Method Article

בידוד, סינתזה ואפיון של ננו-חלקיקים פוליאוריתיים מצופים ממברנת מקרופאג (לקטית-קו-גליקולית) בממברנת CD47 ואינטגרין α4/β1

DOI:

10.3791/70791

May 29th, 2026

In This Article

Summary

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול זה מאפשר הכנה ואפיון של ננו-חלקיקי פולי (חומצה לקטית-קו-גליקולית) מצופים ממברנה-מקרופאג' עם ממקרופאגים מתואמים CD47 ואינטגרין α4/β1 ליישומים ממוקדים של אספקת תרופות.

Abstract

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

טרשת עורקים היא מחלה דלקתית כרונית ותורמת מרכזית לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית. מתן ממוקד של תרופות נוגדות דלקת לאתרים עם טרשת עורקים נותר אתגר משמעותי. כאן, אנו מציגים פרוטוקול מפורט להכנת ואפיון ננו-חלקיקי פוליפולי (MMM/COL) מצופים קולכיצין עם ממברנת מקרופאג (MMM/COL) עם ממברנת CD47 ואינטגרין α4/β1. הפרוטוקול כולל שינוי מקרופאגים באמצעות טרנספקציה של פלסמיד וגירוי אנדותלין-1, בידוד ממברנה, ייצור NP וציפוי ממברנה. ה-MMM/COL NPs המתקבלים מוערכים באמצעות אפיון פיזיקוכימי, ניתוח ביטוי חלבונים, ובדיקות במבחנה ובחינות in vivo . אימות תפקודי כולל הערכת הקשר התאים לתאי אנדותל מופעלים, קליטת מקרופאג'ים, השפעות אנטי-דלקתיות בתאי הקצף, וביו-פיזור במודל טרשת עורקים של עכברים. בנוסף, מודגשים פרמטרים ניסיוניים מרכזיים ושלבי בקרת איכות כדי להבטיח שחזוריות ועקביות בין המעבדות. פרוטוקול זה מספק גישה חזקה וניתנת להרחבה ליצירת NPs ביומימטיים ליישומים ממוקדים של אספקת תרופות במחקר טרשת עורקים.

Introduction

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

טרשת עורקים היא מחלה דלקתית כרונית הגורמת לאירועים קרדיווסקולריים קטלניים ולשבץ דרך היצרות לומן עורקי וקרע לא יציב של רובד, מה שמסביר עומס בריאותי עולמי משמעותי 1,2,3. הפחתת תגובות דלקתיות באתר הטרשת עורקים היא יעד טיפולי עיקרי. קולכיצין, תרופה אנטי-דלקתית חזקה, הראתה פוטנציאל בהפחתת אירועים קרדיווסקולרייםשליליים 6,7. עם זאת, התועלת הקלינית שלו מוגבלת על ידי חלון זמן טיפולי צר ותופעות לוואי מערכתיות, המחייבות מערכות אספקה ממוק....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

כל ההליכים המתוארים בפרוטוקול זה אושרו על ידי ועדת הטיפול והשימוש בבעלי חיים מוסדית של בית החולים נאנג'ינג דראם טאוור ופעל לפי ההנחיות לטיפול ושימוש בבעלי חיים במעבדה שנקבעו על ידי המכונים הלאומיים לבריאות.

1. שינוי של מקרופאג'ים RAW 264.7

  1. הכינו תאי RAW 264.7, מדיום Modified Eagle של Dulbecco מלא בתוספת 10% סרום בקר עוברי (FBS) ו-1% פניצילין–סטרפטומיצין, פלסמיד ביטוי יתר CD47, תגובת טרנספקציה ליפופקטמין 3000, אנדותלין-1 (ET-1), סליין בופר-פוספט (PBS) ואספקת תרביות רקמה סטרילית.
  2. תרבית תאי RAW 264.7 באינקובטור לחות בטמפרטורה של 37°C עם 5% CO₂ ושומרים על התאים עד שהם מגיע....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מדידות DLS בוצעו באמצעות מערכת Zetasizer Nano ZS בטמפרטורה של 25°C וזווית פיזור אחורי של 173°. הדגימות דוללו פי 20 במים דה-יוניים (ריכוז סופי של כ-0.1 מ"ג/מ"ל) והתייצבו למשך 2 דקות לפני המדידה. כל דגימה נמדדה בשלושה עותקים, והתוצאות מוצגות כממוצע ± SD. DLS ו-TEM חושפים עלייה בגודל NP לאחר ציפוי הממברנה ומאשרים את היווצרות מבנה ליבה-קליפה (איור 1). NPs של COL מציגים קוטר הידרודינמי של 180.8 ± 5.2 ננומטר, PDI של 0.12 ± 0.03, ופוטנציאל זטה של −17.2 ± 0.67 mV (n.......

