הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

אמולסיית שומנים מבוססת שמן זית משפרת את הדלקת הלב הנגרמת על ידי מעכבי נקודות ביקורת חיסונית באמצעות עיכוב מסלול NF-κB/NLRP3/IL-1β

86 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70887

⸱

2 ביוני 2026

 ,  , 
1Department of Oncology, Guangzhou Fuda Cancer Hospital, 2Department of Oncology, Guangzhou Geriatric Hospital

במאמר זה

סיכום

אמולסיות שומן מבוססות שמן זית מקלות דלקת שריר לב הנגרמת על ידי מעכבי נקודות ביקורת חיסונית על ידי מיקוד במסלול NF-κB/NLRP3/IL-1β, ומדגימות את הפוטנציאל שלהן בדיכוי מפלות דלקתיות. ממצאים אלו מדגישים את ההבטחה שלו כטיפול משלים לפגיעות לב הקשורות למערכת החיסון.

תקציר

המחקר הנוכחי נועד לחקור את היעילות הטיפולית והמנגנון הבסיסי של אמולסיות שומן מבוססות שמן זית (OOLE) בהפחתת דלקת שריר הלב הנגרמת על ידי מעכבי נקודות ביקורת חיסונית (ICI) הנגרמת על ידי איפילימומאב (IPI) וניבולומאב (NIVO). מודל במבחנה של קרדיומיוציטים דלקתיים הוקם על ידי שילוב תאי HL-1 עם תאי T מסוג CD4⁺/CD8⁺ שבודדו מעכברים שטופלו ב-ICI. התאים טופלו ב-10% OOLE, ולאחר מכן בציטומטריית זרימה לאפופטוזיס, ELISA לפרופיל ציטוקינים (TNF-α, IL-1β, IL-6), ו-Western blot/qPCR לניתוח מסלול (NF-κB, NLRP3, IL-1β). בחיים חיים, מיוקרדיטיס הושרתה בעכברים באמצעות מתן IPI/NIVO. תפקוד הלב הוערך באמצעות אקו לב, וסמנים דלקתיים הוערכו ברקמת הסרום ושריר הלב. התוצאות הראו כי OOLE הפחית באופן משמעותי את האפופטוזיס המושרה על ידי תאי T ודיכא את ייצור הציטוקינים הדלקתיים בתאי HL-1, בעוד שהביטוי של NF-κB, NLRP3 ו-IL-1β היה מופחת. בחי החיים, OOLE שיפר את פרמטרי התפקוד של החדר השמאלי והפחית דלקת מערכתית. ניתוחים מולקולריים אישרו שההשפעות המגנות הללו מתווכות באמצעות עיכוב ציר האיתות NF-κB/NLRP3/IL-1β. לסיכום, OOLE מפחיתה מיוקרדיטיס חריפה הנגרמת מ-ICI על ידי מיקוד במסלול NF-κB/NLRP3/IL-1β, ומדגים את הפוטנציאל שלו בדיכוי מפלים דלקתיים מוקדמים ומתן הגנה קרדיו-מהירה. ממצאים אלו מדגישים את ההבטחה שלו כטיפול משלים לפגיעות לב הקשורות למערכת החיסון.

מבוא

מעכבי נקודות ביקורת חיסונית (ICI), כגון אלו המיועדים למוות תאי מתוכנת-1 (PD-1) וחלבון 4 המקושר ל-T-לימפוציטים ציטוטוקסיים (CTLA-4), חוללו מהפכה בנוף הטיפול במגוון ממאירות. עם זאת, היישום הקליני הנרחב של ICIs מסתבך לעיתים קרובות על ידי תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון (irAEs). מבין אלה, מיוקרדיטיס הנגרמת מ-ICI היא סיבוך נדיר אך עלול להיות קטלני, המאופיין במהלך קליני מהיר ובשיעורי תמותה גבוהים הנעים בין 25% ל-50%1,2. למרות חומרתו, האפשרויות הטיפוליות הנוכחיות לדלקת שריר הלב הנגרמת מ-ICI מוגבלות בעיקר לסטרואידים במינון גבוה ולמדכאי חיסון לא ספציפיים 3,4. התערבויות מסורתיות אלו לעיתים מניבות תגובות לא אופטימליות ועלולות לפגוע ביעילות האנטי-גידולית של ICIs1, וליצור פער ידע קריטי בחיפוש אחר אסטרטגיות קרדיו-מגן בטוחות וממוקדות יותר שיכולות להפחית דלקת לב ללא דיכוי מערכת חיסונית מערכתית.

