הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
* These authors contributed equally
פרוטוקול זה מפרט ניתוח קוהורט רטרוספקטיבי בן 24 חודשים המשתמש ברשומות רפואיות אלקטרוניות ובמשקל ההסתברות ההפוכה לטיפול (IPTW) להערכת היעילות המעשית של טיפול אנטי-VEGF ברמת הכיתה ואת הערך הפרוגנוסטי של סמנים ביולוגיים של טומוגרפיה קוהרנטית אופטית בסיסית (OCT) אצל מטופלים עם בצקת מקולרית סוכרתית במרכז.
פרוטוקול זה מספק מתודולוגיה סטנדרטית להערכת היעילות והבטיחות של טיפול אנטי-וסקולרי בגורם גדילה אנדותליאלי אנטי-וסקולרי (anti-VEGF) בבצקת מקולרית סוכרתית במרכז (DME) תוך שימוש בנתונים קליניים מהעולם האמיתי. ההליך כולל אלגוריתם סינון רפואי אלקטרוני מובנה (EMR) המבוסס על קודי ICD-10, ואחריו אימות קליני ידני. המטופלים מסווגים לקבוצת טיפול אנטי-VEGF ברמת כיתה (המקבלים רניביזומאב, אפליברספט או קונברספט) או קבוצת ביקורת לא ביולוגית (לייזר מוקד/רשת או תצפית). כדי לצמצם הטיית הקצאה לא-אקראית הטבועה בנתונים רטרוספקטיביים, נעשה שימוש בהסתברות הפוכה לשקלול טיפול (IPTW) לאיזון בין משתנים דמוגרפיים בסיסיים וטומוגרפיים בין קבוצות. המתודולוגיה מגדירה הערכת חדות ראייה סטנדרטית באמצעות תרשימי ETDRS ופרמטרי רכישת OCT מפורטים כדי להבטיח עקביות נתונים לאורך זמן. על ידי ניתוח מסלולים חזותיים ואנטומיים לצד סמנים ביולוגיים מבניים, כגון חוסר הסדר של השכבות הפנימיות של הרשתית (DRIL), גישה זו מספקת מסגרת ניתנת לשחזור להערכת תוצאות ארוכות טווח בסביבות קליניות שגרתיות. תוך הכרה במגבלות של עיצוב רטרוספקטיבי מרכזי יחיד, שיטות אלו מספקות ראיות קריטיות המסייעות לאפיין את פער היעילות ולייעל אסטרטגיות ניהול מותאמות אישית ל-DME.
בצקת מקולרית משנית לסוכרת נותרה גורם עיקרי לירידה חדה בראייה בקרב אוכלוסיית גיל העבודה העולמי. הפתולוגיה הבסיסית כוללת מפל מורכב של היפרגליקמיה ממושכת הפוגעת במחסום הדם-רשתית, מה שמוביל לביטוי יתר של גורם גדילה אנדותליאלי וסקולרי (VEGF) ולהפרשת נוזלים למקולה 2,3. אם לא מנוהלת, הצטברות הנוזלים התוך-רשתית ותת-רשתית כרונית זו גורמת בהכרח להידרדרות בלתי הפיכה בראייה מרכזית, ומגבילה מאוד את האוטונומיה של המטופל.
הכנסת מעכבי VEGF תוך-זגוגיים הגדירה מחדש באופן יסודי את הפרוטוקולים הטיפוליים למצב המאיים על הראייה הזה. ניסויים אקראיים מבוקרים נרחבים (RCTs) אימתו באופן חד-משמעי כי סוכנים ביולוגיים, כגון רניביזומאב, אהליברספט וקונברספט, עולים על פוטוקריושלציה מסורתית בלייזר רשת מקולרה הן בשיקום אנטומי והן בשיפור חדות הראייה 4,5. כתוצאה מכך, ההנחיות הקליניות הבינלאומיות הנוכחיות ממקמות באופן אוניברסלי את הטיפולים הביולוגיים הממוקדים הללו כהתערבות המובילה למקרים מעורבים במרכז עם לקות ראייה 6,7,8.
