מאמר מחקר

מטא-אנליזה של מודלים מבוססי רדיאומיקה להערכה טרום-ניתוחית של סטטוס Ki-67 בקרצינומה של תאי הכבד

51 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70716

⸱

25 באוגוסט 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, The Third Affiliated Hospital of Jiaxing University (Zhejiang Rongjun Hospital)

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

מטא-אנליזה זו של 17 מחקרים (1,708 חולים עם hepatocellular carcinoma) מצאה ערכים מאוחדים של רגישות, סגוליות ושטח תחת העקומה (AUC) של 0.87, 0.79 ו-0.90, בהתאמה, לניבוי רדיומי של ביטוי גבוה של Ki-67; הטרוגניות משמעותית מצביעה על צורך במחקר סטנדרטי.

תקציר

מחקר זה נועד להעריך את הערך האבחנאי של מאפיינים רדיומיים בניבוי רמות ביטוי של Ki-67 בקרצינומה של תאי הכבד (HCC) באמצעות מטא-אנליזה. בוצע חיפוש שיטתי במאגרי מידע אלקטרוניים, כולל PubMed, Web of Science, the Cochrane Library ו-Embase, עבור מחקרים קליניים רלוונטיים שפורסמו עד ל-20 באוגוסט 2025. נכללו מחקרים שהשתמשו במאפיינים רדיומיים כדי לנבא רמות ביטוי של Ki-67 בחולי HCC. נבחנו רגישות, סגוליות ועקומות מאפייני תפעול של מקלט (ROC) מסכמות, וחושב השטח תחת העקומה (AUC). בסך הכל נכללו 17 מחקרים שכללו 1,708 חולי HCC. הרגישות המאוחדת הייתה 0.87 (רווח בר סמך [CI] של 95%, 0.81–0.91), הסגוליות המאוחדת הייתה 0.79 (95% CI, 0.71–0.85), וה-AUC הכולל היה 0.90 (95% CI, 0.87–0.93). ערכי ה-AUC המאוחדים עבור ערכי סף של Ki-67 של 10% ו->10% היו 0.89 (95% CI, 0.86–0.92) ו-0.90 (95% CI, 0.87–0.92), בהתאמה. ערכי ה-AUC עבור מאפיינים רדיומיים שהופקו מדימות תהודה מגנטית (MRI) ומאולטרסאונד היו 0.88 (95% CI, 0.85–0.91) ו-0.92 (95% CI, 0.89–0.94), בהתאמה. ה-AUC עבור מודלים של ניבוי המבוססים על רגרסיה לוגיסטית היה 0.89 (95% CI, 0.86–0.92). מאפיינים רדיומיים הראו ביצועים אבחנאיים מאוחדים מבטיחים לניבוי ביטוי גבוה של Ki-67 ב-HCC. עם זאת, נצפתה הטרוגניות משמעותית בין המחקרים שנכללו. נדרש מחקר סטנדרטי נוסף כדי לתקף ממצאים אלה.

מבוא

במהלך העשור האחרון, השכיחות וההיגבויות של סרטן הכבד עלו באופן הדרגתי, מה שהפך אותו לנטל מחלה משמעותי וגובר ברחבי העולם. באופן ספציפי, קרצינומה של תאי הכבד (HCC) מהווה 90% מכלל האבחנות של סרטן כבד ראשוני ומייצגת את הסיבה הרביעית הנפוצה ביותר למוות מסרטן בעולם, עם 840,000 מקרים חדשים שדווחו בשנת 20181,2. למרות התקדמויות אחרונות בטכניקות כירורגיות, התערבויות מקומיות וטיפולים סיסטמיים, הפרוגנוזה לטווח ארוך של חולי HCC נותרת תת-אופטימלית, כאשר שיעורי ההישרדות הכוללת למשך 5 שנים נעים בין 13% ל-36%3,4,5. הדבר נובע במידה רבה מההתחלה האינסדיוסית של המחלה, מקשיים באבחון מוקדם ומההטרוגניות הביולוגית הגבוהה של הגידול. אתגרים אלה מדגישים מגבלה קריטית של אסטרטגיות האבחון הנוכחיות: הערכות היסטופתולוגיות מסורתיות הן פולשניות ואינן מסוגלות לספק הערכה מקיפה ובזמן אמת של ביולוגיית הגידול הדינמית. לפיכך, פיתוח כלים חדשניים ולא פולשניים שיכולים לכמת במדויק את הפוטנציאל הממאיר האינהרנטי של גידולים הוא חשוב לקידום רפואה מותאמת אישית ב-HCC.

מבין סממנים ביולוגיים מולקולריים פרוגנוסטיים שונים, Ki-67 הוא אינדיקטור מבוסס לשגשוג תאי והוא קשור באופן הדוק לפרוגנוזה במספר סוגי גידולים ממאירים. Ki-67 משקף את הפעילות הפרוליפרטיבית ומבוטא באופן נרחב בתאי גידול; ביטוי גבוה שלו נמצא במתאם חזק עם פלישתיות מוגברת ודיפרנציאציה נמוכה, ומשמש כחוזה לאגרסיביות הגידול6. ב-HCC, מספר מחקרים אישרו כי ביטוי גבוה של Ki-67 קשור באופן מובהק לגודל גידול גדול יותר, פלישה וסקולרית, דרגת Edmondson–Steiner גבוהה יותר ושלב מתקדם של גרורות בבלטי לימפה. יתרה מכך, הוא משמש כחוזה עצמאי להישנות לאחר ניתוח ולהישרדות כללית נמוכה יותר7,8,9,10. כיוון שרמות הביטוי של Ki-67 משקפות את המצב הפרוליפרטיבי של תאי הגידול — כאשר רמות גבוהות מעידות על פלישתיות רבה יותר והתקדמות מהירה יותר של המחלה — לסממן ביולוגי זה ערך ניכר בסטרטפיקציה פרוגנוסטית, בקבלת החלטות טיפוליות ובניטור טיפולי ב-HCC. עם זאת, ההערכה הקלינית הנוכחית של Ki-67 מסתמכת על דגימת רקמה פולשנית. גישה זו אינה כרוכה בסיכונים פרוצדורליים ובאי-נוחות למטופל בלבד, אלא חשוב מכך, לאור ההטרוגניות המרחבית והזמנית המשמעותית של HCC, ביופסיה בודדת עלולה שלא לייצג את המצב הפרוליפרטיבי הכולל של הגידול, מה שעלול להוביל לפרשנות קלינית שגויה11. לכן, קיים צורך קליני דחוף בשיטה לא פולשנית וניתנת לשחזור, שתוכל ללכוד באופן מקיף את ההטרוגניות המרחבית של ביטוי Ki-67.

