סקירה זו בוחנת מערכות הולכה מבוססות פוליסכרידים המכוונות למעי הגס, המשתמשות בכיטוזן, פקטין, אלגינט וחומצה היאלורונית לשיפור הטיפול בסרטן המעי הגס, תוך הדגשת הפוטנציאל הפרה-קליני, האתגרים וגישות מותאמות אישית עתידיות.
מאמר סקירה
גישות ביו-פולימריות לטיפול בסרטן המעי הגס: סקירה מקיפה של מערכות הובלה מבוססות פוליסכרידים
במאמר זה
סיכום
תקציר
במישור הגלובלי, סרטן המעי הגס נותר אחד הגורמים המובילים לתמותה. עמידות לרב-תרופות, רעילות מערכתית וסלקטיביות נמוכה לגידול מגבילים משמעותית את הכימותרפיה הקונבנציונלית. סקירה זו מדגישה את הצורך בטיפול מקומי להגברת היעילות ולצמצום תופעות לוואי מערכתיות. מערכות להובלת תרופות המכוונות למעי הגס (CDDS) תוכננו ופותחו כדי להתגבר על אתגרים אלו. פוליסכרידים טבעיים וסינתטיים משמשים כנשאים ב-CDDS בשל יכולת הביbiodegradability, תאימות ביולוגית (biocompatibility), תגובתיות ל-pH ולאנזימים, ותכונות של היצמדות לרירית (mucoadhesive). פוליסכרידים כגון chitosan, dextran, pectin, alginate וחומצה היאלורונית נוסחו כננו-חלקיקים, מיקרו-חלקיקים והידרוג'לים, המאפשרים הובלה מבוקרת וספציפית לאתר המטרה. נשאיים אלו מעבירים תרופות כימותרפיות, חומצות גרעיניות ותרופות אימונותרפיות, כמו גם סוכני theranostics המשלבים דימיון וטיפול. ראיות פרה-קליניות מעידות על פוטנציאל תרגומי משמעותי עבור CDDS המבוססים על פוליסכרידים. עם זאת, מספרם של הניסויים הקליניים נותר מוגבל, דבר המדגיש את הפער בין ממצאים מעבדתיים ליישומים קליניים. אתגרים מרכזיים בהובלת תרופות המכוונות למעי הגס כוללים שונות במקורות ובאיכות הפוליסכרידים, קשיים בייצור בקנה מידה גדול ואתגרים רגולטוריים. התמודדות עם אתגרים אלו תהיה חיונית למעבר לשיווק ולאימוץ קליני. טיפול מותאם אישית באמצעות פרופיל המיקרוביום, שילוב עם ננו-טכנולוגיה וביואינפורמטיקה, ונשאים חכמים המגיבים לחיישנים ביולוגיים, יהוו את מרכז הפיתוח בעתיד. CDDS המבוססים על פוליסכרידים מספקים טיפול בטוח, יעיל ומותאם אישית יותר, תוך המשך מחקר לאופטימיזציה של ההובלה ולהתגברות על המגבלות הקיימות.
מבוא
ברמה הגלובלית, סרטן המעי הגס ממשיך להוות נטל בריאות ציבורית משמעותי ונותר אחד הגורמים המובילים לתחלואה ותמותה הקשורות לסרטן. על פי ההערכות האחרונות של GLOBOCAN 2022 (הסוכנות הבינלאומית למחקר סרטן), סרטן המעי הגס מהווה כ-1.14 מיליון מקרים חדשים ומעל ל-0.53 מיליון מקרי מוות ברחבי העולם, ומדורג במקום הרביעי בשכיחות ובמקום החמישי בתמותה מבין כל סוגי הסרטן1. למרות שהדיווחים הגלובליים מאוחדים לעיתים קרובות תחת המונח סרטן המעי הגס והחתיך (colorectal cancer), סרטן המעי הגס לבדו מהווה חלק נכבד מנטל זה. השכיחות גבוהה באופן לא פרופורציונלי באזורים מפותחים כמו אירופה וצפון אמריקה; עם זאת, נצפית מגמה של עלייה מהירה במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית, במיוחד באסיה, המונעת מעיורבנות, שינויים תזונתיים ושינויים באורח החיים. תחזיות מצביעות על עלייה משמעותית במקרים העולמיים, כאשר ההערכות suggests כי הנטל של סרטן המעי הגס והחתיך עשוי להגיע לכמעט 3.2 מיליון מקרים חדשים עד שנת 2040. יתרה מכך, מגמות אפידמיולוגיות אחרונות מדגישות עלייה מדאיגה בסרטן המעי הגס המופיע בגיל מוקדם בקרב אוכלוסיות צעירות (<50 שנים), במיוחד במדינות בעלות הכנסה גבוהה2. סרטן המעי הגס שכיח יותר אצל גברים מאשר אצל נשים, וגורמי סיכון שניתן לשנות, כגון השמנה, חוסר פעילות גופנית, עישון, צריכת אלכוהול ודפוסי תזונה, ממשיכים למלא תפקיד קריטי בהתקדמות המחלה. מגמות מתפתחות אלו מדגישות את הצורך הדחוף בשיפור אסטרטגיות מניעה, תוכניות סקר מוקדמות ופיתוח גישות טיפוליות יעילות וממוקדות יותר3.
נתונים אפידמיולוגיים עבור סרטן המעי הגס מדווחים לעיתים קרובות יחד עם סרטן הרקטום תחת הקטגוריה הרחבה יותר של סרטן המעי הגס והרקטום (CRC). גורמי סיכון שניתן לשנות, כגון חוסר פעילות גופנית וגורמי אורח חיים אחרים כגון עישון ושתיית אלכוהול, משפיעים על הסיכון לסרטן המעי הגס. לאנשים שאינם פעילים גופנית יש סיכון גבוה ב-25%–50% לפתח סרטן המעי הגס בהשוואה לאנשים פעילים גופנית. הסיכון לסרטן המעי הגס מופחת באמצעות פעילות גופנית על ידי עיכוב הצטברות שומן, דיכוי דלקת ושיפור בריאות האדם4. עודף משקל והשמנה הם גם גורמי סיכון לסרטן המעי הגס5,6. בהשוואה לאנשים במשקל תקין, הסיכון לסרטן המעי הגס גבוה יותר בגברים עם השמנה (50%) ובנשים (10%). השפעה רבה יותר על הסיכון בנשים ובגברים היא מדד מסת גוף (BMI) מוקדם ועלייה מאוחרת במשקל הגוף, בהתאמה5. בחולים עם מחלה דלקתית של המעיים ממושכת, הסיכון לסרטן המעי הגס והרקטום עולה עם משך המחלה. הערכות היסטוריות מצביעות על סיכון מצטבר של כ-15%–20% לאחר 30 שנה, במיוחד בקוलाइट כיבית נרחבת; עם זאת, הסיכון משתנה בהתאם להיקף המחלה, העומס הדלקתי, היסטוריה משפחתית, הופעה נלווית של דלקת בדרכי המרה ראשונית (primary sclerosing cholangitis) ושיטות המעקב6. התקדמויות אחרונות בטכנולוגיות אבחנה התמקדו בפיתוח חיישנים ביו-אלקטרוכימיים רגישים ביותר לגילוי מוקדם של תאי גידול חופשיים בסרטן המעי הגס, המציעים כלים מבטיחים לשיפור הסינון ולניטור המחלה7,8. עיכובים באבחנה וגישה מוגבלת לטיפול רב-תחומי אופטימלי במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית מעלים את הסיכון לסרטן המעי הגס9. גורמים מרובים, החל מחברתיים ועד תרבותיים ומבניים, תורמים להיעדר גילוי מוקדם של המחלה. אתגרים אלו נובעים ממתקני בריאות לא מספיקים, משאבים מוגבלים, מגבלות סוציו-אקונומיות הכוללות עוני ותפיסות מוטעות, וגישה מוגבלת באזורים מרוחקים10. עיכוב באבחנה הופך את הטיפול לקשה יותר ופחות יעיל, שכן ניתוח לבדו עשוי שלא להספיק. כדי להפחית את שיעור התמותה במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית, קיים צורך מיידי בביצוע סינוני סרטן לאומיים ובהגברת המודעות הציבורית. חסר באנשי מקצוע בתחום הבריאות, כגון מנתחים ואונקולוגים, עשוי גם הוא לעכב או לגרום לטיפול לא מלא בסרטן המעי הגס6,10. במערכות להמסרה מבוקרת של תרופות (CDDS), פוליסכרידים משמשים לשיפור הספציפיות והיעילות של טיפולים בסרטן המעי הגס. הם בעלי תאימות ביולוגית, מתכלה ביולוגית וסלקטיביים לגידולים. תכונות אלו מאפשרות הובלת תרופות לסביבה ספציפית, מגבירות אפופטוזיס של הגידול, ממזערות תופעות לוואי סיסטמיות ומשפרות את היענות המטופל11. פוליסכרידים טבעיים הם בעלי עלות נמוכה, בני קיימא וידידותיים לסביבה12. אלה מוכרים בדרך כלל כבטוחים (GRAS) על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA), כגון כיטוזן ותאית13. הם בטוחים, לא רעילים, לא תגובתיים ויציבים. מבחינת התכלה ביולוגית, פוליסכרידים מ Nogוים על ידי אנזימים המיוצרים על ידי מיקרוביוטת המעי הגס, כגון דקסטראנזים, מה שמאפשר שחרור תרופות ממוקד במעי הגס14. פוליסכרידים פועלים גם באופן סלקטיבי על מאפיינים ספציפיים לגידול כדי לשפר את הובלת התרופה לאתר הגידול ולהפחית רעילות סיסטמית. רצפטורים לחומצה פולית מובעים בדרך כלל באופן יתר על פני השטח של תאי הסרטן, אך מובעים באופן חסר בתאים בריאים. מחקר הראה כי תצמידי חומצה פולית-כיטוזן ביצעו טוב יותר במיקוד סלקטיבי של תאי גידול והפגינו ציטוטוקסיות גבוהה יותר15.