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול זה מספק שיטה מקיפה לבנייה ויישום NPs מצופים ממברנה של מקרופאג' עם שינוי משותף של CD47 ואינטגרין α4/β1 לטיפול ממוקד בטרשת עורקים. היתרונות המרכזיים של מערכת זו כוללים מיקוד פעיל באמצעות אינטראקציה בין אינטגרין α4/β1–VCAM-1 והפחתת קליטת המקרופאגים הקשורה לאיתות מתווך CD47, כפי שנתמך בבדיקות קליטה במבחנה (איור 3) ותוצאות ביו-התפלגות בחיים (איור 4). השימוש בממברנות מותאמות, במקום ממברנות טבעיות פשוטות, משפר תכונות .......

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים שאין אינטרסים פיננסיים מתחרים או ניגודי עניינים אחרים.

Acknowledgements

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מודים לד"ר ג'ינשואן ג'או וד"ר ד"ר ג'יאקי יו על עצותיהם המדעיות, ולצוות PROMAB על התמיכה הטכנית.

....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
7-אמינואקטינומיצין D (7-AAD)תרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)A1310צבע היתכנות לציטומטריית זרימה להבחנה בין חיים לחיים ומתים
אלקסה פלואר 488 נגד ארנב לעזים IgGתרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)A-11008נוגדן משני לצביעת אימונופלואורסצנציה CD68
נוגדן CD47 נגד עכבראבקאם (ארה"ב)AB214453משמש לניתוח כתם מערבי לאימות ביטוי CD47
אינטגרין אנטי-עכבר ואלפא; 4 נוגדנים (B-2)ביוטכנולוגיה של סנטה קרוז (ארה"ב)SC-376334משמש לניתוח כתם מערבי לאימות אינטגרין ואלפא; 4 ביטוי
אינטגרין אנטי-עכבר ובטא; נוגדן אחד (A-4)ביוטכנולוגיה של סנטה קרוז (ארה"ב)SC-374429משמש לניתוח ווסטרן בלוט לאימות אינטגרין ובטא; 1 ביטוי
עכברים ApoE-/-מעבדת ג'קסון (ארה"ב)לא זמיןמשמש למודל טרשת עורקים בחיים
ערכת בדיקות BCAתרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)23225משמש לקביעת ריכוז החלבון
לוח סיליקון שחורלא זמיןלא זמיןשימש להרכבת אאורטה להדמיה אקס-ויבו
פלסמיד CD47 (pcDNA3.1(+))Generay Biotech (סין)G0177361-1מכיל גן Cd47 של עכבר לביטוי יתר
קולכיציןסיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)C9754מטען טיפולי בננו-חלקיקים
מיקרוסקופ סורק לייזר קונפוקלילייקה מיקרוסיסטמסTCS SP8משמש להדמיה פלואורסצנצית וניתוח קו-לוקליזציה
בופר ציטראט (pH 6.0)תרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)לא זמיןמשמש לשחזור אנטיגנים בצביעת אימונופלואורסצנציה
צינורות דיאליזה (MWCO 3,500 Da)סיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)PURD35030משמש לטיהור ננו-חלקיקים
דימתיל סולפוקסיד (DMSO)סיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)D2447ממס להכנת ננו-חלקיקים
DiI (1,1&פריים;-דיוקטדציל-3,3,3&3&פריים;,3&פריים;-טטרמתילינדוקרבוציאנין פרכלוראט)ביוטיים (סין)C1036תיוג פלואורסצנטי של ליבת ננו-חלקיקים
DiO (3,3′-דיוקטדצילוקסקרבוציאנין פרכלוראט)ביוטיים (סין)C1038תיוג פלואורסצנטי של ממברנת מקרופאגים
DiRביוטיים (סין)Y239280משמש לדימות פלואורסצנציה בתוך הגוף
DAPIתרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)D3571נגד גרעיני להדמיית פלואורסצנציה
דולבקו' s Modified Eagle Medium (DMEM)תרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)11965092מדיום תרבית תאים
מנתח פיזור אור דינמי (Zetasizer Nano ZS)מלוורן אנליטיקה (בריטניה)לא זמיןמשמש למדידות פיזור אור דינמי (DLS) של גודל ננו-חלקיקים, PDI ופוטנציאל זטה
ערכת ELISAR& D Systems (ארה"ב)תלוי בציטוקין המטרהמשמש לכימות ציטוקינים דלקתיים
אנדותלין-1 (ET-1)סיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)E7764משמש לגירוי אינטגרין ואלפא; 4/β 1 ביטוי
סרום בקר עוברי (FBS)גיבקו (תרמו פישר סיינטיפיק, ארה"ב)10091148תוסף למדיום תרבית תאים
ציטומטר זרימהBD ביוסיינסס (ארה"ב)FACSCaliburמשמש לרכישת אותות פלואורסצנציה
תוכנת ניתוח ציטומטריית זרימה (FlowJo v10.8.1)BD ביוסיינסס (ארה"ב)לא זמיןמשמש לניתוח נתוני ציטומטריית זרימה
תאי אנדותל של ורידי הטבור האנושיים (HUVECs)פוהנג ביוטכנולוגיות (סין)FH1122משמש לבדיקות מיקוד במבחנה
תוכנת ניתוח תמונות (ImageJ)המכונים הלאומיים לבריאות (ארה"ב)לא זמיןמשמש לניתוח תמונה כמותי
מערכת הדמיה בגוףפרקיןאלמר (ארה"ב)IVIS לומינה IIIמשמש להדמיית פלואורסצנציה של כל הגוף
איזופרופנול (60%)סיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)34863משמש להבדלה במהלך צביעת Oil Red O
ליפופקטמין 3000תרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)L3000001תגובת טרנספקציה
ערבוב מגנטי ומוט ערבובלא זמיןלא זמיןמשמש להכנת ננו-חלקיקים
מסון' ערכת כתמים טריכרוםאבקאם (ארה"ב)AB150686משמש לצביעת קולגן
מיני אקסטרודרAvanti Polar Lipids (ארה"ב)610000משמש לאקסטרוזיה של ממברנה
קו התאים Murine RAW 264.7פוהנג ביוטכנולוגיות (סין)FH0328מקור המקרופאגים
קו תאי השריר החלק של העכבריםפוהנג ביוטכנולוגיות (סין)FH-Y063משמש להערכת בטיחות
שמן אדום Oסיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)O0625משמש לצביעת שומנים
אופטי-MEMתרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)31985062מדיום סרום מופחת לטרנספקציה
ליפופרוטאין מחומצן בצפיפות נמוכה (Ox-LDL)יייואן ביוטכנולוגיות (סין)YB-002משמש להשראת יצירת תאי קצף
פניצילין– סטרפטומיציןתרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)15140122תוסף אנטיביוטי לתרבות תאים
פנילמתילסולפוניל פלואוריד (PMSF)סיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)78830מעכב פרוטאז
סליין ממוגן בפוספט (PBS)תרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)10010023בופר שטיפה ודילול
פולי (חומצה לקטית-קו-גליקולית) (PLGA, 50:50; MW 90,000)ביוטכנולוגיה מיילון של דאליאן (סין)MB5649-1פולימר לייצור ננו-חלקיקים
מסנני ממברנה מפוליקרבונט (200 ננומטר, 400 ננומטר)ווטמן (בריטניה)800282משמש לאקסטרוזיה
כלוריד אשלגן (KCl)סיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)P9333רכיב בבופר הליזה
מגיב P3000תרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)L3000001משפר טרנספקציה
מיקרוטום סיבוביLeica Biosystems (גרמניה)RM2235משמש לחתך פרפינים
משאבת מזרקמכונות הרווארד (ארה"ב)70-3007משמש להיווצרות ננו-חלקיקים מבוקרת
מיקרוסקופ אלקטרונים להעברת חשמל (TEM)תרמו פישר סיינטיפיק (ארה"ב)טאלוס F200Sמשמש להדמיית ננו-חלקיקים
טריס-HClסיגמא-אולדריץ' (ארה"ב)T2663רכיב מאגר
פקטור נמק הגידול אלפא (TNF-α)R& D Systems (ארה"ב)410-MTמשמש להפעלת תאי אנדותל
מים אולטרה-טהוריםמילי-קיו (מרק, ארה"ב)ZMQSV0T01משמש להכנת ננו-חלקיקים ודיאליזה

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Macrophage MembranePoly Lactic Glycolic AcidNanoparticle SynthesisMembrane CoatingCD47 ModificationIntegrin Alpha4 Beta1Plasmid TransfectionProtein Expression AnalysisTargeted Drug DeliveryAtherosclerosis Model

Related Articles