האינפלמזום של חלבון הקולטן 3 (NLRP3) דמוי NOD, שמופעל דרך מסלול האיתות NF-κB, הפך לגורם מרכזי לסערת הציטוקינים שנצפתה במיוקרדיטיס 5,6 הנגרמת על ידי ICIC. ייצור מופרז של ציטוקינים פרו-דלקתיים, במיוחד IL-1β ו-IL-6, מוביל לפגיעה חמורה בקרדיומיוציטים ואי ספיקת לב7. למרות שמספר התערבויות מבוססות שומנים נחקרו במחלות לב וכלי דם, הפוטנציאל של אמולסיות שומן מבוססות שמן זית (OOLE) בהקשר הספציפי הזה נותר לא נבדק. OOLE עשיר בחומצה אולאית, חומצת שומן חד-בלתי רוויה הידועה ביכולתה הייחודית לווסת את נזילות הממברנה ולדכא מפלים דלקתיים 8,9. עם זאת, לא הוכח אם OOLE יכול לשפר באופן ספציפי את מצב הדלקת ההיפר-דלקתית האופייני למיוקרדיטיס הנגרמת על ידי ICI.

במחקר זה, אנו שואפים לטפל בפער זה על ידי חקירת הפוטנציאל הטיפולי של OOLE. אנו משערים ש-OOLE מפעיל אפקט קרדיו-מגן חזק על ידי עיכוב ציר האיתות NF-κB/NLRP3/IL-1β, ובכך מדכא את ההתפרצות הדלקתית ושימור תפקוד הלב. על ידי שילוב מודל קו-קולטורציה חוץ-גופית של קרדיומיוציטים HL-1 ותאי T עם מודל עכבר בחיים של מיוקרדיטיס הנגרמת על ידי ICI, אנו מראים כי התערבות OOLE מספקת התאוששות תפקודית מהירה ומפחתת פגיעה בשריר הלב. מחקר זה מספק את הראיה הראשונה לכך ש-OOLE הוא גישה פרמקולוגית תזונתית חדשה וממוקדת לניהול קרדיוטוקסיות הקשורה ל-ICI.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

כל ההליכים אושרו על ידי ועדת האתיקה לבעלי חיים של Guangzhou Miles Biotechnology Co., Ltd., עם מספר אישור IACUC-MIS2023076. החברה שהוזכרה היא מרכז ניסויים בבעלי חיים; הניסויים שלנו על בעלי חיים מתבצעים כאן ולכן נתונים לבחינה של ועדת האתיקה של המרכז.

בעלי חיים ועיצוב ניסויים
שלושים עכברי BALB/c (זכר, בן 8 שבועות, במשקל 22 ± 2 גרם) נרכשו מסחרית. קריטריוני השראת ואימות מודל: מודל מיוקרדיטיס המושרה על ידי מעכב נקודות ביקורת חיסונית (ICI) הוקם על ידי הזרקה תוך-ורידית של איפילימומאב (5 מ"ג/ק"ג) וניבולומאב (10 מ"ג/ק"ג) במשך שבועיים רצופים. המינון התרחש כל 3 ימים למשך הדוגמנות הכוללת של שבועיים. פרוטוקול זה הוכח בעבר כגורם לפגיעה לבבית חיסונית משמעותית10. ב-24 שעות לאחר ההזרקה הסופית, נאספו דגימות דם דרך הפלקסוס הרטרו-אורביטלי וצונטריפוגה ב-300 x גרם למשך 15 דקות בטמפרטורה של 4°C לבידוד הסרום; בהמשך, רמות cTnT בסרום נמדדו באמצעות ערכת ELISA ייעודית, שכללה שלבים עוקבים של טעינת דגימות, דגירה מנוגדנים מצומדת ל-HRP, שטיפה אוטומטית ותגובת כרומוגן TMB, כאשר צפיפות האופט נמדדה ב-450 ננומטר לחישוב ריכוזים על בסיס עקומת לוגיסטיקה של ארבעה פרמטרים, וריכוז cTnT ≥10 ng/mL נחשב להקמת מודל מוצלחת.

