הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

פרוטוקול טיפול וניטור לטוציליזומאב בתסמונת הפעלה של מקרופאגים עמידים עם דלקת מפרקים צעירה אידיופתית מערכתית

231 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70988

⸱

15 במאי 2026

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מתאר את השימוש בטוציליזומאב, בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים וציקלוספורין A, כטיפול הצלה לתסמונת הפעלת מקרופאגים עמידים בילדים עם דלקת מפרקים צעירה אידיופתית מערכתית.

תקציר

מחקר זה העריך את היעילות והבטיחות הטיפולית של טוציליזומאב (TCZ) בחולים עם תסמונת הפעלת מקרופאגים עמידים (MAS) (דלקת מפרקים צעירים אידיופתית מערכתית) (sJIA). בסך הכל נכללו 100 מטופלים שאובחנו בין השנים 2021 ל-2022. מטופלים שקיבלו טיפול סטנדרטי (גלוקוקורטיקואידים בתוספת ציקלוספורין A) הוקצו לקבוצת הביקורת (n = 30), בעוד אלו שקיבלו TCZ תוספתי הוקצו לקבוצת המחקר (n = 70). פרוטוקול הטיפול כלל פולסים תוך-ורידיים של מתילפרדניזולון ואחריהם הפחתה דרך הפה, ציקלוספורין A עם ניטור שפל, ומתן TCZ כל שבועיים. התוצאות כללו פרמטרים מעבדתיים, פרופילי ציטוקינים (IL-6, IL-18, IFN-γ, sCD25, sCD163), ציוני sJADAS27, תגובה קלינית ותופעות לוואי לאורך 24 חודשים. קבוצת TCZ הראתה נרמול מהיר יותר של מדדי המעבדה והפחתה גדולה יותר בציטוקינים דלקתיים (P < 0.05). שיעורי ההפוגה היו גבוהים יותר (71.4% לעומת 33.3% ביום ה-14), עם חזרה נמוכה יותר וחשיפה מופחתת לגלוקוקורטיקואידים. שיעורי תופעות לוואי היו נמוכים יותר בקבוצת TCZ (25.7% לעומת 46.7%, P < 0.05). ממצאים אלו מראים כי טיפול משולב מבוסס TCZ מספק אסטרטגיית חילוץ יעילה ונסבלת היטב ל-sJIA-MAS עמיד ותומך בהערכה פרוספקטיבית נוספת של פרוטוקול זה.

מבוא

דלקת מפרקים אידיופתית נוער מערכתית (sJIA) היא תת-סוג אוטודלקתי המייצגת כ-10–15% מאבחון הדלקת מפרקים אידיופתית צעירה (JIA) ומאופיינת בחום יומיומי, פריחה חולפת בצבע סלמון ודלקת מפרקים1. תסמונת הפעלת המקרופאגים (MAS), סיבוך מסכן חיים של sJIA, נובעת מהפעלה מופרזת של תאי T ומאקרופאג'ים, מה שמוביל לסערת ציטוקינים ולכשל רב-איברי2. כ-10% מהמטופלים עם sJIA מפתחים MAS גלוי, כאשר שיעורי התמותה מגיעים ל-20%–40% במקרים חמורים 3,4. אתגרי האבחון נמשכים, שכן תסמיני MAS לעיתים קרובות חופפים להתפרצויות sJIA, וקריטריוני הסיווג מ-2016, למרות שיפור הרגישות, עשויים לא לזהות מקרים לא טיפוסיים או בשלבים מוקדמים5.

אסטרטגיות הטיפול הנוכחיות ל-MAS הקשור ל-sJIA (sJIA-MAS) מתמקדות בגלוקוקורטיקואידים במינון גבוה (GC) בשילוב עם ציקלוספורין A (CsA) כטיפול קו ראשון6. המשטר הסטנדרטי כולל פולסים תוך-ורידיים של מתילפרדניזולון (15–30 מ"ג/ק"ג/יום) במשך 3 ימים), ואחריהם פרדניזון דרך הפה (1–2 מ"ג/ק"ג/יום), במקביל ל-CsA דרך הפה (4–6 מ"ג/ק"ג/יום) עם ניטור ריכוז נמוך7. עם זאת, לגישה הקונבנציונלית הזו יש מגבלות משמעותיות. כ-30% מהמטופלים אינם מגיבים כראוי לטיפול קו ראשון, ודיכוי חיסוני ממושך מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים, נפרוטוקסיות ופגיעה בגדילה8. בחולים עם תגובה לא מספקת, אפשרויות קו שני כוללות אטופוזיד, אנאקינרה וחומרים מתפתחים כגון אפאלומאב (נוגדן מונוקלונלי אנטי-אינטרפרון-γ) וראפמיצין (מעכב mTOR), אם כי הניסיון הקליני ב-MAS לילדים מוגבל 7.9.

