות זמני קפיצות וספירות מוצגות באיור 4E.
    4. לחצו על תפריט הנפתח של הכונן החיצוני שהזמן הממוצע שלו הוא הקרוב ביותר לשיא הלא מיושר.
    5. שנו את הערכים בתיבות הטקסט עבור זמן ממוצע וזמן פיתוח Std כדי להתאים טוב יותר לתזמון ולרוחב השיאים בגל היעד (איור 5B–5D). כוונן את זמן הממוצע כדי לשנות את זמן השיא ואת זמן הפיתוח לשינוי רוחב השיא.
      הערה: הזמן הממוצע וזמן פיתוח ה-Std שולטים בממוצע ובשונות של הקפיצות החיצוניות שמפעילות את הרשת המקומית בדפוסי הקרנה פרוקסימליים או דיסטליים (ראו היסטוגרמות באיור 4E). פרמטרים אלו אינם קובעים במלואם את תזמון או רוחב השיא של ERP. התזמון והרוחב המדויקים תלויים הן בכוננים חיצוניים והן בפעילות הרשת הפנימית.
      1. הגדר את הזמן הממוצע לכונן החיצוני evprox1 ל-60 מילישניות.
      2. הגדר את הזמן הממוצע לכונן החיצוני של evdist1 ל-100 מילישניות.
      3. הגדר את הזמן הממוצע לכונן החיצוני של evprox2 ל-150 מילישניות.
  7. שינוי גודל המנועים החיצוניים
    1. שנו משקלים סינפטיים (הולכות פוסט-סינפטית) של מנועים חיצוניים באמצעות כיולון ידני כדי להשיג התאמה קרובה יותר לעוצמה של שיאי ERP שנרשמו אמפירית (כלומר, P1/N1/P2) (איור 6A ואיור 6B).
    2. זהה אילו פסגות ERP מדומה אינן מיושרות בעוצמה עם גל ה-ERP האמפירי.
    3. לחצו על לשונית הכוננים החיצוניים בפינה השמאלית העליונה של חלון הממשק (איור 4A).
    4. לחצו על תפריט הנפתח של הכונן החיצוני שהזמן הממוצע שלו הוא הקרוב ביותר לשיא הלא מיושר.
    5. שנו את הערכים בתיבות הטקסט תחת משקלי AMPA ומשקלי NMDA כדי לכוון את המוליכות הסינפטית. הגדלת חוזק המנוע הפרוקסימלי לנוירונים פירמידליים L5 ו-L2/3 בדרך כלל יוצרת שיאים חיוביים יותר, בעוד שהגברת חוזק הדחף הרחוק בדרך כלל יוצרת יותר שיאים שליליים.
      הערה: בדומה לתזמון מנוע חיצוני, עוצמת השיא של ERP אינה נקבעת במלואה על ידי עוצמת ההנעה. דינמיקת קפיצות יכולה ליצור השפעות לא אינטואיטיביות. הבדיקה משתנה על פני סדר גודל אחד (למשל, AMPA L5_pyramidal מ-0.014 ל-0.14) ומחדד באופן איטרטיבי. איור 6 מציג ערכים המוגדרים ל-10× קטנים יותר מהסימולציה ברירת המחדל.
      1. הגדר את משקלי ה-AMPA של כונן evdist1 ל-L5_pyramidal = 0.014243 ו-L2_pyramidal = 0.0000007.
      2. הגדר את משקלי NMDA של כונן evdist1 ל-L5_pyramidal = 0.0080074 ו-L2_pyramidal = 0.0004317.
      3. הגדר את משקלי ה-AMPA של כונן evprox2 ל-L5_pyramidal = 0.0684013 ו-L2_pyramidal = 0.143884.
        הערה: סט מלא של פרמטרים המשמשים ליצירת התוצאות המייצגות זמין במאגר הקוד המשויך (https://github.com/ntolley/hnn_jove; ראו data/opt_baseline_config_correlation_best.json). מומלץ למשתמשים לטעון את קובץ הקונפיגורציה יחד עם קבצי הנתונים שסופקו (data/pre-treatment.txt ו-data/post-treatment.txt) ולעיין בדוגמאות של תהליכי העבודה בתיקיית המחברות/תיקייה כדי לשחזר את הסימולציות המדווחות.
  8. שמור את מערכת הסימולציה המותאמת.
    1. לאחר השלמת השינויים בשלבים 3.5–3.7, לחץ על לשונית הסימולציה (איור 4A) והזן "pre-treatment_handtuned" בתיבת הטקסט של השם (איור 4B).
  9. הרץ סימולציה מותאמת
    1. לחץ על כפתור Run כדי לדמות את ערכת הפרמטרים המותאמת.
    2. בדוק את הגרף שנוצר בלוח האיורים (איור 4F ואיור 7A–7D). גש לגרפים קודמים באמצעות לשוניות האיור המתאימות (למשל, "איור 1" ו"איור 2").
  10. איטרציה של כיוון ידני
    1. המשך בכיוון ידני איטרטיבי כדי לשפר את מקדם הקורלציה.
    2. חזור על שלב 3.4 כדי להחזיר את הסימולציה לצורת הגל היעד ולחשב מחדש את מקדם המתאמים.
  11. שמור את פלטי הדגם הסופי.
    הערה: ניתן להשהות את הפרוטוקול לאחר שמירת פלטי הסימולציה. המשך על ידי טעינת קבצי הקונפיגורציה השמורים לתוכנה.
    1. לחץ על כפתור שמירת הרשת כדי לשמור את ערכת הפרמטרים הטובה ביותר כקובץ .json בשם "pre-treatment_handtuned.json".
    2. לחץ על כפתור Save סימולציה כדי לשמור קובץ .txt בשם "pre-treatment_handtuned.txt", המכיל את גל הדיפול המדומה (איור 4D).
    3. העבר את שני הקבצים לתיקיית הפרויקט שנוצרה בשלב 2.5. ודאו ששמות הקבצים תואמים לשם הסימולציה בתפריט הנפתח (opendown).
      הערה: הקבצים נשמרים בתיקיית ההורדות ברירת המחדל של הדפדפן שבו פועל הממשק הגרפי. העבר קבצים ידנית או שנה זמנית את תיקיית ההורדות בדפדפן.

figure-protocol-1
איור 4. השוואה בין גל ERP מדומה ב-HNN קנוני לבין ERP אמפירי לפני טיפול. (א) קטגוריות פרמטרים הנגישות דרך לשוניות ממשק משתמש גרפי (GUI). (ב) פרמטרי סימולציה השולטים באורך הסימולציה ובמספר הניסויים. (C) פרמטרי ויזואליזציה השולטים בתצוגת צורת גל. (ד) לוח בקרה לסימולציה לטעינת נתונים, הרצת סימולציות ושמירת פלטים. (ה) היסטוגרמות ספייק המציגות התפלגויות של קלטי כונן חיצוניים בסימולציה הקנונית של ERP. (F) גל דיפול של סימולציית ERP הקנונית (כחול) עם ERP שמיעתי אמפירי (כתום) מקוהל ואח' 43. הסימולציה הראשונית אינה מתאימה לנתונים, עם תזמון וגודל שיא לא מיושרים (Corr < 0.95). הפרדיגמה הניסויית ששימשה ליצירת ה-ERP האמפירי מתוארת ב-Kohl ואחרים 43: צלילים (1 kHz, משך 50 ms, 10 ms דעיכה/החוצה) הוצגו לסירוגין לאוזניים שמאל וימין, עם מרווחי גירויים של 0.8–1.2 שניות ב-60 dB מעל רמת השמיעה הסובייקטיבית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-protocol-2
איור 5. שינוי תזמון ההנעה החיצוני ליישור שיאי ERP. (A) לשונית "כוננים חיצוניים" בממשק הגרפי, המשמשת להגדרת קלטים מעוררים למודל. (B–D) התאמת פרמטרי זמן ממוצע עבור כוננים חיצוניים בודדים כדי ליישר שיאי ERP מדומים עם נתונים אמפיריים. במיוחד, (B) כונן פרוקסימלי evprox1 מיושר ל~60 ms, (C) כונן מרוחק evdist1 מיושר ל~100 ms, ו-(D) כונן פרוקסימלי evprox2 מיושר ל~150 ms. התאמת פרמטר הזמן הממוצע (מודגש) משנה את תזמון השיאים המדומים ומשפרת את ההתאמה לגל האמפירי. התאמות אלו תורמות לשיפור היישור ולהגברת הקורלציה עם ERP היעד (ראו איור 7B). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-protocol-3
איור 6. שינוי חוזק המנוע החיצוני לכיוון עוצמת שיא ERP. (א וב ) משקלים סינפטיים עבור קולטני חומצה α-אמינו-3-הידרוקסי-5-מתיל-4-איזוקאזולפרופיוניק חומצה (AMPA) ו-N-מתיל-D-אספרטט (NMDA) משתנים דרך לשונית "כוננים חיצוניים" בממשק המשתמש הגרפי (GUI). (א) התאמת משקלים סינפטיים עבור המנוע הדיסטלי (evdist1), כולל מוליכות AMPA ו-NMDA המיועדות לנוירונים פירמידליים בשכבה 2/3 (L2/3) ובשכבה 5 (L5). (B) התאמת משקלים סינפטיים עבור המנוע הפרוקסימלי (evprox2), המשפיעה בעיקר על הולכות AMPA בנוירונים פירמידליים. בדוגמה זו, משקלי הסינפסה מופחתים פי 10 ביחס לערכי ברירת המחדל, מה שמוביל לירידה בגדלי שיא ERP ולשיפור בהתאמה עם צורת הגל האמפירית (ראו איור 7C). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-protocol-4
איור 7. כוונון ואופטימיזציה ידנית כדי להתאים לפרמטרי המודל. כל הסימולציות מציגות 5 ניסויים, עם ERP ממוצע (כחול כהה) וניסויים בודדים (כחול בהיר). (א) סימולציית ERP קנונית (כחול) עם ERP טרום-טיפול (כתום). (ב) התאמת תזמון ההנעה החיצונית משפרת את יישור השיא. (ג) הפחתת משקלים סינפטיים מפחיתה את גודל השיא. (D) אופטימיזציה אוטומטית יוצרת התאמה קרובה לגל האמפירי (Corr = 1.0), כולל שונות מוגברת בתזמון ההנעה המעורר. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