מאמר זה בוחן באופן ביקורתי סקירה מקיפה של התפתחויות אחרונות במערכות שחרור תרופות ממוקדות למעי הגס (CDDS) המבוססות על פוליסכרידים עבור סרטן המעי הגס. המאמר מסביר את תפקידו של המעי הגס כאתר מטרה, סוגים שונים של פוליסכרידים והשינויים הכימיים שבוצעו בהם, וכן פיתוחים אחרונים מהשנים 2020 עד 2026. כמו כן, נדונות מערכות CDDS מבוססות פוליסכרידים קונבנציונליות ומתקדמות, לצד יישומים טיפוליים בסרטן המעי הגס, אשר נתמכים על ידי ראיות פרה-קליניות. יתרה מזאת, מודגשים האתגרים, המגבלות ונקודות המבט העתידיות לצורך פיתוח מערכות CDDS מבוססות פוליסכרידים בטוחות ואפקטיביות יותר לטיפול בסרטן המעי הגס. בניגוד לסקירות קודמות, עבודה זו משלבת התפתחויות אחרונות בתכנון נשאי פוליסכרידים עם תגובתיות לסביבת המיקרו של הגידול, מערכות שחרור היברידיות ואתגרים תרגומיים, ובכך מספקת נקודת מבט מקיפה יותר על הפוטנציאל הקליני של CDDS לטיפול בסרטן המעי הגס.
סקירה ופרספקטיבה
מגבלות של כימותרפיות קונבנציונליות
כימותרפיה משמשת כטיפול עזר (פוסט-כירורגי) למיגור מחלה מיקרוסקופית שיורית ולהפחתת הסיכון להישנות, וכטיפול ניאואדג'ובנטי (פרה-כירורגי) במקרים נבחרים (נפוץ יותר בסרטן רקטום, אך לעיתים גם בסרטן מעי גס מתקדם כדי להוריד את שלב הגידול או לטפל בגרורות). היא משמשת בעיקר לפני (ניאואדג'ובנטי) ואחרי (עזר) ניתוח כדי להפחית את מספר תאי הגידול, למגר מיקרו-גרורות ולהפחית את הסיכון להישנות. מטרת הכימותרפיה היא להכוון לתאי סרטן הרגישים לתרופה. היא סבירה שתיכשל אם תאי הגידול יופיעו מחדש, שכן התאים העמידים לתרופות לא יגיבו להן יותר. חשיפת תאי סרטן למספר תרופות אנטי-סרטניות עשויה להוביל גם לעמידות למספר תרופות (multidrug resistance), ובסופו של דבר, לכישלונה של הכימותרפיה9. עמידות כימותרפית יכולה להיות מולדת או נרכשת. עמידות נרכשת מתפתחת במהלך הטיפול ומפחיתה בהדרגה את התגובה לתרופות כימותרפיות, מה שמחייב לעיתים קרובות מינונים גבוהים יותר שעלולים להגביר את הרעילות מבלי לשפר את היעילות. עמידות מולדת עשויה להיצפת בתאי סרטן כבר עם מתן המנה הראשונה של התרופה. היא מתרחשת בשל שונות בין-אישית, המובילה לעמידות קיימת מראש9. מנגנונים שונים של עמידות לתרופות כוללים התחמקות ממסלולי מוות תאי, ביטוי יתר של נשאי תרופות, הגברה של נטרול תרופות, הפחתה של הפעלת תרופות, שינוי במטרות התרופה ואינטראקציות עם רכיבי המיקרו-סביבה של הגידול9.
מגבלות נוספות של שימוש בחומרים כימיותרפיים בכימותרפיה הן מסיסות מימית נמוכה, חוסר סלקטיביות, זמן מחזור דם קצר וריכוז תרופה נמוך באתר הגידול16. יעילותם מוגבלת עוד יותר על ידי יציבות נמוכה בסרום, השפעות לוואי חמורות על תאים רגילים, התפלגות תרופתית לא ספציפית, תגובות חיסוניות, פינוי מהיר מהגוף ועלויות טיפול גבוהות. קבוצות חולים אלו סובלות תכופים מתופעות לוואי כגון נוירופתיה, נשירת שיער, אנמיה ושינויים במשקל. לפיכך, קיים צורך חזק בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות מתקדמות שיכולות להפחית הן את שכיחות הסרטן והן את שיעור התמותה ממנו17.
יתרונות של מערכות להובלת תרופות המכוונות למעי הגס (CDDS)
מערכות CDDS מספקות טיפול מקומי למחלות של המעי הגס, כגון קוליטיס כיבית, מחלת קרוהן וסרטן המעי הגס11,12. באופן אידיאלי, מערכות אלו מאפשרות שחרור של התרופה באופן ספציפי במעי הגס. CDDS מאפשרת את הניסוח, הבקרה והשחרור, ומונעת פירוק בקיבה ובמעי12,17. על מערכות CDDS להגן על התרופות מחומצת קיבה ומאנזימים, וכן לשפר את ההובלה דרך מחסום הריר11. תהליך זה מאפשר רמה מקומית גבוהה יותר של התרופה, חשיפה סיסטמית מופחתת, וסיכון נמוך יותר לתופעות לוואי רעילות סיסטמיות. למעי הגס יש גם פעילות אנזימטית נמוכה יחסית, pH ניטרלי וזמן מעבר ארוך יותר, דבר המסייע להגן על מולקולות רגישות או כאלו שנספגות בצורה לקויה, כגון פפטידים וחלבונים, מפני פירוק בקיבה או במעי הדק. כך ניתן לשפר את הזמינות הביולוגית האוראלית של תרופות אלו. המעבר האיטי במעי הגס מאפשר שחרור ממושך ומבוקר של התרופה הודות לזמן שהייה ארוך יותר של התרופה, ובכך להגביר את היענות המטופל18,19.
במסלול רקטלי, כגון נרות וקלייסטרים, ניתן להגיע למעי הגס באופן ישיר, אך היעילות נמוכה עקב פיזור לא אחיד20. לכן, המסלול האוראלי מומלץ יותר עבור CDDS בשל קלות השימוש, המחיר הנגיש ונוחות המטופל21. הוא ניתן לביודגרדציה, בעל תאימות ביולוגית גבוהה ונקי מתגובות פרו-דלקתיות, דבר המעודד היענות של המטופל22. מערכות אלו צריכות לספק גם פעולה מהירה באתר המטרה, לאפשר מינון תרופה נמוך יותר ולהבטיח שחרור תרופה מתוזמן23. איור 1 מראה את פרופיל שחרור התרופה האידיאלי עבור מערכות להולכת תרופות המכוונות למעי הגס לטיפול ספציפי לאתר
מחסומים למסירה יעילה של תרופות המכוונות למעי הגס בטיפול בסרטן המעי הגס
הרירית של המעי הגס היא מבנה מורכב בעל סוגים רבים של תאים. ספיגת התרופה מוגבלת על ידי אפיתל המעי הגס. למעי הגס יש שטח פנים קטן יותר לספיגה פסיבית מאשר למעי הדק, מכיוון שאין בו סימנים (villi). נצפית ספיגה פסיבית פרה-צלולרית (paracellular) מופחתת, מכיוון שלאפיתל המעי הגס יש התנגדות חשמלית גבוהה יותר מזו של המעי הדקו. פעילותם של נשאי שאיבה (uptake) ואפלוקס (efflux), וכן של אנזימים, משפיעה אף היא על ספיגת התרופות והמטבוליזם שלהן. הביטוי שלהם משתנה לאורך המעי הגס, מה שהופך את הספיגה לפחות צפויה24.