עם זאת, לעיתים קרובות מתגלה פער בולט בין היעילות האידיאלית שהודגמה ב-RCTs לבין היעילות האמיתית שנצפתה בסביבות קליניות שגרתיות 9,10. בפרקטיקה היומיומית, פרוטוקולי ניסוי מחמירים כמעט ולא משוכפלים בשל חסמים מעשיים כגון אי-עמידה במטופלים בלוחות זמנים קפדניים להזרקות, מחלות נלוות מערכתיות מורכבות, וסטיות בלתי נמנעות מאלגוריתמים סטנדרטיים של pro re nata (PRN) 7,9. יתרה מזאת, בעוד שמחקרים מבוקרים מדגישים לעיתים את העליונות המולקולרית היחסית של תרופות בודדות או נוגדנים דו-ספציפיים מהדור הבא, המציאות הקלינית מכתיבה גישה שונה. במרכזים רפואיים שלישוניים ואזוריים רבים, הבחירה בין רניביזומאב, אפליברספט או קונברספט מונעת בעיקר על ידי מגבלות פרגמטיות, כולל זמינות מיידית של תרופות, פוליסות ביטוח בריאות דינמיות ויכולת פיננסית של מטופל, ולא פרופילים מולקולריים מבודדים. מציאות זו מחייבת הערכת התערבויות אנטי-VEGF ככיתה פרמקולוגית מאוחדת כדי ללכוד במדויק דפוסי פרקטיקה ברמת מאקרו.
כדי להתמודד עם מורכבויות אלו, פרוטוקול זה מספק מסגרת שיטתית לשימוש בנתוני רשומות רפואיות אלקטרוניות (EMR) להערכת תוצאות טיפוליות ארוכות טווח. גישה מתודולוגית זו רלוונטית במיוחד לחוקרים וקלינאים הפועלים בסביבות עם נפח גבוה שבהן ניסויים אקראיים פרוספקטיביים אינם אפשריים מבחינה אתית או כלכלית. על ידי יישום הסתברות הפוכה לשקלול טיפול (IPTW) לאיזון קבוצות הטרוגניות, שיטה זו מאפשרת הערכה סטטיסטית חזקה של יעילות הטיפול המתמודדת עם החלפה בעולם האמיתי ודפוסים מונעי זמינות. הייחודיות של מחקר זה טמונה במיקוד שלו ביעילות ארוכת טווח ברמת המעמד באוכלוסיות לא נבחרות, ומציעה מדד כללי שמגשר על הפער הקיים בין יעילות ליעילות.
אנו משערים כי, כאשר מיישמים אותם כקבוצה פרמקולוגית קולקטיבית, טיפולים נגד VEGF מספקים יתרונות מבניים ותפקודיים מתמשכים באוכלוסיות אמיתיות, וכי מנבאים קליניים וטומוגרפיים בסיסיים מכתיבים במידה רבה את התוצאות הללו. בהתאם לכך, המטרה העיקרית של ניתוח רטרוספקטיבי זה היא להעריך את מסלולי הראייה במשך 24 חודשים, את רזולוציית הנוזלים האנטומיים ואת פרופיל הבטיחות של מתן אנטי-VEGF ברמת הכיתה. על ידי ניתוח קבוצה משמעותית מבית חולים אזורי ייצוגי בנפח גבוה, מחקר זה משקף באופן אותנטי את הדמוגרפיה ההטרוגנית של מטופלים ואת המגבלות המעשיות האופייניות לרפואת עיניים יומיומית. בסופו של דבר, ממצאים אלו נועדו לאפיין את פער היעילות והיעילות ולהציע מנבאים מבוססי ראיות לאופטימיזציה של אסטרטגיות ניהול מותאמות אישית לטווח ארוך לבצקת מקולרה סוכרתית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המחקר דבק בעקרונות הצהרת הלסינקי וקיבל אישור מוועדת האתיקה המוסדית (KY2025-133-01). הסכמה מדעת בכתב לשימוש בנתונים התקבלה מכל המשתתפים. המחקר פעל לפי הנחיות STROBE למחקר תצפיתי וכלל פריטים מרכזיים מרשימת הבדיקה של RECORD (קובץ משלים 1).
שאילתת מסד נתונים ואלגוריתם סינון מטופלים
בוצע סקר דיגיטלי ראשוני של מערכת הרשומה הרפואית האלקטרונית (EMR) של בית החולים כדי לזהות משתתפים פוטנציאליים שטופלו בין ינואר 2021 לדצמבר 2023. נעשה שימוש באלגוריתם שאילתה המבוסס על קודי אבחון ICD-10 לסוכרת מסוג 1 (E10.3) או סוג 2 (E11.3) בליווי בצקת מקולרית.
רופא עיניים מוסמך ביצע אימות ידני של המפות הקליניות שזוהו. אושרה נוכחות של DME מעורב במרכז, שהוגדרה במדויק כעובי רשתית מרכזי (CRT) ≥ 300 מיקרון ב-OCT בתחום הספקטרלי, מלווה בנוזל תוך-רשתית או תת-רשתי.
נקודות הבדיקה הבאות של ההדרה הוטלו במהלך סקירת התיק: (1) צודקת מקולה משנית למצבים שאינם סוכרתיים (למשל, חסימת וריד רשתית) זוהו והוחרגו; (2) עיניים עם היסטוריה של ניתוח זגוגית ורשתית או דלקת עינית פעילה הוצאו; (3) איכות התמונה ב-OCT אושרה באמצעות נקודת ביקורת כמותית של עוצמת האות ≥ 20 (תקן היידלברג); (4) מטופלים עם > 20% חסרו נתוני מעקב לא הוחרגו.
חוק בחירת עיניים סטנדרטי במחקר יושם במקרים דו-צדדיים. העין עם חדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר (BCVA) הגרוע ביותר נבחרה. אם BCVA היה זהה, העין עם CRT גבוה יותר נבחרה. אם שני הפרמטרים היו קשורים, נעשה שימוש במחולל מספרים אקראיים מתוכנת מראש כדי להקצות את עין המחקר.
הקצאת קבוצות ונהלי טיפול סטנדרטיים
הקצאת הקבוצות תועדה בהתבסס על רשומות קליניות. המטופלים סווגו לקבוצת אנטי-VEGF (n = 166) או קבוצת ביקורת לא ביולוגית (n = 137). קריטריוני קבוצת הביקורת הוגדרו בבירור כמטופלים שקיבלו לייזר מוקד/רשת או תצפית בשל התוויות נגד רפואיות מתועדות, מגבלות כלכליות או סירוב המטופל להזריקות.
פרוטוקול הזרקה סטנדרטי נגד VEGF: התרופות הפרמקולוגיות שהוכנו כללו רניביזומאב (0.5 מ"ג / 0.05 מ"ל), אהליברספט (2.0 מ"ג / 0.05 מ"ל) או קונברספט (0.5 מ"ג / 0.05 מ"ל). הרדמה מקומית ניתנה באמצעות פרופרקאין הידרוכלוריד 0.5%. אנטיספסיסיה של שק הלחמית והעפעפיים בוצעה עם 5% פובידון-יוד. הזרקה טרנססקלרלית בוצעה במרחק 3.5 - 4.0 מ"מ מהלימבוס באמצעות מחט 30 גייג' בחדר סטרילי ייעודי. בוצע משטר "3 + PRN". טיפול חוזר הופעל אם אחד מנקודות הבדיקה הבאות הושלם: עלייה ב-CRT ≥ 50 מיקרון, אובדן ≥ 5 אותיות ETDRS, או נוזל מתמשך ב-OCT.
התערבויות בקרה סטנדרטיות: לצורך קרישת לייזר בפוטואקואקולציה נעשה שימוש בלייזר מוצק באורך 532 ננומטר. גודל הנקודה נקבע ל-50–100 מיקרון ומשך הזמן ל-0.1 שניות. הכוח הוגדל כדי להשיג שריפה לבנה קלה וכמעט בלתי נראית. לצורך תצפית, ויסות הגליקמי ולחץ הדם המערכתיים נעקבו תחת פרוטוקול סטנדרטי של מחלקת האנדוקרינולוגיה.
תהליך הערכה אורכי ודירוג תמונות
ביקורי מעקב אורגנו בגיל 1, 3, 6, 12 ו-24 חודשים. הוטמעו חלונות סבילות ביקורים של ± 7 ימים לביקורים חודשיים ו-14 ימים ± לביקורים שנתיים כדי להבטיח עקביות זמנית של נתונים.