4. הקמת התאמה למודל טרום-טיפול עם אופטימיזציה של פרמטרים

הערה: שליטה על זריעה אקראית לאופטימיזציה אינה זמינה כרגע בממשק המשתמש הגרפי. לריצות אופטימיזציה שניתנות לשחזור, השתמשו ב-API של פייתון. מאגר הקוד המשויך מכיל דוגמה למימוש (ראו code/baseline_optimization.py), שבו ניתן להגדיר seed אקראי קבוע על ידי העברת פרמטר seed לפונקציית האופטימיזציה (למשל, optim.fit(..., seed=123)).

הערה: דוגמה זו מראה כיצד לאופטימיזציה של פרמטרים ממוקדים כדי להעריך ערכים בודדים שיוצרים התאמה קרובה לגל באמצעות CMA-ES (לא להתבלבל עם SBI; שתי הגישות להתאים פרמטרי מודל, אך הפלט העיקרי של SBI הוא התפלגות). דוגמה לאופן שבו ניתן להעריך התפלגויות של פרמטרים שיכולים להסביר צורות גל מוצגת בסעיף התוצאות . ל-ERPs טרום-טיפול, התחל באופטימיזציה של פרמטרי הכונן החיצוני בהנחה שפרמטרי חיבור התאים והרשת המקומית במודל הניאוקורטיקלי של HNN ברירת המחדל קבועים. התחזית הרב-קנית שמספקת HNN המתוארת בשלב 7 מספקת מטרות לאימות הנחה זו. ככל שמידע חדש נפתח להגבלת תחזיות המודלים, מסגרת HNN מאפשרת הערכה של כל קבוצת פרמטרים.

  1. הגדרות אופטימיזציה פתוחות
    1. לחץ על לשונית האופטימיזציה בפינה השמאלית העליונה של הממשק (איור 8A).
    2. הגדר את ההגדרות של ריצת האופטימיזציה, כולל מספר האיטרציות, הפותר ופונקציית המטרה.
      הערה: הגדרות האופטימיזציה ברירת המחדל (פונקציית מטרה = "dipole_corr"; Solver = "cma") מתאימים לגלי ERP. פונקציית המטרה הזו ממקסמת את מקדם הקורלציה בין גל מדומה לגל אמפיריים. הגדילו את האיטרציות המקסימליות אם מבצעים אופטימיזציה של פרמטרים רבים. מקדם המתאם הוא מדד ללא סולם; לכן, כאשר משתמשים ב"dipole_corr", יש להתאים את מקדם הקנה מידה לאחר האופטימיזציה (שלב 4.7.1). חלופה נוספת היא להשתמש ב-"dipole_rmse" כדי למזער RMSE, ובמקרה כזה מקדם הקנה מידה נשאר קבוע.
    3. לחץ על תיבת הטקסט של Max iterations והזן 100.
  2. בחר פרמטרים לאופטימיזציה
    1. לחץ על תפריט הנפתח של כונן חיצוני שפרמטריו יהיו מותאמים (איור 8A ואיור 8B, עיגול אדום).
    2. בחר את פרמטרי הכונן לאופטימיזציה על ידי לחיצה על תיבת הסימון תחת "אופטימיזציה נגד?" (איור 8B).
  3. הגדר מגבלות פרמטרים
    1. הגדר את טווח ערכי הפרמטרים שחקר האופטימיזר על ידי הזנת ערכים לתיבות הטקסט של מינימום ומקסימום תחת אילוצים (%) (איור 8B).
      הערה: ערכי ברירת מחדל של 20% מתאימים לסימולציות שכבר יש להן מקדם קורלציה גבוה (Corr > 0.9). לדוגמה, יישום טווח של 20% על זמן ממוצע של 65.53 מילישניות יוצר גבולות של 52.42–78.64 מילישניות. עבור התאמות ראשוניות גרועות, הגדילו את אחוזי המינימום והמקסימום; עם זאת, מספר הסימולציות הנדרשות עשוי לגדול משמעותית.
  4. אופטימיזציה של הרצות
    1. לחץ על כפתור הרצת אופטימיזציה (איור 8A) כדי לבצע את שגרת האופטימיזציה.
  5. שמירת תוצאות אופטימיזציה
    1. לחץ על כפתור שמירת היסטוריית אופטימיזציה (איור 8A).
    2. העבר את הקובץ השמור לתיקיית הפרויקט שנוצרה בשלב 2.5.
      הערה: תוצאות אופטימיזציה יכולות להישמר ולהשתמש בהם שוב. ניתן להשהות את הפרוטוקול בשלב זה ולהמשיך על ידי טעינת היסטוריית האופטימיזציה השמורה.
  6. הערכת איכות האופטימיזציה
    1. הערך את איכות ריצת האופטימיזציה.
      הערה: כאשר משתמשים במקדם קורלציה כמדד לטובת ההתאמה, מומלץ קריטריון עצירה של Corr > 0.95, שכן זה בדרך כלל משקף גל מדומה שמשחזר שיאים ושפלים בולטים של ERP היעד. הפסקה מוקדמת אינה נתמכת כרגע אך נמצאת בפיתוח. הגדילו את מספר האיטרציות אם קריטריון העצירה לא מתקיים אך האובדן ממשיך לרדת כל 10 איטרציות.
  7. קבעו את הצעדים הבאים בהתבסס על תוצאות האופטימיזציה
    1. אם הושג התאמה טובה ל-ERP לפני הטיפול (כלומר, Corr > 0.95), כוון מחדש את גורם הקנה מידה כדי למזער RMSE והמשך לשלב 5.
      הערה: כפי שמתואר בשלב 4.1, כאשר משתמשים ב-"dipole_corr" כפונקציית המטרה, יש לכוון מחדש את גורם הסקיילינג לאחר האופטימיזציה. בדוגמה זו, מקדם הקנה מידה הופחת מברירת המחדל של 3000× (איור 7A–7C) ל-1000× (איור 7D).
    2. אם האופטימיזציה לא מצליחה להגיע להתאמה טובה ל-ERP לפני הטיפול, חזרו לשלב 4.2 ובצעו פתרון תקלות על ידי הגדלת האיטרציות המקסימליות, שיפור נקודת ההתחלה המכוונת ידנית, או בחירת פרמטרים חלופיים להתאמה.
      הערה: עיין בסעיף "פתרון תקלות בעת התאמת פרמטרים לתכונות נתונים" בדיון להסבר מפורט על שלבי פתרון תקלות.

figure-protocol-5
איור 8. אופטימיזציה של פרמטרי הנעה חיצוניים לשיפור ההתאמה ל-ERP לפני הטיפול. (A) לשונית אופטימיזציה בממשק המשתמש הגרפי להגדרת פרמטרי אופטימיזציה. (B) בחירת פרמטרים וטווחי אילוצים לאופטימיזציה. (C) דוגמה לתוצאות אופטימיזציה המראה התאמה משופרת לנתוני ERP אמפיריים מקוהל ואחרים. (D) עקומת אובדן אופטימיזציה המראה התכנסות לאחר כ-80 איטרציות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

