מטרת פרוטוקול זה היא להעריך, באמצעות עיצוב קבוצה תואמת ניקוד נטייה רטרוספקטיבי, האם טראזוזין בשילוב עם פינסטריד משפר פרופילי שליטה ארוכת טווח במתן השתן והורמוני המין בהשוואה לטיפול מונותרפי פינסטריד בחולים עם היפרפלזיה שפירה של ערמונית.
מאמר שיטה
מטרת פרוטוקול זה היא להעריך, באמצעות עיצוב קבוצה תואמת ניקוד נטייה רטרוספקטיבי, האם טראזוזין בשילוב עם פינסטריד משפר פרופילי שליטה ארוכת טווח במתן השתן והורמוני המין בהשוואה לטיפול מונותרפי פינסטריד בחולים עם היפרפלזיה שפירה של ערמונית.
לחקור את ההשפעה הקלינית של טראזוזין הידרוכלוריד בשילוב עם פינאסטריד בהיפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH), ולנתח את השפעתו על הורמוני מין ושליטה בשתן. מחקר קבוצה זה שהתמודד עם ניקוד נטייה (PSM) רטרוספקטיבי כלל מטופלים עם BPH שטופלו בין ינואר 2020 למרץ 2021. PSM 1:1 באמצעות רגרסיה לוגיסטית עם משתנים מוגדרים מראש (גיל, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, CRP, T, E2, DHT, אפיזודות אי-שליטה על השתן, ICIQ-SF); קריטריוני הכללה (גיל 50-80 שנים, IPSS ≥ 8, PSA > 1.4 ng/mL, PV ≥ 40 מ"ל, Qmax ≤ 15 מ"ל לשנייה); החרגת ניתוח ערמונית קודם או שימוש ב-5α-רדוקטאז/חוסמי α1; טיפול בן 12 חודשים ומעקב של 36 חודשים, עם תוצאות שנמדדו בחודשים 6, 12, 24, 36 חודשים. שישים מטופלים הוקצו לכל קבוצה לאחר PSM. קבוצת השילוב הראתה שיפור משמעותי יותר ב-IPSS, Qmax, PVR ו-PV (כל P < 0.05), DHT ו-E2 נמוכים יותר, טסטוסטרון גבוה יותר (כל P < 0.05), פחות פרקי אי-שליטה של 24 שעות, וציוני ICIQ-SF טובים יותר (שניהם P < 0.05). פרופילי הבטיחות היו דומים (P > 0.05). משטר הטרזוסין-- פינסטריד קשור לתוצאות משופרות לטווח הארוך, שליטה טובה יותר במתן השתן ושינויים הורמונליים חיוביים, אם כי ההשפעות ההורמונליות מיוחסות בעיקר לפינסטריד.
היפרפלזיה פרוסטטית שפירה (BPH) היא אחת מהמחלות האורולוגיות הנפוצות ביותר הפוגעות בגברים בגיל העמידה ובקשישים. שכיחותו עולה עם הגיל. לדוגמה, השכיחות של BPH היא כ-50% בקרב גברים בגיל 60 ועד 90% בקרב בני 81-90 שנים 1,2. ככל שאנו מתבגרים, הערמונית גדלה ולוחצת על השופכה, מה שגורם לחסימת יציאת שלפוחית השתן (BOO), ובכך לגרום לתסמינים של דרכי השתן התחתונות (LUTS), כולל תדירות השתן, דחיפות, עלייה בשיניים, דיצוריה, אגירת שתן ועוד. תסמינים כאלה פוגעים משמעותית באיכות החיים ועלולים לגרום למצבים משניים כמו פגיעה בכיווץ שלפוחית השתן, דלקות משתן חוזרות ואפילופגיעה בתפקוד הכליה. לכן, חשוב קלינית לבחון אפשרויות טיפול בטוחות ויעילות ל-BPH.