עלייתה של הרדיאומיקה (radiomics) מציעה גישה פוטנציאלית לטיפול במגבלה זו. רדיאומיקה כוללת הפקה בקיבולת גבוהה (high-throughput) של מאפיינים כמותיים רבים מדימויים רפואיים סטנדרטיים, כגון טומוגרפיה ממוחשבת (CT), דימות בתהודה מגנטית (MRI), או טומוגרפיה באמצעות פוזיטרונים (PET), ובניית מודלים ניבויים באמצעות אלגוריתמים של למידת מכונה או למידה עמוקה כדי לפענח את הביולוגיה הבסיסית של הגידול12. במחקר של HCC, רדיאומיקה יושמה בהצלחה בדירוג גידולים, בניבוי של פלישה מיקרו-וסקולרית, בהערכת ביטוי גנים ובניטור תגובה לטיפול. למרות שמספר מחקרים ניסו לפתח מודלים רדיאומיים לניבוי ביטוי של Ki-6713,14, נותרה שונות ניכרת בין המחקרים בגודל המדגם, במודליות הדימות, בשיטות הפקת המאפיינים ובביצועי המודלים. לכן, נדרש מטא-אנליזה סיסטמטית כדי לסנתז באופן כמותי ממצאים הטרוגניים אלו, לבסס הערכות אבחנתיות מאוחדות ורובסטיות, ולזהות מקורות מרכזיים של שונות קלינית ומתודולוגית, ובכך לספק בסיס מבוסס ראיות לסטנדרטיזציה ותרגום קליני בעתיד. בפועל, התרגום הקליני של רדיאומיקה נתקל באתגרים הקשורים לשחזוריות של מאפיינים ומגבלות ספציפיות למודליות, כגון התלות של MRI בפרמטרי הסריקה והתלות של האולטרסאונד במפעיל. כתוצאה מכך, יש להעריך באופן ביקורתי את התועלת הקלינית של מודלים אלה על בסיס הסטנדרטיזציה המתודולוגית שלהם ומצב התיקוף החיצוני שלהם. היישומיות הקלינית והרובסטיות של מודלים אלו טרם הוערכו באופן סיסטמטי. לפיכך, מחקר זה מעריך באופן מקיף את הביצועים האבחנתיים של מודלים רדיאומיים בניבוי מצב ביטוי של Ki-67 ב-HCC, ובכך מספק בסיס מבוסס ראיות לסטנדרטיזציה ותרגום קליני בעתיד.

פרוטוקול

אסטרטגיית חיפוש ומקור מידע
בהתאם להצהרת Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015, בוצע חיפוש שיטתי במאגרי המידע PubMed, Web of Science, Cochrane Library ו-Embase מהקמתו של כל מאגר ועד ל-20 באוגוסט 2025, ללא הגבלות שפה (ראו קובץ נספח 1). אסטרטגיית החיפוש נבנתה על ידי קיבוץ מילות מפתח וכותרות נושא (כגון Medical Subject Headings [MeSH] ב-PubMed ו-Emtree ב-Embase) לשלושה בלוקים לוגיים באמצעות האופרטורים הבוליאניים 'AND' ו-'OR'. בלוקים אלו הוחלו על שדות הכותרת, התקציר או הנושא בכל מאגר מידע באופן הבא: (1) רדיאומיקה, מודלים והדמיה: 'radiomics', 'texture analysis', 'image features', 'magnetic resonance imaging' (או 'MRI'), 'tomography, X-ray computed' (או 'CT'), 'ultrasonography' (או 'ultrasound'), 'deep learning', 'machine learning', ו-'logistic'; (2) מחלה: 'hepatocellular carcinoma', 'liver cancer', 'HCC' ו-'hepatoma'; ו-(3) אנטיגן: 'Ki-67 Antigen', 'Ki-67', 'Ki67', ו-'proliferation index'. תחביר החיפוש המדויק הותאם לכלליו הספציפיים של כל מאגר מידע (לדוגמה, שימוש בתגיות [Title/Abstract] ו-[MeSH] ב-PubMed, ובתגיות ':ti,ab' או '/exp' ב-Embase). כמו כן, בוצע חיפוש ידני בביבליוגרפיות של המחקרים שנשלפו, יחד עם מאמרי סקירה רלוונטיים, כדי לזהות פרסומים מתאימים נוספים. פרוטוקול המחקר נרשם רטרוספקטיבית במאגר המידע INPLASY תחת מספר רישום INPLASY202670061.

קריטריוני התאמה
כדי להבטיח בחירה של מחקרים בעלי רלוונטיות קלינית, נקבעה התאמתם של המחקרים שנשלוף באמצעות מסגרת ה-PICOS (אוכלוסייה, התערבות, השוואה, תוצאה ומבנה מחקר).

קריטריוני ההכללה היו כדלקמן: (1) אוכלוסיית מחקר המורכבת ממטופלים שאובחנו עם HCC על בסיס בדיקה היסטופתולוגית של רקמה שנכרתה/נדגמה בביופסיה, או בהתאם להנחיות קליניות והדמייתיות מבוססות; (2) שימוש ברדיאומיקה, למידה עמוקה או מאפייני מרקם הנגזרים ממודליות של הדמיה רפואית (כולל CT, MRI או אולטרסוניגרפיה) לניבוי רמות ביטוי של Ki-67 בגידול; (3) הערכה היסטופתולוגית של רמות ביטוי Ki-67 בדגימות גידול, עם ערך סף מוגדר בבירור לסיווג המטופלים לקבוצות של ביטוי גבוה וביטוי נמוך; (4) זמינות של תוצאות אבחנתיות בצורה של טבלת שכיחות 2 × 2 המאפשרת חישוב של ביצועי הבדיקה; ו-(5) מחקרים קליניים מקוריים שעברו ביקורת עמיתים.

מחקרים הוצאו מהניתוח אם הם (1) היו תקצירים מכנסים, דיווחי מקרה, סקירות שיטתיות או מחקרים שאינם מקוריים; (2) הכילו נתוני תוצאה בלתי מספיקים לצורך ניתוח כמותי; (3) היו פרסומים כפולים; ו-(4) לא היו זמינים בטקסט מלא.

פרוטוקול לסריקת מחקרים ולהפקת נתונים
לביצוע סקירת הספרות, כל הציטוטים שנשלוף ממאגרי המידע האלקטרוניים מוזגו, ורשומות כפולות זוהו והוסרו באופן שיטתי. לאחר מכן, שני חוקרים סרקו באופן בלתי תלוי את הספרות שנותרה בהתבסס על קריטריוני ההכללה וההדרה שהוגדרו מראש. תחילה נבחנו הכותרות והתקצירים, ומחקרים שעמדו בסיכויי התאמה עברו הערכה של הטקסט המלא. כל אי-הסכמה בין שני הסוקרים נפתרה באמצעות דיון או על ידי התייעצות עם חוקר שלישי להשגת קונצנזוס.

לאחר השלמת תהליך הסינון, אותם שני חוקרים חילצו נתונים באופן בלתי תלוי באמצעות טופס חילוץ סטנדרטי שהוגדר מראש. המידע שחולץ כלל מאפייני מחקר בסיסיים, פרטים דמוגרפיים של אוכלוסיית המחקר ונתוני ביצועים אבחנתיים, ובאופן ספציפי, את מספר החיוביים האמיתיים, החיוביים הכוזבים, השליליים האמיתיים והשליליים הכוזבים. עבור מחקרים עם נתונים חסרים או עמימויות שלא נפתרו, יצרנו קשר עם המחברים המקשרים באמצעות דואר אלקטרוני כדי לבקש את הנתונים המקוריים, ומחקרים הוחרגו אם הנתונים הנדרשים נותרו לא זמינים.

הערכת איכות והערכת סיכון להטיות
איכותן של בדיקות האבחון שנכללו הוערכה באמצעות הכלי Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), שפותח על ידי Whiting ואח' באוניברסיטת יורק16. כלי זה מעריך ארבעה תחומים: בחירת מטופלים, בדיקת האינדקס, התקן הייחוס, וזרימה ותזמון. כל תחום דורג מבחינת סיכון להטיות כ"גבוה", "נמוך" או "לא ברור". שני חוקרים ביצעו את הערכת האיכות באופן בלתי תלוי. כל אי-הסכמה נפתרה באמצעות דיון או על ידי התייעצות עם חוקר שלישי להשגת קונצנזוס.

ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות Stata גרסה 16.0 ו-Review Manager (RevMan) גרסה 5.3. RevMan שימש להערכת האיכות המתודולוגית, להערכת הסיכון להטיה וליצירת הסיכומים הוויזואליים המתאימים. דיוק אבחנתי נותח ב-Stata 16.0 באמצעות מודול ה-hierarchical midas. רגישות וסגוליות משוקללות, יחד עם רווחי סמך (CIs) של 95%, נאמדו באמצעות מודל bivariate random-effects. ביצועי האבחון הכוללים סוכמו על ידי בניית עקומת מאפייני הפעלה של מקלט סיכומי היררכי (HSROC) וחישוב השטח תחת העקומה (AUC) המתאים. הטרוגניות בין מחקרים נבחנה באמצעות מבחן Q של Cochran והסטטיסטי I2, כאשר ערכי I2 נמוכים מ-50% או ערכי P של מבחן Q הגבוהים מ-0.10 נחשבו כמעידים על הומוגניות מקובלת. כדי לחקור מקורות פוטנציאליים להטרוגניות, בוצעו ניתוחי תתי-קבוצות שהוגדרו מראש על פי ערכי סף של Ki-67, שיטת הדימות ומודל הניבוי. נוכחות של אפקט סף הוערכה על ידי קביעת מתאם Spearman בין הרגישות שעברה טרנספורמציית logit לבין ה-logit של (1 − סגוליות). הטיה פוטנציאלית בפרסום הוערכה באמצעות מבחן האסימטריה של תרשים המשפך של Deeks. אלא אם צוין אחרת, כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, ומובהקות סטטיסטית הוגדרה כ-P < 0.05.

תוצאות

מאפייני המחקרים שנכללו
באמצעות חיפוש שיטתי במאגרי מידע אלקטרוניים, זוהו בתחילה 3,923 מחקרים לסריקה. לאחר הדרה של 2,032 רשומות כפולות ו-1,719 מחקרים לא רלוונטיים, 172 מאמרים עברו סקירה של הטקסט המלא. בהתבס על קריטריוני ההכלה וההדרה שהוגדרו מראש, 17 מחקרים13,14,17,18,19,20,21,2,23,24,25,26,27,28,29,30,31 נכללו בסופו של דבר במטא-אנליזה (איור 1).

המאפיינים הבסיסיים של המחקרים שנכללו מסוכמים בטבלה 1. 17 מחקרים אלו כללו סך של 1,708 חולים עם HCC, מתוכם ל-962 הייתה ביטוי גבוה של Ki-67 ול-746 הייתה ביטוי נמוך. ערכי סף שונים עבור ביטוי Ki-67 יושמו במחקרים השונים: 8 מחקרים השתמשו ב-10%, בעוד ששאר ה-9 השתמשו בספים של >10%, שנעו בין 14% ל-50%; MRI היה המקור הנפוץ ביותר למאפיינים רדיומיים (n = 9), ואחריו אולטרסאונד (n = 5) ו-CT (n = 3). עשרה מחקרים השתמשו במאפיינים רדיומיים בלבד לניבוי Ki-67, בעוד ש-7 האחרים שילבו מאפיינים רדיומיים וקליניים כדי לבנות מודלים ניבוייים. מבחינת טכניקות מידול, רגרסיה לוגיסטית הופעלה ב-14 מחקרים, ומודלים של למידת מכונה, כולל support vector machine (SVM, n = 2) ו-Xception (n = 1), שימשו ב-3 מחקרים. בנוסף, 5 מחקרים היו בעלי עיצוב פרוספקטיבי, ו-12 היו רטרוספקטיביים.

הערך האבחנאי של מאפיינים רדיומיים לניבוי ביטוי Ki-67
בסך הכל נכללו 17 מחקרים שהעריכו את הדיוק האבחנאי של מאפיינים רדיומיים בניבוי רמות ביטוי של Ki-67 ב-HCC. מטא-אנליזה בעלת אפקטים אקראיים הראתה רגישות משולבת של 0.87 (95% CI: 0.81–0.91) וסגוליות משולבת של 0.79 (95% CI: 0.71–0.85) לניבוי ביטוי גבוה של Ki-67. נצפתה הטרוגניות משמעותית בין המחקרים (רגישות: I2 = 80.81%; סגוליות: I2 = 86.86%), כפי שמוצג ב-איור 2. מקדם המתאם של Spearman היה −0.062 (P = 0.814), מה שמעיד על היעדר אפקט סף מובהק סטטיסטית. ניתוח SROC הניב AUC של 0.90 (95% CI: 0.87–0.93), המעיד על ביצועים אבחנאיים משולבים גבוהים (איור 3).

ערכי סף של Ki-67 וביצועים אבחנתיים
בתת-קבוצה שבה נעשה שימוש בערך סף של 10% עבור Ki-67, המודל האבחנתי המבוס על רדיאומיקה הדגים ביצועים חזקים, עם רגישות משוקללת של 0.87 (רווח ברת סמך של 95%: 0.78–0.93), סגוליות של 0.76 (רווח ברת סמך של 95%: 0.60–0.87) ו-AUC של 0.89 (רווח ברת סמך של 95%: 0.86–0.92), המעידים על דיוק אבחנתי גבוה בסף זה (איור 4 ו- איור משלים S1). בתת-הקבוצה עם ערכי סף של Ki-67 >10%, המודל הראה רגישות משולבת (pooled sensitivity) של 0.87 (95% CI: 0.79–0.92), סגוליות (specificity) של 0.80 (95% CI: 0.71–0.86), ו-AUC של 0.90 (95% CI: 0.87–0.92) (איור 5 ו- איור משלים S2).