5. קביעת התאמה למודל לאחר הטיפול

  1. תתחיל עם סימולציית ERP אופטימלית לפני הטיפול. כוון ואופטימיזציה ידנית של הפרמטרים הרלוונטיים כדי להתאים ל-ERP לאחר הטיפול.
  2. גל ERP אמפירי לאחר טיפול עומס
    1. טען את גל ה-ERP האמפירי לאחר הטיפול משלב 1 אל תוך הממשק הגרפי (אותו הליך כמו שלב 3.2; איור 9A).
  3. פרמטרי טיפול מקדים מותאמים לעומס
    1. טען את פרמטרי ה-ERP האופטימליים לפני הטיפול מהשלבים 1–4 כנקודת התחלה (איור 9A).
  4. ביצוע כיוונון ידני ואופטימיזציה
    1. בצע כיוון ידני ביד ואופטימיזציה של פרמטרים (אותם הליכים כמו שלבים 3.2–3.11 ושלב 4) על הפרמטרים המעניינים שזוהו בשלב 1.7.
    2. המשך בכוונון ואופטימיזציה עד להשגת קורלציה גבוהה (Corr > 0.95) בין ERP מדומה לאחר הטיפול.
      הערה: לצורך המחשה, באיור 9B, כוונון ידני הוחל על פרמטר ממוקד אות (ירידה במוליכות מקסימלית של GABAB ברשת מקומית), מה שיצר התאמה קרובה יותר לנתוני הטיפול לאחר הטיפול. לא בוצעה אופטימיזציה כדי להעריך עד כמה שינוי פרמטר זה מתחשב בנתונים. סעיף "תוצאות מייצגות" מתאר כיצד להעריך התפלגויות של פרמטרים מרובים שנחשבו לפרמטרים לאחר הטיפול באמצעות SBI. SBI (המפורט בשלב 6) מומלץ לחקירות קפדניות משום שהוא מעריך התפלגויות פרמטרים שמסבירים גל ERP, ומאפשר השוואות חזקות בין התאמות פרמטרים.
  5. שמירת תצורת המודל והשוואת פרמטרים
    1. שמרו את תצורת המודל והשוו ערכים אופטימליים לפרמטרים רלוונטיים בין תנאי טרום-טיפול ואחרי הטיפול (הנתונים לא מוצגים).
    2. חזור על שלב 3.11 כדי לייצא קובץ .json של פרמטרי המודל. העבר את הקובץ לתיקיית הפרויקט שנוצרה בשלב 2.5.
    3. צפו בפרמטרי כונן חיצוני על ידי לחיצה על טעינת כוננים חיצוניים (איור 5A) ובחירת קובץ הקונפיגורציה של הרשת לפני הטיפול או לאחר הטיפול.
    4. צפו בפרמטרי רשת מקומית על ידי לחיצה על טעינת קישוריות רשת מקומית (איור 9C) ובחירת קובץ הקונפיגורציה של הרשת לפני הטיפול או לאחר הטיפול.
    5. זהה שינויים בערכי הפרמטרים בין תצורות רשת לפני ואחרי הטיפול. פרש שינויים אלו כחיזויים מבוססי מודל של מנגנוני סמנים ביולוגיים לאחר הטיפול.

figure-protocol-6
איור 9. הערכת חוזק הסינפטי של חומצה גמא-אמינובוטירית מסוג B (GABAB) כמנגנון של סמנים ביולוגיים של EEG לאחר הטיפול. (א) סימולציה אופטימלית לפני טיפול (כחול) שמכוסה ב-ERP לאחר הטיפול (אדום), המציגה הפחתת עוצמות שיא מופחתת. (B) הפחתת עוצמת הסינפטית של GABAB מפחיתה את אמפליטודת N1, מה שמרמז על מנגנון פוטנציאלי. (C) לוח GUI המראה היכן עוצמת הסינפטית של GABAB המקומית משתנה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

6. ביצוע כימות אי-ודאות עם SBI והערכת הפרדה באמצעות ממשק התכנות היישומי HNN-Python

הערה: SBI דורש התקנה של חבילת פייתון62 נפרדת. עיין במאגר (https://github.com/ntolley/hnn_jove) המתאים לדוגמת קוד המפרטת כיצד להריץ הסקת פרמטרים ב-HNN באמצעות חבילת התוכנה SBI. הקוד מאורגן בהתאם לשלבים בפרוטוקול הבא. דיון מלא על יישום SBI למודל HNN מסופקבפרק 55.

  1. התקן את חבילת SBI
    1. התקן את חבילת ה-SBI על ידי הרצת הפקודה הבאה בטרמינל עם סביבת פייתון מופעלת: pip install sbi.
  2. הגדרת טווחי פרמטרים קודמים
    1. זיהוי טווחי פרמטרים סביב תת-הקבוצה הממוקדת של פרמטרי ERP לפני ואחרי הטיפול כדי ליצור התפלגות מוקדמת מוגבלת לכימות אי-ודאות.
  3. יצר מאגר נתונים של אימון.
    1. הגדר פונקציית עדכון פרמטרים (אותה גישה כמו אופטימיזציה של פרמטרים).
    2. קבע את הזרע האקראי ליצירת דגימות מההתפלגות הקודמת כדי להבטיח שחזוריות. אם משתמשים ב-NumPy ליצירת דגימות אקראיות, צרו מופע מחולל מספרים אקראיים בסקריפט פייתון (למשל, rng = np.random.default_rng(123)) והשתמשו במחולל זה לדגימה.
      הערה: מאגר הקוד המשויך (https://github.com/ntolley/hnn_jove) מספק דוגמה לשימוש במחולל אקראי של NumPy ב-code/generate_simulations.py.
    3. דגמו פרמטרים מההתפלגות הקודמת.
      הערה: נעשה שימוש ב-10,000 דגימות ליצירת התוצאות המייצגות.
    4. יצר מערך נתונים של ERPs מדומים באמצעות ערכי הפרמטרים שנדגמו.
  4. בחר סטטיסטיקות סיכומים.
    1. בחר סטטיסטיקת סיכום שמאפיין את גל ה-EEG.
      הערה: סטטיסטיקת סיכום היא כל כמות שתופסת תכונות מרכזיות של גל EEG. בחירות נפוצות כוללות תזמון שיא ועוצמה. במאמר זה נעשה שימוש בניתוח רכיבים עיקריים (PCA) להפקת סטטיסטיקות סיכום (כלומר, העומסים של ארבעת הרכיבים העיקריים הראשונים). ראו55 לדיון מלא.
    2. רשת רכבות SBI
      הערה: מדריך זה משתמש בפרמטרי האימון ברירת המחדל (למשל density_estimator="maf", training_batch_size=200, learning_rate=0.0005) המחולקים יחד עם חבילת SBI עבור אובייקט האומדן האחורי העצבי. פרמטרי ההכשרה מתוארים בתיעוד SBI (https://sbi.readthedocs.io/en/stable/api_reference/_autosummary/sbi.inference.NPE_B.html).
    3. הגדר את זרע האקראי הגלובלי של PyTorch כדי להבטיח אימון שניתן לשחזר על ידי הכללת torch.manual_seed(0) בסקריפט Python לאחר ייבוא Torch.
    4. לאמן את רשת SBI למפות שילובי פרמטרים לצורות גלי ERP מדומות.
      הערה: רשת SBI המאומנת היא אובייקט פייתון שמקבל סטטיסטיקות סיכום מנתוני EEG כקלט ומפיק התפלגות פרמטרים (התפלגות אחורית). אם האימון מצליח, סימולציה של פרמטרים מההתפלגות הזו במודל HNN מייצרת גלי EEG דומים לנתונים האמפיריים (בדיקת חיזוי פוסטריור [PPC]).
    5. יצירת דגימות אחוריות והערכת התאמה
    6. ספק את גל ה-EEG הניסיוני כקלט התניה לרשת המאומנת.
    7. למשוך דגימות פרמטרים מההתפלגות האחורית המותנית על גל ה-EEG הניסיוני.
    8. סימולציה של דגימות הפרמטרים שנלקחו מההתפלגות האחורית.
    9. חשב את הדמיון בין צורות הגל המדומות לבין גל ה-EEG הניסיוני שסופק כקלט.
      הערה: הליך זה נקרא PPC. רשת מאומנת היטב מייצרת סימולציות התואמות במידה רבה לגל האמפירי (קורלציה גבוהה או RMSE נמוך). אם ה-PPC אינו מייצר סימולציות מספקות, קיימות שתי אפשרויות: (1) המנגנונים המושערים אינם מתחשבים בסמן הביולוגי, מה שדורש השערות חדשות והתפלגויות קודמות מעודכנות; או (2) רשת SBI לא אומנה בהצלחה. במקרה זה, יש להגדיל את תקציב ההכשרה או לשנות את הסטטיסטיקות הסיכומיות.
    10. אם ERPs מדומים מהתפלגות הפרמטרים שנדגמו מתאימים ל-ERP לפני הטיפול ואחרי הטיפול (PPC עם Corr > 0.95), המשיכו לשלב 6.8. אחרת, המשך לשלב 6.7.
  5. פתרון תקלות בהדרכת רשת SBI
    הערה: PPC כושל מציין כי פרמטרי האימון של רשת SBI דורשים שינוי. עיין בסעיף "פתרון תקלות בעת התאמת פרמטרים לתכונות נתונים" בדיון להסבר מפורט.
    1. הגדל את גודל מאגר הנתונים של האימון.
    2. שנו את תכונות הסיכום.
    3. בחר ארכיטקטורת SBI שונה להכשרה.
  6. המחישו התפלגויות אחוריות והערכו את ההפרדה
    1. העבר את מערך דגימות הפרמטרים משלב 6.6.2 לפונקציית ה-pairplot והקצה צבעים מובחנים להתפלגויות המתאימות לכל תנאי ERP.
      הערה: מאגר הקוד המשויך מדגים פונקציונליות תכנון לשחזור איור 10.
    2. בדוק את הפאנלים האלכסוניים של תרשים הזוג שנוצר לאיתור התפלגויות שאינן חופפות. הערך את ההפרדה על ידי חישוב ה-OVL (איור 10A). פרמטרים עם התפלגויות מופרדות מאוד (OVL < 0.1) מתאימים למנגנוני פעולה צפויים של הנוירותרפיה שמשתנים לאחר הטיפול ביחס לטיפול שקדם.
      הערה: OVL הוא מדד שמכמת את ההפרדה בהתפלגות בטווח (0,1), כאשר OVL = 0.0 מציין שאין חפיפה ו-OVL = 1.0 מציין חפיפה מלאה 54,55. קוד לחישוב OVL מסופק במאגר הקוד המשויך.