כיום, שיטות הטיפול העיקריות ב-BPH כוללות טיפול פרמקולוגי, ניתוחים זעיר-פולשניים וניתוחים. עבור מטופלים עם LUTS בינוני עד חמור, טיפול פרמקולוגי הוא בדרך כלל האפשרות המועדפת, כאשר חוסמי קולטנים α1-אדרנרגיים (למשל, טראזוזין הידרוכלוריד) ומעכבי 5α-רדוקטאז (למשל, פינסטריד) הם שתי הקבוצות הנפוצות של תרופות בפרקטיקה קלינית. הידרוכלוריד טראזוזין, כתרופה מייצגת של חוסמי קולטנים אל-1-אדרנרגיים סלקטיביים, בעל יתרונות בטיפול ב-LUTS הנגרם על ידי BPH6,7. בהשוואה לחוסמי אלפא לא סלקטיביים קונבנציונליים, חוסמי אלפא-אדרנוצפטור סלקטיביים הם סלקטיביים יותר לקולטני α1A ומשפרים את LUTS עם פחות תופעות לוואי קרדיווסקולריות8. מחקרים עדכניים הציעו גם כי טראזוזין עשוי להפעיל את השפעתו הטיפולית באמצעות מנגנונים שונים, כגון ויסות זרימת הדם המיקרו-ערמונית ועיכוב תגובות דלקתיות9,10. פינסטריד, לעומת זאת, מעכב במיוחד את סוג II 5α-רדוקטאז, ומפחית את רמות ה-DHT ברקמות הסרום והערמונית ביותר מ-70%, ובכך מעכב התרבות תאי אפיתל הערמונית, מפחית את גודל הערמונית ומעכב את התקדמות המחלה בשימוש ממושך11. עם זאת, קיימות מגבלות ליעילות של טיפול יחיד-סוכן. לכן, בשנים האחרונות, משטרים משולבים (למשל, חוסמי α1 בשילוב עם מעכבי 5α-רדוקטאז) הפכו למוקד מחקר, במטרה להאט את התקדמות המחלה ולהפחית תופעות לוואי תוך שיפור התסמינים. מספר מחקרים קליניים רחבי היקף אישרו כי השילוב של חוסמי α1 ומעכבי 5α-רדוקטאז עדיף על מונותרפיה בשיפור ציוני התסמינים, הגברת קצב זרימת השתן והפחתת הופעות אחזקת שתן חריפה12. סקירה שיטתית ומטא-אנליזה הראו גם את היעילות החיובית של חוסם α1 בשילוב עם חומרים אנטי-מוסקריניים עבור מטופלי BPH עם תסמיני אחסון דומיננטיים, מה שמחזק עוד יותר את ההיגיון של גישות פרמקולוגיות רב-מטריות13. היתרונות של טיפול משולב בולטים במיוחד אצל מטופלים עם נפח ערמונית (PV) גבוה יותר (≥ 40 מ"ל) ורמות גבוהות יותר של אנטיגן ספציפי לערמונית (PSA) (> 1.4 ng/mL). ההנחיות האירופיות האחרונות לאורולוגיה, שפורסמו ב-2023, ממליצות במפורש לשקול טיפול משולב ראשוני עבור מטופלים עם LUTS בינוני עד חמור עם ערמונית מוגדלת14. מחקרים עדכניים זיהו חוסר איזון הורמוני מין ייחודי המאפיין מטופלים עם BPH: בנוסף לחריגות קלאסיות במטבוליזם האנדרוגן, יחס גבוה בין אסטרוגן לאנדרוגן עלול להחמיר את התקדמות המחלה על ידי קידום היפרפלזיה בין-ערמונית15,16. מחקר קהילתי בקרב גברים סינים מזדקנים אישר עוד יותר קשר משמעותי בין היפוגונדיזם סימפטומטי עם הופעה מאוחרת (SLOH) לבין LUTS, מה שהצביע על כך שחוסר בטסטוסטרון עשוי לשמש כגורם סיכון ל-LUTS17. ממצאים אלו מדגישים את החשיבות של הערכת מצב אנדרוגן ואסטרוגן בעת טיפול במטופלים עם BPH. נתונים ממחקרים אורך שארכו מ-3 שנים חסרים לגבי השפעת ההצטברות של התערבות פרמקולוגית רב-ממוקדת זו על איזון ההורמונים. בנוסף, מבחינת בטיחות, הייתה דאגה לגבי הסבילות של טיפול משולב. מספר מחקרים בין השנים 2020-2023 העריכו באופן שיטתי את פרופיל תופעות הלוואה של משטרי שילובים. בסך הכול, טיפול משולב לא העלה באופן משמעותי את תופעות הלוואי הידועות של סוכנים בודדים, והתופעות הלוואי השכיחות ביותר היו היפוטנציה יציבה הקשורה לחוסמי α1 (שכיחות 3-5%) ותפקוד מיני לקוי הקשור לפינאסטריד (שכיחות 8-15%)18,19. ממצאים אלו מספקים נתוני בטיחות חשובים לשימוש קליני ארוך טווח.