טוציליזומאב (TCZ), נוגדן מונוקלונלי מואנש רקומביננטי המכוון לקולטן אינטרלוקין-6 (IL-6), הוא אבן יסוד בטיפול sJIA10. תפקידו ב-sJIA-MAS נותר שנוי במחלוקת, שכן מחקרים מסוימים מדווחים על משקעים פוטנציאליים או החמרה של MAS11,12. עם זאת, ראיות חדשות מצביעות על תועלת טיפולית באוכלוסיות נבחרות13,14. המושג של "סטרטיפיקציה דלקתית", שהוצע במחקר סיני רב-מרכזי (ChiCTR2300070171), תומך בהתערבות מוקדמת של TCZ למניעת חוסר איזון חיסוני הנשלט על ידי γ-אינטרפרון, אם כי התוצאות עדיין ממתינות8. דוח מקרה עדכני הראה כי חסימה ממוקדת רציפה, כולל רוקסוליטיניב לאחר כשל TCZ, השיגה הפוגה מהירה15. מחקרי מעקב ארוכי טווח מצביעים על כך ש-TCZ יכול לשמור על שליטה בדלקת, להפחית חשיפה לגלוקוקורטיקואידים ולשפר את תוצאות הצמיחה16.

פערים משמעותיים נותרו בניהול sJIA-MAS. חסרים מנבאים אמינים לתגובת TCZ או חזרה של MAS. סמנים ביולוגיים כמו אשכול התמיינות מסיס 25 (sCD25) ואשכול מסיס של התמיינות 163 (sCD163) מתואם עם פעילות מחלה; עם זאת, תפקידם במעקב דינמי נותר לא ברור. יתרה מזאת, מעכבי אינטרלוקין-1, שהומלצו כטיפול קו ראשון במדינות המערב, נראים כבעלי יעילות מוגבלת באוכלוסיות אסייתיות17,18. רוקסוליטיניב מראה פוטנציאל טיפולי אך דורש הערכה נוספת של בטיחות הילדים. בנוסף, גם לאחר שליטה מוצלחת ב-MAS, המטופלים עלולים לפתח תוספות כמו אוסטאופורוזיס, עיכוב גדילה וסיבוכים קרדיווסקולריים, המחייבים שיקום מקיף וניהול מטבולי19.

בהתבסס על רקע זה, ניתוח רטרוספקטיבי זה של 100 מקרים עמידים של sJIA-MAS מעריך באופן מקיף את ההשפעות הטיפוליות ופרופיל הבטיחות של טוציליזומאב. בניגוד למחקרים קודמים שהתמקדו בעיקר בנקודות קצה קליניות בודדות, מחקר זה מספק הערכה רב-ממדית המשלבת פרמטרים סדרתיים במעבדה (המטולוגיים, ביוכימיים, קרישה וסמנים דלקתיים), פרופיל ציטוקינים דינמי (IL-6, IL-18, IFN-γ, פקטור נמק גידול-α, sCD25 ו-sCD163), דירוג פעילות מחלה (sJADAS27), ותוצאות קליניות ארוכות טווח כולל הפחתה ושיעורי חזרה של גלוקוקורטיקואידים. הוספת TCZ לטיפול הסטנדרטי (GC + CsA) מוערכת על הפוטנציאל שלה לשפר שליטה בחום, להאיץ נורמליזציה של מדדי מעבדה ולהקל על הפיכת תפקוד לקוי של האיברים. על ידי מעקב שיטתי אחר הדינמיקה הזמנית של סמנים דלקתיים ורשתות ציטוקינים, מחקר זה שואף לטפל בפער הראיות הקיים בטיפול ממוקד ל-MAS עמיד לילדים בסין ולייעץ אסטרטגיות התערבות מדורגות ומבוססות דיוק לשיפור ההישרדות והפרוגנוזה לטווח ארוך באוכלוסייה בסיכון גבוה זה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

מחקר רטרואקטיבי זה, שניתח ארכיונים קליניים אנונימיים, אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים לבריאות יולדות וילדים, צ'ינחואנגדאו (מס' אישור: QFY000286) בהתאם להצהרת הלסינקי. בשל אופיו הרטרוספקטיבי של המחקר והשימוש בנתונים קליניים אנונימיים קיימים מראש, ועדת האתיקה ויתרה על הדרישה להסכמה מדעת. המגיבים, הכימיקלים והתוכנה בהם משתמשים מופיעים בטבלת החומרים.