figure-protocol-7
איור 10. SBI לכימות אי-ודאות הפרמטרים וזיהוי מנגנונים נוירותרפיים. (א) ויזואליזציה של פרמטרים מוערכות באמצעות SBI. פאנלים אלכסוניים (i–iv) מציגים התפלגויות חד-משתניות לפרמטרים בודדים, כולל (i) סינכרוניות תלמוקורטיקלית, (ii) הולכת Km דנדריטית, (iii) הולכתGABA B , ו-(iv) עוצמת משוב קורטיקוקורטיקלית. היחידות עבור (i) מבוטאות כגורם קנה מידה מכפיל של ערך הפרמטר ברירת המחדל (לפני הטיפול). יחידות עבור (ii-iv) מבוטאות כגורם קנה מידה מכפיל של ערך הפרמטר ברירת המחדל (לפני טיפול) בסולם לוגריתם. התפלגויות במצבים לפני הטיפול (כחול) ואחרי הטיפול (אדום) מראות רמות שונות של הפרדה, כאשר הסינכרוניות התלמוקרטית מציגה את החפיפה הנמוכה ביותר (ערך חפיפה, OVL = 0.07), מה שמעיד על ההשפעה החזקה ביותר הקשורה לטיפול. פאנלים מחוץ לאלכסון מראים קשרים דו-משתניים בין פרמטרים. (ב) בדיקת חיזוי אחורית (PPC) ל-ERP לפני הטיפול; גלים מדומים (שחורים) תואמים במדויק נתונים אמפיריים (כחול). (ג) PPC ל-ERP לאחר הטיפול; גלים מדומים (שחורים) תואמים במידה רבה לנתונים אמפיריים (אדום). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

7. ביצוע בדיקה, אימות והגבלת מודל נוספת

הערה: שלב זה מספק דוגמאות לאופן שבו ניתן להמחיש אלמנטים של פעילות מדומה בממשק המשתמש הגרפי. פרטים רב-קנה מידה אלו מספקים מטרות לאימות והנעת תחזיות שמקורן במודל בניסויים מעקב 7,47. פרוטוקול זה אינו מספק הנחיות לבחירת אילו תחזיות מתאימות ביותר לניסויי אימות או כיצד יש לבצע ניסויי אימות (כלומר, שלב 7.3).

  1. טעינת פרמטרי מודל וסימולציות הרצה
    1. פרמטרי מודל עומס מותאמים לתנאי טרום-טיפול ואחרי הטיפול וסימולציות ריצה.
      הערה: ניתן לטעון ולבחון פרמטרים מהאופטימיזציה בשלבים 4–5. דוגמאות לייצא פרמטרי רשת שנוצרו על ידי SBI בשלב 6 מממשק פייתון כלולות במאגר GitHub המשויך.
  2. בחן תחזיות רב-קנה מידה
    1. בחן תחזיות רב-קנה מידה מפלטים מדומים.
    2. תראה פעילות קפיצות ברמת התא
    3. לחצו על לשונית הדמיה (איור 4A).
    4. לחץ על תפריט הנפתח המסומן תבנית פריסה ובחר שכבות דיפול-ספייקס.
    5. בתפריט הנפתח של מערך הנתונים, בחר את תוצאות הסימולציה שיש לציין.
    6. לחץ על יצירת איור כדי לדמיין את פעילות הקפיצה התורמת לגל הדיפול.
      הערה: תכונות מסוימות של מיקרו-מעגלים (למשל, LFP ו-CSD) זמינות רק דרך ממשק תכנות יישומים (API) של HNN-Python. מדריכים מבוססי קוד לתכונות אלו זמינים בדף הדוגמאות של HNN (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/index.html).
  3. אימות תחזיות מודל באמצעות נתונים אמפיריים
    1. לזהות מערכי נתונים קיימים ו/או לאסוף נתונים אמפיריים חדשים (למשל, אלקטרופיזיולוגיה פולשנית, MEG/EEG למינרי, וספקטרוסקופיית תהודה מגנטית) כדי לבדוק תחזיות מודלים רב-קנאליים.
    2. השווה תחזיות מודלים רב-קנה מידה עם מאגרי נתונים אמפיריים.
    3. אם תחזיות רב-סקאלה תואמות למאגרי נתונים אמפיריים, יש לשקול את המודל המאומת עבור תכונת המעגל המיקרו-נבחר.
    4. אם תחזיות רב-קנה מידה אינן תואמות למאגרי נתונים אמפיריים, יש לעדכן את רשת HNN ברירת המחדל על ידי הגבלתה בנתונים אמפיריים חדשים ולחזור לשלב 3.

תוצאות

סעיף זה מציג תרחיש שבו נחקר נוירותרפיה עם מנגנון פעולה לא ידוע באמצעות תוכנת המידול HNN. המטרה היא להשתמש באותות EEG לפני ואחרי הטיפול כדי ליצור תחזיות כיצד הנוירותרפיה משנה מעגלים עצביים. התוצאות מוצגות למטרות הדגמה כדי להמחיש כיצד ניתן ליישם מידול HNN לחקר מנגנונים נוירותרפיים.

פיתוח השערות מכניות הבסיס לסמנים ביולוגיים EEG ERP (שלב 1)

בדוגמה זו, נעשה שימוש בפרדיגמת ERP חושית היפותטית לבחינת האופן שבו הנוירותרפיה משנה את האות (שלב 1). איור 1A מציג ERP שמיעתי לפני הטיפול (כחול) לצד ERP היפותטי לאחר הטיפול (אדום; ראו גם איור 9). ה-ERP השמיעתי לפני הטיפול מוקלט ניסיונית בנתונים ממוקדי מקור מקול ואח' 43, וה-ERP ההיפותטי לאחר הטיפול נוצר על ידי הגדלת גל הגל לפני הטיפול באמצעות חלון גאוסי מחודד. כפי שהורא, הנוירותרפיה ההיפותטית גורמת לירידה משמעותית בעוצמת רכיבי P1, N1 ו-P2 ביחס ל-ERP לפני הטיפול.

יש לשים לב שב-Kohl ואחרים, 43, שממנו התקבלו נתוני ERP לפני הטיפול, סימולציות HNN השתמשו במודל שבו נוירונים פירמידליים שודרגו בדינמיקת ערוצי סידן ריאליסטית יותר מאשר במודל ה-HNN ברירת המחדל. כתוצאה מכך, תוצאות הסימולציה של Kohl ואחרים 43 שונות במעט מאלו המוצגות כאן. מודל Kohl ואחרים לשנת 2020 (ומודלים מעודכנים נוספים של HNN) נגישים דרך Python API (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/generated/hnn_core.calcium_model.html#hnn_core.calcium_model). גישה למודלים מורחבים כאלה דרך הממשק הגרפי נמצאת כעת בפיתוח.

לאחר מכן, זהה פרמטרים של המודל המייצגים השפעות הקשורות לטיפול (כלומר, פרמטרים מעניינים) שמוצבים כדי להסביר כיצד הנוירותרפיה מפחיתה את הגדלים של P1, N1 ו-P2 (שלבים 1.6–1.8). קטגוריות רחבות של מנגנונים עצביים מועמדים (ופרמטרי המודל המתאימים) כוללות תזמון קלטים סינפטיים חיצוניים, הולכות תעלת יונים נוירונליות מקומית, קישוריות סינפטית מקומית וקישוריות סינפטית חיצונית (איור 1B). בדוגמה זו, מנגנוני מועמדים מכל קטגוריה מוערכים באמצעות HNN כדי להעריך כיצד שינויים בפרמטרים אלו משפיעים על ה-ERP המדומה.

פרמטרים מעניינים

  1. סטיית תקן של המנוע הפרוקסימלי הראשון (תלמוקורטי) (כלומר, סינכרוניה תלאמוקורטיקלית), המייצגת שונות בסנכרון של קלטים חושיים ראשוניים של ההזנה.
  2. מוליכות ערוץ אשלגן מוסקריני (Km) בנוירונים פירמידליים בשכבה 5 (L5), השולטת בהתעוררות נוירונים, כך שהעוררות יורדת ככל שהמוליכות עולה.
  3. עוצמת קולטני GABAB מקומית, תואמת לסינפסה מעכבת איטית המועברת על ידי הנוירונים לכל התאים ברשת המקומית.
  4. עוצמת ההולכה של ההנעה הדיסטלית המשוב (קורטיקוקורטיקלית), המייצגת את עוצמת הקלט המשוב החושי ~100 מילישניות לסינפסות AMPA ו-NMDA בשכבות סופרגרנולריות.