התאמת ניקוד הנטייה (PSM) שימושית במיוחד במחקרים רטרוספקטיביים שבהם הקצאת הטיפול אינה אקראית ומאפייני הבסיס עשויים להשתנות בין קבוצות, שכן היא מסייעת להפחית הטיית בחירה על ידי איזון בין משתנים נצפים. היעילות של טיפול משולב בחוסם α ומעכבי 5α-רדוקטאז בהפחתת LUTS ומניעת התקדמות מבוססת היטב20,21. עם זאת, קיים פער בולט בשני תחומים: 1) היתרונות הספציפיים וארוכי הטווח לבקרת שתן, במיוחד הירידה בתדירות אי-שליטה במשך 24 שעות ובשיפור איכות החיים (ICIQ-SF), מעבר להתמקדות המקובלת בהפרת תסמינים; ו-2) השינויים הדינמיים ארוכי הטווח בפרופיל ההורמונלי. האינטראקציה שבה פינסטריד מפחית DHT ומעלה את הטסטוסטרון, דורשת נתונים לטווח ארוך. מחקרים עדכניים, שלרוב מוגבלים למעקב של 12 חודשים, חסרים את התצפיות האורכיות של 24-36 חודשים הנדרשות למעקב אחר שינויים ב-T, E2 ו-DHT ואת המשמעות הקלינית שלהם.
בהתבסס על פערי המחקר, מחקר קוהורט רטרוספקטיבי מבוסס PSM משווה את היעילות האמיתית של טראזוזין עם פינסטריד לעומת מונותרפיה בפינסטריד. הוא בוחן במיוחד שיפורים בשליטה במתן שתן ועוקב אחר שינויים דינמיים ברמות הורמוני המין לאורך 36 חודשים. אנו משערים כי הטיפול המשולב יוביל לשיפור משמעותי יותר בציון התסמיני הערמונית הבינלאומי (IPSS), קצב זרימת השתן המקסימלי (Qmax) ונפח השתן השארי לאחר ריק (PVR), וכן ירידה מהירה יותר, בולטת ומתמשכת בפרקי אי-שליטה של 24 שעות ובציוני ICIQ-SF. לגבי תוצאות הורמונליות, אנו מצפים כי המשטר המשולב יהיה קשור לדיכוי עמוק יותר של DHT, מלווה בעלייה מפצה בטסטוסטרון בסרום וירידה באסטרדיול, כאשר שינויים הורמונליים אלו נשארים יציבים לאורך כל המעקב. הממצאים שואפים להציע ראיות לאופטימיזציה של ניהול BPH ולהכוונת החלטות קליניות השוקלות את היעילות מול השפעות הורמונליות.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מחקר קליני זה נערך בהתאם לעקרונות האתיים המפורטים בהצהרת הלסינקי ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים העממי של מחוז הייאן (אישור מס' 2025-17).
הערכת ובחירת משתתפי המחקר
הנתונים הקליניים נאספו עבור כל המטופלים שאובחנו עם BPH ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות של בית החולים, בתקופה שבין ינואר 2020 למרץ 2021.
PSM שימש בשיטת השכן הקרוב ביותר 1:1 כדי להפחית גורמי בלבול פוטנציאליים והטיית בחירה הטבועה בעיצובים רטרוספקטיביים.