שישה עכברי מודל עם משקל הגוף הקרובים ביותר וריכוז cTnT חולקו באקראי לשתי קבוצות: קבוצת ביקורת וקבוצת טיפול (n=3 לשתיהן, שכפול ביולוגי). קבוצת הביקורת קיבלה זריקות תוך-ורידיות יומיות של מי מלח רגילים במינון של 5 מ"ל/ק"ג. קבוצת הטיפול קיבלה זריקות יומיות תוך-ורידיות של אמולסיית שומן (OOLE) מבוססת שמן זית 5% במינון של 5 מ"ל/ק"ג דרך וריד הזנב למשך 6 ימים (זהו המינון שבו אנו משתמשים לטיפול קליני במוסד שלנו; המינון הוערך לשימוש בעכברים בהתבסס על יחס שטח הגוף). הבדיקות הבאות בוצעו בחלון תצפית של 6 ימים: תפקוד הלב הוערך בבסיס (יום 0) ואחרי הטיפול (יום 6) באמצעות מערכת הדמיה פוטואקוסטית אולטרסאונדית. הדם נאסף דרך הווריד הרטרואורביטלי ביום השישי, וציטוקינים בסרום נמדדו על ידי ELISA. לאחר המתת חסד לבעלי החיים במנת יתר של הרדמה, רקמת הלב הוקפאה במהירות לניתוח חלבון.

בידוד תאי T
העכברים בקבוצת הביקורת הושמתו באמצעות מנת יתר של הרדמה. הטחולים נכרתו באופן אספטי לאחר עיקור פני השטח של 5 דקות באתנול של 75%, וכל רקמות החיבור הוסרו. הטחולים פורקו מכנית באמצעות מסננת תאי 70 מיקרון עם PBS שהושלמה ב-2% FBS ליצירת תלייה חד-תאית. המתלה הזה עבר צנטריפוגה בטמפרטורה של 300 x g., 4°C למשך 5 דקות, והאריתרוציקטים עברו ליזציה עם 1 מ"ל של בופר ACK Lysing למשך 2 דקות בטמפרטורת החדר. תהליך הליזיס הופסק על ידי שטיפה עם PBS. תאי T הועשרו שלילית כדי למנוע הפעלה באמצעות ערכת בידוד תאי T של עכבר. לכל 10 מיליון תאים, נוספו 50 מיקרו-ליטר של קוקטייל סלקציה ודגרו בטמפרטורת החדר למשך 10 דקות. לאחר מכן נוספו 75 מיקרוליטר חרוזי מגנטיות סטרפטווידין לכל 10 מיליון תאים, עם דגירה של 5 דקות. תאים קשורים בחרוזים נשמרו באמצעות מגנט למשך 3 דקות, ותאי T מועשרים (עם טוהר של מעל 94%) נאספו מהסופרנאנט. למיון תת-הקבוצות של CD4⁺ ו-CD8⁺, התאים המועשרים נצבעו בנוגדנים אנטי-CD3ε-PE, אנטי-CD4-APC ואנטי-CD8-FITC במשך 15 דקות בחושך, ואז נשטפו 3 פעמים עם PBS מקורר מראש. המיון בוצע על ציטומטר זרימה באמצעות אסטרטגיית השער הבאה: לימפוציטים (FSC/SSC), לאחר מכן CD3⁺, ואז CD4⁺ או CD8⁺. התאים מוינו במצב טוהר לצינורות איסוף שמולאו מראש ב-200 מיקרוליטר PBS, מה שהניבו תת-קבוצות יעד עם טוהר מעל 98%.

בנייה וטיפול במודל תאי דלקת שריר הלב
תאי ה-HL-1 גודלו במדיום DMEM/F12 שהושלמו ב-10% סרום בקר עוברי (FBS) ו-1% פניצילין-סטרפטומיצין (PS) בתנאים סטנדרטיים (37°C, 5% CO₂). התאים חולקו לשלוש קבוצות: קבוצת ביקורת (לא טופלה), קבוצת המודל (תאי HL-1 שטופלו בתאי T של CD4+/CD8+ במשך 24 שעות), וקבוצת OOLE (קבוצת מודל שטופלה במשותף עם 10% OOLE במשך 24 שעות).