שיטות דימות וערך אבחנתי
בתת-קבוצה שהשתמשה במאפיינים רדיומיים המופקים מ-MRI, הרגישות המאוחדת הייתה 0.86 (95% CI: 0.7–0.92), הסגוליות הייתה 0.7 (95% CI: 0.65–0.85), וה-AUC היה 0.8 (95% CI: 0.85–0.91), כפי שמוצג ב-איור 6 וב-איור משלים S3. תת-הקבוצה המבוססת על רדיומיקה של אולטרסאונד הראתה רגישות של 0.8 (95% CI: 0.74–0.95), סגוליות של 0.81 (95% CI: 0.61–0.92), ו-AUC של 0.92 (95% CI: 0.89–0.94) (איור 7 ו-איור משלים S4). בנוסף, שלושה מחקרים השתמשו במאפיינים רדיומיים מבוססי CT20,25,30; עם זאת, בשל גודל המדגם המוגבל, לא בוצע מטא-אנליזה עבור תת-קבוצה זו. מחקרים אלו דיווחו על רגישויות הנעות בין 0.78 ל-0.963, סגוליות בין 0.75 ל-0.87, וערכי AUC שבין 0.836 ל-0.903 (טבלה 2).

מודלים ניבויים וביצועים אבחנתיים
בתת-הקבוצה שהשתמשה במודלים של רגרסיה לוגיסטית, הרגישות המאוחדת הייתה 0.86 (95% CI: 0.79–0.90), הסגוליות הייתה 0.78 (95% CI: 0.68–0.85), וה-AUC היה 0.89 (95% CI: 0.86–0.92) (איור 8 ו-איור משלים S5). הערכות אלו היו דומות לתוצאות הכלליות. יתרה מכך, שלושה מחקרים השתמשו במודלים של למידת מכונה: שניים השתמשו ב-SVM14,28, שדיווחו על ערכי AUC של 0.94 ו-0.986, רגישויות של 0.95 ו-0.973, וסגוליות של 0.91 ו-0.8397, בהתאמה. מחקר אחד השתמש במודל Xception24, עם AUC של 0.8, רגישות של 0.76 וסגוליות של 0.78 (טבלה 2).

סיכון להטיה
הערכת QUADAS-2 הצביעה על כך שרוב התחומים נקבעו כבעלי סיכון נמוך להטיה, עם מספר דירוגים גבוהים או לא ברורים בבחירת המטופלים ובזרימה והתזמון (Supplemental Figure S6 ו- Supplemental Figure S7). בדיקת האסימטריה של תרשים המשפך של Deeks לא הראתה עדות להטיית פרסום מובהקת סטטיסטית (P = 0.42) (Supplemental Figure S8).

באופן כללי, ההערכות המאוחדות הצביעו על ביצועים דיאגנוסטים גבוהים לחיזוי רדיומי של ביטוי Ki-67, אך ההטרוגניות המשמעותית בין המחקרים מגבילה את היכולת להכליל את הממצאים.

זמינות נתונים
נתוני רמת המחקר שהופקו מ-17 המחקרים שנכללו ושימשו למטא-אנליזה זו מופיעים בקובץ משלים 2.

תרשים זרימה לזיהוי מחקרים; סינון רשומות, קריטריוני החרגה, תוצאות ההכללה במטא-אנליזה.
איור 1תרשים זרימה של בחירת המחקרים. תרשים הזרימה מציג את תהליך חיפוש הספרות, הסינון, הערכת הזכאות והכללת המחקרים בהתאם ל-PRISMA 2020. קיצור: PRISMA = Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

תרשים Forest plot; ניתוח רגישות וסגוליות על פני מספר מחקרים; תוצאת השוואת נתונים.
איור 2רגישות וסגוליות של רדיאומיקה לניבוי ביטוי Ki-67 בקרצינומה של התאי הכבדיים. תרשימי יער (forest plots) בזוגים מציגים הערכות רגישות וסגוליות ספציפיות למחקר והערכות מאוחדות. ריבועים מייצגים הערכות של מחקרי בודדים, קווים אופקיים מייצגים רווחי סמך של 95%, ומעוינים מייצגים הערכות מאוחדות. קיצור: CI = רווח סמך. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

דיאגרמת SROC עם קווי מתאר של חיזוי וביטחון, המציגה נתוני רגישות מול סגוליות.
איור 3ביצועים אבחנתיים כוללים של רדיומיקה לניבוי ביטוי Ki-67 בקרצינומה של התאים הכבדיים. עקומת ה-SROC מציגה את נקודת העבודה המסכמת (רגישות, 0.87; סגוליות, 0.79), את קו המתאר של רווח ברטחון של 95% ואת קו המתאר של חיזוי של 95%; ה-AUC היה 0.90. קיצורים: AUC = שטח תחת העקומה; SROC = מאפייני הפעלה של מקבל מסכמים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

עקומת SROC עם חיזוי, קווי מתאר של רווח סמך; גרף רגישות-סגוליות; דיוק אבחנתי.
איור 4ביצועים אבחנתיים של תת-הקבוצה עם ערך סף (cutoff) של 10% ל-Ki-67. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

עקומת ה-SROC מציגה את הביצועים האבחנתיים של מחקרים המשתמשים בערך סף (cutoff) של 10% ל-Ki-67; ה-AUC היה 0.89. קיצורים: AUC = שטח תחת העקומה; SROC = מאפייני תפעול של מקלט מסכם.

דיאגרמת עקומת SROC עם קווי מתאר של חיזוי, רגישות מול סגוליות, דיוק בדיקה אבחנתית.
איור 5: ביצועים אבחנאיים של תת-הקבוצה עם נקודות חיתוך של Ki-67 > 10%. עקומת ה-SROC מציגה את הביצועים האבחנתיים של מחקרים המשתמשים בערכי סף (cutoffs) של Ki-67 > 10%; ה-AUC היה 0.90. קיצורים: AUC = השטח תחת העקום; SROC = מאפייני תפעול של מקלט מסכם. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

תרשים עקומת SROC המציג רגישות מול סגוליות עם קווי מתאר של תחזית וביטחון.
איור 6ביצועים דיאגנוסטיים של מודלים רדיומיים המבוססים על MRI. עקומת ה-SROC מציגה את הביצועים האבחנתיים המשולבים של מאפיינים רדיומיים שהופקו מ-MRI; ה-AUC היה 0.8. קיצורים: AUC = שטח תחת העקומה; MRI = דימות בתהודה מגנטית; SROC = מאפייני תגובה של מקלט מסכם. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

תרשים עקומת SROC עם חיזוי, קווי מתאר של רמת ביטחון עבור ניתוח רגישות וסגוליות.
איור 7ביצועים אבחנתיים של מודלים רדיומיים מבוססי אולטרסאונד. עקומת ה-SROC מציגה את ביצועי האבחון המשולבים של מאפיינים רדיומיים שהופקו באמצעות אולטרסאונד; ה-AUC היה 0.92. קיצורים: AUC = שטח תחת העקומה; SROC = מאפייני תפעול של מקלט מסכם. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

גרף עקומת SROC עם תחזית, קווי מתאר של רווח סמך; ניתוח רגישות מול סגוליות.
איור 8ביצועים אבחנאיים של מודלים של רגרסיה לוגיסטית. עקומת ה-SROC מציגה את הביצועים האבחנתיים המאוחדים של מודלים רדיומיים שנבנו באמצעות רגרסיה לוגיסטית; ה-AUC היה 0.89. קיצורים: AUC = השטח תחת העקומה; SROC = מאפייני הפעלה של קולט מסכם. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של דמות זו.

מחקרמבנה המחקרגודל מדגםגילגברים (%)שיטת דימותסט מאפייניםמודל ניבויסגמנטציהתיקוףסף Ki-67Ki-67 גבוהKi-67 נמוך
Hu, 2017רטרוספקטיבי5754.23 ± 1.1378.95MRIרדיאומיקהמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתללא תיקוף10%4116
Yao, 2018רטרוספקטיבי45.5 ± 10.442.37אולטרסאונדרדיאומיקהSVMידניתתיקוף פנימי25%2321
Chen, 2020רטרוספקטיבי18051.2 ± 10.3882.8MRIרדיאומיקהמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתללא תיקוף50%34146
Ye, 2019פרוספקטיבי8950.72 ± 11.4076.4MRIרדיאומיקה וגורמים קלינייםמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתתיקוף פנימי15%4940
Ye, 2020פרוספקטיבי10350.90 ± 1.937.67MRIרדיאומיקהמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתללא תיקוף10%7330
Wu, 2020רטרוספקטיבי7458.6181.08CTרדיאומיקהמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתללא תיקוף10%5420
Shi, 2020פרוספקטיבי525.7 ± 12.875.MRIרדיאומיקהמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתללא תיקוף10%3517
Fan, 2021רטרוספקטיבי10361.0 (50.3–68.0)76.7MRIרדיאומיקה וגורמים קלינייםמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתתיקוף פנימי14%8023
Jing, 2021רטרוספקטיבי8153.5276.54MRIרדיאומיקהמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתללא תיקוף10%6714
Hu, 202רטרוספקטיבי8759.38 ± 1.138.51MRIרדיאומיקהXceptionידניתתיקוף פנימי20%4047
Wu, 202רטרוספקטיבי12058.1290.CTרדיאומיקה וגורמים קלינייםמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתתיקוף פנימי20%6357
Dong, 202פרוספקטיבי6059.35 ± 10.077.2אולטרסאונדרדיאומיקהמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתתיקוף פנימי10%3723
Liu, 202רטרוספקטיבי73גיל >5 שנים: 71.%87.7MRIרדיאומיקה וגורמים קלינייםמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתתיקוף פנימי25%3538
Zhang, 2023רטרוספקטיבי16857.0 (49.0–64.0)81.5אולטרסאונדרדיאומיקה וגורמים קלינייםSVMידניתתיקוף פנימי10%13137
Huang, 202פרוספקטיבי1205.2 ± 1.292.5אולטרסאונדרדיאומיקהמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתללא תיקוף10%3684
Zhao, 2023רטרוספקטיבי12056.5 ± 9.5387.5CTרדיאומיקה וגורמים קלינייםמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתתיקוף פנימי14%7149
Zhang, 2024רטרוספקטיבי1755.2 ± 1.486.4אולטרסאונדרדיאומיקה וגורמים קלינייםמודל רגרסיה לוגיסטיתידניתתיקוף פנימי20%9384

טבלה 1: מאפיינים בסיים של המחקרים שנכללו. מאפיינים של 17 המחקרים, כולל מערך המחקר, גודל המדגם, שיטת ההדמיה, קבוצת מאפיינים, מודל חיזוי, סגמנטציה, תיקוף, נקודת חיתוך (cutoff) ל-Ki-67 ומספרי קבוצות ביטוי. קיצורים: CT = computed tomography; MRI = magnetic resonance imaging; SVM = support vector machine.

תת-קבוצהמקוררגישותספציפיותשטח תחת העקומה (AUC)
CT (צילום מחשב)200.9630.750.836
CT (טומוגרפיה ממוחשבת)250.7780.8770.84 (רווח ברחשה של 95%, 0.813–0.936)
CT (סריקת מחשב)300.860.790.903 (95% CI, 0.849–0.956)
מודל למידת מכונה140.950.910.94
מודל למידת מכונה240.760.780.8
מודל למידת מכונה280.9730.83970.986 (רווח ברכה של 95%, 0.95–0.98)

טבלה 2: ביצועים אבחוניים של מודלים רדיומיים מבוססי CT ומודלים מתקדמים של למידה מכונה. ערכי רגישות, סגוליות ו-AUC שדווחו במחקרים הבודדים המבוססים על CT ולמידת מכונה מתקדמת. קיצורים: AUC = שטח תחת העקומה; CI = רווח בר-סמך; CT = טומוגרפיה ממוחשבת.

איור משלים S1: רגישות וסגוליות בתת-קבוצה עם ערך סף של 10% עבור Ki-67. תרשימי יער (forest plots) בזוגות מציגים הערכות ספציפיות למחקר והערכות מאוחדות עם 95% CIs. קיצור: CI = confidence interval (רווח בר-סמך). אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.

איור משלים S2: רגישות וסגוליות בתת-הקבוצה עם נקודות חיתוך של Ki-67 > 10%. תרשימי יער (Forest plots) זוגיים מציגים הערכות ספציפיות למחקר והערכות מאוחדות עם רווחי סמך (CIs) של 95%. קיצור: CI = רווח סמך. אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים S3: רגישות וסגוליות של מודלים רדיומיים מבוססי MRI. תרשימי יער (forest plots) זוגיים מציגים אומדנים ספציפיים למחקר ואומדנים מאוחדים עם 95% CIs. קיצורים: CI = confidence interval; MRI = magnetic resonance imaging. נא ללחוץ כאן להורדת הקובץ.

איור משלים S4: רגישות וסגוליות של מודלים רדיומיים מבוססי אולטרסאונד. תרשימי יער (forest plots) זוגיים מציגים הערכות ספציפיות למחקר והערכות מאוחדות עם 95% CIs. קיצור: CI = confidence interval (רווח סמך). אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים S5: רגישות וסגוליות של מודלים של רגרסיה לוגיסטית. תרשימי יער (forest plots) מזווגים מראים הערכות ספציפיות למחקר והערכות מאוחדות עם 95% CIs. קיצור: CI = confidence interval. אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים S6: גרף איכות מתודולוגית. הגרף מציג את הפרופורציות של מחקרים שדורגו כבעלי סיכון נמוך, לא ברור או גבוה להטיה וחששות לגבי ישימות בכל תחום של QUADAS-2. קיצור: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.

איור משלים S7: סיכום איכות מתודולוגית. הסיכום ברמת המחקר מציג דירוגים נמוכים, לא ברורים או גבוהים עבור הסיכון להטיה וחששות בנוגע לישימות בכל נחלה של QUADAS-2. קיצור: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים S8: הערכת הטיית פרסום. מבחן האסימטריה של תרשים המשפך של Deeks מראה את הקשר בין השורש הריבועי ההפוך של ESS ל-DOR; P = 0.42. קיצורים: DOR = diagnostic odds ratio; ESS = effective sample size. אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

קובץ משלים 1: רשימת הבדיקה PRISMA 2020. רשימת הבדיקה המלאה מתעדת את העמידה בדרישות הדיווח עבור הסקירה הסיסטמטית ומטא-אנליזה האבחנתית. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ.

קובץ משלים 2: נתונים שחולצו עבור המטא-אנליזה האבחנתית. חוברת העבודה כוללת את הנתונים שחולצו ברמת המחקר, כולל מאפייני מטופלים, פרטי המודל וערכי ביצועים אבחנתיים ששימשו עבור הניתוחים המאוחדים. אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

דיון

מטא-אנליזה שיטתית זו העריכה את הביצועים האבחנאיים של מאפיינים רדיומיים לניבוי ביטוי של Ki-67 ב-HCC. הרגישות המשולבת הייתה 0.87, הספציפיות המשולבת הייתה 0.79, וה-AUC הסיכומי היה 0.90. למרות שההערכות היו דומות באופן כללי בין תתי-הקבוצות שנבדקו, הטרוגניות משמעותית מגבילה את היכולת להכליל את ההערכות המשולבות. ממצאים אלו מצביעים על כך שרדיאומיקה עשויה להוות השלמה להערכה מבוססת רקמה, אך התועלת הקלינית שלה דורשת תיקוף נוסף.

הערך האבחנתי המרכזי של חיזוי לא פולשני מבוסס רדיאומיקה לרמות הביטוי של Ki-67 טמון ביכולתו להתגבר על המגבלות האינהרנטיות של ביופסיית רקמה, ובכך לאפשר ויזואליזציה וכימות של המאפיינים הביולוגיים הגלובליים של הגידול. כסמן מרכזי של פרוליפרציה תאית, ביטוי של Ki-67 מראה לעיתים קרובות הטרוגניות משמעותית בתוך גידולי HCC ובין נגעים שונים. דגימת ביופסיה משקפת רק את המצב המקומי של האזור שנדגם, מה שגורר סיכון להערכה חסרה32. באמצעות מיצוי וניתוח בקיבולת גבוהה של מאפייני מרקם, מורפולוגיה ועוצמה מכל אזור הגידול, רדיאומיקה יכולה ללכוד באופן מקיף יותר את ההטרוגניות המרחבית הזו ועשויה לייצג טוב יותר את מצב הפרוליפרציה של הגידול33. יתרה מכך, מחקר זה מצא כי רדיאומיקה המבוססת על מודליות אולטרסאונד הראתה AUC משוקלל גבוה של 0.92, נתון המצריך פרשנות שמרנית ולא ראוי להיתפס כעדיפות ישירה על פני MRI. הבחנה זו חשובה מכיוון שרווחי הסמך (CIs) של שתי המודליות הללו חופפים, ומספרן המצומצם של קהלות האולטרסאונד (n = 5) מרחיב באופן טבעי את רווחי החיזוי בגרף ה-SROC.

במקום לבסס עליונות, ממצאים אלה מדגישים את החוזקות הייחודיות והספציפיות למודליות של פלטפורמות דימות שונות. הביצועים האבחנתיים של רדיאומיקה המבוססת על אולטרסאונד עשויים להיות קשורים לרגישות של אולטרסאונד עם חומר ניגוד בלוכד פרפוזיה מיקרו-וסקולרית והמודינמיקה, מידע תפקודי הקשור קשר הדוק לפעילות פרוליפרטיבית תאית34. אף על פי שרדיאומיקה המבוססת הן על אולטרסאונד והן על MRI מראה פוטנציאל אבחנתי מבטיח, נדרשים מחקרי השוואה רחבי היקף של head-to-head כדי להגדיר באופן מלא את המיקום הקליני של כל אחת מהן. למרות שמספרם המוגבל של המחקרים המבוססים על CT מנע ביצוע מטא-אנליזה, מחקרים בודדים הראו גם הם מגמה אבחנאית חיובית, עם ערכי AUC מדווחים שנעו בין 0.836 ל-0.903. דבר זה מרמז על הערך הקליני הפוטנציאלי של מאפייני רדיאומיקה המופקים ממקורות דימות שונים. רדיאומיקה של CT עם חומר ניגוד עשויה ללכוד שינויים המודינמיים ברמה המקרוסקופית ווריאציות בצפיפות המרחבית הקשורות לעיצוב מחדש של המיקרו-וסקולריות ולפרוליפרציה מהירה של תאי גידול. ממצאים איכותניים אלה מצביעים על כך שלמאפייני טקסטורה המופקים מ-CT יש תועלת פוטנציאלית לאפיון לא פולשני של Ki-67, במיוחד בהקשרים קליניים שבהם CT רב-שלבי משמש כמודליות הדימות העיקרית למעקב וניהול של HCC.

ראוי לציין כי מחקר זה זיהה מספר גורמי מפתח שעשויים להשפיע על הביצועים האבחנתיים של המודלים. ראשית, השונות בערכי הסף (cutoff) של ביטוי Ki-67 עשויה להוות מקור משמעותי להטרוגניות. למרות שהמודל הפגין סגוליות (specificity) ו-AUC גבוהים מעט יותר בתת-הקבוצה עם ערך סף >10%, הביצועים בין שתי תת-הקבוצות לא נבדלו באופן מובהק, והחשיבות הקלינית של הבדלים אלו נותרת אינו ודאית. נכון לעכשיו, חסרה הגדרה סטנדרטית לביטוי גבוה של Ki-6735. נדרשים מחקרים עתידיים כדי לקבוע קריטריונים אחידים ולתקף עוד יותר את ההשפעה של ערכי סף שונים על היעילות הניבוית של מודלים רדיאומיים. שנית, בחירת מודליות הדימות משפיעה משמעותית על חילוץ המאפיינים ובניית המודל. יכולת הדימות הרב-פרמטרית של MRI ומאפייני ההגברה הדינמיים של אולטרסאונד מספקים מידע ביולוגי משלים עבור המודלים. לבסוף, הבחירה באלגוריתמים למידול ניבוי השפיעה אף היא על הביצועים. מודלים של רגרסיה לוגיסטית הם כיום השכיחים ביותר בשל יכולת הפרשנות והיציבות שלהם. עם זאת, מספר קטן של מחקרים שהשתמשו באלגוריתמים של למידת מכונה (למשל, SVMs) דיווחו על ערכי AUC גבוהים באופן חריג, מה שמרמז כי מודלים לא-ליניאריים מורכבים יותר עשויים להתאים יותר למיפוי של מערכות היחסים המורכבות בין מאפייני דימות רב-ממדיים לבין ביטוי Ki-67. עם זאת, מספרם של מחקרים כאלו מוגבל, ותוצאותיהם דורשות תיקוף נוסף.

אף שער ה-AUC המשולב של 0.90 מעיד על ביצועים אבחנתיים גבוהים, ההטרוגניות המשמעותית ברגישות ובסגוליות מחייבת זהירות, שכן ההערכות משקפות ממוצעים ולא מדד קליני הניתן לשחזור אוניברסלי. מודל האפקטים האקראיים דו-משתני (bivariate random-effects model) לוקח בחשבון שונות בין מחקרים, אך הוא אינו מסיר הבדלים קליניים וטכניים בין המחקרים. תהליכי עבודה של רדיאומיקה (Radiomics) רגישים לשינויים בפרוטוקולי הדמיה, באלגוריתמי שחזור ובחומרת הסורק, והבדלים בעוצמת השדה המגנטי, בעובי הפרוסה ובמערכות אולטרסאונד עשויים היו לתרום להטרוגניות שנצפתה. הקפדה על ה-Image Biomarker Standardization Initiative חשובה לשיפור השחזור הטכני36. עיבוד מקדימה סטנדרטי, הכולל דגימה מחדש של ווקסלים איזוטרופיים ונרמול עוצמה, יחד עם הרמוניזציה של מאפיינים לאחר השליפה37, עשויים לשפר את היכולת להכליל את התוצאות בין מרכזים שונים. מחקרי עתיד פרוספקטיביים צריכים לתעדף שלבי הרמוניזציה מתודולוגיים אלו.

כדי לגשר על הפער בין מחקר מתודולוגי לתועלת קלינית, חיוני להגדיר את הערך המוסף של מודלים רדיומיים לעומת ביומרקרים קליניים ודימות קונבנציונליים. נכון להיום, מדדים ניבויים מבוססים כגון רמות alpha-fetoprotein בסרום ומורפולוגיה מאקרוסקופית של הגידול, כולל גודל הגידול ומצב השוליים, מהווים מרכיבים סטנדרטיים בקבלת החלטות קליניות ב-HCC38. עם זאת, סמנים קונבנציונליים אלו משקפים בעיקר עומס גידולי מערכתי או שינויים מקרו-מבניים. לעומת זאת, רדיומיה מחלצת מאפיינים דיגיטליים רב-ממדיים שאינם נראים לעין, המכמתים הטרוגניות מרחבית ברמת הפיקסל, אשר קשורה ביולוגית לשגשוג תאי ולצפיפות רקמה. במקום להחליף את הסטנדרטים האבחנתיים הקליניים הקיימים, הערך העיקרי של הרדיומיה טמון באינטגרציה הסינרגטית שלה. ראיות קודמות הצביעו על כך שמודלים ניבויים המשלבים חתימות רדיומיות עם גורמי סיכון קליניים קונבנציונליים עולים בעקביות בביצועיהם על מודלים מבוססי קליניקה בלבד או רדיומיה בלבד18,22. בזרימות עבודה קליניות, גישה משולבת זו עשויה לשמש ככלי לא פולשני לסיווג סיכונים. לדוגמה, בחולים עם פרופילים קליניים מעורפלים, מודל משולב של קליניקה ורדיומיה עשוי לדייק את ההערכה הפרה-אופרטיבית של ביטוי Ki-67, ובכך לסייע בהמשך ההערכה ובתכנון הטיפול; נדרשת ולידציה פרוספקטיבית בטרם מודלים כאלה ינחו החלטות קליניות.

התרגום הקליני מוגבל גם על ידי התאמת-יתר (overfitting) במרחבים של מאפיינים רב-ממדיים, תיקוף חיצוני רב-מרכזי עצמאי מוגבל, ויכולת פרשנות מוגבלת של המודלים. רוב המחקרים שנכללו השתמשו ברגרסיה לוגיסטית, בעוד שמספר קטן השתמש בגישות של למידה עמוקה או למידת מכונה לא-ליניארית. ערכי ה-AUC הגבוהים שדווחו על ידי קהלות מחקר ראשוניות אלו מרמזים כי מודלים מתקדמים מצדיקים מחקר נוסף, אך מספרם המוגבל של המחקרים אינו קובע תקרת ביצועים או עליונות על פני רגרסיה לוגיסטית. גישות של בינה מלאכותית ניתנת להסבר (Explainable AI) עשויות לשפר את יכולת הפרשנות של מודלים עתידיים. מטא-אנליזה זו איגדה מודלים המבוססים על רדיאומיקה בלבד ומודלים משולבים של נתונים קליניים ורדיאומיקה, דבר המשקף את הספרות הנוכחית אך מביא עמו הטרוגניות מתודולוגית. מחקרים עתידיים צריכים לדווח על גישות אלו בנפרד ולתקף אותן באופן חיצוני.

למחקר זה ישנן גם מספר מגבלות. ראשית, הקוהורטות שנכללו נלקחו כמעט אך ורק ממוסדות סיניים, דבר המעלה חשש להטיות גיאוגרפיות ואטיולוגיות. מכיוון שהפתוגנזה של HCC במזרח אסיה נשלטת במידה רבה על ידי זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס B, בעוד שבאוכלוסיות מערביות קיימת שכיחות גבוהה יותר של נגיף ההפטיטיס C, שימוש מופרז באלכוהול וסטאטוהפטיטיס לא-אלכוהולית, התאימות הקלינית של מודלים אלו המבוססים על רדיומניקה להקשרים רפואיים גלובליים אחרים טרם הוכחה באופן מלא. שנית, המחקרים שנכללו היו בעיקר רטרוספקטיביים במבנה שלהם ורובם בוצעו במרכז יחיד, ואף על אף שהערכת QUADAS-2 הצביעה על סיכון כולל נמוך להטיה, עדיין קיימת אפשרות להטיית בחירה והטיית מדידה. קריטריוני הפרשנות עבור Ki-67 לא היו מאוחדים באופן מלא בין המחקרים, וערכי ה-cutoff שנבחרו השתנו באופן ניכר (מ-10% עד 50%). למרות שהערכות תתי-הקבוצות היו דומות, שונות זו עדיין עלולה להפריע להשוואתיות של התוצאות. בנוסף, הבדלים בפרמטרי הסריקה, בעובי הפרוסות ובאלגוריתמי השחזור בין ציוד דימות שונה לא היו סטנדרטיים או תוקנו. למרות שקווי תהליך (pipelines) של ניתוח רדיומניקה כוללים בדרך כלל שלבים של סטנדרטיזציה של מאפיינים, פרוטוקולי סריקה לא עקביים נותרים אתגר מרכזי המשפיע על השחזרות המאפיינים ועל התאימות של המודל. לבסוף, הכללה של מספר קטן מדי של מחקרים המשתמשים במודלים של למידת מכונה הגבילה את המסקנות ההשוואתיות בנוגע לעליונות של אלגוריתמים שונים. נדרשים מחקרים עתידיים רב-מרכזיים, פרוספקטיביים ובקנה מידה גדול. בהתבסס על פרוטוקולי רכישת דימות מאוחדים ותקני זיהוי של Ki-67, מחקרים אלו צריכים לבחון הלאה מודלים חיזויים המשלבים תוויות קליניות-רדיומניות ומשתמשים בארכיטקטורות למידה עמוקה מתקדמות יותר כדי לסייע בהעברת הרדיומניקה ממחקר מתודולוגי לכלי שימושי מבחינה קלינית.

מטא-אנליזה זו מסכמת את הראיות הנוכחיות בנוגע לרדיאומיקה לניבוי ביטוי של Ki-67 ב-HCC. מודלים רדיאומיים הראו ביצועים אבחנתיים משולבים גבוהים, אך הטרוגניות משמעותית בין המחקרים, עיצובים רטרוספקטיביים במרכזים בודדים ברובם ותיקוף חיצוני מוגבל מגבילים את הפרשנות הקלינית. הממצאים תומכים בהערכה נוספת של רדיאומיקה כהשלמה פוטנציאלית להערכה פתולוגית; הם אינם מבססים תועלת קלינית. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים רב-מרכזיים המשתמשים בדימות סטנדרטי ובהערכת Ki-67 כדי לבחון את יכולת ההכללה והיישום הקליני.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
מנהל סקירה (Review Manager)Nordic Cochrane Centreגרסה 5.3הערכת סיכון להטיה ומיפוי
StataStataCorpגרסה 16.0מטא-אנליזה דיאגנוסטית באמצעות מודול midas

מקורות

  1. Philips CA, et al. Hepatocellular carcinoma in 2021: an exhaustive update. Cureus. 2021;13(11):e19274.
  2. Llovet JM, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6.
  3. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48.
  4. Feng F, Zhao Y. Hepatocellular carcinoma: prevention, diagnosis, and treatment. Med Princ Pract. 2024;33(5):414-23.
  5. Alawyia B, Constantinou C. Hepatocellular carcinoma: a narrative review on current knowledge and future prospects. Curr Treat Options Oncol. 2023;24(7):711-24.
  6. Andrés-Sánchez N, Fisher D, Krasinska L. Physiological functions and roles in cancer of the proliferation marker Ki-67. J Cell Sci. 2022;135(11):jcs258932.
  7. Hsu HC, et al. Expression of p53 gene in 184 unifocal hepatocellular carcinomas: association with tumor growth and invasiveness. Cancer Res. 1993;53(19):4691-4.
  8. Cao Y, et al. DNA topoisomerase IIα and Ki-67 are prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2017;13(6):4109-16.
  9. Stroescu C, et al. Expression of p53, Bcl-2, VEGF, Ki-67, and PCNA and prognostic significance in hepatocellular carcinoma. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(4):411-7.
  10. Jue C, et al. Vasculogenic mimicry in hepatocellular carcinoma contributes to portal vein invasion. Oncotarget. 2016;7(47):77987-97.
  11. Di Tommaso L, et al. Role of liver biopsy in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2019;25(40):6041-52.
  12. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: images are more than pictures, they are data. Radiology. 2016;278(2):563-77.
  13. Hu XX, et al. Whole-tumor MRI histogram analyses of hepatocellular carcinoma: correlations with Ki-67 labeling index. J Magn Reson Imaging. 2017;46(2):383-92.
  14. Yao Z, et al. Preoperative diagnosis and prediction of hepatocellular carcinoma: radiomics analysis based on multimodal ultrasound images. BMC Cancer. 2018;18(1):1089.
  15. Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
  16. Whiting PF, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529-36.
  17. Chen Y, et al. Diagnostic value of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI for the expression of Ki-67 and microvascular density in hepatocellular carcinoma. J Magn Reson Imaging. 2020;51(6):1755-63.
  18. Ye Z, et al. Texture analysis on gadoxetic acid-enhanced MRI for predicting Ki-67 status in hepatocellular carcinoma: a prospective study. Chin J Cancer Res. 2019;31(5):806-17.
  19. Ye Z, et al. Preoperative prediction of hepatocellular carcinoma with highly aggressive characteristics using quantitative parameters derived from hepatobiliary phase MR images. Ann Transl Med. 2020;8(4):85.
  20. Wu H, et al. Prediction of the Ki-67 marker index in hepatocellular carcinoma based on CT radiomics features. Phys Med Biol. 2020;65(23):235048.
  21. Shi G, et al. Evaluation of multiple prognostic factors of hepatocellular carcinoma with intravoxel incoherent motion imaging by extracting the histogram metrics. Cancer Manag Res. 2020;12:6019-31.
  22. Fan Y, et al. Radiomic analysis of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI predicts Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. BMC Med Imaging. 2021;21(1):100.
  23. Jing M, et al. The benefit of apparent diffusion coefficient in evaluating the invasiveness of hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2021;11:719480.
  24. Hu X, et al. Added value of viscoelasticity for MRI-based prediction of Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma using a deep learning combined radiomics (DLCR) model. Cancers (Basel). 2022;14(11):2575.
  25. Wu C, et al. Nomogram based on CT radiomics features combined with clinical factors to predict Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2022;12:943942.
  26. Dong Y, et al. Prediction of histological grades and Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma based on Sonazoid contrast-enhanced ultrasound radiomics signatures. Diagnostics (Basel). 2022;12(9):2175.
  27. Liu Z, et al. Nomogram development and validation to predict Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma derived from Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI combined with T1 mapping. Front Oncol. 2022;12:954445.
  28. Zhang L, et al. Noninvasive prediction of Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma using machine learning-based ultrasomics: a multicenter study. J Ultrasound Med. 2023;42(5):1113-22.
  29. Huang Z, Zhou P, Li S, Li K. Prediction of the Ki-67 marker index in hepatocellular carcinoma based on dynamic contrast-enhanced ultrasonography with Sonazoid. Insights Imaging. 2022;13(1):199.
  30. Zhao YM, et al. Added value of CE-CT radiomics to predict high Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. BMC Med Imaging. 2023;23(1):138.
  31. Zhang D, et al. Predicting Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma: nomogram based on clinical factors and contrast-enhanced ultrasound radiomics signatures. Abdom Radiol (NY). 2024;49(5):1419-31.
  32. Miller I, et al. Ki-67 is a graded rather than a binary marker of proliferation versus quiescence. Cell Rep. 2018;24(5):1105-12.e5.
  33. Lambin P, et al. Radiomics: the bridge between medical imaging and personalized medicine. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(12):749-62.
  34. Shia WC, et al. Effectiveness of evaluating tumor vascularization using 3D power Doppler ultrasound with high-definition flow technology in the prediction of the response to neoadjuvant chemotherapy for T2 breast cancer: a preliminary report. Phys Med Biol. 2015;60(19):7763-78.
  35. Luo Y, et al. Clinicopathological and prognostic significance of high Ki-67 labeling index in hepatocellular carcinoma patients: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(7):10235-47.
  36. Aguirre-Meneses H, et al. Radiomics and the Image Biomarker Standardisation Initiative (IBSI): a narrative review using a six-question map and implementation framework for reproducible imaging biomarkers. Cureus. 2025;17(10):e95335.
  37. Voitenko DA, et al. RiTex: harmonization of radiomic features based on Riemannian geometry. J Imaging. 2026;12(6):264.
  38. Jearth V, et al. Correlation of clinicopathological profile, prognostic factors, and survival outcomes with baseline alfa-fetoprotein levels in patients with hepatocellular carcinoma: a biomarker that is bruised but not broken. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(3):841-52.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

מודלים של רדיאומיקהמאפיינים רדיאומייםביצועים אבחנתייםדימות תהודה מגנטיתרדיאומיקה של אולטרסאונדרגרסיה לוגיסטית
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.