תהליך ההתאמה הזה הניב קבוצה סופית של 120 מטופלים, עם 60 מטופלים בכל קבוצה. מטופלים עם נתונים חסרים בכל נקודת זמן מתוכננת, כולל קו בסיס, 6, 12, 24 או 36 חודשים, הוצאו מהניתוח. כתוצאה מכך, כל 120 המטופלים שהותאמו קיבלו נתוני מעקב מלאים. כפי שמוצג באיור 1, תהליך המחקר כלל סינון מטופלים, PSM והקצאת קבוצות סופית.
הקריטריונים הבאים יושמו לסינון משתתפים פוטנציאליים. האבחנה עמדה בקריטריונים של ההנחיות הסיניות לאבחון וטיפול ב-BPH. גיל המטופל אובחן בין 50 ל-80 שנים, עם IPSS ≥ 8, רמת PSA > 1.4 ng/mL, ו-PV ≥ 40 מ"ל כפי שנמדד באולטרסאונד טרנסרקטל. ה-Qmax אושר כ-15 מ"ל לשנייה ≤. השתתפות וולונטרית והסכמה מדעת חתומה אושרו גם הן.
הקריטריונים הבאים להוצאה יושמו. חולים עם סרטן ערמונית נלווי, זיהום בדרכי השתן, שלפוחית נוירוגנית או אבני שלפוחית השתן הוצאו. מטופלים עם היסטוריה של ניתוח ערמונית או טיפול קודם במעכבי 5α-רדוקטאז או חוסמי α1 הוצאו מהחוק. מטופלים עם אי ספיקת לב, כבד או כליות חמורה, כגון קריאטינין בסרום > 2.0 מ"ג/ד"ל, הוצאו מהחוק. מטופלים עם אלרגיה ידועה לטרזוזין הידרוכלוריד או פינסטריד, וכן כאלה עם מחלה פסיכיאטרית חמורה נלווית או ציות לקוי צפוי, גם הם הוצאו.
הקריטריונים הבאים לפרישה הוגדרו ויושמו לאחר ההרשמה. מטופלים שלא עמדו בסופו של דבר בכל קריטריוני ההכללה או שהיו להם מידע קריטי לא מלא הוצאו מהניתוח הסופי. מטופלים שהפגינו ציות לקוי לתרופות או פרשו מרצון מהמחקר הוצאו. מטופלים שחוו הופעה פתאומית של מחלות חמורות אחרות במהלך תקופת המחקר הוצאו מהלימודים. מטופלים שפיתחו בעיות פסיכולוגיות או רגשיות חמורות שמנעו המשך השתתפות הוצאו מהחוק. מטופלים שעברו שינוי בטיפול, כמו הוספת הליך ניתוחי חדש, גם הם הוצאו.
גודל המדגם הנדרש חושב לפני ההתאמה. חישוב גודל מדגם מראש בוצע באמצעות תוכנה ייעודית. נעשה שימוש במודל מבחן t עם דגימות עצמאיות. גודל ההשפעה (d) הוגדר ל-0.5, רמת המובהקות (אלפא) הוגדרה ל-0.05 (דו-זנב), והכוח הסטטיסטי הרצוי (1-β) הוגדר ל-0.8. גודל המדגם המחושב הוגדל כדי להתחשב בשיעור שזירת הנתונים המשוער של 10% ובפוטנציאל להפסדים במהלך תהליך ה-PSM. החישוב הראשוני הצביע על צורך ב-54 משתתפים בכל קבוצה, לגודל מדגם כולל של 108. הקבוצה האחרונה הורחבה ל-120 פרטים כדי לעמוד בדרישות הסטטיסטיות.
הקצאת פרוטוקולי טיפול וביצוע
פרטי טיפול ספציפיים למטופל זוהו ונאספו מנתוני מרשם של רשומות רפואיות אלקטרוניות (EMR).
עבור מטופלים שהוקצו לקבוצת הטיפול המשולב, מתן טראזוזין הידרוכלוריד (2 מ"ג) דרך הפה פעם ביום לפני השינה ופינסטריד (5 מ"ג) דרך הפה פעם ביום בבוקר אושר מהרשומות.
למטופלים שהוקצו לקבוצת המונותרפיה, מתן פינאסטריד (5 מ"ג) דרך הפה פעם ביום בבוקר אושר מהרשומות.