BCVA נמדדה באמצעות תרשים ETDRS מואר רטרו סטנדרטי במרחק של 4 מטרים. הובטחה בהירות מבוקרת בחדר ונעשה שימוש בטכנאים מוסמכים עם מסווה להקצאת הטיפול.
התמונה של OCT בוצעה באמצעות מכשיר Spectralis OCT. פרוטוקול הרכישה הוגדר לסריקת נפח מקולרי של 20° × 20° עם 49 סריקות B רציפות. מצב אוטומטי בזמן אמת (ART) הופעל עם הגדרה ממוצעת של 9 פריימים.
יושמה זרימת עבודה של דירוג מסכה, שבה שני מומחים עצמאיים דירגו ידנית את כל התמונות. במקרה של מחלוקת בנוגע לנוכחות נוזלים או סמנים ביולוגיים מבניים, מומחה בכיר שלישי שימש כשופט כדי לקבוע קונצנזוס.
תהליך יישום סטטיסטי מתקדם
נורמליות וניתוח תיאורי: התפלגות הנתונים נבדקה באמצעות מבחן שפירו-וילק. הנתונים הרציפים סוכמו כממוצע ± SD.
הליך שקילול ניקוד הנטייה: נבנה מודל רגרסיה לוגיסטית לחישוב ציוני נטייה. המשתנים שנכללו היו גיל, מין, משך הסוכרת, HbA1c ותסמיני OCT בסיסיים. הסתברות הפוכה לשקלול טיפול (IPTW) יושמה באמצעות שיטת אפקט הטיפול הממוצע (ATE). כנקודת ביקורת לאימות, הוערך איזון משתנים באמצעות הבדלים ממוצעים סטנדרטיים (SMD), כאשר איזון חזק נחשב אם SMD < 0.10.
יישום מודל השפעות מעורבות: שינויים אורכי טווח נותחו באמצעות מודל השפעות מעורבות למדידות חזרתיות (MMRM). צוינה מטריצת קווריאנטיות לא מובנית, ונכללה יירוט אקראי לכל מטופל. הניתוח בוצע באמצעות תוכנת R (גרסה 4.2.2) עם חבילות WeightIt וקובלט.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
קריטריוני סינון ואבחון מטופלים
לאחר שאילתת EMR סטנדרטית (שלב 1.1), 366 מטופלים סומנו בתחילה. לאחר אימות ידני (שלב 1.2), 303 אנשים (303 עיניים) עמדו בקריטריונים הקליניים והטומוגרפיים ל-DME המעורב במרכז ונכללו בקבוצה האנליטית הסופית (איור 1). המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים הבסיסיים של המשתתפים מסוכמים בטבלה 1. עמידה בנקודת ביקורת איכות כמותית (שלב 1.3) הבטיחה שכל סריקות ה-OCT שנכללו שמרו על עוצמת או...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
הניתוח הרטרוספקטיבי שלנו מראה כי טיפול אנטי-VEGF תוך-זכוכיתי, המוערך כקטגוריה פרמקולוגית קולקטיבית, מעניק יתרונות תפקודיים ואנטומיים מתמשכים על פני טיפול סטנדרטי לא-ביולוגי בקבוצה11 של DME בעולם האמיתי. במהלך 24 החודשים, ההתערבות הביולוגית הניבה שיפורים משמעותיים בחדות הראייה וברזולוציה של נוזל מקולרי, תוך שמירה על פרופיל בטיחות מוכר12. תוצאות אלו מספקות ראיות קריטיות מהעולם האמיתי, המאפיינות את הפער בין יעילות-יעילות בין ניסויים מבוקרים קפ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| אפליברספט | Bayer AG/Regeneron | סוכן אנטי-VEGF תוך-חוגיגי ששימש במחקר | |
| Conbercept | צ'נגדו קאנגהונג | סוכן אנטי-VEGF תוך-חוגיגי ששימש במחקר | |
| רניביזומאב | ג'ננטק/נוברטיס | סוכן אנטי-VEGF תוך-חוגיגי ששימש במחקר | |
| פאריצימאב | ג'ננטק/רוש | מעכב Dual Ang-2/VEGF-A (טיפול דור הבא) | |
| רניביזומאב PDS | ג'ננטק | שתל משלוח תרופות מתמשך (מתמלא מחדש כל 24 שבועות) |