מחסום נוסף הוא הרירית (mucus) היוצרת שני שכבות עבות במעי הגס. השכבה הפנימית היא דחוסה וללא חיידקים, בעוד השכבה החיצונית היא עבה ומאווררת יותר, ומכילה את המיקרוביום. חדירת התרופה הופכת לקשה יותר, והזמינות הביולוגית של התרופה עשויה להצטמצם. הדיפוזיה של תרופות דרך שכבת הרירית תלויה בתכונותיהן. דיפוזיה של תרופות דרך שכבת הרירית תלויה בתכונות פיזיקכימיות, כאשר מולקולות קטנות, הידרופיליות וניטרליות מפעפעות בקלות רבה יותר, בעוד תרכובות ליפופיליות או טעונות מגיבות עם מוצינים ומפעפעות לאט יותר25,26. השגת מערכות למסירת תרופות (DDS) היא מאתגרת בשל התנאים המשתנים והמורכבים של מערכת העיכול (GIT). משתנים גסטרואינטסטינליים כגון pH קיבתי, זמן מעבר, נפח נוזלים ונוכחות של מזון ואנזימים מקששים את מתן התרופה דרך הפה ומעכבים את יציבות התרופה בקיבה ובמעי הדק. מסיסות התרופה מושפעת עוד יותר מה-pH של המעי הגס ומהצמיגות הגוברת של תכולת המעי הגס כתוצאה מספיגת מים. סביבה צמיגה זו, העשירה באנזימים, ממלאת תפקיד מרכזי בשמירה על יציבות התרופה ובאפשרות של שחרור מבוקר במעי הגס26.
פוליסכרידים בהולכת תרופות: מאפיינים מבניים וסיווג של פוליסכרידים ליישומים בהולכת תרופות
פוליסכרידים הם הסוג הנפוץ ביותר של פחמימות, המהוות את המחלקה העיקרית השלישית של ביופולימרים. מקורותיהם כוללים בעלי חיים, צמחים, אצות ומיקרואורגניזמים. מבנית, הם מורכבים מיחידות של מונוסכרידים המקושרות באמצעות קשרי גליקוזיד. הומופוליסכרידים, הידועים גם כהומוגליקנים, נוצרים מסוג בודד של מונוסכריד. הטרפוליסכרידים (הטרגליקנים) מכילים שניים או יותר משארי מונוסכרידים שונים, כגון גלוקוז, גלקטוז, מנוז, קסילוז וחומצות אורוניות. על סמך מבניהם או תפקודם, הפוליסכרידים מקובצים לשלוש מחלקות עיקריות: פוליסכרידים מבניים (כגון תאית וקיטין), פוליסכרידים של אגירה (כגון עמילן וגליקוגן), ופוליסכרידים יוצרי ג'ל (כגון חומצה אלגינית ומוקופוליסכרידים). פוליסכרידים עשויים להיות קטיוניים, אניוניים או לא-יוניים, והם קיימים במבנה של שרשראות מסועפות או ליניאריות27,28. מבנים שונים של הפוליסכריד תורמים ליציבות, לספציפיות לאתר ולהתנהגות שחרור התרופה ב-CDDS27. שכבה ביו-אדהזיבית נוצרת באמצעות אינטראקציות בין קבוצות הידרופיליות (למשל, OH, COOH ו-NH₂) לבין רקמות אפיתליאליות ורקמות ריריות28. איור 2 מציג את סוגי הפוליסכרידים ואת יתרונותיהם התפקודיים ב-CDDS.
מערכות הובלה מבוססות פוליסכרידים לסרטן המעי הגס
פוליסכרידים הם רב-גוניים עבור הובלה ממוקדת של תרופות מכיוון שהם יכולים להכמיס מגוון רחב של רכיבים פעילים. אלו כוללים חלבונים, פפטידים, חומצות גרעיניות ומולקולות קטנות14. הם פותחו למספר מערכות הובלה, המציעות אסטרטגיות מרובות להתערבות טיפולית ולמתן תרופות, כולל ננו-חלקיקים (NPs), הידרוגלים, פיגומים (scaffolds) וסרטים13,19.
כיטוזן ונגזרותיו
כיטוזן מופק בשפע משלדים חיצוניים של סרטנים ומדפנות תאים של פטריות, כאשר לאחרונה מושם דגש על מיצוי בר-קיימא ובעלות נמוכה מפסולת מזון ימי כדי לשפר את יכולת ההרחבה (scalability) ואת היתרונות הסביבתיים עבור יישומים פרמצבטיים. כיטוזן באיכות גבוהה הופק ביעילות מקליפות של סרטן בוץ (Scylla spp.) באמצעות דמינרליזציה, דפרוטאינזציה ודה-אצטילציה, תוך השגת תנובה של כ-26.8% ממשקל יבש והפגנת תכונות פיזיקו-כימיות מצוינות, כולל יכולות קישור לשומן גבוהות (200%–300%) ויכולות קישור למים (~680.9%), מסיסות טובה בחומצה אצטית, ואישור מבני באמצעות אנליזות FT-IR, TGA ו-SEM29. כיטוזן זה, המופק מפסולת ובעל דרגת דה-אצטילציה של כ-75% במחקרים קשורים, תומך בייצור ידידותי לסביבה תוך שמירה על התאימות הביולוגית והביו-דגרדביליות הנדרשות למערכות המכוונות למעי הגס. סקירות מקיפות מדגישות עוד את הרב-גוניות הביומדיקלית של הכיטוזן, כולל יישומו בפורמולציות של ננו-חלקיקים לטיפול ממוקד בסרטן, כגון מערכות מצופות TPGS המשפרות את היעילות ומפחיתות את הרעילות במודלים של סרטן המעי הגס30. בנוסף, יכולת ההתאמה של כיטוזן לחומרים מרוכבים מודגמת באמצעות אסטרטגיות קשירה צולבת (crosslinking), כולל מטריצות טעונות פלבונואידים שהוכנו באמצעות קשירה צולבת עם גלוטראלדהיד עם יעילות טעינה של כ-80%, היוצרות מבנים נקבוביים עם תכונות תפקודיות סינרגיות שאושרו ב-FT-IR, UV–vis ו-SEM, התומכות ביישומים של חומרים מרוכבים אנטי-בקטריאליים רב-תכליתיים31.
ניתן להשתמש בכיטוזאן ביישומים רחבים, כגון להנדסת רקמות, בחסויי פצעים שונים, וכתוספי תזונה המעכבים ספיגת שומנים32,33. מבחינת מסיסות, כיטוזאן אינו נמס ב-pH ניטרלי או בסיסי. עם זאת, הוא מסיס בתנאים חומציים עקב פרוטונציה של קבוצות האמין34. לכן, אינו אידיאלי להשתמש בכיטוזאן לא מושבח לבדו עבור CDDS. כדי להשיג CDDS יעיל, יש לקשיר את הכיטוזאן (genipin)35, לערבב אותו עם פולימרים אחרים (פקטין)36, ולהשתמש בו במערכות של ננו-חלקיקים בתוך מיקרו-חלקיקים37. קבוצות פונקציונליות שונות במולקולת הכיטוזאן, כגון –NH2 ו-–OH, עוברות שינוי כימי כדי להגביר את הביואקטיביות שלהן. מספר נגזרות של כיטוזאן כוללות trimethyl chitosan, carboxymethyl chitosan ו-N-succinyl-chitosan38.
ההבחנה בין כיטין (chitin) לכיטוזן (chitosan) מבוססת בעיקר על דרגת האצטילציה (DA), כאשר פולימרים המכילים >50% יחידות N-acetyl-glucosamine מסווגים ככיטין, ואלו עם <50% תואמים לכיטוזן34,38. משקל מולקולרי (MW) הוא פרמטר התלוי בפורמולציה. כיטוזן בעל MW נמוך (<90 kDa) מציע בדרך כלל צמיגות נמוכה יותר, מסיסות גבוהה יותר, פירוק אנזימטי מהיר יותר ועיבוד קל יותר, בעוד שכיטוזן בעל MW גבוה עשוי לספק הדבקה רירית (mucoadhesion) חזקה יותר, חוזק מכני רב יותר ושחרור תרופה ממושך יותר, אך עלול להפגין צמיגות מוגברת ומסיסות מופחתת36. לפיכך, אין MW או דרגת דה-אצטילציה (DDA) אחת שהיא אופטימלית באופן אוניברסלי עבור מערכות להובלת תרופות המכוונות למעי הגס. למרות שכיטוזן עם DDA של 70%-80% ו-MW >300 kDa הראה ביצועים חיוביים בפורמולציות ספציפיות, התאמתו תלויה בתרופה, בצורת המינון, בשיטת הצילוב (crosslinking), בפרופיל השחרור הרצוי ובדרישות הייצור34.
מחקרים הראו כי לצ'יטוזן יש תכונות אנטי-סרטניות על ידי חדירה לממברנות של תאי גידול והשראה של אפופטוזה39. צ'יטוזן המשופר באמצעות פוליאתילן גליקול (PEG) וחומצה אולאית יוצר מיצלה הטעונות בקמפתוצין (CPT). מחקרי In vitro המשתמשים בקווי תאי סרטן של המעי הגס HCT116, Caco-2 ו-HT-29 הדגימו פעילות אנטי-סרטנית חזקה, שהביאה להפחתה בצמיחת הגידול. הפורמולציה שיפרה גם את מסיסות התרופה ואת הת targeting התאי, והיא בטוחה לרקמות נורמליות40. מחקר אחר הראה כי צ'יטוזן המשופר על ידי PLGA נוסח לננו-חלקיקים הטעונים בתמצית חומס. פורמולציה זו הדגימה חדירות מוגברת, targeting תאי ויעילות אנטי-גידולית41. עם זאת, למרות יתרונות אלו, מערכות מבוססות צ'יטוזן עומדות בפני מגבלות, כולל מסיסות תלוית pH, שונות ברמות הדאצטילציה ואתגרים בהשגת פרופילי שחרור תרופות עקביים, העלולים להשפיע על השחזוריות ועל התרגום הקליני.
ניסוחי פקטין ופקטינאט
פקטין הוא הטרופוליסכריד אניוני בעל שרשרת ארוכה, המורכב מיחידות של חומצה D-galacturonic הקשורות בקשרי α-1-4-glycosidic. שלד זה קשור לרמנוז. סוכרים ניטרליים מסוימים, כגון גלקטוז וערבינוז, נקשרים לשרשרת הצד42. פקטין מסחרי מופק בעיקר מקליפות הדרים ומשארי תפוחים. המקור ושיטת ההפקה משפיעים על מבנהו של הפקטין. פקטין נמצא בדרך כלל בדפנות התאים של הצמח ובשכבת ה-middle lamina17. הוא מיושם באופן נרחב בתחומי הרוקחות וההנדסה הביו-רפואית, כולל כמייצב, חומר ג'לטינציה, מסמיך ונשא. לפקטין טבעי וلفקטין מושב יש משקלים מולקולריים גבוהים ונמוכים, בהתאמה42. ב-CDDS, נעשה שימוש בפקטינים בעלי אסטריפיקציה נמוכה ואמידציה גבוהה בשל תכונות הג'לטינציה הטובות שלהם ויכולתם לשפר את ההידרופוביות באמצעות הכנסת קבוצות אמידה17.
מספר מחקרים הוכירו כי פורמולציות המבוססות על פקטין מאפשרות שחרור מבוקר של תרופות המכוון למעי הגס, ומגלות פעילות מבטיחה נגד סרטן. מערכות אלו כוללות ננו-חלקיקים המבוססים על פקטין, מיקרו-ספירות ופורמולציות פולימריות היברידיות המשפרות את יציבות התרופה, את יעילות התיחום ואת היעילות הטיפולית בסרטן השחלה והמעי הגס (colorectal cancer).42,43,44מיקרוספירות מבוססות פקטין משמשות כנשאיים יעילים במערכות להולכה מבוקרת של תרופות (CDDS), כאשר יחסי פורמולציה מדויקים הם קריטיים למניעת נפיחות מוקדמת ולהבטחת שחרור תרופתי ספציפי למעי הגס.44פקטין מתפוחים שהופק באופן אנזימטי (PC) הראה פוטנציאל גם כטיפול משלים לטיפול באירינוטקאן (irinotecan), תוך הפחתת החיוניות של תאי סרטן המעי הגס מסוג HCT116 ו-Caco-2, השראת אפופטוזיס, העלאת רמות ה-ROS ועכובה של חיידקים β-$\beta$-גלוקורונידאז (GUS), ובכך להפחית את הרעילות המעית הנלווית לטיפול באירינוטקן (irinotecan)45.
מחקר על חרוזי תימוקינון-פקטין (TQ-PB) הדגים שחרור מבוקר של תרופה, הובלה ספציפית למעי הגס ופעילות אנטי-סרטנית משמעותית46. חרוזי ג'ל של סידן פקטינאט מכינים בדרך כלל על ידי החדרת תמיסת פקטין טעונה בתרופה לתוך תמיסת סידן כלוריד תחת ערבול, כאשר שחרור התרופה מושפע ממשך זמן הצמירה (crosslinking), סוג הפקטין ונוכחות של אנזימים. שינוי הרכב הפקטין מספק הגנה נוספת לתרופה מפני פירוק בקיבה ובמעי הדק14. למרות כושר הביו-פירוק המועיל והתגובתיות האנזימטית הספציפית למעי הגס, מערכות מבוססות פקטין עלולות לסבול מנפיחות מוקדמת, חוזק ג'ל משתנה התלוי במקור ובשיטת המיצוי, ויציבות מכנית מוגבלת.
נשאיים מבוססי אלגינאט
אלגינאט הוא פוליסכריד בעל מטען שלילי המופק מאצות ים, אשר נקשר בעוצמה לתרופות ופולימרים קטיוניים, ובכך משפר את היווצרות הקומפלקסים ואת יעילות כליאת התרופה. הוא תואם תרכובים הידרופיליים והידרופובים כאחד, והוא הופך למתכלה יותר ב-pH של המעי.47, אף על פי שדבר זה עלול להוביל לשחרור מהיר ומסיבי של התרופה (burst release)48אלגינאט נסוגה לננו-חלקיקים, מיקרו-סpheres והידרוגלים, כאשר מיקרו-סpheres נמצאים בשימוש נפוץ יותר במערכות לשחרור תרופות מבוקר (CDDS) בשל רגישותם ל-pH. הוא מאפשר הובלה ממוקדת וממושכת של תרופות על ידי יצירת רשתות ג'ל יציבות עם פולימרים אחרים, ובכך מאט את שחרור התרופה ושומר על הובלה מבוקרת.49מבחינה מבנית, אלגינאט הוא קו-פולימר ליניארי המורכב מ- βחומצה D-מנורונית (M) ו- αחומצה L-גולורונית (G) שאריות המקושרות באמצעות (1
4) קשרי גליקוזיד. יחס ה-M משפיע על יעילות הכליאה, על יציבות הפורמולציה ועל התנהגות שחרור התרופה. תכולת M גבוהה יותר משפרת את הגמישות, את ספיגת המים ואת היציבות להקפאה והפשרה, בעוד שתכולת G גבוהה יותר מגבירה את הצמיגות, את קשיחות הג'ל ואת נקבוביות החלקיקים. הידרוג'לים של אלגינאט נוצרים באמצעות קשירה צולבת יונית של בלוקי G עם קטיונים דו-ערכיים כגון Ca2+ראוי לציין כי חרוזי אמולסיה-אלגינאט בעלי יחס M/G נמוך (1:2) מראים יציבות רבה יותר, תכונות מכניות חזקות יותר, עומס שמן נמוך יותר ועמידות משופרת לנפיחות ולהתפרקות בתנאים גסטרו-אינטסטינליים מדומים בהשוואה לאלו בעלי יחס M/G גבוה (2:1). מערכות צלובות אלו מדגימות גם שחרור מבוקר של תרופות, מה שהופך אותן למתאימות יותר למערכות לשחרור מושהה של תרופות (CDDS).50.
במערכות CDDS, אלגינאט מנוסח כננו-חלקיקים51,52, מיקרו-חרוצים53,54, חרוצים50, מיקרו-ספירות55,56, ומיקרו-חלקיקים57. היווצרות חרוצי ג'ל מתרחשת באמצעות אינטראקציה יונית בין חומצה אלגינית (למשל, sodium alginate) לבין קטיונים דו-ערכיים כגון Ca2+. חרוצי סידום-אלגינאט נשארים יציבים יחסית ב-pH חומצי עם נפיחות מינימלית, בעוד שב-pH גבוה יותר הם ננפחים ומתמוססים במהירות, מה שמאפשר שחרור תרופות תלוי pH50,52. מיקרו-ספירות של סידום-אלגינאט פותחו גם כ-CDDS המגיבות לסביבת הגידול (TME), והדגימו פעילות אנטי-גידולית יעילה, הובלה ממוקדת למעי הגס והפחתה ברעילות התרופתית56. איור 3 ממחיש את מערכת הננו-חלקיקים בתוך מיקרו-חלקיקים (NPs-in-MPs), שבה ננו-חלקיקים טעוני תרופה עטופים בתוך מיקרו-חלקיקים כדי להשיג הובלה ממוקדת למעי הגס. עם זאת, מערכות מבוססות אלגינאט מוגבלות על ידי שחרור מסיבי (burst release) ב-pH של המעי, חוזק מכני חלש ורגישות לתנאי הסביבה, אשר עלולים לפגוע בביצועי ההובלה השולטת של התרופה.
נגזרות של דקסטראן, פולולאן ועמילן
דקסטראן מיוצר באופן תוך-תאי או חוץ-תאי על ידי חיידקי חומצה לקטית (LAB) ועובר פירוק אנזימטי במעי הגס על ידי דקסטראנאז (1,6-α-D-glucan 6-glucanohydrolase, EC 3.2.1.11) ממיקרוביוטת המעי הגס, תוך השגת אוליגוסכרידים המופרשים לאחר מכן דרך הכליות בהתאם למשקל המולקולרי. במערכות מבוססות ננו-חלקיקים, דקסטראן משמש כציפוי מגן ומייצב, המשפר שחרור מבוקר של תרופות, ונעשה בו שימוש נרחב גם כהידרוג'ל וכננו-נשא ב-CDDS58. כפוליסכריד חיצוני מסיס, דקסטראן יוצר הידרוג'לים על ידי ספיגת כמויות גדולות של מים, כאשר המסיסות עולה יחד עם מידת ההסתעפות עקב הגדלת האזורים האמורפיים המעודדים ספיגה ושימור של מים59. מיקרו-ג'לים טעונים בננו-חלקיקי ליפידים בעלי כיוון כפול המשלבים דקסטראן שעבר מיקרו-פלואידציה הדגימו פעילות אנטי-גידולית על ידי עיכוב צמיחת הגידול והפחתת התפשטות סרטן פריטוני60. בנוסף, פוליקרבוקסילי חומצה דקסטראן שימש כציפוי מיסלרי להפחתת רעילות ושיפור התאימות הביולוגית61.
פולולן (Pullulan) הוא אקסו-פוליסכריד המיוצר על ידי Aureobasidium pullulans, המורכב מיחידות מאלטוטריוז (maltotriose) חוזרות המקושרות באמצעות קשרי α-(14) ומחוברות ביניהן באמצעות קשרי גליקוזיד α-(16). הוא פועל כפרביוטיקה על ידי קידום צמיחתם של מיני Bifidobacterium ומשמש כפולימר המגיב לאנזימים לצורך ויסות שחרור תרופות. פולולן אינו רעיל, חסר ריח, חסר טעם, בעל מסיסות גבוהה במים ועמיד בפני פירוק אנזימטי במעיים, ובעל תכונות דביקות טבעיות. סרטים המופקים מפולולן מראים יציבות תרמית טובה, אלסטיות ותכונות אנטי-סטטיות, מה שהופך אותם למתאימים להדפסת תלת-ממדית ולדחיסה ישירה תחת חום ולחות62,63. פולולן שעבר מודיפיקציה הידרופובית, שהוכן על ידי הרכבה (grafting) של חומצה chenodeoxycholic (CDCA), הדגים פעילות אנטי-סרטנית לצד שחרור תרופות ממושך63.
עמילן, המורכב מאמילוז ומאמילופקטין, מופק מצמחים, ניתן לניקוי קל ונעשה בו שימוש נרחב כחומר עזר פרמצבטי (למשל, כחומר מקשר, חומר סיכוך, חומר מפרק ומדלל) בשל בטיחותו, התאימות הביולוגית שלו והנגישותו17. עמילן עמיד שעבר שינוי כימי מיושם אף הוא במערכות לשחרור תרופות מבוקר (CDDS)44. עמילן נקבובי שעבר שינוי עם חומצה היאלורונית מפגין יכולת ת targeting לתאי סרטן, כפי שמעידה הצטברות תרופות בגרעין ואפופטוזיס משמעותי, מה שהופך אותו למתאים לתרופות אנטי-סרטניות הידרופוביות המיועדות למסירה ספציפית למעי הגס64. קרבוקסימתיל-עמילן שימש גם כציפוי להפחתת שחרור מוקדם של תרופה ולהגברת השחרור בתנאים המדמים את המעי הדק והמעי הגס65.
מערכות מבוססות חומצה היאלורונית
חומצה היאלורונית (HA) היא גליקוזאמינוגליקן ליניארי המורכב מיחידות דיסכריד חוזרות של N-acetyl-D-glucosamine וחומצה D-glucuronic המקושרות באמצעות β-קשרי גליקוזידיים 1,3. היא בעלת מטען שלילי ואינה מכילה קבוצות סולפט. פרגמנטים של HA בעלי משקל מולקולרי (MW) גבוה, להם תכונות אנטי-דלקתיות ומדכאות מערכת חיסון, מועדפים עבור CDDS66מקורות של HA כוללים את גוף האדם (עור, מפרקים, רקמת חיבור וחבל טבילה), בעלי חיים (קרש תרנגול), טכנולוגיית DNA רקומביננטי וחיידקים (Streptococcusבמידה ניכרת, בניגוד למוקו-פוליסכרידים אחרים, Apparatus Golgi אינו מייצר HA. בשל ההידרופיליות והטבע האניוני שלו, הוא משמש גם כציפוי לנשאי ננו כדי להפחית את רעילות התרופה.66.
ל-HA יש תכונה של התניית תאים. הוא משמש כליגנד עבור רצפטורי CD44, המבטאים לעיתים קרובות ביטוי יתר ברוב סוגי תאי סרטן המעי הגס הזלירי כדי להגביר את רמתם ב-TME. תאי סרטן בעלי פוטנציאל מטאסטטי גבוה מראים קישור וספיגה חזקים יותר של HA66,67,68. אוליגוסכריד HA (oHA) מתחרה עם HA אנדוגני ומעכב רצפטורי CD44v6, ובכך מפחית או הופך את העמידות לאוקסאליפלאטין. אינטראקציה זו מגבירה את ספיגת הננו-חלקיקים על ידי תאי הסרטן, ובכך מעלה את ריכוז התרופה התוך-תאי. כתוצאה מכך, oHA מראה ציטוטוקסיות גבוהה יותר ודיכוי גידול משופר בהשוואה לאוקסאליפלאטין לבדו או לליפוזומים ללא oHA68.
אינולין, גומי גואר, קסנתן, קראגינן ופוליסכרידים מתעוררים אחרים
אינולין מיוצר באופן טבעי בצמחים שונים כגון ארטישוק, שום ובצל. מבנהו מורכב מיחידות D-fructose מקושרות ב-β-(21) עם קבוצת גלוקוזיל טרמינלית בקצה המפריע. מכיוון שהוא עמיד להידרוליזה על ידי הפרשות של מערכת העיכול, הוא נשאר שלם כשהוא מגיע למעי הגס. שם הוא עובר תסיסה סלקטיבית על ידי חיידקי המעי הגס, כגון Bifidobacteria69,70. אינולין קיים כננו-חלקיקים, מיקרו-חלקיקים, הידרוגלים, קומפלקסים, קונג'וגטים ודיספרסיות מוצקות במערכות CDDS70. לדוגמה, הביוקונג'וגט של אינולין-β-cyclodextrin הראה פירוק אנזימטי מלא במעי הגס ותאימות קריוגנית גבוהה עם תאי Caco-2, מבלי לחדור את השכבה החד-שכבתיות, המדמה את מחסום המעי69.
פוליסכריד לא-יוני הנקרא גומי גואר (guar gum) מופק מזרעי Cyamopsis tetragonolobus. הוא מורכב משלד ליניארי של יחידות (14)-β-D-mannopyranosyl עם ענפי α-D-galactopyranosyl הקשורים via קשרי (16). שרשראות הצד של הגלקטוז מקדמות שזירה בין-מולקולרית, התורמת לצמיגות גבוהה. גומי גואר יוצר מטריצות הידרופיליות על ידי התנפחות במדיום מימי ומעבר לפירוק אנזימטי במעי הגס. הוא גם עובר הידרטציה ומתנפח ב-pH 7 בקירוב כדי ליצור דספרסיה קולואידית צמיגית, או sols71,72. יכולת ההתנפחות שלו והנטייה שלו לפירוק על ידי מיקרובים במעי הגס הופכות אותו למתאים למערכות CDDS71,72. בהשוואה לתרופה חופשית, הידרוג'ל מבוסס גומי גואר מפחית גם את חיוניות התאים72.
קמי גומי קסנתן (Xanthan gum) הוא הטרופוליסכריד המיוצר על ידי Xanthomonas campestris חיידקים באמצעות תסיסה. מכיוון שאינו מעורר רגישות ואינו רעיל, ניתן להשתמש בו במוצרי מזון באישור ה-FDA. בטיחותו ותכונותיו הפיזיקו-כימיות הופכות אותו לשמיש גם בתעשייה הפרמצבטית, החל מהעשורים האחרונים. גומי זה מתפרק רק במעי הגס על ידי חיידקי המעי הגס.73בניסוח הרב-חלקיקי, המיקרוספירה בעלת ריכוז גבוה יותר של קסנתן גומי (xanthan gum) הראתה שחרור תרופה מבוקר יותר ויעילות כליאה מקסימלית גבוהה יותר של התרופה.73לפיכך, קיים פוטנציאל לשימוש בו ב-CDDS.
קאראגיננים (Carrageenans) הם פוליסכרידים ליניאריים מסולפטים המופקים מאצות אדומות. הסוגים הנפוצים ביותר הם κ-, ι-, ו- λ-קראגינן, הנבדלים בעיקר במספר ובמיקום של קבוצות אסטר של סולפט ובתוכן של 3,6-anhydro-D-galactose. שלד הגב שלהם מורכב מ--- β-(1D-גלקטוז מקושר ל-3 ו- α-(1שאריות D-galactose מקושרות ב-4) או שאריות 3,6-anhydro D-galactose. ב-CDDS, קראגיננים מנוסחים כהידרוג'לים, ננו-חלקיקים ותצמידים74מיקרוקפסולות עם קראגינן הפגינו גם פרופיל שחרור מבוקר, יציבות תרמית, נפיחות גבוהה ב-pH של המעי הגס ועמידות גבוהה לחומצה.74.
תערובות פוליסכרידים היברידיות
תערובות פוליסכרידים היברידיות משלבות שני פוליסכרידים שונים או יותר כדי לשפר את יעילותם ותכונותיהם ב-CDDS. מספר מחקרים הדגימו שליטה משופרת בשחרור התרופה, השפעות טיפוליות סינרגיסטיות ורב-פונקציונליות. לדוגמה, פותחה מערכת ננו-חלקיקים בעלת הנחיה מגנטית וכמיה דו-מטרתית באמצעות פקטין ותחמוצת ברזל (Fe3O4-OA) ששונה עם חומצה אולאית. המערכת נטענה בחומצה כלורוגנית. פקטינאז מפרק באופן ספציפי פקטין במעי הגס, ושדה מגנטי חיצוני סייע למיקום ממוקד ולשימור של מערכת הננו-חלקיקים. מערכת זו הראתה פעילות אנטי-סרטנית חזקה ובטיחות, כמו גם שחרור תרופתי יעיל75.
מחקר הראה כי הידרוג'ל מתכלה, הרגיש ל-pH, יוצר משילוב של פקטין–פולי(מתאקרילי חומצה)/סודיום קרבוקסימתיל צלולוז באמצעות פולימריזציית רדיקלים חופשיים במים. עבור ההידרוג'ל נעשה שימוש ב-ammonium persulfate וב-methylene bisacrylamide כיוזם וכחומר מקשר (crosslinker), בהתאמה. הוא הראה יחס נפיחות של 39, טעינת תרופה של 48%–82%, ושחרור מתמשך של cytarabine בשיעור של 83%–85% ב-pH 7.4 לאורך 24 שעות.76ננו-חלקיקים בעלי כוונון כפול נוצרו מpolylactic acid-polyethyleneimine (PLA-PEI) ו-hyaluronic acid-inulin (HA-IN) הטעונים ב-paclitaxel. בהשוואה לתרופות חופשיות, הננו-חלקיקים הראו השפעות אנטי-גידוליות טובות יותר, כולל ציטוטוקסיות והשראת אפופטוזיס. כמו כן, הוכח כי PLA-PEI/HA-IN הוא וקטור בטוח עבור CDDS.77.
אתגרים ומגבלות
אתגרים בתרגום קליני של CDDS מבוססי פוליסכרידים כוללים שונות במקור הפוליסכרידים, הבדלים בשיטות העיבוד, קשיים במעבר לקנה מידה גדול (scalability) ובשחזור, הטרוגניות פיזיולוגית של המטופלים, והיעדר הנחיות רגולטוריות אחידות78,79,80. כדי להתגבר על בעיות אלו, נדרשים נהלי מיצוי וטיהור סטנדרטיים, מסגרות רגולטוריות מחמירות ובקרת איכות קפדנית כדי להבטיח עקביות בין סדרות ייצור ואמינות טיפולית78. במקביל, יש לאמץ טכנולוגיות ייצור רציפות חסכוניות ואסטרטגיות משופרות להגדלת קנה מידה כדי להפחית את השונות בייצור ואת החששות הבטיחותיות79,80. נדרשת התחשבות רבה יותר במצבים גסטרו-אינטסטינליים ספציפיים למחלה, בשונות בזמני מעבר ובמגוון המיקרוביוטה כדי לשפר את דיוק המכוון ואת השחזור בין מטופלים22,24,78. יתרה מכך, נדרשים הערכת בטיחות לטווח ארוך, הערכות סטנדרטיות in vitro ו-in vivo, ופיקוח רגולטורי הדוק על ידי ה-FDA וה-EMA כדי להקל על קבלת אישור קליני78,79. למרות תוצאות פרה-קליניות מבטיחות, התרגום הקליני נותר מוגבל, ומספר מועט של CDDS מבוססי פוליסכרידים התקדמו לניסויים קליניים. חסמים מרכזיים כוללים אי-ודאות רגולטורית, היעדר פרוטוקולי הערכה סטנדרטיים ונתוני בטיחות ויעילות לא מספיקים לטווח ארוך בבני אדם. כדי לגשר על הפער התרגומי, שילוב של מודלים פרה-קליניים משלימים ומערכות הרלוונטיות למטופל יהיה חיוני לפיתוח CDDS מבוססי פוליסכרידים אמינים, יעילים וניתנים לתרגום קליני13,33,78.
מסקנות
מערכות להובלת תרופות המכוונות למעי הגס (CDDS) המבוססות על חומרי פוליסכריד בעלות פוטנציאל משמעותי לטיפול מותאם אישית ומדויק. פרופילינג של המיקרוביום מספק הזדמנויות לשחרור תרופות הספציפי למטופל, לשיפור היעילות הטיפולית ולהפחתת רעילות. שילוב עם ננוטכנולוגיה וביואינפורמטיקה, כולל בינה מלאכותית ולמידה מכונה, מאפשר תכנון אופטימי של נשאי התרופות, חיזוי של אינטראקציות בין התרופה למיקרוביום וקידום הרפואה המדויקת. בנוסף, נשאים חכמים ומגיבים המבוססים על חיישנים ביולוגיים משפרים עוד יותר את הדיוק על ידי אפשור שחרור תרופות בתגובה לגירויים פיזיולוגיים או פתולוגיים ספציפיים.
למרות התקדמות זו, ייצור בר-הרחבה, עמידה ברגולציה וראיות קליניות חסונות נותרו חיוניים לצורך תרגום מוצלח לפרקטיקה קלינית. שיתוף פעולה בין האקדמיה, התעשייה, סוכנויות רגולטוריות, קלינאים ומטופלים יהיה קריטי כדי לתמוך באימוץ יעיל ובמסחור של מערכות אלו.
מערכות לסניגה מבוקרת של תרופות (CDDS) המבוססות על פוליסכרידים מראות פוטנציאל רב בטיפול בסרטן המעי הגס הודות ליכולת הפירוק הביולוגי שלהן, לתכונות ההיצמדות לרירית (mucoadhesive) ולתגובתיות שלהן לגירויים סביבתיים, המגנות על התרופות מפני פירוק בדרכי העיכול העליונות ומאפשרות שחרור מבוקר במעי הגס. מחקרים הכוללים מיקרו-חלקיקים וננו-חלקיקים מדגימים שיפור בזיכרון התרופתי, ביציבות ובספיגה בהשוואה למערכות קונבנציונליות. עם זאת, אתגרים כגון שחרור מוקדם של התרופה ושונות בין מטופלים עדיין קיימים.
באופן כללי, שילוב של פוליסכרידים מגוונים וקידום אסטרטגיות ניסוח עשויים להגביר את הדיוק הטיפולי ואת התוצאות הקליניות. מחקרים עתידיים צריכים להתמקד בפוליסכרידים חדשניים, בפלטפורמות הובלה מתקדמות, ובמחקרים מקיפים in vivo ומחקרים קליניים כדי לתקף את היעילות והבטיחות. עם המשך הפיתוח, מערכות אלו מבטיחות אספקה של טיפולים מדויקים, יעילים ואמינים יותר לסרטן המעי הגס.
איור 1פרופיל שחרור תרופות אידיאלי עבור מערכות להובלת תרופות ממוקדות למעי הגס (CDDS). ייצוג סכמטי של שחרור תרופה ספציפי לאתר, המראה שחרור מינימלי של התרופה בקיבה ובמעי הדק, ואחריו שחרור ממוקד ומבוקר במעי הגס. פרופיל זה מדגיש את חשיבות הגנת התרופה מפני פירוק מוקדם והבטחת מסירה מקומית לשיפור היעילות הטיפולית ולהפחתת תופעות לוואי סיסטמיות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 2: סוגי פוליסכרידים והיתרונות הפונקציונליים שלהם במערכות להולכת תרופות המכוונות למעי הגס (CDDS). סקירה של פוליסכרידים נפוצים, כולל chitosan, pectin, alginate, dextran וחומצה היאלורונית, יחד עם תכונות פונקציונליות מרכזיות כגון ביודגדרביליות, תאימות ביולוגית, היצמדות לרירית (mucoadhesion), והתנהגות המגיבה ל-pH או לאנזימים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 3: מערכת של ננו-חלקיקים בתוך מיקרו-חלקיקים (NPs-in-MPs) להולכת תרופות ממוקדת למעי הגס. איור של מערכת הולכה היררכית שבה ננו-חלקיקים טעונים בתרופה מוכapsulated בתוך מטריקס של מיקרו-חלקיק גדול יותר. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין ניגודי עניינים כספיים או מערכות יחסים אישיות שעלולות היו להשפיע על העבודה המדווחת במאמר זה.
תודות
The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.
מקורות
- Wu, S., Zhang, Y., Lin, Z., Wei, M. Global burden of colorectal cancer in 2022 and projections to 2050: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. BMC Cancer. 25, 1770 (2025).
- Siegel, R. L., et al. Colorectal cancer statistics, 2026. CA Cancer J Clin. , e70067 (2026).
- Fink, H., et al. Global and regional cancer burden attributable to modifiable risk factors to guide prevention. Nat Med. , (2026).
- Sung, H., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 71, 209-249 (2021).
- Xi, Y., Xu, P. Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Transl Oncol. 14, 101174 (2021).
- Alrushaid, N., Khan, F. A., Al-Suhaimi, E., Elaissari, A. Progress and perspectives in colon cancer pathology, diagnosis, and treatments. Diseases. 11, 148 (2023).
- Saputra, H. A., Karim, M. M. Fundamentals and research progression on electrochemical sensing of colorectal cancer. Mikrochim Acta. 192, 355 (2025).
- Saputra, H. A., et al. Idarubicin-labeled electrochemical biosensor for detection of circulating tumor cells in colon cancer patients. Biosens Bioelectron. 292, 118101 (2026).
- Ashique, S., et al. Multidrug resistance in colorectal cancer: approaches to overcome, advancements and future success. Adv Cancer Biol Metastasis. 10, 100114 (2024).
- Zafar, A., et al. Advancements and limitations in traditional anti-cancer therapies: a comprehensive review of surgery, chemotherapy, radiation therapy, and hormonal therapy. Discov Oncol. 16, 607 (2025).
- Uboldi, M., et al. Administration strategies and smart devices for drug release in specific sites of the upper GI tract. J Control Release. 348, 537-552 (2022).
- Lou, J., et al. Advances in oral drug delivery systems: challenges and opportunities. Pharmaceutics. 15, 484 (2023).
- Shao, H., Liu, M., Jiang, H., Zhang, Y. Polysaccharide-based drug delivery targeted approach for colon cancer treatment: a comprehensive review. Int J Biol Macromol. 302, 139177 (2025).
- Behrooznia, Z., Nourmohammadi, J. Polysaccharide-based materials as an eco-friendly alternative in biomedical, environmental, and food packaging. Giant. 19, 100301 (2024).
- Qiu, A., Wang, Y., Zhang, G., Wang, H. Natural polysaccharide-based nanodrug delivery systems for treatment of diabetes. Polymers. 14, 3217 (2022).
- Haynes, J., Manogaran, P. Mechanisms and strategies to overcome drug resistance in colorectal cancer. Int J Mol Sci. 26, 1988 (2025).
- Dey, A., et al. Recent advancements, limitations, and future perspectives of the use of personalized medicine in treatment of colon cancer. Technol Cancer Res Treat. 22, (2023).
- Ion, D., et al. An up-to-date review of natural nanoparticles for cancer management. Pharmaceutics. 14, 18 (2021).
- Hsu, C. Y., et al. Recent advances in polysaccharide-based drug delivery systems for cancer therapy: a comprehensive review. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 52, 564-586 (2024).
- Alshammari, N. D., Elkanayati, R., Vemula, S. K., Al Shawakri, E., Uttreja, P., et al. Advancements in colon-targeted drug delivery: a comprehensive review on recent techniques with emphasis on hot-melt extrusion and 3D printing technologies. AAPS PharmSciTech. 25, 236 (2024).
- Gvozdeva, Y., Staynova, R. pH-dependent drug delivery systems for ulcerative colitis treatment. Pharmaceutics. 17, 226 (2025).
- McCoubrey, L. E., et al. Colonic drug delivery: formulating the next generation of colon-targeted therapeutics. J Control Release. 353, 1107-1126 (2023).
- Alqahtani, M. S., Kazi, M., Alsenaidy, M. A., Ahmad, M. Z. Advances in oral drug delivery. Front Pharmacol. 12, (2021).
- Homayun, B., Lin, X., Choi, H. J. Challenges and recent progress in oral drug delivery systems for colon targeting. Pharmaceutics. 14, 567 (2022).
- Glaus Garzon, J. F., Pastrello, C., Jurisica, I., Hottiger, M. O., Wenger, R. H., et al. Tumor cell endogenous HIF-1α activity induces aberrant angiogenesis and interacts with TRAF6 pathway required for colorectal cancer development. Neoplasia. 22, 745-758 (2020).
- Lemmens, G., Van Camp, A., Kourula, S., Vanuytsel, T., Augustijns, P. Drug disposition in the lower gastrointestinal tract: targeting and monitoring. Pharmaceutics. 13, 161 (2021).
- Jiang, Z., et al. Enzymatic regulation of the gut microbiota: mechanisms and implications for host health. Biomolecules. 14, 1638 (2024).
- Vemula, S. K., Veerareddy, P. R. Colon-specific drug delivery systems: design strategies and recent advancements. Pharmaceutics. 15, 1023 (2023).
- Benalaya, I., Alves, G., Lopes, J., Silva, L. R. A review of natural polysaccharides: sources, characteristics, properties, food, and pharmaceutical applications. Int J Mol Sci. 25, 1322 (2024).
- Mohammed, A. S. A., Naveed, M., Jost, N. Polysaccharides: classification, chemical properties, and future perspective applications in pharmacology and biological medicine. J Polym Environ. 29, 2359-2371 (2021).
- Yue, Z., et al. Bletilla striata polysaccharide-coated andrographolide nanomicelles for targeted drug delivery to enhance anti-colon cancer efficacy. Front Immunol. 15, (2024).
- Huang, S., Chen, F., Cheng, H., Huang, G. Modification and application of polysaccharides from traditional Chinese medicine such as Dendrobium officinale. Int J Biol Macromol. 157, 385-393 (2020).
- Nataraj, A., et al. Effects of carboxymethyl modification on acidic polysaccharides from Calocybe indica: physicochemical, antioxidant, antitumor, and anticoagulant activities. Antioxidants. 12, 105 (2022).
- Xie, L., et al. Carboxymethylated and sulfated Cyclocarya paliurus polysaccharides inhibit colon cancer cell growth via PI3K/AKT-MAPKs/NF-κB pathways and immunomodulation. Food Biosci. 58, 103836 (2024).
- Kurl, S., et al. Challenges, opportunities, and future prospects of polysaccharide-based nanoparticles for colon targeting: a comprehensive review. Carbohydr Polym Technol Appl. 6, 100361 (2023).
- Pellis, A., Guebitz, G. M., Nyanhongo, G. S. Chitosan: sources, processing and modification techniques. Gels. 8, 393 (2022).
- Hua, S., et al. Advances in oral colon-targeted drug delivery systems: mechanisms and applications. J Control Release. 345, 67-85 (2022).
- Di Santo, M. C., et al. Chitosan-tripolyphosphate nanoparticles designed to encapsulate polyphenolic compounds for biomedical and pharmaceutical applications: a review. Biomed Pharmacother. 142, 111970 (2020).
- Aranaz, I., et al. Chitosan: an overview of its properties and applications. Polymers. 13, 3256 (2021).
- Mishra, N., et al. Crosslinked and PEGylated pectin-chitosan nanoparticles for delivery of phytic acid to colon. Int J Pharm. 639, 122937 (2023).
- Martins, A., et al. Understanding the role of colon-specific microparticles based on retrograded starch/pectin in the delivery of chitosan nanoparticles along the gastrointestinal tract. Eur J Pharm Biopharm. 158, 371-378 (2021).
- Choukaife, H., et al. Current advances in chitosan nanoparticles based oral drug delivery for colorectal cancer treatment. Int J Nanomedicine. 17, 3933-3966 (2022).
- Almeida, A., et al. Oral delivery of camptothecin-loaded multifunctional chitosan-based micelles is effective in reducing colorectal cancer. J Control Release. 349, 731-743 (2022).
- Mostafa, M. M., et al. Chitosan surface-modified PLGA nanoparticles loaded with cranberry powder extract as a potential oral delivery platform for targeting colon cancer cells. Pharmaceutics. 15, 606 (2023).
- Farhaj, S., et al. Carbohydrate polymer-based targeted pharmaceutical formulations for colorectal cancer: systematic review of the literature. Polysaccharides. 3, 692-714 (2022).
- Carrion, C. C., et al. Lignin, lipid, protein, hyaluronic acid, starch, cellulose, gum, pectin, alginate and chitosan-based nanomaterials for cancer nanotherapy: challenges and opportunities. Int J Biol Macromol. 178, 193-228 (2021).
- Ema, N. J., et al. Development of resistant starch-pectin microsphere for improving oral colon-specific drug delivery of 5-fluorouracil. Bangladesh Pharm J. 26, 36-44 (2023).
- Li, Y., et al. Dextran sulfate-coated curcumin nanocrystals for the treatment of DSS-induced ulcerative colitis in mice. Int J Pharm. 674, 125428 (2025).
- Berg, S., et al. Intestinal absorption of FITC-dextrans and macromolecular model drugs in the rat intestinal instillation model. Mol Pharm. 19, 2564-2572 (2022).
- Mahesh, H., et al. Development of guar gum-pectin-based colon targeted solid self-nanoemulsifying drug delivery system of xanthohumol. Pharmaceutics. 14, 2384 (2022).
- Patel, M., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for targeted colorectal cancer therapy: recent advances and future perspectives. Int J Biol Macromol. 235, 123-138 (2023).
- Khan, F., Ahmad, S. R. Polysaccharide-based biomaterials in drug delivery and cancer therapy: recent trends and challenges. Carbohydr Polym. 289, 119401 (2022).
- Sharma, A., et al. Colon-targeted drug delivery systems: design strategies, mechanisms, and recent advancements. J Control Release. 347, 172-190 (2022).
- Palko-Łabuz, A., et al. Newly obtained apple pectin as an adjunct to irinotecan therapy of colorectal cancer reducing E. coli adherence and β-glucuronidase activity. Cancers. 13, 2952 (2021).
- Alfatama, M., et al. Thymoquinone pectin beads produced via electrospray: enhancing oral targeted delivery for colorectal cancer therapy. Pharmaceutics. 16, 1460 (2024).
- Swastha, D., et al. Alginate-based drug carrier systems to target inflammatory bowel disease: a review. Int J Biol Macromol. 244, 125472 (2023).
- Sheng, Y., Gao, J., Yin, Z. Z., Kang, J., Kong, Y., et al. Dual-drug delivery system based on hydrogels of alginate and sodium carboxymethyl cellulose for colorectal cancer treatment. Carbohydr Polym. 269, 118325 (2020).
- Kang, R. X., et al. Application of alginate in inflammatory bowel disease. Biomed Eng Commun. 3, 9 (2024).
- Wu, L., Schroën, K., Corstens, M. Structural stability and release properties of emulsion-alginate beads under gastrointestinal conditions. Food Hydrocoll. 150, 109702 (2024).
- Mirdamadian, S. Z., Varshosaz, J., Minaiyan, M., Taheri, A. 3D printed tablets containing oxaliplatin loaded alginate nanoparticles for colon cancer targeted delivery: an in vitro/in vivo study. Int J Biol Macromol. 205, 90-109 (2022).
- Azad, A. K., et al. A dataset of microstructure features of electro-hydrodynamic assisted 5-fluorouracil-grafted alginate microbeads and physicochemical properties for effective colon targeted carriers drug delivery. Data Brief. 53, 110202 (2024).
- Zhang, , et al. Preparation of colon-targeted alginate microspheres loaded with honokiol-doxorubicin conjugate and their therapeutic effect on colon cancer. Particuology. 99, 69-79 (2025).
- Oshi, M. A., et al. pH-responsive alginate-based microparticles for colon-targeted delivery of pure cyclosporine A crystals to treat ulcerative colitis. Pharmaceutics. 13, 1412 (2020).
- Petrovici, A. R., Pinteala, M., Simionescu, N. Dextran formulations as effective delivery systems of therapeutic agents. Molecules. 28, 1086 (2023).
- Díaz-Montes, E. Dextran: sources, structures, and properties. Polysaccharides. 2, 554-565 (2021).
- Lu, I. L., et al. Microfluidized dextran microgels loaded with cisplatin/SPION lipid nanotherapeutics for local colon cancer treatment via oral administration. Adv Healthc Mater. 11, 2201140 (2022).
- Sanati, S., et al. Fabrication of anionic dextran-coated micelles for aptamer-targeted delivery of camptothecin and survivin-shRNA to colon adenocarcinoma. Gene Ther. 29, 55-68 (2022).
- Sarangi, M. K., Rao, M. E. B., Parcha, V. Smart polymers for colon targeted drug delivery systems: a review. Int J Polym Mater Polym Biomater. 70, 1130-1166 (2020).
- Zhang, Y., et al. A Study of Hydrophobically Modified Pullulan Nanoparticles with Different Hydrophobic Densities on the Effect of Anti-Colon Cancer Cell Efficiency. J Biomed Nanotechnol. 17, 1972-1983 (2021).
- Zhao, B., et al. Colon-targeted release and uptake of paclitaxel loaded in modified porous starch. Carbohydr Polym. 318, 121126 (2023).
- Pooresmaeil, M., Namazi, H. Development of a new pH-driven carrier from alginate/carboxymethyl starch bio-coated co-drugs@COF-OH for controlled and concomitant colon cancer treatment. Int J Biol Macromol. 239, 124322 (2023).
- Jhundoo, H. D., et al. Hyaluronic acid increases anti-inflammatory efficacy of rectal 5-amino salicylic acid administration in a murine colitis model. Biomol Ther. 29, 536-544 (2021).
- Buckley, C., Murphy, E., Montgomery, T., Major, I. Hyaluronic acid: a review of the drug delivery capabilities of this naturally occurring polysaccharide. Polymers. 14, 3442 (2022).
- Tiwari, A., et al. Hyaluronic acid-functionalized liposomes embedded in biodegradable beads for dual drug delivery to oxaliplatin-resistant colon cancer. J Drug Deliv Sci Technol. 77, 103891 (2022).
- Du, W., et al. Hyaluronic acid oligosaccharide-loaded and CD44v6-targeting oxaliplatin nanoparticles for treatment of colorectal cancer. Drug Deliv. 28, 920-929 (2021).
- Singh, R., Lillard, J. W. Nanoparticle-based targeted drug delivery. Exp Mol Pathol. 122, 104683 (2021).
- Catenacci, L., et al. Combination of inulin and β-cyclodextrin properties for colon delivery of hydrophobic drugs. Int J Pharm. 589, 119861 (2020).
- De Anda-Flores, Y., et al. Polysaccharide-based nanoparticles for colon-targeted drug delivery systems. Polysaccharides. 2, 626-647 (2021).
- Prusty, A., Patra, A. Formulation and evaluation of ciprofloxacin colon targeted tablets by compression coating technique using guar gum and hydroxypropyl methylcellulose. J Res Pharm. 26, 1593-1607 (2022).
- Zarbab, A., Sajjad, A., Rasul, A., Jabeen, F., Iqbal, M. J., et al. Synthesis and characterization of guar gum-based biopolymeric hydrogels as carrier materials for controlled delivery of methotrexate to treat colon cancer. Saudi J Biol Sci. 30, 103731 (2023).
- Amidon, S., Brown, J. E., Dave, V. S. Colon-targeted oral drug delivery systems: design and mechanisms. Pharm Res. 38, 1347-1366 (2021).
- Gao, X., Homayoonfal, M. Exploring the anti-cancer potential of Ganoderma lucidum polysaccharides and their role in enhancing drug delivery systems. Cancer Cell Int. 23, 324 (2023).
- Liu, Z., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for cancer therapy: recent progress and future perspectives. Int J Biol Macromol. 223, 1150-1165 (2022).
- Zhu, H., et al. Targeted therapeutic effects of oral magnetically driven pectin nanoparticles containing chlorogenic acid on colon cancer. Particuology. 84, 53-59 (2024).
- Liu, L., Yang, S., Chen, F., Cheng, K. W. Polysaccharide-zein composite nanoparticles for enhancing cellular uptake and oral bioavailability of curcumin: characterization, anti-colorectal cancer effect, and pharmacokinetics. Front Nutr. 9, (2022).
- Kumar, A., et al. Effect of co-administration of probiotics with guar gum, pectin, and eudragit S100-based colon targeted mini tablets containing 5-fluorouracil for site-specific release. J Drug Deliv Sci Technol. 60, 102004 (2020).
- Zhang, Y., Chan, H. F., Leong, K. W. Advanced materials and strategies for drug delivery to the colon. Adv Drug Deliv Rev. 182, 114112 (2022).
- Yeung, C., McCoubrey, L. E., Basit, A. W. Advances in colon-targeted drug technologies. Curr Opin Gastroenterol. 41, 9-15 (2025).
- Ma, Z., Li, B., Peng, J., Gao, D. Recent development of drug delivery systems through microfluidics: from synthesis to evaluation. Pharmaceutics. 14, 434 (2022).
- Batool, N., et al. Development and evaluation of cellulose derivative and pectin-based swellable pH-responsive hydrogel network for controlled delivery of cytarabine. Gels. 9, 60 (2023).
- Shirani-Bidabadi, S., et al. Gene network analysis of oxaliplatin-resistant colorectal cancer targeting a crucial gene using chitosan/hyaluronic acid/protamine polyplexes containing CRISPR-Cas9. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1867, 130385 (2023).
- Strelez, C., et al. Human colorectal cancer-on-chip model to study microenvironmental influence on early metastatic spread. iScience. 26, 106480 (2023).