ELISA לזיהוי סרום של חלבונים הקשורים לפגיעות שריר הלב
דגרו 50 מיקרוליטר דגימת סרום בבארות מיקרופלט עשירות בנוגדנים מצופים מראש של הערכה למשך 30 דקות, ואז שטפו שלוש פעמים עם PBST להסרת רכיבים לא קשורים. הוסיפו את תמיסת אבידין המסומנת על ידי חזרת פרוקסידאז (HRP) לדגירה שנייה. שטפו שלוש פעמים שוב עם PBST, מוסיפים 100 מיקרוליטר של תת-3,3',5,5'-טטרמתילבנזידין (TMB) כדי להתחיל את התגובה הצבעונית, ומסיימים את התגובה עם 100 מיקרוליטר של תמיסת עצירה בתוך 30–45 דקות מההתחלה. מדדו את הספיגה (OD) ב-450 ננומטר באמצעות קורא מיקרופלט וכימות את ריכוז האנליט המטרה באמצעות עקומה סטנדרטית שצוירה לפי תקני ייחוס ידועים.

כתם מערבי
רקמות הלב טוחנו באמצעות הומוגניזר רקמות עם חנקן נוזלי. לאחר מכן, דגימות רקמה ותאים עברו ליסציה ב-200 מיקרוליטר של בופר RIPA על קרח למשך 30 דקות. הליזטים עברו צנטריפוגה ב-12,000 x גרם למשך 15 דקות בטמפרטורה של 4 מעלות צלזיוס לאיסוף על-טבעי חלבון. ריכוזי החלבון נקבעו באמצעות ערכת בדיקת חלבון BCA. לאחר התאמת ריכוז החלבון ל-5 מיקרוגרם/מיקרוליטר, הדגימות עורבבו עם בופר עומס של 5× ודנוטרציה על ידי חימום ב-95 מעלות צלזיוס למשך 10 דקות. החלבונים הופרדו על ג'לים של SDS-PAGE ב-10% (פעלו ב-100 וולט במשך 90 דקות) ולאחר מכן הועברו לממברנות PVDF באמצעות אלקטרובולטינג חצי-יבש ב-15 וולט למשך 30 דקות. הממברנות נחסמו בחלב דל שומן 5% ואז נבדקו במהלך הלילה בטמפרטורה של 4°C עם נוגדנים ראשוניים (כולל IL-1β, NLRP3, MyD88, NF-κB p65 וטובולין; דילול 1:1,000)2. לאחר שטיפת הממברנות שלוש פעמים במשך 10 דקות כל אחת עם סליין טריס-בופר המכיל 0.1% Tween 20 (TBST), הן הוטמנו עם נוגדנים משניים מצומדים עם פרוקסידאז חזרת (HRP) (דילול של 1:10,000) למשך שעה בטמפרטורת החדר. רצועות החלבון הוצגו על ידי יישום תת-קרקע כימילומינסנציה משופרת (ECL), והאותות נלכדו באמצעות מערכת הדמיית כימילומינסנציה. לבסוף, רמות הביטוי היחסיות נותחו כמותית על ידי נרמול ערכי הצפיפות של רצועות החלבון היעד לבקרת הפנימית של Tubulin באמצעות תוכנת ImageJ.

בדיקת אפופטוזיס תאים באמצעות ציטומטריית זרימה
תאי ה-HL-1 נשטפו פעמיים עם מלח מפוזר-פוספט (PBS). לצורך דיסוציאציה של תאים, נוספה 1 מ"ל טריפסין ודגרה למשך דקה, ומיד לאחר מכן בוצעה ניטרול עם 2 מ"ל של מדיום תרבית מלא. מתלה התא הוצב בצנטריפוגה ב-250 x גרם למשך 5 דקות בטמפרטורה של 4 מעלות צלזיוס, והסופרנטנט נזרק. כדור התאים שנאסף נשטף פעמיים עם PBS קר מאוד והושהה מחדש בבופר קישור של 1x כדי להגיע לצפיפות תאים של 1 x10 6 תאים למ"ל. 100 מיקרוליטר אליקוט של מתלה תא זה הועבר לצינור ציטומטריית זרימה, ולאחר מכן נוספו 5 מיקרוליטר FITC-Annexin V ו-5 מיקרוליטר פרופידיום יודיד (PI). לאחר מערבולת עדינה, התערובת דגרה במשך 15 דקות בטמפרטורת החדר (25 מעלות צלזיוס) בחושך. לבסוף, נוספו 400 מיקרוליטר של בופר קישור 1x לכל צינור, ואפופטוזיס התא נותח לאחר מכן באמצעות ציטומטר זרימה. באסטרטגיית השער, האירועים הוגדרו תחילה על פיזור קדמי (FSC) ופיזור צד (SSC) כדי להוציא פסולת תת-תאית ולבודד את אוכלוסיית תאי HL-1 שלמה. בתוך שער ראשוני זה, תאים אפופטוטיים נמדדו באמצעות ניתוח רבעים, כאשר תאים אפופטוטיים מוקדמים הוגדרו כ-FITC-Annexin V⁺/PI⁻ ותאי אפופטוטיה מאוחרים שהוגדרו כ-FITC-Annexin V⁺/PI⁺.

ניתוח סטטיסטי
כל ניסוי בוצע בשלושה עותקים, והניתוח הסטטיסטי בוצע באמצעות תוכנה סטטיסטית. ההבדלים בין שתי קבוצות נותחו באמצעות מבחן t למדגם בלתי תלוי; הבדלים בין שלוש קבוצות או יותר נותחו באמצעות ANOVA חד-כיווני ואחריו מבחן פוסט-הוק של בונפרוני. הנתונים מבוטאים כממוצע ± שגיאת תקן (SEM). p < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

שילוב איפילימומאב ונובולומאב גורם למיוקרדיטיס הנגרמת על ידי ICI במודל בעל חיים
כדי לקבוע מודל מיוקרדיטיס המושרה על ידי ICI, עכברי BALB/c קיבלו זריקות תוך-ורידיות של איפילימומאב (5 מ"ג/ק"ג) וניבולומאב (10 מ"ג/ק"ג) דרך וריד הזנב. רמות הסרום של טרופונין T (cTnT) נמדדו לאחר מכן באמצעות מבחן אימונוסורבנט מקושר באנזים (ELISA). רמת cTnT ≥ 10 ng/mL הוגדרה כסף להצלחת השראת מודל. כפי שמוצג באיור 1A, ניתוח הסרום של 30 העכברים שעברו את פרוטוקול המידו...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

במחקר זה הראינו לראשונה כי אמולסיות שומן מבוססות שמן זית (OOLE) מחלישות ביעילות את הדלקת שריר הלב הנגרמת על ידי מעכבי נקודות ביקורת חיסונית (ICI) על ידי דיכוי מסלול האיתות IL-1β/NLRP3/NF-κB. התוצאות שלנו מספקות ראיות מכניות ותפקודיות לכך ש-OOLE לא רק משפר את תפקוד הלב אלא גם מקל על דלקת שריר הלב הן ב-in vivo והן ב-in vitro. מודלים של מיוקרדיטיס הנגרמת על ידי ICI.

מבחינה מכנית, הממצאים תומכים במודל שבו פגיעה לבבית המתווכת על ידי תאי T גורמת לה...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט תוכנית המדע והטכנולוגיה של גואנגג'ואו (מספר קרן:202201020040), קרן המדע הבינלאומית של בית החולים לסרטן גואנגג'ואו פודה (מספר קרן: Y2023-ZD-05).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
ממברנות PVDF של 0.22 מ"ממיליפורISEQ00010 
4% פאראפורמלדהידגואנגג'ואו ג'יידייט ביוטכנולוגיה בע"מ.BL539A
עכברי BALB/cחברת טכנולוגיית ביומדיסין גואנגדונג ג'יואן בע"מ.
ערכת בדיקות BCAדינגגואו ביוטכנולוגיהBCA02
מיקרוסקופיית שדה בהירMSHOTML31
ערכת cTnT elisaLunchangshuoBiotechED-28107
מכשיר אלקטרופורזהWIXminiPro4
מערכת ניתוח תמונות כימילומינסנציה אוטומטית לחלוטיןפוג'יפילםLAS-3000
ערכת המטוקסילין-אאוזין גואנגג'ואו ג'יידייט ביוטכנולוגיה בע"מ.BL2236A
IFN-& Gamma; ערכות ELISAחברת שיאמן לנצ'אנגשואו ביוטכנולוגיה בע"מ (פוג'יאן, סין).ED-10284
IL-1 ובטא; נוגדןזיקהBF8021
IL-1 ובטא; ערכות ELISAחברת שיאמן לנצ'אנגשואו ביוטכנולוגיה בע"מ (פוג'יאן, סין).ED-10351
ערכות IL-6 ELISAחברת שיאמן לנצ'אנגשואו ביוטכנולוגיה בע"מ (פוג'יאן, סין).ED-10377
תוכנת ImageJ 1.54NIH
איפילימומאבMCECAS: 477202-00-9
נוגדן MyD88זיקהAF5195
NF-& kappa; נוגדן B p65זיקהBF8005
ניבולומאבMCECAS: 946414-94-4
נוגדן NLRP3זיקהBF8029
אמולסיית שומנים מבוססת שמן זיתמחלקת התזונה של בית החולים לסרטן גואנגג'ואו פודה
מכשיר סרט סיבובי חצי-יבש מהירביו-ראד788BR04132
מערכת כמותית של qPCR בזמן אמת עם פלואורסצנציה בזמן אמתYARUIMA-6000
מאגר ניתוק RIPAביוטייםP0013B
מיקרוטום סיבובילייקהRM2235
ג'לים של SDS-PAGEביוטייםP0052A,P0053A
ערכת גילוי אפופטוזיס Annexin V-FITC/PIחברת דליאן מיילון ביוטכנולוגיה בע"מ.MA0220-1
ערכת בידוד T Cell CD4+ EasySep Mouseתאי גזע19765
קו תאי הקרדיומיוציטים של חולדות HL-1גואנגג'ואו אול-פרפקט ביוטכנולוגיה בע"מTCM-C783
TNF-α ערכות ELISAחברת שיאמן לנצ'אנגשואו ביוטכנולוגיה בע"מ (פוג'יאן, סין).ED-11776
מערכת הדמיה פוטואקוסטית אולטרסאונדיתפוג'יפילם ויזואליסוניקסVEvo3100
מערכת בדיקות אורודינמיותטקמןBL-420

מקורות

  1. Heemelaar, J. C., Louisa, M., Neilan, T. G. Treatment of Immune Checkpoint Inhibitor-associated Myocarditis. J Cardiovasc Pharmacol. 83 (5), 384-391 (2024).
  2. Feng, S., et al. Overview of immune checkpoint inhibitor associated myocarditis mechanisms diagnostics and treatment. Front Immunol. 16, 1677984(2025).
  3. Frascaro, F., et al. Immune Checkpoint Inhibitors-Associated Myocarditis: Diagnosis, Treatment and Current Status on Rechallenge. J Clin Med. 12 (24), 7737(2023).
  4. Wu, N. C., et al. Clinical Features and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Cardiovascular Toxicities. Acta Cardiol Sinica. 38 (1), 39-46 (2022).
  5. Abbate, A., Booz, G. W. Cardiovascular Pharmacology of the NLRP3 Inflammasome. J Cardiovasc Pharmacol. 74 (3), 173-174 (2019).
  6. Yao, J., Li, Y., Jin, Y., Chen, Y., Tian, L., He, W. Synergistic cardioptotection by tilianin and syringin in diabetic cardiomyopathy involves interaction of TLR4/NF-κB/NLRP3 and PGC1a/SIRT3 pathways. Int Immunopharmacol. 96, 107728(2021).
  7. Fujimura, K., et al. NLRP3 inflammasome-produced pro-inflammatory cytokines IL-1b and IL-18 are critical exacerbating factors of septic cardiomyopathy. Eur Heart J. 44 (Supplement_2), ehad655.3081(2023).
  8. Santamarina, A. B., et al. Anti-inflammatory effects of oleic acid and the anthocyanin keracyanin alone and in combination: effects on monocyte and macrophage responses and the NF-κB pathway. Food Funct. 12 (17), 7909-7922 (2021).
  9. Harvey, K. A., et al. Oleic acid inhibits stearic acid-induced inhibition of cell growth and pro-inflammatory responses in human aortic endothelial cells. J Lipid Res. 51 (12), 3470-3480 (2010).
  10. Tay, W. T., et al. Programmed Cell Death-1: Programmed Cell Death-Ligand 1 Interaction Protects Human Cardiomyocytes Against T-Cell Mediated Inflammation and Apoptosis Response In Vitro. Int J Mol Sci. 21 (7), 2399(2020).
  11. Taniguchi, K., et al. Left ventricular myocardial remodeling and contractile state in chronic aortic regurgitation. Clin Cardiol. 23 (8), 608-614 (2000).
  12. Arbune, A., Soufer, A., Baldassarre, L. A. Clinical and Advanced MRI Techniques for Detection of Checkpoint Inhibitor Associated Myocarditis. Curr Cardiovasc Imaging Rep. 13, 3(2020).
  13. Quagliariello, V., et al. Evidences of CTLA-4 and PD-1 Blocking Agents-Induced Cardiotoxicity in Cellular and Preclinical Models. J Personal Med. 10 (4), 179(2020).
  14. Zhang, H., et al. Protective Effect of Crocin on Immune Checkpoint Inhibitors-Related Myocarditis Through Inhibiting NLRP3 Mediated Pyroptosis in Cardiomyocytes via NF-κB Pathway. J Inflammat Res. 15, 1653-1666 (2022).
  15. Wang, Y., et al. NLRP3 inflammasome, an immune-inflammatory target in pathogenesis and treatment of cardiovascular diseases. Clin Translat Med. 10 (1), 91-106 (2020).
  16. Theofilis, P., Oikonomou, E., Chasikidis, C., Tsioufis, K., Tousoulis, D. Inflammasomes in Atherosclerosis-From Pathophysiology to Treatment. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 16 (9), 1211(2023).
  17. Madaudo, C., et al. The Role of Inflammation in Takotsubo Syndrome: From Pathogenic Pathways To Imaging Insights and Therapeutic Perspectives. Curr Cardiol Rep. 28 (1), 20(2026).
  18. Su, L., et al. NLRP3 inflammasome regulates Th17/Treg cell balance in experimental autoimmune myocarditis. Biochem Biophys Rep. 45, 102447(2026).
  19. Lang, R. M., et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 16 (3), 233-270 (2015).
  20. Cuartero-Corbalán, N., et al. Comparison of n-3 PUFA-Enriched vs. Olive-Oil-Based Lipid Emulsion on Oxidative Stress and Inflammatory Response in Critically Ill Post-Surgery Adults: Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial. Int J Mol Sci. 25 (21), 11739(2024).
  21. Power, J. R., et al. Association of early electrical changes with cardiovascular outcomes in immune checkpoint inhibitor myocarditis. Arch Cardiovasc Dis. 115 (5), 315-330 (2022).
  22. De Perna, M. L., Rigamonti, E., Zannoni, R., Espeli, V., Moschovitis, G. Immune Checkpoint Inhibitors and Cardiovascular Adverse Events. ESC Heart Failure. 12 (4), 2404-2416 (2025).
  23. Ammirati, E., Cooper, L. T. Jr Recovery from mRNA COVID-19 vaccine-related myocarditis. Lancet Child Adolescent Health. 6 (11), 749-751 (2022).
  24. Abbate, A., et al. Apoptosis in patients with acute myocarditis. Am J Cardiol. 104 (7), 995-1000 (2009).
  25. Riera Sagrera, M., et al. Acute myocarditis and left ventricular "hypertrophy". Echocardiography (Mount Kisco, NY). 17 (6 Pt 1), 567-570 (2000).
  26. Vasques-Nóvoa, F., Angélico-Gonçalves, A., Bettencourt, N., Leite-Moreira, A. F., Roncon-Albuquerque, R. Jr Myocardial Edema and Remodeling: A Link Between Acute Myocarditis and Septic Cardiomyopathy. J Am College Cardiol. 75 (12), 1497-1498 (2020).
  27. Shaikh, S. R. Biophysical and biochemical mechanisms by which dietary N-3 polyunsaturated fatty acids from fish oil disrupt membrane lipid rafts. J Nutri Biochem. 23 (2), 101-105 (2012).
  28. Radzikowska, U., et al. The Influence of Dietary Fatty Acids on Immune Responses. Nutrients. 11 (12), 2990(2019).
  29. Li, A. H., Liu, P. P., Villarreal, F. J., Garcia, R. A. Dynamic changes in myocardial matrix and relevance to disease: translational perspectives. Circ Res. 114 (5), 916-927 (2014).
  30. Cho, S., Ying, F., Sweeney, G. Sterile inflammation and the NLRP3 inflammasome in cardiometabolic disease. Biomed J. 46 (5), 100624(2023).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

NF BNLRP3IL 1
צור קשר
המלצה לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

2026 © זכויות יוצרים MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.