תקופת הטיפול הוגדרה כ-12 חודשים, ותקופת המעקב הכוללת הוגדרה כ-36 חודשים. המטופלים קיבלו הוראה לא לקחת תרופות נוספות המשפיעות על תפקוד השתן או הורמוני המין במהלך המחקר.
איסוף נתונים למדדי תוצאה
כל נתוני המחקר נאספו רטרואקטיבית מרשומות רפואיות אלקטרוניות מוסדיות, מאגרי מעבדה ומערכות תיעוד סיעודיות.
הנתונים למדדי התוצאה העיקריים נאספו בתחילת החודשים, 6, 12, 24 ו-36 חודשים. רמות הורמוני המין, כולל דיהידרוטסטוסטרון, טסטוסטרון בסרום ואסטרדיול, נלקחו ונרשמו. נלקחו ותועדו גם מדדי תפקוד בקרת השתן, כולל מספר פרקי אי-שליטה בשתן בתוך 24 שעות וציון ICIQ-SF.
הנתונים למדדי התוצאה המשנית נאספו באותן נקודות זמן: קו בסיס, 6, 12, 24 ו-36 חודשים. ה-IPSS, Qmax, PVR ו-PV הוצאו והוקלטו. כל תופעות הלוואי המדווחות, כגון סחרחורת, לחץ דם נמוך ותפקוד מיני לקוי, הוצאו ותועדו מטפסי דוחות תופעות לוואי, יחד עם מדדים רלוונטיים לתפקוד הכבד והכליות מדוחות מעבדה.
ניתוח סטטיסטי
כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנה ייעודית. כדי לצמצם הטיית בחירה, בוצע PSM של השכן הקרוב ביותר ביחס 1:1 ללא החלפה. ציון הנטייה הוערך על ידי מודל רגרסיה לוגיסטית, כאשר הקצאת הטיפול, שהוגדרה כטיפול משולב לעומת טיפול מונותרפי, כמשתנה התלוי. המשתנים הבסיסיים הבאים נכנסו למודל בהתבסס על סבירות קלינית וספרות קודמת: גיל, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, חלבון C-ריאקטיביבי, טסטוסטרון כולל, אסטרדיול, DHT, פרקי אי שליטה ב-24 שעות וציון ICIQ-SF. ההתאמה בוצעה על הלוגיט של ציון הנטייה באמצעות קליפר של 0.0224. האיזון לאחר ההתאמה הוערך באמצעות הבדלים ממוצעים סטנדרטיים (SMDs), כאשר SMD < 0.1 הצביע על חוסר איזון זניח. כפי שמוצג בטבלה 1, כל ה-SMDs לאחר ההתאמה היו < 0.1, מה שמאשר שליטה מבלבלת מספקת.
נבדקו משתנים רציפים לנורמליות באמצעות מבחן שפירו-וילק. להשוואות בסיסיות בין הקבוצות המותאמות, משתנים רציפים בהתפזרות תקינה הוצגו כסטיית תקן ממוצעת ± (x̄ ± s) והושוו באמצעות מבחן t הזוגי כדי להתחשב בזוגות התאימים. משתנים קטגוריים הוצגו כמספרים ואחוזים [n (%)] והושוו באמצעות מבחן מקנמר לנתונים בינאריים זוגיים.
לתוצאות אורך שנמדדו בנקודות זמן מרובות, כולל קו בסיס, 6, 12, 24 ו-36 חודשים, נעשה שימוש במודלים ליניאריים עם השפעות מעורבות, כאשר קבוצת הטיפול, הזמן והאינטראקציה ביניהם היו אפקטים קבועים, ונבדקים היו יירוטים אקראיים. גישה זו לקחה בחשבון את ההתאמה בין העיצוב לבין הקורלציה בתוך הנבדק. כאשר היה מתאים, בוצעו השוואות לאחר מכן לתיקון בונפרוני.
