מטא-אנליזה זו של 17 מחקרים (1,708 חולים עם hepatocellular carcinoma) מצאה ערכים מאוחדים של רגישות, סגוליות ושטח תחת העקומה (AUC) של 0.87, 0.79 ו-0.90, בהתאמה, לניבוי רדיומי של ביטוי גבוה של Ki-67; הטרוגניות משמעותית מצביעה על צורך במחקר סטנדרטי.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
* These authors contributed equally
מטא-אנליזה זו של 17 מחקרים (1,708 חולים עם hepatocellular carcinoma) מצאה ערכים מאוחדים של רגישות, סגוליות ושטח תחת העקומה (AUC) של 0.87, 0.79 ו-0.90, בהתאמה, לניבוי רדיומי של ביטוי גבוה של Ki-67; הטרוגניות משמעותית מצביעה על צורך במחקר סטנדרטי.
מחקר זה נועד להעריך את הערך האבחנאי של מאפיינים רדיומיים בניבוי רמות ביטוי של Ki-67 בקרצינומה של תאי הכבד (HCC) באמצעות מטא-אנליזה. בוצע חיפוש שיטתי במאגרי מידע אלקטרוניים, כולל PubMed, Web of Science, the Cochrane Library ו-Embase, עבור מחקרים קליניים רלוונטיים שפורסמו עד ל-20 באוגוסט 2025. נכללו מחקרים שהשתמשו במאפיינים רדיומיים כדי לנבא רמות ביטוי של Ki-67 בחולי HCC. נבחנו רגישות, סגוליות ועקומות מאפייני תפעול של מקלט (ROC) מסכמות, וחושב השטח תחת העקומה (AUC). בסך הכל נכללו 17 מחקרים שכללו 1,708 חולי HCC. הרגישות המאוחדת הייתה 0.87 (רווח בר סמך [CI] של 95%, 0.81–0.91), הסגוליות המאוחדת הייתה 0.79 (95% CI, 0.71–0.85), וה-AUC הכולל היה 0.90 (95% CI, 0.87–0.93). ערכי ה-AUC המאוחדים עבור ערכי סף של Ki-67 של 10% ו->10% היו 0.89 (95% CI, 0.86–0.92) ו-0.90 (95% CI, 0.87–0.92), בהתאמה. ערכי ה-AUC עבור מאפיינים רדיומיים שהופקו מדימות תהודה מגנטית (MRI) ומאולטרסאונד היו 0.88 (95% CI, 0.85–0.91) ו-0.92 (95% CI, 0.89–0.94), בהתאמה. ה-AUC עבור מודלים של ניבוי המבוססים על רגרסיה לוגיסטית היה 0.89 (95% CI, 0.86–0.92). מאפיינים רדיומיים הראו ביצועים אבחנאיים מאוחדים מבטיחים לניבוי ביטוי גבוה של Ki-67 ב-HCC. עם זאת, נצפתה הטרוגניות משמעותית בין המחקרים שנכללו. נדרש מחקר סטנדרטי נוסף כדי לתקף ממצאים אלה.
במהלך העשור האחרון, השכיחות וההיגבויות של סרטן הכבד עלו באופן הדרגתי, מה שהפך אותו לנטל מחלה משמעותי וגובר ברחבי העולם. באופן ספציפי, קרצינומה של תאי הכבד (HCC) מהווה 90% מכלל האבחנות של סרטן כבד ראשוני ומייצגת את הסיבה הרביעית הנפוצה ביותר למוות מסרטן בעולם, עם 840,000 מקרים חדשים שדווחו בשנת 20181,2. למרות התקדמויות אחרונות בטכניקות כירורגיות, התערבויות מקומיות וטיפולים סיסטמיים, הפרוגנוזה לטווח ארוך של חולי HCC נותרת תת-אופטימלית, כאשר שיעורי ההישרדות הכוללת למשך 5 שנים נעים בין 13% ל-36%3,4,5. הדבר נובע במידה רבה מההתחלה האינסדיוסית של המחלה, מקשיים באבחון מוקדם ומההטרוגניות הביולוגית הגבוהה של הגידול. אתגרים אלה מדגישים מגבלה קריטית של אסטרטגיות האבחון הנוכחיות: הערכות היסטופתולוגיות מסורתיות הן פולשניות ואינן מסוגלות לספק הערכה מקיפה ובזמן אמת של ביולוגיית הגידול הדינמית. לפיכך, פיתוח כלים חדשניים ולא פולשניים שיכולים לכמת במדויק את הפוטנציאל הממאיר האינהרנטי של גידולים הוא חשוב לקידום רפואה מותאמת אישית ב-HCC.
מבין סממנים ביולוגיים מולקולריים פרוגנוסטיים שונים, Ki-67 הוא אינדיקטור מבוסס לשגשוג תאי והוא קשור באופן הדוק לפרוגנוזה במספר סוגי גידולים ממאירים. Ki-67 משקף את הפעילות הפרוליפרטיבית ומבוטא באופן נרחב בתאי גידול; ביטוי גבוה שלו נמצא במתאם חזק עם פלישתיות מוגברת ודיפרנציאציה נמוכה, ומשמש כחוזה לאגרסיביות הגידול6. ב-HCC, מספר מחקרים אישרו כי ביטוי גבוה של Ki-67 קשור באופן מובהק לגודל גידול גדול יותר, פלישה וסקולרית, דרגת Edmondson–Steiner גבוהה יותר ושלב מתקדם של גרורות בבלטי לימפה. יתרה מכך, הוא משמש כחוזה עצמאי להישנות לאחר ניתוח ולהישרדות כללית נמוכה יותר7,8,9,10. כיוון שרמות הביטוי של Ki-67 משקפות את המצב הפרוליפרטיבי של תאי הגידול — כאשר רמות גבוהות מעידות על פלישתיות רבה יותר והתקדמות מהירה יותר של המחלה — לסממן ביולוגי זה ערך ניכר בסטרטפיקציה פרוגנוסטית, בקבלת החלטות טיפוליות ובניטור טיפולי ב-HCC. עם זאת, ההערכה הקלינית הנוכחית של Ki-67 מסתמכת על דגימת רקמה פולשנית. גישה זו אינה כרוכה בסיכונים פרוצדורליים ובאי-נוחות למטופל בלבד, אלא חשוב מכך, לאור ההטרוגניות המרחבית והזמנית המשמעותית של HCC, ביופסיה בודדת עלולה שלא לייצג את המצב הפרוליפרטיבי הכולל של הגידול, מה שעלול להוביל לפרשנות קלינית שגויה11. לכן, קיים צורך קליני דחוף בשיטה לא פולשנית וניתנת לשחזור, שתוכל ללכוד באופן מקיף את ההטרוגניות המרחבית של ביטוי Ki-67.
עלייתה של הרדיאומיקה (radiomics) מציעה גישה פוטנציאלית לטיפול במגבלה זו. רדיאומיקה כוללת הפקה בקיבולת גבוהה (high-throughput) של מאפיינים כמותיים רבים מדימויים רפואיים סטנדרטיים, כגון טומוגרפיה ממוחשבת (CT), דימות בתהודה מגנטית (MRI), או טומוגרפיה באמצעות פוזיטרונים (PET), ובניית מודלים ניבויים באמצעות אלגוריתמים של למידת מכונה או למידה עמוקה כדי לפענח את הביולוגיה הבסיסית של הגידול12. במחקר של HCC, רדיאומיקה יושמה בהצלחה בדירוג גידולים, בניבוי של פלישה מיקרו-וסקולרית, בהערכת ביטוי גנים ובניטור תגובה לטיפול. למרות שמספר מחקרים ניסו לפתח מודלים רדיאומיים לניבוי ביטוי של Ki-6713,14, נותרה שונות ניכרת בין המחקרים בגודל המדגם, במודליות הדימות, בשיטות הפקת המאפיינים ובביצועי המודלים. לכן, נדרש מטא-אנליזה סיסטמטית כדי לסנתז באופן כמותי ממצאים הטרוגניים אלו, לבסס הערכות אבחנתיות מאוחדות ורובסטיות, ולזהות מקורות מרכזיים של שונות קלינית ומתודולוגית, ובכך לספק בסיס מבוסס ראיות לסטנדרטיזציה ותרגום קליני בעתיד. בפועל, התרגום הקליני של רדיאומיקה נתקל באתגרים הקשורים לשחזוריות של מאפיינים ומגבלות ספציפיות למודליות, כגון התלות של MRI בפרמטרי הסריקה והתלות של האולטרסאונד במפעיל. כתוצאה מכך, יש להעריך באופן ביקורתי את התועלת הקלינית של מודלים אלה על בסיס הסטנדרטיזציה המתודולוגית שלהם ומצב התיקוף החיצוני שלהם. היישומיות הקלינית והרובסטיות של מודלים אלו טרם הוערכו באופן סיסטמטי. לפיכך, מחקר זה מעריך באופן מקיף את הביצועים האבחנתיים של מודלים רדיאומיים בניבוי מצב ביטוי של Ki-67 ב-HCC, ובכך מספק בסיס מבוסס ראיות לסטנדרטיזציה ותרגום קליני בעתיד.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
אסטרטגיית חיפוש ומקור מידע
בהתאם להצהרת Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015, בוצע חיפוש שיטתי במאגרי המידע PubMed, Web of Science, Cochrane Library ו-Embase מהקמתו של כל מאגר ועד ל-20 באוגוסט 2025, ללא הגבלות שפה (ראו קובץ נספח 1). אסטרטגיית החיפוש נבנתה על ידי קיבוץ מילות מפתח וכותרות נושא (כגון Medical Subject Headings [MeSH] ב-PubMed ו-Emtree ב-Embase) לשלושה בלוקים לוגיים באמצעות האופרטורים הבוליאניים 'AND' ו-'OR'. בלוקים אלו הוחלו על שדות הכותרת, התקציר או הנושא בכל מאגר מידע באופן הבא: (1) רדיאומיקה, מודלים והדמיה: 'radiomics', 'texture analysis', 'image features', 'magnetic resonance imaging' (או 'MRI'), 'tomography, X-ray computed' (או 'CT'), 'ultrasonography' (או 'ultrasound'), 'deep learning', 'machine learning', ו-'logistic'; (2) מחלה: 'hepatocellular carcinoma', 'liver cancer', 'HCC' ו-'hepatoma'; ו-(3) אנטיגן: 'Ki-67 Antigen', 'Ki-67', 'Ki67', ו-'proliferation index'. תחביר החיפוש המדויק הותאם לכלליו הספציפיים של כל מאגר מידע (לדוגמה, שימוש בתגיות [Title/Abstract] ו-[MeSH] ב-PubMed, ובתגיות ':ti,ab' או '/exp' ב-Embase). כמו כן, בוצע חיפוש ידני בביבליוגרפיות של המחקרים שנשלפו, יחד עם מאמרי סקירה רלוונטיים, כדי לזהות פרסומים מתאימים נוספים. פרוטוקול המחקר נרשם רטרוספקטיבית במאגר המידע INPLASY תחת מספר רישום INPLASY202670061.
קריטריוני התאמה
כדי להבטיח בחירה של מחקרים בעלי רלוונטיות קלינית, נקבעה התאמתם של המחקרים שנשלוף באמצעות מסגרת ה-PICOS (אוכלוסייה, התערבות, השוואה, תוצאה ומבנה מחקר).
קריטריוני ההכללה היו כדלקמן: (1) אוכלוסיית מחקר המורכבת ממטופלים שאובחנו עם HCC על בסיס בדיקה היסטופתולוגית של רקמה שנכרתה/נדגמה בביופסיה, או בהתאם להנחיות קליניות והדמייתיות מבוססות; (2) שימוש ברדיאומיקה, למידה עמוקה או מאפייני מרקם הנגזרים ממודליות של הדמיה רפואית (כולל CT, MRI או אולטרסוניגרפיה) לניבוי רמות ביטוי של Ki-67 בגידול; (3) הערכה היסטופתולוגית של רמות ביטוי Ki-67 בדגימות גידול, עם ערך סף מוגדר בבירור לסיווג המטופלים לקבוצות של ביטוי גבוה וביטוי נמוך; (4) זמינות של תוצאות אבחנתיות בצורה של טבלת שכיחות 2 × 2 המאפשרת חישוב של ביצועי הבדיקה; ו-(5) מחקרים קליניים מקוריים שעברו ביקורת עמיתים.
מחקרים הוצאו מהניתוח אם הם (1) היו תקצירים מכנסים, דיווחי מקרה, סקירות שיטתיות או מחקרים שאינם מקוריים; (2) הכילו נתוני תוצאה בלתי מספיקים לצורך ניתוח כמותי; (3) היו פרסומים כפולים; ו-(4) לא היו זמינים בטקסט מלא.
פרוטוקול לסריקת מחקרים ולהפקת נתונים
לביצוע סקירת הספרות, כל הציטוטים שנשלוף ממאגרי המידע האלקטרוניים מוזגו, ורשומות כפולות זוהו והוסרו באופן שיטתי. לאחר מכן, שני חוקרים סרקו באופן בלתי תלוי את הספרות שנותרה בהתבסס על קריטריוני ההכללה וההדרה שהוגדרו מראש. תחילה נבחנו הכותרות והתקצירים, ומחקרים שעמדו בסיכויי התאמה עברו הערכה של הטקסט המלא. כל אי-הסכמה בין שני הסוקרים נפתרה באמצעות דיון או על ידי התייעצות עם חוקר שלישי להשגת קונצנזוס.
לאחר השלמת תהליך הסינון, אותם שני חוקרים חילצו נתונים באופן בלתי תלוי באמצעות טופס חילוץ סטנדרטי שהוגדר מראש. המידע שחולץ כלל מאפייני מחקר בסיסיים, פרטים דמוגרפיים של אוכלוסיית המחקר ונתוני ביצועים אבחנתיים, ובאופן ספציפי, את מספר החיוביים האמיתיים, החיוביים הכוזבים, השליליים האמיתיים והשליליים הכוזבים. עבור מחקרים עם נתונים חסרים או עמימויות שלא נפתרו, יצרנו קשר עם המחברים המקשרים באמצעות דואר אלקטרוני כדי לבקש את הנתונים המקוריים, ומחקרים הוחרגו אם הנתונים הנדרשים נותרו לא זמינים.
הערכת איכות והערכת סיכון להטיות
איכותן של בדיקות האבחון שנכללו הוערכה באמצעות הכלי Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), שפותח על ידי Whiting ואח' באוניברסיטת יורק16. כלי זה מעריך ארבעה תחומים: בחירת מטופלים, בדיקת האינדקס, התקן הייחוס, וזרימה ותזמון. כל תחום דורג מבחינת סיכון להטיות כ"גבוה", "נמוך" או "לא ברור". שני חוקרים ביצעו את הערכת האיכות באופן בלתי תלוי. כל אי-הסכמה נפתרה באמצעות דיון או על ידי התייעצות עם חוקר שלישי להשגת קונצנזוס.
ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות Stata גרסה 16.0 ו-Review Manager (RevMan) גרסה 5.3. RevMan שימש להערכת האיכות המתודולוגית, להערכת הסיכון להטיה וליצירת הסיכומים הוויזואליים המתאימים. דיוק אבחנתי נותח ב-Stata 16.0 באמצעות מודול ה-hierarchical midas. רגישות וסגוליות משוקללות, יחד עם רווחי סמך (CIs) של 95%, נאמדו באמצעות מודל bivariate random-effects. ביצועי האבחון הכוללים סוכמו על ידי בניית עקומת מאפייני הפעלה של מקלט סיכומי היררכי (HSROC) וחישוב השטח תחת העקומה (AUC) המתאים. הטרוגניות בין מחקרים נבחנה באמצעות מבחן Q של Cochran והסטטיסטי I2, כאשר ערכי I2 נמוכים מ-50% או ערכי P של מבחן Q הגבוהים מ-0.10 נחשבו כמעידים על הומוגניות מקובלת. כדי לחקור מקורות פוטנציאליים להטרוגניות, בוצעו ניתוחי תתי-קבוצות שהוגדרו מראש על פי ערכי סף של Ki-67, שיטת הדימות ומודל הניבוי. נוכחות של אפקט סף הוערכה על ידי קביעת מתאם Spearman בין הרגישות שעברה טרנספורמציית logit לבין ה-logit של (1 − סגוליות). הטיה פוטנציאלית בפרסום הוערכה באמצעות מבחן האסימטריה של תרשים המשפך של Deeks. אלא אם צוין אחרת, כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, ומובהקות סטטיסטית הוגדרה כ-P < 0.05.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מאפייני המחקרים שנכללו
באמצעות חיפוש שיטתי במאגרי מידע אלקטרוניים, זוהו בתחילה 3,923 מחקרים לסריקה. לאחר הדרה של 2,032 רשומות כפולות ו-1,719 מחקרים לא רלוונטיים, 172 מאמרים עברו סקירה של הטקסט המלא. בהתבס על קריטריוני ההכלה וההדרה שהוגדרו מראש, 17 מחקרים13,14,17,18,19,20,21
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מטא-אנליזה שיטתית זו העריכה את הביצועים האבחנאיים של מאפיינים רדיומיים לניבוי ביטוי של Ki-67 ב-HCC. הרגישות המשולבת הייתה 0.87, הספציפיות המשולבת הייתה 0.79, וה-AUC הסיכומי היה 0.90. למרות שההערכות היו דומות באופן כללי בין תתי-הקבוצות שנבדקו, הטרוגניות משמעותית מגבילה את היכולת להכליל את ההערכות המשולבות. ממצאים אלו מצביעים על כך שרדיאומיקה עשויה להוות השלמה להערכה מבוססת רקמה, אך התועלת הקלינית שלה דורשת תיקוף נוסף.
הערך האבחנתי המרכזי של חיזוי לא פולשני מבוסס רדיאומיקה לרמות הביטוי של Ki-67 ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מנהל סקירה (Review Manager) | Nordic Cochrane Centre | גרסה 5.3 | הערכת סיכון להטיה ומיפוי |
| Stata | StataCorp | גרסה 16.0 | מטא-אנליזה דיאגנוסטית באמצעות מודול midas |
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.