1. בחירת מטופלים והיווצרות קוהורט

  1. סנן את מערכת הרשומות הרפואיות האלקטרונית כדי לזהות את כל הילדים שאובחנו עם sJIA בין פברואר 2021 לדצמבר 2022. בחרו מטופלים עם סיבוך מתועד של MAS.
  2. החלו קריטריונים להכללה ברצף:
    1. אשר את אבחנת sJIA בהתאם לקריטריון הסיווג 20 של הליגה הבינלאומית לאגודות לראומטולוגיה (ILAR)2004.
    2. אמת את אבחנת ה-MAS באמצעות קריטריוני סיווג sJIA-MAS21 לשנת 2016. נדרש חום מתועד יחד עם פריטין בסרום > 684 ng/mL וכל שניים מהבאים: ספירת טסיות ≤ 181 × 109/L, אספרטט אמינוטרנספראז (AST) > 48 U/L, טריגליצרידים > 1.76 mmol/L, או פיברינוגן ≤ 3.6 g/L.
    3. זהה מטופלים עם תגובה לא מספקת לטיפול הראשוני. הוסף טוציליזומאב רק אצל מטופלים שמפגינים תגובה לא מספקת לטיפול קו ראשון סטנדרטי.
    4. הגדר תגובה לא מספקת כחום מתמשך (טמפרטורה >38.5 מעלות צלזיוס) וירידה בפריטין בסרום של <50% מהשיא לפני הטיפול לאחר ≥7 ימי טיפול סטנדרטי.
    5. הגדר טיפול סטנדרטי כדופקים תוך-ורידיים של מתילפרדניזולון (מינון מצטבר ≥30 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם CsA דרך הפה ≥5 מ"ג/ק"ג/יום22.
    6. התחילו בטוציליזומאב מיד לאחר אישור תגובה לא מספקת, בדרך כלל בתוך 24–72 שעות לאחר הערכת יום 0.
      הערה: אנאקינרה (מעכב אינטרלוקין-1) לא שימש בקבוצה זו עקב זמינות מוגבלת בסין במהלך תקופת המחקר (2021–2022) וחוסר אישור רגולטורי לשימוש בילדים באינדיקציה זו. כתוצאה מכך, CsA וטוציליזומאב ייצגו אפשרויות קו שני נגישות לניהול תגובה לא מספקת.
    7. ודא שגיל המטופל הוא בין 2 ל-16 שנים ומשך המחלה הוא ≥3 חודשים בזמן תגובה לא מספקת.
  3. החלו קריטריונים להחריג:
    1. יש להחריג מטופלים עם זיהומים פעילים מתועדים, כולל חיידקים (תרבית דם חיובית), ויראליים (וירוס אפשטיין–באר חיובי או PCR ציטומגלוווירוס), זיהומים פטרייתיים, שחפת פעילה או סרופוזיביות של וירוס חוסר חיסון אנושי.
    2. יש להחריג מטופלים עם ממאירויות, הפרעות חוסר חיסון מולדת, אי ספיקת לב חמורה (איגוד הלב של ניו יורק דרגה III–IV), או שחמת כבד (צ'יילד–פיו דרגה B או C).
    3. יש להוציא מטופלים עם ציטופניה קשה (ספירת נויטרופילים מוחלטת <1.0 × 109/L או ספירת טסיות <50 × 109/L) או פגיעה כבדית חמורה (אלנין אמינוטרנספראז (ALT) או AST >10 × ULN).
    4. יש להוציא מטופלים שקיבלו תרופות ביולוגיות (למשל, אנטי-אינטרלוקין-1, אנטי-אינטרלוקין-6 או מעכבי Janus kinase) בתוך 3 חודשים לפני הופעת MAS עמידה.
    5. להוציא מטופלים עם >20% חסרים נתונים קריטיים (למשל, מדידות סדרתיות של פריטין, רשומות מינון של גלוקוקורטיקואידים).
  4. הקמת קבוצות טיפול:
    1. סווג את המטופלים לשתי קבוצות לפי טיפול לאחר עמידה בקריטריוני MAS עמידים.
    2. הגדרת קבוצת ביקורת: מטופלים שמקבלים רק גלוקוקורטיקואידים ו-CsA.
    3. הגדר קבוצת מחקר: מטופלים המקבלים טוציליזומאב בנוסף לגלוקוקורטיקואידים ו-CsA (איור 1).

2. מתן טיפול משולב אימונומודולטורי

  1. התחל טיפול גלוקוקורטיקואידים במינון גבוה23:
    1. מתן מתילפרדניזולון תוך-ורידי 15–30 מ"ג/ק"ג/יום (מקסימום 1 גרם ליום) למשך 3 ימים.
    2. מעבר לפרדניזון דרך הפה 1–2 מ״ג/ק״ג/יום במינונים מחולקים של 2–3 (מקסימום 60 מ״ג ליום).
  2. התחלה ומעקב אחר טיפול CsA:
    1. נתנו CsA דרך הפה במינון 4–6 מ"ג/ק"ג/יום בשתי מנות מחולקות.
    2. עקוב אחרי ריכוזי השפל באופן קבוע.
    3. התאימו את המינון לשמירה על 100–200 ng/mL.
  3. הכינו ונתנו את ה-TCZ.
    1. התחל את TCZ בתוך 24–72 שעות לאחר אישור תגובה לא מספקת.
    2. חשב מינון: <30 ק"ג → 12 מ"ג/ק"ג; ≥30 ק"ג → 8 מ"ג/ק"ג.
    3. מדלל ב-100 מ"ל נתרן כלוריד סטרילי של 0.9%.
    4. הזרקה תוך-ורידית במשך ≥60 דקות.
    5. חזור על זה כל שבועיים.
  4. קבעו לוח זמנים למעקב:
    1. בצע ניטור שבועי של ספירות דם מלאות, ALT, AST ותפקוד כליות.
    2. הפחיתו את המעקב לשבועיים לאחר הייצוב.
  5. הטמיעו הפחתה של גלוקוקורטיקואידים:
    1. התחל הפחתה הדרגתית לאחר בקרת MAS (ללא חום במשך ≥72 שעות וירידה בפריטין >50%).
    2. הפחיתו את המינון של 0.2 מ"ג/ק"ג/יום כל 7–10 ימים עד 0.5 מ"ג/ק"ג/יום.
    3. הורד עוד 10% כל שבועיים.
  6. לנהל רעילות:
    1. הרעלת כבד: הפחתת TCZ ב-50% אם ALT/AST 3–5× ULN; השעיה אם >5× ULN; התחלתי מחדש במינון חצי אחרי ההחלמה.
    2. רעילות המטולוגית: השעיית TCZ אם יש נויטרופילים <1.0 × 109/ליטר או טסיות <100 × 109/ליטר; לחזור במינון מופחת לאחר ההחלמה.
    3. זיהום: השעיית TCZ בזמן זיהום חמור; אתחל מחדש אחרי פתרון.
  7. הגדר את משך הטיפול וכישלון:
    1. תנו עירויים ≥4 אלא אם כן מתרחשת רעילות.
    2. להמשיך את הטיפול עד שבוע 12 אם מתקבל תגובה; שקול לבצע תחזוקה כל 4 שבועות לאחר מכן.
    3. הגדר כישלון: חום מתמשך, חוסר ירידה בפריטין או הידרדרות באיברים לאחר 4 שבועות.
  8. הגדרות של נרמול וספי הפוגה במעבדה:
    1. הגדר ספי נרמול והפוגה בהתבסס על טווחי הייחוס המוסדיים של בית החולים לבריאות יולדות וילדים, צ'ינהואנגדאו.
    2. חלבון C-ריאקטיבי (CRP): טווח תקין < 0.8 מ"ג/ד"ל; סף ההפוגה הוגדר כ-≤ 0.8 mg/dL.
    3. פריטין בסרום: טווח נורמלי 20–200 ng/mL; סף ההפוגה הוגדר כ-500 ng/mL < בהתבסס על קריטריונים מוסכמים לרזולוציית MAS.
    4. פיברינוגן: טווח נורמלי 2–4 גרם לליטר; סף ההפוגה מוגדר כ-> 2 g/L.
    5. ספירת טסיות: טווח נורמלי 150–450 × 109/ליטר; נרמול מוגדר כ-≥ 150 × 109/ליטר.
    6. AST ו-ALT: טווח נורמלי < 40 U/L; סף ההפוגה מוגדר כ≤-2 × גבול עליון של תקין (ULN) לפתרון מעורבות כבדית.
  9. הקפדה על פרוטוקול מינון טוציליזומאב:
    1. יש לתת טוציליזומאב בקפדנות בהתאם לפרוטוקול המבוסס על משקל המתואר בסעיף 2.3.
    2. יש לאפשר התאמות מינון או הפסקות טיפול רק בהגדרת קריטריונים מוגדרים מראש לרעילות (רעילות כבד, רעילות המטולוגית או זיהום) כפי שמפורט בסעיף 2.6.
    3. תעד כל סטייה מהפרוטוקול, כולל הפחתת מינון, עיכובים או הפסקה מוקדמת מדי.
    4. דווח על סטיות מהפרוטוקול בסעיף התוצאות.

3. איסוף נתונים ומדידת תוצאות

  1. הגדר את יום 0:
    1. קבוצת המחקר: עירוי TCZ ראשון.
    2. קבוצת ביקורת: זכאות לטיפול בהצלה.
  2. בצע הערכת בסיס:
    1. בצע הערכות לפני יום 0.
    2. אסוף דמוגרפיה, נתונים קליניים, פרמטרים במעבדה, ציטוקינים וניקודים.
  3. מעקב ללוח הזמנים: יום 3, יום 7, יום 14, יום 28, חודש 6, חודש 12 וחודש 24.
  4. איסוף דגימות דם:
    1. לאסוף דם ורידי בצום.
    2. עבד דגימות סרום למדידת ציטוקינים.
      1. אספו דם לצינורות מפריד סרום (מפרידים).
      2. תנו לדגימות להיקרש בטמפרטורת החדר למשך 30 דקות.
      3. צנטריפוגה ב-1,500 × גרם למשך 15 דקות ב-4 מעלות צלזיוס בתוך שעתיים מהאיסוף.
      4. אליקווט הפריד את הסרום לקריוביאלים ואוחסן מיד בטמפרטורה של −80°C עד לניתוח.
      5. אין לאפשר מחזורי הקפאה-הפשרה לפני מדידת הציטוקינים.
    3. עבדו דגימות לבדיקת ספירת דם מלאה ופרמטרי קרישה.
      1. אסוף דם לצינורות המכילות EDTA לספירת דם מלאה.
      2. אסוף דם לצינורות נתרן ציטראט לפרמטרי קרישה (פיברינוגן, D-dimer).
      3. נתח תוך 4 שעות מהאיסוף.
    4. נתח סמנים המטולוגיים, דלקתיים, כבד, קרישה ומטבוליזם.
  5. מדידת ציטוקינים:
    1. מדדו באמצעות ערכות ELISA.
      הערה: בדיקות IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 ו-sCD163 בוצעו לפי הוראות היצרן. כל מדידות הציטוקינים בוצעו בשכפול עבור כל דגימה.
      הערה: כדי למזער שונות בין הבדיקות, דגימות סרום מכל נקודות הזמן לכל מטופל נותחו באותה אצווה ככל שניתן. עבור דגימות שלא ניתן היה לאצווה, מקדם השונות בין הבדיקות נשמר מתחת ל-10% על ידי הפעלת תקני בקרת איכות על כל לוחית. הממוצע של מדידות כפולות שימש לניתוח סטטיסטי.
    2. כמת את IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 ו-sCD163.
  6. הערכת פעילות המחלה:
    1. חשב שציון sJADAS27הוא 24 בכל נקודת זמן.
  7. תוצאות שיא:
    1. רשמו מינון גלוקוקורטיקואידים, הפוגה, החממה והישנות של הדם.
    2. הגדר הפוגה לפי כל הקריטריונים25 (היעדר חום, ≥שיפור של 90% במפרקים, בדיקות מעבדות מנורמלות).
  8. תעד אירועים שליליים:
    1. הקלט את כל האירועים.
    2. סווג זיהומים, תפקוד כבד לקוי, ציטופניה, תגובות אלרגיות, יתר לחץ דם ואירועים במערכת העיכול.

4. חישוב גודל המדגם

  1. בצע ניתוח הספק באמצעות תוכנה סטטיסטית.
  2. הגדרת פרמטרים: d = 0.65, α = 0.05, הספק = 0.8.
  3. חישבו גודל מדגם מינימלי: 88 (26 ביקורת, 62 מחקר).
  4. אשר את הקבוצה הסופית: 100 משתתפים.

5. ניתוח סטטיסטי

  1. בצע ניתוחים באמצעות תוכנה סטטיסטית.
  2. יצר תרשימי זרימה באמצעות תוכנת דיאגרמות.
  3. הערכת התפלגה: שפירו–וילק; המבחן של לוון.
  4. נתח משתנים רציפים.
    1. הצג נתונים מבוזרים תקינה כסטיית תקן ממוצעת ± (SD) והשווה ממוצעים בין שתי קבוצות בלתי תלויות באמצעות מבחן t של דגימות בלתי תליות. השוואת ממוצעים בתוך אותה קבוצה בין נקודות זמן באמצעות מבחן t של דגימות מזווגות.
    2. הצג נתונים שאינם מבוזרים נורמלית כחציון עם טווח בין-רבעוני (IQR) והשווה התפלגויות בין שתי קבוצות בלתי תלויות באמצעות מבחן Mann–Whitney U. השוו התפלגויות בתוך אותה קבוצה לאורך נקודות זמן באמצעות מבחן הדירוג החתום של וילקוקסון.
  5. נתח משתנים קטגוריים.
    1. הצג נתונים קטגוריים כספירות ואחוזים [n (%)].
    2. השווה את היחסים בין קבוצות באמצעות מבחן חי-ריבוע (χ2). השתמש במבחן המדויק של פישר כאשר כל ספירת תאים צפויה היא <5.
  6. לסכם נתונים לאורך זמן לפי נקודת זמן.
  7. לטפל בנתונים חסרים.
    1. החריגו מקרים עם נתונים חסרים על בסיס משתנה-משתנה כאשר הנתונים החסרים הם <5% לכל המשתנים המרכזיים. אל תבצעו הערכת נתונים.
  8. הגדר מובהקות סטטיסטית.
    1. נבחן תוצאות מובהקות סטטיסטית כאשר ערך ה-P הדו-צדדי הוא <0.05.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

בסך הכול נכללו במחקר זה 100 ילדים עם sJIA-MAS, שחולקו ל-30 מקרים בקבוצת הביקורת ו-70 מקרים בקבוצת המחקר לפי שיטת הטיפול. השוואות בסיסיות לא הראו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין שתי הקבוצות במשתנים דמוגרפיים (גיל, מין, מדד מסת גוף), מאפיינים קליניים (חום, פריחה, הפטומגליה, גדלת טחול, לימפאדנופתיה, תפקוד לקוי של כבד, אנצפלופתיה, בצקת ריאות, כשל מחזור הדם, דלקת מפרקים), מדדי מעבדה (PLT, WBC, NEU, LYM, NLR, PLR, CRP, ESR, SF, FIB, AST, ALT, D-dimer, טריגליצרידים), סמנים ציטוקינים (IL-6, IL-18, I...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

ניתוח מבוקר רטרוספקטיבי זה מראה כי טוציליזומאב (TCZ) בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים מספק תועלת טיפולית משמעותית ב-sJIA-MAS עמיד, ומאיץ את הנורמליזציה של פרמטרי המעבדה, מקדם הפוגה קלינית ומפחית את הסיכונים לתלות בגלוקוקורטיקואידים ולהישנות ארוכת טווח. הערכה רב-ממדית המשלבת פרמטרים סדרתיים במעבדה, פרופיל ציטוקינים דינמי (IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, sCD25, sCD163), ציוני פעילות מחלה ותוצאות ארוכות טווח, מספקת מסגרת מקיפה להבנת האופן שבו TCZ מווסת את מפל הדלקת ומתרגם את המודולציה הזו לתועלת קלינ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין מה לחשוף.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
תרופות
TocilizumabShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, ChinaS20130020נוגדן מונוקלונלי מחודש של קולטן האינטרלוקין-6 האנושי; 80 מ"ג/4 מ"ל לכל בקבוקון
MethylprednisolonePfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, BelgiumH2013030140 מ"ג לכל בקבוקון; משמש לטיפול פולסים תוך ורידי
Cyclosporine ARoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020מדכא חיסוני; פתרון אוראלי 80 מ"ג/4 מ"ל
חומרי איסוף דם
צינורות מפריד סרוםBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, ארה"ב3679835 מ"ל, עם מפעיל קרישה ומפריד ג'ל
צינורות EDTABecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, ארה"ב3678553 מ"ל, K2 EDTA לספירת דם מלאה
צינורות ציטראט נתרןBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, ארה"ב3630833 מ"ל, 3.2% ציטראט נתרן ממותן לבדיקות קרישה
CryovialsCorning Inc., Corning, NY, ארה"ב4306592 מ"ל, סטרילי, לאחסון סרום ב- −80 °C
פלטפורמת מבחן ציטוקינים
ProcartaPlex Human Cytokine Panel 1B 25plexInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, ארה"בEPX250-12166-901מבחן immunoassay מרובה מבוסס Luminex; מזהה IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, ו-21 ציטוקינים נוספים; דורש 25 µL סרום
מכשיר LuminexLuminex Corporation, Austin, TX, ארה"בLuminex 200לגילוי ציטוקינים מרובה; טכנולוגיית xMAP
ערכת ELISA ל-sCD25Boster BioEK0400רגישות: 5 פיקוגרם/מ"ל
ערכת ELISA ל-sCD163R&D Systems, Minneapolis, MN, ארה"בDC1630ELISA סנדוויץ'; טווח זיהוי: 1.6–100 ננוגרם/מ"ל; רגישות: 0.613 ננוגרם/מ"ל; לסרום אנושי
ציוד ELISA
קורא מיקרופלטותShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-360קורא ספיגה בן 8 ערוצים; מסננים ב-405, 450, 492, 630 ננומטר; מהירות קריאה: 5 שניות/96 באר; לגילוי ELISA
מכונת שטיפת צלחות אוטומטיתShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-36Wמכונת שטיפת צלחות בן 96 ערוצים; נפח שאריות ≤1 μL/באר; נפח מתן מתכוונן 0–3000 μL; עם פונקציית שטיפת תחתית
חממהShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, ChinaEHP-55Kחממה עם הסעת אוויר כפויה; טווח טמפרטורה: Amb+5–70 °C; תנודת טמפרטורה ≤±0.2 °C; לדגירה של ELISA ב-37 °C
פיפטות מתכווננותDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Beijing, ChinaHiPette/TopPette seriesפיפטות ערוץ יחיד; נפחים: 0.5–10 µL, 10–100 µL, 100–1000 µL; למתן תגובות ודגימות
ציוד מעבדה קלינית
מנתח המטולוגיה אוטומטיMindray, Shenzhen, ChinaBC-6800Plusלספירת דם מלאה (CBC) כולל PLT, WBC, NEU, LYM
מנתח כימיהSiemens Healthineers, Erlangen, גרמניהADVIA 1800ל-CRP, ESR, אנזימי כבד (ALT, AST), טריגליצרידים, פיברינוגן, D-dimer, פריטין
מנתח קרישה
מערכת מדידת ESR
תוכנת סטטיסטיקהIBM SPSSVersion 25.0משמשת לכל הניתוחים הסטטיסטיים
תוכנת תרשיםLucidchartOnline versionמשמשת ליצירת תרשים מחקר
תוכנת G*PowerHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfVersion 3.1.9.7משמשת לחישוב גודל מדגם
צנטריפוגהThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ארה"ב75007201צנטריפוגה שולחנית Sorvall™ ST 8; להפרדת סרום ב-1,500 × g; מסוגלת ל-4 °C
מקפיא טמפרטורה נמוכה במיוחדThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ארה"בForma™900מקפיא −80 °C לאחסון סרום לטווח ארוך
תוכנה
תוכנת סטטיסטיקהIBM Corp., Armonk, NY, ארה"בSPSS Statistics version 25.0

מקורות

  1. Davidson, N., et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome. Case Rep Rheumatol. 2021, 9323141 (2021).
  2. Chellapandian, D., Milojevic, D. Case report: emapalumab for active disease control prior to hematopoietic stem cell transplantation in refractory systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 11, 1123104 (2023).
  3. Lee, J., et al. Macrophage activation syndrome in children: update on diagnosis and treatment. Children. 11 (7), 755 (2024).
  4. Shakoory, B., et al. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis. 82 (10), 1271-1285 (2023).
  5. Cortes, M., Nudelman, B. G., Rouse, M. J., Frost, M. D. Prolonged fever in a pediatric patient: a case of systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Cureus. 15 (9), e46083 (2023).
  6. Fautrel, B., et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 83 (12), 1614-1627 (2024).
  7. Baldo, F., et al. Current treatment in macrophage activation syndrome worldwide: a systematic literature review to inform the METAPHOR project. Rheumatology (Oxford). 64 (1), 32-44 (2025).
  8. Rogowska, J., et al. Characterization of patients with macrophage activation syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 44 (5), 2023-2029 (2025).
  9. De Benedetti, F., et al. Emapalumab in macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 382, 1811-1822 (2020).
  10. Adrovic, A., et al. Biologics in juvenile idiopathic arthritis: main advantages and major challenges. Arch Rheumatol. 36 (1), 146-157 (2021).
  11. Naniwa, T., Uehara, K., Yamabe, T., Ohmura, S. I. Reintroduction of tocilizumab elicited macrophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still’s disease with a previous successful tocilizumab treatment. Mod Rheumatol Case Rep. 5 (2), 360-364 (2021).
  12. Yamabe, T., Ohmura, S. I., Uehara, K., Naniwa, T. Macrophage activation syndrome in patients with adult-onset Still’s disease under tocilizumab treatment: a single-center observational study. Mod Rheumatol. 32 (1), 169-176 (2021).
  13. Ravelli, A., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab. Arthritis Rheumatol. 66, S83-S84 (2014).
  14. Shimizu, M., et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine. 58 (2), 287-294 (2012).
  15. Li, J., et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in adult patients with refractory rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome. Front Immunol. 16, 1604648 (2025).
  16. Li, C., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in Chinese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: a multicentre phase IV trial. Clin Rheumatol. 43 (11), 3457-3467 (2024).
  17. Kostik, M. M., et al. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr. 10, 894846 (2022).
  18. Charlesworth, J. E. G., et al. Continuous intravenous anakinra for treating severe secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome in critically ill children. Pediatr Blood Cancer. 68 (9), e29102 (2021).
  19. Caorsi, R., et al. Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL-1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford). 64 (3), 1528-1533 (2024).
  20. Yokota, S., et al. Inflammatory cytokines and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 14 (1), 12-17 (2004).
  21. Ravelli, A., et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 68 (3), 566-576 (2016).
  22. Eloseily, E. M. A., et al. Ferritin to erythrocyte sedimentation rate ratio: simple measure to identify macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. ACR Open Rheumatol. 1 (6), 345-349 (2019).
  23. Zhou, W., Li, J., Tang, X. M., et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (2019 edition). Chin J Pract Pediatr. 34 (12), 969-976 (2019).
  24. Tibaldi, J., et al. Development and initial validation of a composite disease activity score for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 59 (11), 3505-3514 (2020).
  25. Consolaro, A., et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 14 (1), 23 (2016).
  26. Briassouli, E., Syrimi, N., Ilia, S. Hyperferritinemia and Macrophage Activation Syndrome in Septic Shock: Recent Advances with a Pediatric Focus. Children. 12 (9), 1193 (2025).
  27. Ulu, K., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis on anti-interleukin-1 or -6 therapy. Rheumatology (Oxford). 63 (Suppl 2), Si167-Si172 (2024).
  28. Grom, A. A. Natural killer cell dysfunction: a common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 50 (3), 689-698 (2004).
  29. Di Nisio, M., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19. Eur J Intern Med. 83, 34-38 (2021).
  30. Put, K., et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-γ. Rheumatology (Oxford). 54 (8), 1507-1517 (2015).
  31. Shimizu, M., et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with emphasis on interleukin-18. Rheumatology (Oxford). 49 (9), 1645-1653 (2010).
  32. Ng, S., et al. Recognition of subclinical macrophage activation syndrome in an adolescent systemic juvenile idiopathic arthritis patient receiving tocilizumab. Rheumatol Adv Pract. 4 (Suppl 1), rkaa054.003 (2020).
  33. Yokota, S., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol. 42 (4), 712-722 (2015).
  34. Chandran, S., et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab increases Tregs and reduces T effector cytokines in renal graft inflammation. Am J Transplant. 21 (7), 2543-2554 (2021).
  35. Herrero-Fernandez, B., Gomez-Bris, R., Somovilla-Crespo, B., Gonzalez-Granado, J. M. Immunobiology of atherosclerosis: a complex network of interactions. Int J Mol Sci. 20 (21), 5293 (2019).
  36. Marocco, R., et al. Role of tocilizumab in downregulating sCD163 plasmatic levels in a cohort of COVID-19 patients. Front Immunol. 13, 871592 (2022).
  37. Jarrell, J. A., et al. Neutralizing anti-IL-1 receptor antagonist autoantibodies induce inflammatory and fibrotic mediators in IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 149 (1), 358-368 (2022).
  38. Vastert, S. J., Kuis, W., Grom, A. A. Systemic JIA: new developments in pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 23 (5), 655-664 (2009).
  39. Li, C. F., et al. Recommendations for diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis in China. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 61 (2), 142-156 (2022).
  40. Nigrovic, P. A. Is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?. Arthritis Rheumatol. 66 (6), 1405-1413 (2014).
  41. Nada, D. W., et al. Short-term outcomes and predictors of effectiveness of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Med (Lausanne). 8, 665028 (2021).
  42. Baris, H. E., Anderson, E., Sozeri, B., Dedeoglu, F. Impact of biologics on disease course in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 37 (12), 3263-3273 (2018).
  43. Barut, K., et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients. Int J Rheum Dis. 22 (9), 1661-1669 (2019).
  44. De Benedetti, F., et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 367 (25), 2385-2395 (2012).
  45. Nakaoka, Y., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis. 77 (3), 348-354 (2018).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

טיפול ב-TocilizumabMAS עמידטיפול בגליוקוקורטיקואידיםCyclosporine Aפרופילי ציטוקיניםפרמטרים מעבדתייםתגובה קליניתתופעות לוואי
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.