קביעת התאמת מודל ERP לפני הטיפול (שלבים 3–4)

סימולציה של ERP לפני הטיפול על ידי שלבים 3–4 (סימולציה סופית לפני טיפול מוצגת באיור 8C). תוצאה מוצלחת מצביעה על ידי התאמה קרובה בין גל מדומה לגל אמפיריים, כפי שמכומת על ידי מקדם קורלציה גבוה ו-RMSE נמוך.

הקמת התאמת מודל ERP לאחר הטיפול (שלב 5)

השתמשו במודל ERP לפני הטיפול כנקודת התחלה והחלו כיוונון ידני ואופטימיזציה של פרמטרים כדי לקבוע האם הפרמטרים הרלוונטיים יכולים לשחזר את ה-ERP האמפירי לאחר הטיפול. התאמה מוצלחת מצביעה על כך שהפרמטרים המשוערים מספיקים כדי להסביר שינויים הקשורים לטיפול בגל ה-ERP.

כימות אי-ודאות עם SBI (שלב 6)

עקב דגנרציית פרמטרים הטבועה במודלים ביופיזיים, כימות אי-הוודאות באמצעות SBI (שלב 6) חיוני לחיזוי שינויים בפרמטרים לפני ואחרי הטיפול. תנאי קריטי ל-SBI הוא השגת התאמות מדויקות ל-ERPs לפני ואחרי הטיפול (שלבים 3–5). אם לא מושגים התאמות מדויקות, דגימות אחוריות שנוצרות על ידי SBI עשויות שלא לשחזר את צורות הגל האמפיריות, מה שיוביל לתחזיות לא אמינות.

אם לא ניתן להשיג התאמה מוצלחת בשלבים 3–5, יש לעדכן את בחירת הפרמטרים המעניינים ואת טווחי הקדם שלהם לפני יישום SBI.

בדוגמה זו, SBI מיושם רק על ארבעת הפרמטרים לאחר הטיפול הרלוונטיים, בעוד שכל שאר הפרמטרים נשמרים קבועים. למרות שיישום SBI על סט פרמטרים גדול יותר יכול לשפר עמידות, הוא מעלה משמעותית את עלות החישוב (ראו דיון).

SBI משמש להערכת התפלגויות פרמטרים מלאות שמייצרות ERPs מדומות התואמים במדויק לצורות גלי יעד. בקיצור, SBI היא גישה של הסקה בייסיאנית שמכשירה רשת עצבית למפות פלטי מודל להתפלגויות של פרמטרימודל 52,53,55. הרשת המאומנת מיושמת לאחר מכן על גלים אמפיריים כדי להסיק התפלגויות פרמטרים התואמות את הנתונים. זה דורש השערות מוקדמות לגבי טווחי פרמטרים.

בדוגמה זו, מוגדרת התפלגות קודרת אחידה על פני ארבעת הפרמטרים הרלוונטיים: סינכרוניה תלמוקרטיקלית, הולכת נוירון פירמידלית דנדריטית Km, הולכת GABAB מקומית, ועוצמת משוב קורטיקוקורטיקלית. גבולות קודמים מוגדרים כמכפלות סקלריות של ערכי ברירת מחדל: 0–5× לסינכרון תלמוקורטי ו-10−1–101× עבור הפרמטרים הנותרים.

איור 10A מציג את התפלגויות הפרמטרים המתקבלות עבור ERPs לפני ואחרי הטיפול, המוצגות באמצעות תרשים זוגי. פאנלים אלכסוניים מציגים התפלגויות חד-משתניות, בעוד פאנלים מחוץ לאלכסון מציגים יחסים דו-משתניים. תחזיות מכניות מתאימות לפרמטרים עם התפלגויות מופרדות מאוד בין תנאים.

בדיקת התפלגויות חד-משתניות מראה כי הסינכרוניות התלמוקרטית מציגה את ההפרדה הגבוהה ביותר לפני ועד לאחר הטיפול (OVL הנמוך ביותר של 0.07) ועולה לאחר הטיפול (איור 10A(iii), אדום). דבר זה מצביע על כך שמסגרת HNN חוזה מודולציה של סינכרוניות תלמוקורטיקלית כמנגנון פעולה פוטנציאלי.

אימות חיזוי פוסטריור

אימות התפלגויות פרמטרים מוסקות באמצעות PPC. יצירת דגימות פרמטרים עצמאיות מההתפלגות האחורית וסימולציה של ERPs מתאימים. PPC מוצלח מצוין כאשר צורות גל מדומים תואמים באופן הדוק ל-ERP האמפירי.

כפי שמוצג באיור 10B ובאיור 10C, שני גלי הטיפול המוקדמים (איור 10B, כחול) ואחרי הטיפול (איור 10C, אדום) תואמים במידה רבה סימולציות שנוצרו מדגימות אחוריות (שחור), עם מקדמי קורלציה של 0.99 ו-0.96, בהתאמה (ממוצע של מעל 10 דגימות עצמאיות). תוצאות אלו מאשרות כי התפלגויות הפרמטרים המוסקות מייצרות שחזורים מדויקים של צורת גל.

דוגמה ל-PPC כושל מוצגת באיור המשלים 1. הדוגמה פועלת לפי אותו מבנה כמו באיור 10 ומשתמשת באותה רשת SBI מאומנת; עם זאת, נעשה שימוש בגל חלופי לאחר הטיפול שאינו מיוצג היטב בקבוצת האימון (למשל, גלי ERP עם סטייה חיובית בהשהיה N1). כישלון PPC מצוין באיור משלים 1C, כאשר מקדם המתאם נמוך (למשל, Corr < 0.95). ראוי לציין כי ההתפלגות האחורית באיור 1A המשלים מציגה התפלגויות פרמטרים מופרדות מאוד. ללא ביצוע PPC, תוצאות אלו עלולות להתפרש בטעות כהבדלים משמעותיים בין מצבים לפני הטיפול לאחריו. דוגמה זו מדגישה את החשיבות של ביצוע PPC לצד פרשנות התפלגויות אחוריות, שכן תוצאות מ-PPC כושל אינן אמינות ואין לנתח אותן לעומק.

בדיקת מודל ואימות (שלב 7)

באמצעות מודל HNN, ניתן לבדוק ולהמחיש ישירות פעילות ברמת התא והמעגל, כגון ספייקינג, שמאחורי כל סימולציית ERP (שלב 7.2.2). איור 11A ואיור 11B מציגים ERPs מדומים שנדגמו מהתפלגויות פרמטרים לפני ואחרי הטיפול, לצד פעילות קפיצה ספציפית לתא (איור 11C ואיור 11D).

figure-results-1
איור 11. פעילות קפיצות ברמת התא הבסיס ליצירת סמנים ביולוגיים ב-EEG. (א) ERP לפני טיפול (כחול) עם סימולציה ניבוי אחורית אחת (שחור). (ב) ERP לאחר הטיפול (אדום) עם סימולציה חיזוי אחורית מתאימה (שחור). (ג) פעילות קפיצה מדומה הבסיס ל-ERP לפני הטיפול. (ד) פעילות קפיצה מדומה הבסיס ל-ERP לאחר הטיפול. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

צורות הגל מוצגות ללא החלקה כדי להדגיש את תרומת תזמון הקוצים לדיפול הזרם. באותות EEG ניסיוניים, אוכלוסיות נוירונים גדולות מייצרות אותות ממוצעים מרחביים שנראים חלקים יותר. מכיוון ש-HNN מדמה אוכלוסייה קטנה יותר (200 נוירונים פירמידליים), נעשה שימוש בהחלקה כדי להעריך פעילות בקנה מידה גדול יותר (>100,000 נוירונים).

הבדל בולט בין המצבים הוא ירידה בפעילות הקפיצה בנוירונים פירמידליים L5 לאחר הטיפול (איור 11C ואיור 11D, נקודה אדומה). שימו לב שאיור 11 מציג מדגם יחיד מההתפלגות האחורית; יש לנתח מספר דגימות כדי לייצר תחזיות חזקות. תוצאות אלו מראות כי הנוירותרפיה ההיפותטית משנה פעילות מעגלים רב-קניות, מה שמוביל לירידה באמפליטודות P1–N1–P2.

תחזיות כאלה יכולות להיבדק ישירות באמצעות אלקטרופיזיולוגיה פולשנית (למשל, הקלטות פרוב למינריות בצפיפות גבוהה) או שיטות דימות אחרות (שלב 7.3). הנתונים שנרכשו לאחרונה יכולים לשמש להגבלת תחזיות המודלים עוד יותר. בעוד שפרוטוקול זה מתמקד בהתאמת נתוני EEG בקנה מידה מקרו להסקת פעילות מיקרו-מעגלים, ניתן גם ליישם את המסגרת הפוך על ידי התאמת נתוני מיקרו-מעגלים (למשל, קפיצה, LFP/CSD) להסקת אותות EEG בקנה מידה גדול.

איור משלים 1. דוגמה לבדיקת חיזוי פוסטריור נכשלת בזרימת העבודה של SBI. העלילות מאורגנות באותו אופן כמו באיור 10. הנתונים לפני הטיפול (כחולים) זהים לאיור 10. הנתונים ההיפותטיים לאחר הטיפול נוצרו באופן זהה לקודמו (גל מוכפל בחלון גאוסי מחודד), אך הוסבו ליצירת שיא חיובי שאינו מיוצג היטב במערך האימון של סימולציות HNN. (א) ויזואליזציה של פרמטרים מוערכות באמצעות SBI. פאנלים אלכסוניים (i–iv) מציגים התפלגויות חד-משתניות לפרמטרים בודדים, כולל (i) סינכרוניות תלמוקורטיקלית, (ii) הולכת Km דנדריטית, (iii) הולכתGABA B , ו-(iv) עוצמת משוב קורטיקוקורטיקלית. התפלגויות במצבים טרום-טיפול (כחול) ואחרי טיפול (אדום) מראות הפרדה גבוהה לכל הפרמטרים (OVL < 0.1). פאנלים מחוץ לאלכסון מראים קשרים דו-משתניים בין פרמטרים. (ב) בדיקת חיזוי אחורית (PPC) ל-ERP לפני הטיפול; גלים מדומים (שחורים) תואמים במדויק נתונים אמפיריים (כחול). (ג) PPC ל-ERP לאחר הטיפול; גלים מדומים (שחורים) שונים מאוד מהנתונים האמפיריים (אדום), כאשר Corr < 0.95 מציין כישלון PPC. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

דיון

מידול עצבי חישובי של סמנים ביולוגיים של EEG עשוי לאפשר תובנות מעמיקות יותר כיצד טיפולי מערכת העצבים משנים את המעגלים העצביים ומספקים תחזיות של התהליכים הביולוגיים שמאחורי ההשפעות הטיפוליות. תהליך העבודה המוצג כאן מדגים כיצד סמן EEG הנמדד נפוץ, ERPs שמיעתיים, יחד עם מודלים ביופיזיקליים באמצעות ה-HNN, יכולים לשמש כחלון למנגנונים שבאמצעותם תרופה משפיעה על פעילות עצבית. על ידי קישור מדידות EEG בקנה מידה גדול לתהליכים תאי ומעגלים בסיסיים, פרוטוקול זה מספק מסגרת מובנית ומונחית השערות לפרשנות מכנית. חשוב לציין, שהגישה אינה מוגבלת ל-ERPs בלבד וניתן להרחיבה לחקירת אותות EEG מקומיים נוספים, כולל תנודות עצביות בתדר נמוך40,63 ואירועים ספקטרליים חולפים 7,47,64, ובכך להרחיב את יישומיה בין סמנים ביולוגיים אלקטרופיזיולוגיים ופרדיגמות ניסיוניות.

בהשוואה למסגרות אחרות למידול עצבי של EEG, HNN מציע איזון בין מורכבות המודל ליעילות חישובית שמועיל במיוחד לבדיקות השערות איטרטיביות. לדוגמה, המוח הווירטואלי מאפשר סימולציה של רשתות מוח בקנה מידה גדול שמייצרות אותות EEG מרחב-זמניים34,65. עם זאת, כדי להשיג מידול מוח שלם, הפעילות העצבית מיוצגת באמצעות נוסחאות מתמטיות מצומצמות, שמבטלות תכונות תאיות מפורטות כמו מורפולוגיה של נוירונים פירמידליים ומגבילים את היכולת לקשר ישירות בין פרמטרי המודל למנגנוני פעולה תאיים של תרופות. לעומת זאת, מודלים רחבי היקף מפורטים מורפולוגית ופיזיולוגית יכולים לדמות אותות EEG בריאליזם ביולוגי גבוה 66,67,68,69, אך בעלות חישובית משמעותית, שלעיתים דורשים מספר שעות חישוב כדי לדמות רק כמה שניות של פעילות עצבית. נטל חישובי זה עלול להגביל את הנגישות ולהאט את התהליך האיטרטיבי הנדרש ליצירת השערות ובדיקה. HNN תופסת מיקום ביניים (איור 2), המאפשרת סימולציה של מעגלים ניאוקורטיקליים מקומיים עם פירוט ביולוגי מספק ליצירת תחזיות ברמת התא והמעגל תוך שמירה על יעילות חישובית (כלומר, סימולציות בסדר גודל של שניות), מה שהופך אותה למתאימה לשילוב בתהליכי עבודה ניסיוניים.

למרות יתרונות אלה, יש לקחת בחשבון מספר מגבלות בעת יישום EEG ומודלים עצביים ביופיזיקליים לחקר מחלות מוח ומנגנוני תרופות. תכונות התאים והמעגלים הביופיזיקליים שמייצרות אותות EEG אינן תופסות את כל ספקטרום התהליכים הביולוגיים המושפעים מהתערבויות פרמקולוגיות. לדוגמה, תגובות מערכתיות או אימונולוגיות עשויות שלא להשפיע ישירות על אותות EEG ולכן לא ישתקפו בפלטים המדומים. בנוסף, השערות מכניות נגזרות לעיתים קרובות ממחקרי בעלי חיים, שעשויים שלא להתרגם במלואם לתפקוד המוח האנושי, במיוחד בהפרעות נוירופסיכיאטריות שבהן התוצאות הקליניות מבוססות על הערכות התנהגותיות וקוגניטיביות70,71. אתגר חשוב נוסף הוא ההבחנה בין השפעות פרמקולוגיות חריפות לכרוניות. בעוד שהאינטראקציות החריפות בין תרופות לקולטנים מאופיינות היטב יחסית, ההתאמות ארוכות הטווח הנגרמות מחשיפה מתמשכת לתרופות פחות מובנות ועלולות שלא לוכדות במלואן במסגרות המודלים הנוכחיות. יתרה מזאת, מודל HNN מייצג רשת ניאוקורטיקלית קנונית מקומית אחת, בעוד שנוירותרפיות ומחלות מערכת העצבים המרכזית מפעילות לעיתים קרובות השפעות מפוזרות על פני אזורים מוחיים מרובים. למרות שניתן להעריך השפעות מאזורים אחרים באמצעות שינויים בתזמון ובעוצמת הקלטים החיצוניים, אפיון אמפירי ישיר של מעגלים אלו במעלה או במורד הזרם מוגבל לעיתים קרובות, מה שמגביל את פרשנות המודלים.

דגנרציה של פרמטרים מהווה אתגר יסודי בכל המודלים הנוירניים הביופיזיים, שכן תצורות פרמטרים מרובות יכולות לייצר תוצאות דומות של מודלים. בפרוטוקול זה, SBI משמש לטיפול בבעיה זו על ידי הערכת התפלגויות של פרמטרים שמייצרים גלי ERP התואמים לנתונים אמפיריים (איור 10). גישה זו מאפשרת כימות של אי-הוודאות בפרמטרי המודל, ומספקת מסגרת יציבה יותר לפרשנות מכנית מאשר הערכות חד-נקודתיות. עם זאת, לצורך ניתנות חישובית, SBI מיושם על תת-קבוצה מוגבלת של פרמטרים המתאימים למנגנוני תרופות משוערים, והנחות לגבי פרמטרים לא מוערכים יכולות להשפיע על דינמיקת הרשת שנוצרת. הרחבת ההסקה למרחבי פרמטרים גדולים יותר יכולה להתבצע באמצעות גישות כמו הערכה אחורית עצבית סדרתית, אשר משפרת באופן איטרטיבי את הערכות הפרמטרים ומאפשרת חקר התפלגויות פרמטרים בממדים גבוהיםיותר 52 (>10 ממדים). בנוסף להסקה הסתברותית, שילוב אילוצים ניסיוניים עצמאיים יכול להפחית עוד יותר את אי-הוודאות בפרמטרים ולשפר את הספציפיות של תחזיות המודל. מכיוון שאותות EEG משקפים בעיקר פעילות מתואמת בין שכבות קורטיקליות, טכניקות משלימות כמו אלקטרופיזיולוגיה למינרית פולשנית — כולל מדידות של קפיצות תאים, LFP ו-CSD — מספקות מידע חשוב להגבלת פתרונות מודלים ולשיפור השערות מכניות.

יישום מוצלח של פרוטוקול זה תלוי בביצוע זהיר של מספר שלבים קריטיים. לאחר זיהוי סמן ביולוגי ERP והתקנת מסגרת המידול (שלבים 1–2), הדרישה העיקרית היא להשיג תוצאות מוצלחות בכל שלב של תהליך העבודה (איור 3). בשלבים 3–5, זה כולל בחירה ושיפור פרמטרים משוערים שניתן לכוון או לאופטם ידנית כדי להשיג התאמה הדוקה בין ERPs מדומים ואמפיריים לפני הטיפול ואחרי הטיפול. אם לא ניתן להשיג התאמה מספקת, יש לבחון פרמטרים חלופיים ולבדוק אותם באופן איטרטיבי. למרות שכישלונות חוזרים לא סבירים בהתחשב בהדגמות קודמות של יכולת HNN לשחזר תכונות ERP, כשל מתמשך עשוי להצביע על הצורך לשנות את מודל הרשת ברירת המחדל או לשלב פרטים ביופיזיקליים נוספים. שלב 6 דורש הגדרה מדויקת של SBI, כולל בחירה מתאימה של טווחי פרמטרים, סטטיסטיקות סיכום ופרמטרי אימון כדי להבטיח הערכה מדויקת של התפלגויות הפרמטרים. עם השלמת שלב 6 בהצלחה, הפרוטוקול מניב הן תחזיות מבוססות מודל והן הערכות אי-ודאות נלוות. שלב 7 קריטי לאימות תחזיות אלו, אם כי אסטרטגיות האימות הספציפיות תלויות בשיטות ניסוי זמינות. גישות אימות פוטנציאליות כוללות הקלטות אלקטרופיזיולוגיות למינריות להערכת פעילות קפיצות ספציפיות לשכבה ותאית ואותות LFP/CSD7, מדידות MEG/EEG ברזולוציה שכבתית, ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית או טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים להערכת מערכות נוירוטרנסמיטרים, ודימות טנזור דיפוזיה להערכת קישוריות מבנית כגון מסלולי תלמוקרטיקה.

פתרון תקלות והתאמה אישית הם חלק בלתי נפרד מהתאמת הפרוטוקול למערכי נתונים והקשרים ניסיוניים שונים, במיוחד בשלבים 3–6 שבהם פרמטרי המודל מותאמים לנתונים אמפיריים. אופטימיזציה של פרמטרים (שלבים 4–5) עשויה להיכשל בהתכנסות למתאם גבוה (Corr > 0.95), ובמקרה כזה ניתן לבצע מספר התאמות. אלה כוללים שינוי היפרפרמטרים של האופטימיזציה (למשל, הגדלת גודל האוכלוסייה בפותר CMA-ES לשיפור החוזקות, עם עלויות חישוביות מוגברות), שיפור פרמטרי הסקיילינג וההחלקה (למשל, בדיקת ערכי החלקה בין 5 ל-60 מילישניות), והרחבת טווח פרמטרי ההנעה החיצוניים או הכנסת כוננים נוספים ללכידת תכונות גל טובות יותר. במקרים מסוימים, סימולציות מותאמות עשויות להשיג קורלציה גבוהה אך לא מצליחות ללכוד תכונות ERP בעוצמה נמוכה יותר כמו רכיב P1; ניתן לטפל בכך על ידי יישום ספי אובדן מחמירים יותר או שקילול חלונות זמן ספציפיים להדגשת תכונות אלו במהלך האופטימיזציה. עבור SBI (שלב 6), כישלון ב-PPC מצביע על כך שצורות הגל המדומות אינן משחזרות כראוי את הנתונים האמפיריים (איור משלים 1). במקרים כאלה, יש לעדכן את התפלגויות הפרמטרים הקודמות על ידי הרחבת טווחי הפרמטרים או הוספת פרמטרים נוספים, וייתכן שיש צורך להגדיל את גודל מאגר הנתונים של האימון. שיפורים נוספים ניתן להשיג על ידי שינוי סטטיסטיקות סיכום או בחירת ארכיטקטורות SBI חלופיות. לבסוף, כאשר האימות בשלב 7 נכשל, רשת HNN ברירת המחדל עשויה לדרוש שינוי לכלול רכיבי מעגל נוספים או חלופיים. העיצוב המודולרי של HNN תומך בהרחבות אלו, ומאפשר שינוי של הקישוריות הסינפטית ותכונות התא דרך הממשק הגרפי, ושינויים מבניים מתקדמים יותר דרך ממשק פייתון. לדוגמה, עבודות קודמות שינו את המודל ברירת המחדל כדי לשלב קישוריות אינטרנוירונים מפורטת יותר בקורטקס הפרונטלי46, מה שהוביל לתחזיות חדשות שניתן לבדוק אותן. המסגרת הפתוחה של HNN מאפשרת שיתוף ושימוש חוזר במודלים מורחבים, ותומכת בהמשך שיפור ואימות בהקשרים ניסיוניים.

גילויים

N.T. ו-S.R.J. הם ממציאים שותפים בבקשת פטנט תלויה ועומדת הקשורה לשיטות להסקת פרמטרים במודלים של מעגלים עצביים המתוארים בעבודה זו. המחברים הנותרים מצהירים שאין ניגוד עניינים.

תודות

כל הקוד המשמש ליצירת התוצאות המוצגות בפרוטוקול זה נמצא בכתובת: https://github.com/ntolley/hnn_jove. עבודה זו נתמכה על ידי פרס Brown Biomedical Innovation to Impact, המכונים הלאומיים לבריאות (NIH; https://www.nih.gov; מספרי מענקים U24NS129945 ו-P50MH109429), והקרן הלאומית למדע (NSF; https://www.nsf.gov; מספר מענק 2424101). למממנים לא היה תפקיד בעיצוב המחקר, איסוף וניתוח הנתונים, החלטה לפרסם או הכנת כתב היד. עבודה זו השתמשה במשאבים חישוביים הנתמכים על ידי מענק מכשור NIHS10 S10OD036341 (אשכול חישוב ביצועים גבוהים למדעי המוח) דרך מרכז החישוב והדמיה (CCV) באוניברסיטת בראון.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
Anaconda PythonAnaconda, Inc.N.A.הפצת Python; גרסת Python ≥3.9 ו-<3.14
תחנת עבודה מחשביםN.A.N.A.מערכת הפעלה: Windows ≥10, Linux, או macOS. חומרה מומלצת מינימלית: ≥16 GB RAM, ≥8 ליבות CPU
EEGLABמפתחי EEGLABN.A.ארגז כלים מבוסס MATLAB לעיבוד מוקדם של EEG וניתוח ERP
FieldTripמכון Donders למוח, קוגניציה והתנהגות, אוניברסיטת RadboudN.A.ארגז כלים מבוסס MATLAB לעיבוד EEG/MEG (אופציונלי)
Human Neocortical Neurosolver (HNN-core)מפתחי HNNN.A.תוכנה למודלים עצביים ביו-פיזיקליים; גרסה ≥0.6.0 המשמשת במחקר זה
MATLABMathWorksN.A.נדרש לריצת EEGLAB ו-FieldTrip (אם נעשה בהם שימוש)
MNE-Pythonמפתחי MNEN.A.משמש לעיבוד מוקדם של EEG ולוקליזציה של מקורות
NumPyמפתחי NumPyN.A.משמש לחישובים מספריים ויצירת מספרי מקריות
Pixi (מנהל חבילות/סביבה)Prefix.devN.A.משמש לניהול תלותיים במאגר הקוד המשייך
PyTorchמפתחי PyTorchN.A.משמש לאימון רשתות עצביות של SBI והגדרת זרעים אקראיים
חבילת SBI (Simulation-Based Inference)מפתחי SBIN.A.חבילת Python לחישוב פרמטרים וכימות אי ודאות
Windows Subsystem for Linux (WSL2)Microsoft CorporationN.A.נדרש רק להתקנות מבוססות Windows

מקורות

  1. Gribkoff VK, Kaczmarek LK. The need for new approaches in CNS drug discovery: Why drugs have failed, and what can be done to improve outcomes. Neuropharmacology. 2017;120:11-19.
  2. Loo SK, Lenartowicz A, Makeig S. Research review: Use of EEG biomarkers in child psychiatry research—current state and future directions. J Child Psychol Psychiatry. 2016;57(1):4-17.
  3. McLoughlin G, Makeig S, Tsuang MT. In search of biomarkers in psychiatry: EEG-based measures of brain function. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014;165(2):111-121.
  4. Douglas RJ, Martin KAC. Neuronal circuits of the neocortex. Annu Rev Neurosci. 2004;27:419-451.
  5. Harris KD, Shepherd GMG. The neocortical circuit: themes and variations. Nat Neurosci. 2015;18(2):170-181.
  6. Murakami S, Okada Y. Contributions of principal neocortical neurons to magnetoencephalography and electroencephalography signals. J Physiol. 2006;575(3):925-936.
  7. Sherman MA, et al. Neural mechanisms of transient neocortical beta rhythms: Converging evidence from humans, computational modeling, monkeys, and mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(33):E4885-E4894.
  8. Shin H, et al. The rate of transient beta frequency events predicts behavior across tasks and species. eLife. 2017;6:e29086.
  9. De Pieri M, et al. Pharmaco-EEG of antipsychotic treatment response: A systematic review. Schizophrenia. 2023;9(1):85.
  10. Hyun J, Baik M, Kang U. Effects of psychotropic drugs on quantitative EEG among patients with schizophrenia-spectrum disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2011;9(2):78-85.
  11. Jobert M, et al. Guidelines for the recording and evaluation of pharmaco-EEG data in man: The International Pharmaco-EEG Society (IPEG). Neuropsychobiology. 2012;66(4):201-220.
  12. Mandema JW, Danhof M. Electroencephalogram effect measures and relationships between pharmacokinetics and pharmacodynamics of centrally acting drugs. Clin Pharmacokinet. 1992;23:191-215.
  13. Leiser SC, Dunlop J, Bowlby MR, Devilbiss DM. Aligning strategies for using EEG as a surrogate biomarker: A review of preclinical and clinical research. Biochem Pharmacol. 2011;81(12):1408-1421.
  14. Wilson FJ, Danjou P. Early decision-making in drug development: The potential role of pharmaco-EEG and pharmaco-sleep. Neuropsychobiology. 2016;72(3-4):188-194.
  15. Klumpp H, Shankman SA. Using event-related potentials and startle to evaluate time course in anxiety and depression. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(1):10-18.
  16. Proudfit GH, et al. Depression and event-related potentials: Emotional disengagement and reward insensitivity. Curr Opin Psychol. 2015;4:110-113.
  17. Luck SJ, et al. A roadmap for the development and validation of event-related potential biomarkers in schizophrenia research. Biol Psychiatry. 2011;70(1):28-34.
  18. Salisbury DF, Collins KC, McCarley RW. Reductions in the N1 and P2 auditory event-related potentials in first-hospitalized and chronic schizophrenia. Schizophr Bull. 2010;36(5):991-1000.
  19. Kang E, et al. Atypicality of the N170 event-related potential in autism spectrum disorder: A meta-analysis. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(8):657-666.
  20. Modi ME, Sahin M. Translational use of event-related potentials to assess circuit integrity in ASD. Nat Rev Neurol. 2017;13(3):160-170.
  21. Horvath A, et al. EEG and ERP biomarkers of Alzheimer’s disease: A critical review. Front Biosci (Landmark Ed). 2018;23:183-220.
  22. Malver LP, et al. Electroencephalography and analgesics. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(1):72-95.
  23. Preskorn SH, et al. Normalizing effects of EVP-6124 on event-related potentials and cognition: A randomized trial in schizophrenia. J Psychiatr Pract. 2014;20(1):12-24.
  24. Schwertner A, et al. Effects of subanesthetic ketamine on visual and auditory event-related potentials in humans: A systematic review. Front Behav Neurosci. 2018;12:70.
  25. Visser S, et al. Dose-dependent EEG effects of zolpidem provide evidence for GABAA receptor subtype selectivity in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2003;304(3):1251-1257.
  26. Okoroafor F, et al. Neurophysiologic biomarkers of invasive neuromodulation therapy for epilepsy. Neuromodulation: Technol Neural Interface. 2026;29(3):360-375.
  27. Maki-Marttunen T, et al. Biophysical psychiatry—how computational neuroscience can help understand the complex mechanisms of mental disorders. Front Psychiatry. 2019;10:534.
  28. Murray JD, Demirtas M, Anticevic A. Biophysical modeling of large-scale brain dynamics and applications for computational psychiatry. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(9):777-787.
  29. Cagney DN, et al. The FDA NIH biomarkers, endpoints, and other tools (BEST) resource in neuro-oncology. Neuro Oncol. 2018;20(9):1162-1172.
  30. Cecchi M, et al. Validation of a suite of ERP and QEEG biomarkers in schizophrenia. Schizophr Res. 2023;254:178-189.
  31. Dura-Bernal S, et al. NetPyNE, a tool for data-driven multiscale modeling of brain circuits. eLife. 2019;8:e44494.
  32. Linden H, et al. LFPy: a tool for biophysical simulation of extracellular potentials. Front Neuroinform. 2014;7:41.
  33. Neymotin SA, et al. Human Neocortical Neurosolver (HNN), a new software tool for interpreting MEG/EEG data. eLife. 2020;9:e51214.
  34. Sanz Leon P, et al. The Virtual Brain: a simulator of primate brain network dynamics. Front Neuroinform. 2013;7:10.
  35. Hamalainen M, et al. Magnetoencephalography—theory, instrumentation, and applications. Rev Mod Phys. 1993;65(2):413-497.
  36. Ikeda H, Wang Y, Okada YC. Origins of the somatic N20 and high-frequency oscillations evoked by trigeminal stimulation in the piglets. Clin Neurophysiol. 2005;116(4):827-841.
  37. Okada YC, Wu J, Kyuhou S. Genesis of MEG signals in CNS structure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1997;103(4):474-485.
  38. Bush PC, Sejnowski TJ. Reduced compartmental models of pyramidal cells. J Neurosci Methods. 1993;46(2):159-166.
  39. Jones SR, et al. Neural correlates of tactile detection. J Neurosci. 2007;27(40):10751-10764.
  40. Jones SR, et al. Quantitative analysis of MEG mu rhythm. J Neurophysiol. 2009;102(6):3554-3572.
  41. Law RG, et al. Thalamocortical mechanisms regulating beta events. Cereb Cortex. 2022;32(4):668-688.
  42. Fernandez Pujol C, Blundon EG, Dykstra AR. Laminar specificity of the auditory perceptual awareness negativity: A biophysical modeling study. PLoS Comput Biol. 2023;19(6):e1011003.
  43. Kohl C, Parviainen T, Jones SR. Neural mechanisms underlying auditory evoked responses. Brain Topogr. 2022;35(1):19-35.
  44. Lankinen K, Ahveninen J, Jas M, Raij T, Ahlfors SP. Neuronal modeling of cross-sensory visual evoked magnetoencephalography responses in the auditory cortex. J Neurosci. 2024;44(17):e1119232024.
  45. Kaplan L, et al. Modeling cortical dynamics using HNN [poster presentation]. Presented at: Society for Neuroscience Annual Meeting; San Diego, CA, USA; 2025.
  46. Diesburg DA, Wessel JR, Jones SR. Biophysical modeling of ERP generation. J Neurosci. 2024;44(20).
  47. Bonaiuto JJ, et al. Laminar dynamics of beta bursts. Neuroimage. 2021;242:118479.
  48. Ferrante M, Blackwell KT, Migliore M, Ascoli GA. Computational models of neuronal biophysics. Curr Med Chem. 2008;15(24):2456-2471.
  49. Geerts H, et al. Quantitative systems pharmacology for neuroscience drug discovery. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020;9(1):5-20.
  50. Geerts H, et al. Computational neuroscience and systems pharmacology. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2024;51(5):563-573.
  51. Kappenman ES, Luck SJ. ERP components: brainwave recordings. Oxford Handbook ERP Components. 2012;1:3-30.
  52. Goncalves PJ, et al. Training neural density estimators. eLife. 2020;9:e56261.
  53. Papamakarios G, et al. Normalizing flows for probabilistic modeling. J Mach Learn Res. 2021;22(57):1-64.
  54. Pastore M, Calcagni A. Measuring distribution similarities. Front Psychol. 2019;10.
  55. Tolley N, et al. Estimating parameters in neural models with SBI. PLoS Comput Biol. 2024;20(2):e1011108.
  56. Gramfort A, et al. MEG and EEG analysis with MNE-Python. Front Neuroinform. 2013;7:267.
  57. Sliva DD, et al. Transcranial stimulation and EEG perception. Front Psychol. 2018;9:2117.
  58. Thorpe RV, et al. Distinct neocortical mechanisms underlie human SI responses to median nerve and laser evoked peripheral activation. bioRxiv. 2021; Available at: https://doi.org/10.1101/2021.10.11.463545.
  59. Delorme A, Makeig S. EEGLAB toolbox. J Neurosci Methods. 2004;134(1):9-21.
  60. Oostenveld R, et al. FieldTrip software. Comput Intell Neurosci. 2011;2011:156869.
  61. Puce A, Hämäläinen MS. A review of issues related to data acquisition and analysis in EEG/MEG studies. Brain Sci. 2017;7(6):58.
  62. Tejero-Cantero A, et al. sbi: toolkit for simulation-based inference. J Open Source Softw. 2020;5(52):2505.
  63. Lee S, Jones SR. Distinguishing mechanisms of gamma frequency oscillations in human current source signals using a computational model of a laminar neocortical network. Front Hum Neurosci. 2013;7:869.
  64. Szul MJ, et al. Beta burst waveform motifs. Prog Neurobiol. 2023;228:102490.
  65. Hashemi M, et al. Bayesian virtual epileptic patient. Neuroimage. 2020;217:116839.
  66. Billeh YN, et al. Systematic integration of structural and functional data into multi-scale models of mouse primary visual cortex. Neuron. 2020;106(3):388-403.
  67. Borges FS, Moreira JV, Takarabe LM, Lytton WW, Dura-Bernal S. Large-scale biophysically detailed model of somatosensory thalamocortical circuits in NetPyNE. Front Neuroinform. 2022;16:884245.
  68. Markram H, et al. Reconstruction of neocortical microcircuitry. Cell. 2015;163(2):456-492.
  69. Hagen E, Næss S, Ness TV, Einevoll GT. Multimodal modeling of neural network activity: computing LFP, ECoG, EEG, and MEG signals with LFPy 2.0. Front Neuroinform. 2018;12:92.
  70. Geerts H. Of mice and men in CNS drug discovery. CNS Drugs. 2009;23(11):915-926.
  71. Nestler EJ, Hyman SE. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nat Neurosci. 2010;13(10):1161-1169.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

אלקטרואנצפלוגרפיה EEGמידול ביופיזיקליסמנים ביולוגיים של EEGפעילות מעגלים עצבייםפוטנציאלים קשורי אירועתגובה שמיעתית מעוררתצורות גל של מקור זרם
פרוטוקול לחשיפת מנגנונים עצביים של השפעות נוירותרפיות על אלקטרואנצפלוגרפיה באמצעות הנוירוסולבר הניאוקורטיקלי האנושי
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.