כל המבחנים הסטטיסטיים בוצעו כדו-צדדיים. ערך P של פחות מ-0.05 הוגדר כסף למובהק סטטיסטי.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המחקר כלל בתחילה 148 מטופלים (76 בקבוצת השילובים; 72 בקבוצת המונותרפיה). כדי למזער את הבלבול הפוטנציאלי, הוחל התאמת ניקוד נטייה 1:1, מה שהוביל ל-120 מטופלים שהותאמו בהצלחה (60 בכל קבוצה). כפי שמוצג בטבלה 1, היו פערים מובהקים בבסיס (P < 0.05) לפני ההתאמה, כאשר קבוצת המונותרפיה הייתה מבוגרת יותר ועם רמות גבוהות יותר של חלבוני C-Reaction, IPSS כולל, תת-ציונים של הריק, שתן שארית לאחר ריק ואפיזודות של נוקטיוריה, מה שמרמז על הטיית בחירה. לאחר ההתאמה, כל מאפייני הבסיס שנרשמו—כולל דמוגר...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
הערמונית היא איבר גונדלי הממוקם בצוואר השלפוחית, ועובר במרכז השופכה. לאחר גיל 45, שינויים הקשורים לגיל במטבוליזם של הורמוני המין קשורים לצמיחת הערמונית, שעשויה להתקדם ל-BPH. המצב בדרך כלל מתפתח לאט; מטופלים עשויים להישאר ללא תסמינים כל עוד אין חסימה בדרכי השתן התחתונות. ככל שנפח הערמונית עולה, או כאשר הוא מסובך על ידי אבנים או זיהום, עלולות להתפתח חסימת שתן וקשיי הקי, שעלולים לסכן את בריאות המטופל. למרות שהתערבות כירורגית יכולה להקל במהירות וביעילות על חסימת דרכי השתן התחתונה, היא קשורה ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
למחברים אין מה לחשוף.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מנתח אימונואסיי כימילומינסנציה אוטומטי | פ. הופמן-לה רוש בע"מ | 7682913001 (מודול e 801) | משמש לזיהוי כמותי של טסטוסטרון בסרום (T), אסטרדיול (E2) ודיהידרוטסטוסטרון (DHT). |
| ערכת זיהוי דיהידרוטסטוסטרון (DHT) | מדעי הסולארביולוגיה של בייג'ינג חברת טכנולוגיה בע"מ. | SEKSM-0030 | משמש לזיהוי כמותי של ריכוז DHT בסרום ובפלזמה. |
| מערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות של בית החולים | Winning Health Technology Group בע"מ | ה-V5.0 שלו | משמש לחילוץ רטרוספקטיבי של נתוני מטופלים. |
| התייעצות בינלאומית על אי-שליטה - טופס קצר | — | ICI-Q-SF | משמש להערכת השפעת אי שליטה במתן השתן על איכות החיים. |
| שאלון דירוג תסמיני הערמונית הבינלאומי | — | IPSS (LOINC 80976-4) | משמש להערכת תסמינים בדרכי השתן התחתונות (LUTS). |
| צנטריפוגה מעבדה | תרמו פישר סיינטיפיק בע"מ. | 75007201 (230V) | משמש להפרדת הסרום. תנאים סטנדרטיים: 1500 & פעמים; G למשך 10 דקות. |
| תוכנת חישוב גודל מדגם | G*Power | גרסה 3.1 | משמש לניתוח הספק פריורי. |
| ערכת ריאגנט לזיהוי הורמוני מין | פ. הופמן-לה רוש בע"מ | טסטוסטרון II: 05200067 | משמש לזיהוי כמותי של טסטוסטרון או אסטרדיול בסרום/פלזמה באנלייזרים של Roche. |
| תוכנת ניתוח סטטיסטי | סטטיסטיקות של IBM SPSS | גרסה 25.0 | משמש לכל ניתוח הנתונים. |
| מערכת אבחון אולטרסאונד טרנסרקטלי | קונינקלייקה פיליפס נ.ו. | דגם EPIQ 7 795200 | משמש למדידת נפח הערמונית (PV) ושאריות לאחר ריק (PVR). |
| מד זרימה לשתן | גואנגג'ואו פודונג ציוד רפואי בע"מ. | PT-UFM-A | משמש למדידת קצב זרימת השתן המקסימלי (Qmax). |
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה