מאמר שיטה

יעילות של אנטי-קוואגולציה אזורית מקטעת באמצעות ציטראט בהמודיאליזה פדיאטרית

39 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71002

⸱

3 בספטמבר 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pediatric Nephrology, Guiyang Maternal and Child Health Hospital (Guiyang Children's Hospital)

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מתאר שיטה להערכת אנטי-קוואגולציה אזורית בציטראט מקטעים לעומת מקטע בודד בהמודיאליזה של ילדים, ומספק גישה סטנדרטית למחקר קליני.

תקציר

מחקר זה השווה רטרוספקטיבית את היעילות והבטיחות של אנטי-קוואגולציה אזורית בציטראט מקוטעת (S-RCA) לעומת RCA במקטע בודד (SS-RCA) בהמודיאליזה פדיאטרית. חמישים ושניים מטופלים חולקו לקבוצות S-RCA (n = 26) ו-SS-RCA (n = 26). נבחנו פרמטרי טיפול, סידן מיונן, pH, ביקרבונט, קרישה בדיאליזר ובמלכודת האוויר הוורידית, חנקן Urea בדם (BUN), קרייטינין (Cr), אלקטרוליטים, סידן כולל, תפקוד קרישה וסיבוכים. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בזרימת הדם, זרימת הדיאליזאט או באולטרהפילטרציה בין הקבוצות. בעוד שיעילות האנטי-קוואגולציה בדיאליזר הייתה דומה, האנטי-קוואגולציה במלכודת האוויר הוורידית הייתה טובה באופן משמעותי יותר עם S-RCA (p = 0.030). לאחר הדיאליזה, רמות ה-BUN וה-Cr ירדו באופן משמעותי יותר בקבוצת ה-S-RCA (p < 0.001). האלקטרוליטים, הסידן הכולל ופרמטרי הקרישה נותרו יציבים, ללא אירועים חריגים חמורים. הסקנו כי S-RCA מספקת יעילות אנטי-קוואגולציה ומידת דיאליזה עדיפה בהשוואה ל-SS-RCA בהמודיאליזה פדיאטרית, ומציעה משטר אנטי-קוואגולציה חלופי עבור אוכלוסייה זו.

מבוא

המודיאליזה (HD) היא הסרה של פסולת מטבולית, חומרים מזיקים ועודפי מים מהדם באמצעות עקרונות של דיפוזיה וקונבקציה, והיא אחת מהטיפולים הנפוצים ביותר להחלפת תפקוד הכליות עבור חולים עם מחלת כליות בשלב מסוף, וכן לטיפול בפגיעה כלייתית חריפה, הרעלה מתרופות או רעלים1. היעילות והבטיחות של נוגדי קרישה חוץ-גופיים מבטיחות המודיאליזה בטוחה ואפקטיבית2. שיטות נוגדי הקרישה העיקריות להמודיאליזה כוללות: ללא הפרין, נוגדי קרישה עם הפרין רגיל, נוגדי קרישה עם הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך, נוגדי קרישה עם ציטראט, וכן הלאה. כיום, שימוש בנוגדי קרישה מהסוג הפרין הוא הנפוץ ביותר בהמודיאליזה, אך הוא מגביר את הסיכון לדימומים ועלול להוביל לתרומב ציטופניה מושרית-הפרין (HIT)3.

נוגדת קרישה אזורית בציטראט (RCA) מתייחסת להזרמת ציטראט לפני הדיאלייזר, אשר קולט את הסידן היוני בסרום בסירקולציה החוץ-גופית, חוסם את המרת הפרותרומבין לתרומבין, ובכך משיג אפקט של נוגדת קרישה; במקביל, הציטראט יכול לעבור מטבוליזם בגוף דרך מחזור חומצה טריקארבוקסילית למטבוליטים פיזיולוגיים, עם תאימות ביולוגית טובה4. ל-RCA יש אפקט יעיל של נוגדת קרישה חוץ-גופית, והיא יכולה למנוע את התרחשותן של סיבוכי דימום, וכן בעלת יתרונות כגון שיפור התאימות הביולוגית של ממברנת הסינון וכדומה, ואינה משפיעה על מצב הקרישה בגופו של המטופל. בשנים האחרונות, RCA נמצאה בשימוש נרחב במקרים של נטייה קריטית לדימום אצל המטופל, או כאשר ישנן התוויות נגד להפרין או לנוגדי קרישה אחרים5,6. מטופלי המודיאליזה בילדים סובלים בעיקר מפגיעה כלייתית חריפה, הרעלה חריפה ומחלות קריטיות אחרות, המשולבות לעיתים קרובות עם ליקוי בתפקוד הקרישה. RCA יכולה להפחית ביעילות את הסיכון לדימום, וראוי לקדם את יישומה בהמודיאליזה לילדים5,7.

ל-RCA יש יתרונות ברורים ביישום המודיאליזה בחולים עם נטייה לדימום קריטי, ומרבית הפיתוחים עד כה מאמצים דרך מפושטת, קרי שימוש בנוזל דיאליזה המכיל סידן עבור נוגדות קרישה בציטראט, מה שמפשט את התפעול ומבטל את הצורך בתוספת סידן חיצונית; עם זאת, בשיטת ה-RCA המפושטת, אפקט נוגדות הקרישה לרוב אינו מספק, ולעיתים קרובות מופיעה קרישה במלכודת האוויר הוורידית8,9. ב-RCA מסורתי, מכיוון ששורש הציטראט בדם מוסר בעת המעבר דרך הדיאליזר, ובמקביל יוני הסידן בנוזל הדיאליזה המכיל סידן מפיצים את עצמם לתוך הדם, ריכוז יוני הסידן במעגל עולה, מה שמוביל לירידה באפקט נוגדות הקרישה; קרישה נצפית לעיתים קרובות במלכודות האוויר הוורידיות, דבר שלא רק מקצר את זמן הטיפול האפקטיבי של המטופל ומעלה את עלות הטיפול, אלא גם גורם לאובדן דם מוגבר10.

בהתבסס על אתרי ההזרקה השונים של הציטראט, ניתן לסווג אנטי-קוואגולציה אזורית בציטראט למצב של "מקטע יחיד" (SS-RCA) ומצב "מקטוע" (S-RCA). בספרות דווח כי S-RCA בטוח ויעיל יותר11, אך קיימים פחות דיווחים על מחקרים קליניים בנוגע לטכניקת S-RCA בהמודיאליזה של ילדים. מחקר זה נערך כדי לבחון את היישום הקליני של S-RCA בהמודיאליזה של ילדים. באמצעות השוואה ל-SS-RCA, שאיפנו להעריך את ההיתכנות, היעילות והבטיחות של שיטה זו באוכלוסייה ספציפית זו. המטרות העיקריות היו להעריך את השפעתה על האנטי-קוואגולציה במעגל, במיוחד במלכודת האוויר הורידית, ואת השפעתה על יעילות הדיאליזה, כפי שנמדדה על ידי סילוק של מולקולות קטנות כגון BUN ו-Cr. השערת המחקר הייתה ש-S-RCA תספק אנטי-קוואגולציה ויעילות דיאליזה עדיפות בהשוואה ל-SS-RCA, ובכך תציע אסטרטגיית אנטי-קוואגולציה חלופית, בטוחה ואפקטיבית לילדים העוברים המודיאליזה.

לפיכך, המטרה העיקרית של מחקר זה הייתה להעריך את ההיתכנות, היעילות והבטיחות של S-RCA בהשוואה ל-SS-RCA באוכלוסיית ילדים המטופלים בהמודיאליזה. ההשערה הייתה ש-S-RCA תספק אנטי-קוואגולציה עדיפה, במיוחד במעגל הוורידי, ותשיג נאותות דיאליזה טובה יותר ללא הגברת הסיכון לאירועים חריגים, ובכך תציע אסטרטגיית אנטי-קוואגולציה אופטימלית לילדים. איור 1 מציג תרשים זרימה של עיצוב המחקר.

פרוטוקול

פרוטוקול זה למחקר השוואתי רטרוספקטיבי אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים לבריאות אם וילד גויייאנג (בית החולים לילדים גויייאנג) (מספר אישור: 2022-36). המחקר נערך בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. הסכמה מדעת חתומה התקבלה מהאפוטרופוסים החוקיים של כל המשתתפים הפדיאטריים. הרכיבים והציוד שנעשה בהם שימוש מפורטים ב- טבלת חומרים.

1. בחירת מטופלים והקצאה לקבוצות

  1. זיהוי מטופלים מתאימים
    הערה: נערכה סקירה רטרוספקטיבית של רשומות רפואיות אלקטרוניות עבור כל המטופלים הפדיאטריים שעברו המודיאליזה בשל פגיעה כלייתית חריפה (AKI) ומחלת כליות בשלב מסוף (ESRD) במוסדנו בין ינואר 2023 לפברואר 2025.
    1. שקלו את קריטריוני ההכללה הבאים: (1) התוויות קליניות להמודיאליזה; (2) נטייה לדימום, אך תפקוד קרישה תקין; ו-(3) הסכמה מדעת חתומה מאפוטרופוס חוקי.
    2. שקלו את קריטריוני ההדרה הבאים: אי-ספיקת כבד חמורה, היפוקסמיה בלתי הפיכה (PaO2 < 60 mmHg), הלם היפוטנסיבי, הפרעות חמורות במאזן חומצה-בסיס, היפרנתרמיה, או נוכחות של הפרעות קרישה או דימום פעיל12,13.
  2. חלוקת המטופלים לקבוצות מחקר.
    1. חלקו את 52 המטופלים המתאימים לשתי קבוצות על בסיס שיטת נוגדת הקרישה שתועדה ברשומותיהם: קבוצת ה-Segmented Regional Citrate Anticoagulation (S-RCA)‏ (n = 26) וקבוצת ה-Single-Segment Regional Citrate Anticoagulation (SS-RCA)‏ (n = 26).
      הערה: פרוטוקול זה מתאר ניתוח רטרוספקטיבי. שיטת נוגדת הקרישה (S-RCA או SS-RCA) נקבעה על ידי הרופא המטפל בזמן הדיאליזה ולא הוקצתה באופן פרוספקטיבי על ידי החוקר.

2. הכנה להמודיאליזה והגדרת מערך נוגדי קרישה

  1. הכנת מעגל ההמודיאליזה.
    1. התקנת מכונת ההמודיאליזה, סט צינורות הדם, הדיאליזר ומלכודת האוויר הוורידית בהתאם להוראות היצרן ולפרוטוקולים קליניים סטנדרטיים.
    2. וידוא שכל החיבורים מאובטחים. עבור כל מפגשי הדיאליזה, נעשה שימוש בדיאליזאט המכיל סידן הזמין מסחרית עם ריכוז סידן של 1.5 mmol/L.
  2. הכנת תמיסות הציטראט והסידן.
    1. שימוש בתמיסת trisodium citrate בריכוז 4% הזמינה מסחרית לצורך נוגדת קרישה. יש להכין תמיסת calcium chloride או calcium gluconate למקרה של צורך בתוספת סידן סיסטמית, אם כי הדבר אינו נדרש באופן שגרתי בשימוש בדיאליזאט המכיל סידן.
  3. החלחלה (Priming) של המעגל.
    1. החלחלה של המעגל החוץ-גופי באמצעות סליין נורמלי לפי הפרוטוקול הסטנדרטי להסרת אוויר ולהכנה לחיבור למטופל.
  4. תכנות משאבות המזרקים לעירוי ציטראט. טעינת תמיסת הציטראט למשאבות מזרקים המשולבות במכונת הדיאליזה.
    1. עבור קבוצת S-RCA, יש לתכנת שתי משאבות מזרקים נפרדות.
      1. משאבה 1 (קצה עורקי): קביעת קצב העירוי (mL/h) ל-(0.5 – 1.0) × קצב זרימת הדם (mL/min). חיבור משאבה זו לקו הדם מיד לפני כניסת הדיאליזר.
      2. משאבה 2 (תא ורידי): קביעת קצב העירוי (mL/h) ל-(0.3 – 0.5) × קצב זרימת הדם (mL/min). חיבור משאבה זו למלכודת האוויר הוורידית.
    2. עבור קבוצת SS-RCA, יש לתכנת משאבת מזרקים אחת.
      1. קביעת קצב העירוי (mL/h) ל-(0.9 – 1.13) × קצב זרימת הדם (mL/min). חיבור משאבה זו לקו הדם מיד לפני כניסת הדיאליזר.
        הערה: המכפיל המדויק בתוך הטווחים המצוינים נקבע על ידי הקלינאי בהתבסס על מאפייני המטופל והפרוטוקול המוסדי. קצב זרימת הדם (BFR) נקבע בהתאם לגודל המטופל ולמצבו הקליני.

3. ביצוע סשן ההמודיאליזה

  1. התחל את הדיאליזה.
    1. חברו את המטופל למעגל הדיאליזה שעבר הטרייה. הפעילו את זרימת משאבת הדם בהדרגה עד לקצב שנקבע (בדרך כלל 3–5 מ"ל/ק"ג/דקה בילדים). התחילו את זרימת הדיאליזט ואת אולטרהפילטרציה בהתאם להנחיות.
  2. התחל את עירוי הציטראט.
    1. יש להתחיל מיד בעירוי (או בעירויים) הציטראט שהוגדרו מראש, בהתאם לקבוצה שהוקצתה (שלב 2.4).
  3. נטר את פרמטרי הטיפול.
    1. יש לנטר ולתעד באופן רציף את הפרמטרים הבאים לאורך כל הסשן:
      1. נטרו את קצב זרימת הדם (מ"ל/דקה) דרך מד-זרימה אולטרסוני דופלר.
      2. רשמו את קצב זרימת הדיאליזט (מ"ל/דקה) ממד הזרימה המובנה של מכונת הדיאליזה.
      3. נטר את נפח העילטרציה (mL/kg/h) דרך מערכת הבקרה הוולומטרית של מכשיר הדיאליזה.
      4. יש לרשום את קצבי עירוי הציטראט (מ"ל לשעה) מכל משאבה באמצעות חיישן הזרימה המובנה של המשאבה.
      5. קבע את הלחץ התרומי (TMP) ואת הלחץ הוורידי (VP) ממכונת הדיאליזה.
        זהירות: עלייה חדה ומתמשכת ב-TMP (>(250 mmHg) או שערך VP מעיד על סיכון גבוה להיווצרות קרישים במעגל. במקרה זה, יש לבדוק את הדיאליזר ואת תא הווריד באופן מיידי.

4. איסוף דגימות ובדיקות בנקודת הטיפול (point-of-care)

  1. אסוף דגימות דם בנקודות הזמן הבאות במהלך סבב המודיאליזה סטנדרטי של 4 שעות: מיד לפני תחילת הדיאליזה (קו בסיס טרום-דיאליזה), לאחר שעתיים של דיאליזה (דגימות מקווי ה-pre-filter, ה-post-filter וה-post-venous chamber), ומיד לאחר סיום הדיאליזה.
  2. בכל נקודת זמן, שאב כ-0.5 mL של דם אל מזרק לגזי דם שעבר הפריניזציה מראש, מפתח הדגימה המוגדר.
  3. נתח את הדגימה באופן מיידי באמצעות מנתח גזי דם למדידת: סידן מיונן (iCa2+), pH, ולחץ חלקי של פחמן דו-חמצני (PaCO₂). חשב את ריכוז הביקרבונט באמצעות משוואת הנדרסון-הסלבאלך: HCO₃⁻ = 0.03 × PaCO₂ × 10^(pH - 6.1). רשום את הערך.

5. הערכת קרישת המעגל

  1. התחל ניטור ויזואלי של המעגל החוץ-גופי.
    1. החל מיד לאחר תחילת הדיאליזה ובמשך כל סשן בן 4 שעות, בצע בדיקות ויזואליות סדירות של הדיאליזר ומלכודת האוויר הוורידית.
  2. בצע בדיקה ויזואלית של הדיאליזר.
    1. בכל 30–60 דקות, בדוק ויזואלית את צרור הסיבים של הדיאליזר על רקע של אור לבן.
    2. חפש סימנים לקואגולציה, כגון התכהות של צבע הסיבים, קרישים פסיים, או מראה כללי של "הצטננות" (frosting). תיעד כל אירוע של קרישה.
  3. בצע בדיקה ויזואלית של מלכודת האוויר הוורידית.
    1. בכל 30–60 דקות, בדוק את מלכודת האוויר הוורידית לאיתור היווצרות קרישים על הדפנות או עיבוי של שכבת הקצף בממשק דם-אוויר. תיעד כל אירוע של קרישה.
  4. סווג את יעילות נוגדי הקרישה.
    1. בסיום סשן הדיאליזה, סווג את רכיבי המעגל:
      1. סווג את יעילות נוגדי הקרישה עבור הדיאליזר והתא הוורידי בסוף כל סשן כ"יעילה" (ללא קרישה משמעותית, פסי סיבים מינימליים, או קריש קטן בתא הוורידי שלא דרש התערבות במעגל) או "בלתי יעילה" (קרישה שהובילה לאובדן נראה של >1 cm של סיבים בדיאליזר, קריש גדול בתא הוורידי שדרש החלפה של התא, או סיום מוקדם של סשן הדיאליזה עקב קרישה במעגל).
      2. חשב את שיעור היעילות באופן הבא: (מספר המקרים היעילים / מספר המקרים הכולל) × 100%.

6. איסוף ועיבוד של דגימות סרום

  1. בנקודות הזמן שלפני הדיאליזה ואחריה, יש לשאוב 3–5 mL של דם ורידי לתוך מבחנה עם ג'ל מפריד לסרום (serum separator tube). יש להפוך את המבחנה בעדינות 5–8 פעמים מיד לאחר האיסוף. יש להשאיר את המבחנה במצב אנכי בטמפרטורת החדר למשך 30 min כדי לאפשר קרישה מלאה.
  2. יש לצנטריפוג את הדגימה ב-1500 × g למשך 10 min ב-4 °C. יש לשאוב בזהירות את הסרום הצלול מהשכבה העליונה (supernatant) באמצעות פיפטה, תוך הימנעות משכבת התאיים הלבנים (buffy coat) או מתאי דם אדומים. יש להעביר את הסרום למבחנות קריו (cryovials) מסומנות מראש.
    הערה: ניתן להפסיק את הניסוי בשלב זה. יש לאחסן את מנות הסרום ב- -80 °C לצורך ניתוח של קבוצת דגימות (batch analysis).

7. אנליזה ביוכימית ואנליזה של קרישה

  1. ניתוח של סממנים לבדיקת התאמת הדיאליזה.
    1. הפשיר דגימות סרום קפואות על קרח. השתמש במנתח ביוכימיה אוטומטי מלא למדידת: חנקן השתן בדם (BUN), קראטינין (Cr).
  2. ניתוח של אלקטרוליטים בסרום וסידן כולל.
    1. באמצעות אותה אליקוט של סרום או אליקוט נפרדת, השתמש במנתח ביוכימיה אוטומטי מלא עם אלקטרודות סלקטיביות ליונים למדידת: אשלגן (K⁺), נתרן (Na⁺), כלוריד (Cl⁻), סידן כולל (tCa2+) באמצעות שיטה קולורימטרית (למשל, arsenazo III).
  3. ניתוח של תפקודי קרישה.
    1. איסוף דגימות פלזמה. לפני הדיאליזה ואחריה, משוך 2 mL של דם ורידי למבחנה עם נוגד קרישה של 3.2% נתרן ציטראט. סבב בצנטריפוגה במהירות 2500 × g במשך 15 min בטמפרטורה של 4 °C כדי להשיג פלזמה דלה בטסיות.
    2. ביצוע בדיקות קרישה. השתמש במנתח קרישה אוטומטי מלא למדידת: זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל (APTT), זמן פרותרומבין (PT), זמן תרומבין (TT).

8. ניטור ותיעוד סיבוכים

  1. ניטור סימנים קליניים.
    1. במהלך סשן הדיאליזה ובתקופת ההתאוששות המיידית, יש לשאול את המטופל ולעקוב אחר הופעת סימנים.
    2. יש לתעד את הופעת המקרים הבאים: נימול של השפתיים/פה או הגפיים, התכווצויות שרירים, בחילה או הקאות.
  2. ניטור המודינמי.
    1. יש למדוד ולתעד את לחץ הדם מדי 15–30 min. יש לתעד אירועים של היפוטנזיה, המוגדרת כנפילה בלחץ הדם הסיסטולי של >20 mmHg מערך הבסיס או ערך מוחלט של <90 mmHg.
  3. הערכת הצטברות ציטראט.
    1. בעזרת ערכי ה-tCa2+ (משלב 7.2) וה-iCa2+ (משלב 4.2) שנמדדו לאחר הדיאליזה, חשבו את היחס tCa2+ / iCa2+. יחס של > 2.5 מעיד על הצטברות אפשרית של ציטראט14.

9. ניהול נתונים וניתוח סטטיסטי

  1. ארגון הנתונים.
    1. ריכוז כל הנתונים שנמדדו ותועדו למסד נתונים אלקטרוני מובנה. יש לוודא שמזהי מטופלים הוסרו או קודדו לצורך שמירה על סודיות.
  2. ביצוע ניתוח סטטיסטי.
    1. שימוש בתוכנה סטטיסטית (לדוגמה, SPSS 26.0) לצורך הניתוח. בדיקת התפלגות נורמלית. ביצוע מבחני נורמליות (לדוגמה, Shapiro-Wilk) עבור כל הנתונים הרציפים. השוואת משתנים רציפים.
    2. הצגת נתונים בעלי התפלגות נורמלית כממוצע ± סטיית תקן (x̄ ± s). שימוש במבחני t למדגמים בלתי תלויים להשוואת פרמטרים (לדוגמה, iCa2+, BUN, Cr) בין קבוצות S-RCA ו-SS-RCA בנקודות זמן שונות. שימוש במבחני t למדגמים מזווגים להשוואות בתוך קבוצה (לפני לעומת אחרי דיאליזה). השוואת משתנים קטגוריאליים.
    3. הצגת נתוני ספירה (לדוגמה, יעילות נוגדי קרישה, שיעורי סיבוכים) כמספר (אחוז). שימוש במבחן חי-ריבוע (χ2) להשוואת משתנים אלה בין שתי הקבוצות. קביעת רמת מובהקות. ערך P של < 0.05 ייחשב כמובהק סטטיסטית עבור כל המבחנים.

תוצאות

סך הכל 52 מטופלים פדיאטריים שעמדו בקריטריוני ההכללה גויסו וחולקו לקבוצות S-RCA (n=26) ו-SS-RCA (n=26). מאפיינים דמוגרפיים וקליניים בנקודת הבסיס היו ברי השוואה בין הקבוצות (P>0.05), כפי שמוצג ב-טבלה 1.

כפי שמוצג בטבלה 2, מינון הציטראט הכולל היה גבוה משמעותית בקבוצת ה-S-RCA מאשר בקבוצת ה-SS-RCA (P<0.001), מה שמשקף את העירוי הנוסף לתא הוורידי בפרוטוקול ה-S-RCA. קצבי עירוי הציטראט בקצה העורקי, קצב זרימת הדם, קצב זרימת הדיאליזט ונפח האולטרהפילטרציה היו דומים בין הקבוצות (P>0.05), מה שמאשר כי פרמטרי המעגל החוץ-גופי היו תואמים היטב.

לאחר 2 שעות של דיאליזה, ריכוזי iCa2+ שנמדדו לפני המסנן היו נמוכים משמעותית מערכי טרום-הדיאליזה בשתי הקבוצות, מה שמאשר נוגדת קרישה אזורית יעילה בתוך המעגל החיצוני (extracorporeal circuit). בקבוצת ה-S-RCA, ה-iCa²⁺ לפני המסנן היה 0.43 ± 0.14 mmol/L, ובקבוצת ה-SS-RCA הוא היה 0.39 ± 0.15 mmol/L, שניהם פחתו באופן ניכר בהשוואה לרמות הבסיס לפני הדיאליזה (1.13 ± 0.21 mmol/L ו-1.12 ± 0.22 mmol/L, בהתאמה). יתרה מכך, ריכוז ה-iCa²⁺ לאחר תא הווריד היה נמוך משמעותית בקבוצת ה-S-RCA מאשר בקבוצת ה-SS-RCA (0.85 ± 0.11 לעומת 1.03 ± 0.14 mmol/L, P < 0.001), דבר המעיד על שמירה טובה יותר של נוגדת הקרישה במקטע הוורידי עם אסטרטגיית ההזרקה המקטעת. ה-iCa²⁺ הסיסטמי נותר יציב משלב טרום-הדיאליזה לשלב שלאחר הדיאליזה בשתי הקבוצות (P>0.05), מה שמעיד על כך שלא נגרמה היפוקלצמיה כתוצאה מהפרוצדורה.

קבוצת ה-S-RCA הראתה ערכי pH גבוהים מעט יותר לפני המסנן ואחרי תא הווריד לאחר שעתיים (P=0.027 ו-P=0.017, בהתאמה), אם כי ה-pH לאחר המסנן והשינויים ב-pH הסיסטמי היו דומים. רמות הביקרבונט (HCO₃⁻) היו דומות בין הקבוצות בכל נקודות הזמן (P>0.05), ושתי הקבוצות הדגימו מאזן חומצה-בסיס יציב לאורך הדיאליזה. ראו טבלה 3. יעילות נוגדת הקרישה בדיאלייזר הייתה דומה בין קבוצת ה-S-RCA (92.31%) לקבוצת ה-SS-RCA (84.62%) (P=0.664). עם זאת, נוגדת הקרישה במלכודת האוויר הוורידית הייתה יעילה משמעותית יותר בקבוצת ה-S-RCA (100.00% לעומת 76.92%, P=0.030), כפי שמפורט בטבלה 4.

רמות חנקן שלב השתן בדם (BUN) וקריאטינין (Cr) טרם הדיאליזה היו דומות בין הקבוצות. לאחר הדיאליזה, הן ה-BUN והן ה-Cr ירדו באופן משמעותי יותר בקבוצת ה-S-RCA מאשר בקבוצת ה-SS-RCA (P<0.001 עבור שניהם), מה שמעיד על פינוי עדיף של מולקולות קטנות (טבלה 5).

רמות פוטסיום, נתרן, כלוריד וסידן כללי בסרום לאחר דיאליזה היו דומות בין הקבוצות (P>0.05). שתי הקבוצות הראו עליות צפויות ב-HCO₃⁻ לאחר דיאליזה, ללא הבדלים משמעותיים בין הקבוצות (טבלה 6).

זמן חלקון תרומבופלסטין מופעל (APTT), זמן פרותרומבין (PT) וזמן תרומבין (TT) היו דומים בין הקבוצות הן לפני והן אחרי הדיאליזה (P>0.05), מה שמעיד על היעדר השפעה דיפרנציאלית על קרישת הדם המערכתית (טבלה 7).

לא התרחשו אירועים חריגים חמורים באף אחת מהקבוצות. קבוצת ה-S-RCA הראתה מגמה של שכיחות נמוכה יותר של תסמינים הקשורים להיפוקלצמיה (נימול בשפתיים/בגפיים, התכווצויות שרירים), בחילה/הקאות, היפוטנזיה והצטברות ציטראט, אם כי הבדלים אלו לא הגיעו למשמעות סטטיסטית (P>0.05, טבלה 8).

תרשים זרימה של גיוס מטופלי המודיאליזה פדיאטריים; מחקר על בטיחות ויעילות של טיפול SS-RCA.
איור 1: תרשים זרימה של עיצוב המחקר. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.

טבלה 1: השוואה של מידע כללי. BMI: מדד מסת הגוף; S-RCA: SS-RCA מקוטע; SS-RCA: SS-RCA בעל מקטע יחיד. כנ"ל להלן. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 2: השוואה של מדדי פרמטרי הטיפול. אנא לחץ כאן כדי להוריד טבלה זו.

טבלה 3: השוואה של רמות iCa2+, pH ו-HCO3-. אנא לחצו כאן כדי להוריד טבלה זו.

טבלה 4: השוואה של מידת הקרישה בדיאליזים ובמלכודות אוויר ורידיות. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 5: השוואה של רמות BUN ו-Cr לפני ואחרי טיפול בדיאליזה. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 6: השוואה של אלקטרוליטים בסרום, tCa2+ in vivo לפני ואחרי דיאליזה. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 7: השוואה של תפקודי קרישה (APTT, PT, TT) לפני ואחרי דיאליזה. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.

טבלה 8: השוואה של מדדי סיבוכים. אנא לחץ כאן כדי להוריד טבלה זו.

דיון

ניהול נוגדי קרישה בהמודיאליזה פדיאטרית היווה תמיד אתגר מרכזי בפרקטיקה הקלינית. בשל כלי דם דקיקים, נפח דם קטן והבדלים משמעותיים במאפיינים מטבוליים בין מטופלים פדיאטריים למבוגרים, טיפול נוגד קרישה סיסטמי מסורתי (למשל, heparin) נוטה לגרום לסיבוכים המורגיים או תרומבוטיים, עם סיכון גבוה יותר, במיוחד בילדים עם נטייה לדימומים, במהלך התקופה הפרי-אופרטיבית, או עם משקל גוף נמוך15,16. נוגדי קרישה מבוססי ציטראט מעכבים את פעילות ה-thrombin באמצעות קישור מקומי (chelation) של יוני סידן, מה שמאפשר תיאורטית נוגדות קרישה סלקטיבית במחזור החוץ-גופי ומפחית את הסיכון לדימום סיסטמי17, אך מכיוון שנוזל הדיאליזה הוא דיאליזאט המכיל סידן, הדם עובר חליפת יונים דרך המסנן. הסידן היוני בדם שעבר קישור מתוקן, ובכך משפיע על הקרישה, ומהירות זרימת הדם בילדים נמוכה, ולכן הסיכון להיווצרות קרישה במהלך מקטע בודד של מתן התרופה גבוה יותר מאשר במבוגרים. מאפיינים פיזיולוגיים של ילדים (למשל, נוכחות ציטראט) עלולים להוביל לסיבוכי דימום או תרומבוזה. ייחודיות הפיזיולוגיה של ילדים (למשל, יכולת מוגבלת למטבוליזם של ציטראט, מאזן חומצה-בסיס המושפע בקלות) מובילה למורכבויות טכניות ביישומה18. S-RCA יכול לייעל את האיזון בין יעילות נוגדות הקרישה לבטיחות על ידי ויסות דינמי של עירוי ציטראט והשלמת סידן19,20. בחינת היעילות של S-RCA בהמודיאליזה פדיאטרית חשובה לשיפור התוצאות, הפחתת סיבוכים וקידום טיפול נוגד קרישה מותאם אישית בילדים. מחקר זה מצא כי לא S-RCA ולא SS-RCA גרמו להפרעות אלקטרוליטיות משמעותיות, חוסר איזון חומצה-בסיס או ליקוי בתפקוד הקרישה בהמודיאליזה פדיאטרית. יתרה מכך, לא נצפו תגובות לוואי חמורות הקשורות להצטברות ציטראט. תוצאות אלו מדגימות כי שתי שיטות נוגדות הקרישה בטוחות ויעילות באותה מידה באוכלוסייה הפדיאטרית.

אופטימיזציה של פרמטרי anticoagulation (מניעת קרישה) בציטראט היא מרכיב מפתח להבטחת הבטיחות והיעילות של המודיאליזה. בשנים האחרונות, עם קידומו של קונספט הרפואה המותאמת אישית (precision medicine), S-RCA הדגימה יתרונות פוטנציאליים ביישומים קליניים בשל שיטת ההגשה הייחודית שלה 21. SS-RCA קונבנציונלית משתמשת בעירוי של ציטראט בקצב קבוע, מה שעלול להוביל ל-anticoagulation מקומית לא מספקת או לסיכון מוגבר לסיבוכים מטבוליים2. מספר מחקרים הראו קשר לא ליניארי בין מינון הציטראט לבין אפקט ה-anticoagulant, מה שעשוי להגביר את הסיכון לאלקלוזיס מטבולית והיפוקלצמיה כאשר המינון עולה על הסף22. במקביל, שינויים בפרמטרים המודינמיים במהלך הדיאליזה משפיעים על קינטיקת מטבוליזם של התרופה, מה שמרמז על הצורך במשטרי מינון מדויקים יותר23,24. מחקר זה מצא כי מינון הציטראט הכולל היה גבוה משמעותית בקבוצת ה-S-RCA מאשר בקבוצת ה-SS-RCA (P<0.001). באופן בולט, לא היה הבדל משמעותי (P>0.05) בין שתי הקבוצות בפרמטרי טיפול בסיסיים (קצב זרימת הדם, קצב הדיאליזט, נפח אולטרהפילטרציה), מה ששולל את השפעתם של גורמים אלה על תוצאות המחקר. קבוצת ה-S-RCA השתמשה בהגדרת מהירות משאבה מובחנת: מהירות המשאבה בקצה העורקי הייתה 68.42 ± 15.22 mL/h, והקצה הפנטומטרי של מלכודת האוויר הוורידית הופחת ל-50.23 ± 10.05 mL/h. מנקודת מבט פרוצדורלית, קריטי להבטיח שקצב עירוי הציטראט בקצה העורקי מכויל במדויק ביחס לקצב זרימת הדם (BFR), ששומרים עליו בדרך כלל בטווח של 0.5–1.0 מה-BFR (mL/min), כדי להשיג anticoagulation מספקת לפני המסנן מבלי לגרום להיפוקלצמיה סיסטמית. על הקלינאים לוודא שמשאבת הציטראט מחוברת נכונה לקו שלפני הדיאליזר ושאין חסימות או קיפולים שעלולים לשבש את הזרימה. בנוסף, יש לבדוק באופן קבוע את קו העירוי של התא הוורידי כדי לוודא מיקום נכון ופתוחות (patency). במקרים שבהם נצפה קרישת דם בתא הוורידי למרות קצבי עירוי נכונים, פתרון התקלות צריך לכלול בדיקה של חסימות מכניות, אישור שהתא הוורידי אינו עמוס בקצף או בקרישים, ושקילת העלאה זמנית של קצב עירוי הציטראט הוורידי בטווח המומלץ (0.3–0.5 × BFR). אם יש חשד להצטברות ציטראט, המודגמת על ידי עלייה ביחס הסידן הכולל לסידן מיונן >2.5, על הקלינאים להפחית או להשהות מיד את עירוי הציטראט, להגביר את זרימת הדיאליזט במידת האפשר, ולשקול תוספת סידן זמנית. שיקולים מעשיים אלה חיוניים ליישום בטוח ויעיל של S-RCA, במיוחד בחולי ילדים הרגישים יותר לתנודות מטבוליות.

ההבדל במינון בקבוצת ה-S-RCA משקף את מנגנון הפעולה הייחודי שלה2,25: (1) מינון גבוה יותר בקצה העורקי הבטיח אנטי-קוואגולציה ראשונית, שהתאימה למאפייני הסיכון הגבוה לקרישה של מקטע המסנן; (2) מינון נמוך יותר במקטע של מלכודת האוויר הוורידית שמר על דרישות האנטי-קוואגולציה הבסיסיות תוך הפחתת העומס המטבולי; ו-(3) מינון המותאם דינמית עשוי להיות תואם יותר למאפיינים הפרמקוקינטיים של הציטראט, ובכך למטב את זמן החשיפה לתרופה. אופן מתן זה מבטיח יעילות אנטי-קוואגולנטית תוך הפחתה פוטנציאלית של הסיכון לסיבוכים מטבוליים על ידי הפחתת עומס הציטראט במקטע הוורידי. בנוסף, ה-pH של קבוצת ה-S-RCA היה גבוה מעט מזה של קבוצת ה-SS-RCA לפני מסנן הדיאליזה של 2-h ואחרי מלכודת האוויר התוורידית (P=0.027 ו-P=0.017, בהתאמה), אך ההבדל בריכוז ה-HCO₃- בין שתי הקבוצות לא היה מובהק סטטיסטית (שניהם P>0.05). לפני ואחרי הטיפול, לא נצפו שינויים מובהקים ברמות ה-Ca2⁺, pH ו-HCO₃- באף אחת מהקבוצות, מה שמעיד על כך שגם שתי קבוצות ה-SS-RCA רב-שלביות וגם קבוצת ה-SS-RCA היו מסוגלות לשמור על יציבות מאזני האלקטרוליטים ומאזן החומצה-בסיס הכלליים. ההבדל הקל ב-pH עשוי להיות קשור לעומס הבסיסי הנוצר במהלך מטבוליזם של ציטראט, אך יציבות ריכוז ה-HCO₃- מעידה על כך ששתי השיטות היו יעילות בבלימה של שינויים מטבוליים ובשמירה על הומאוסטזיס של חומצה-בסיס26.

הבחירה בשיטת נוגדת קרישה להמודיאליזה קשורה באופן ישיר לבטיחות ולהיעילות של הטיפול. RCA הפכה לאופציה קלינית חשובה למניעת קרישה בשל השפעתה המקומית המצוינת וסיכון נמוך לדימום27. בהשוואה ל-SS-RCA, שיטת S-RCA מתאימה באופן דינמי את קצב עירוי הציטראט. מספר מחקרים הראו כי חולי המודיאליזה קונבנציונלית סובלים מנוגדת קרישה לא מספקת, המובילה לעיתים קרובות לקרישה במדאליזר ולתרומבוזה במלכודת האוויר הוורידית, דבר המשפיע קשות על יעילות הדיאליזה1,28. תוצאות מחקר זה הראו כי קבוצת ה-S-RCA הייתה טובה משמעותית מקבוצת ה-SS-RCA מבחינת יעילות נוגדת הקרישה במלכודת האוויר הוורידית, עם הבדל מובהק סטטיסטית. ממצא זה עולה בחלקו עם הדיווחים של Ting וחב', שצפו כי S-RCA הפחיתה את הסיכון לקרישה במעגל הוורידי בכ-40%29. היעילות המשמעותית של S-RCA במניעת קרישה עשויה לנבוע ממנגנון הפעולה הייחודי שלה: מכיוון שהדיאליזאט מכיל סידן, כאשר הדם זורם דרך המדאליזר ועובר חילוף יונים עם הדיאליזאט המכיל סידן, רמת הסידן המיונן המקולט (chelated) מתוקנת, ובכך מושפעת הקרישה. יתרה מכך, כאשר הדם עובר דרך המדאליזר, הציטראט מפונה, מה שפוגע עוד יותר בהשפעת נוגדת הקרישה. לכן, S-RCA משיגה מניעת קרישה על ידי קילוט מחדש של יוני סידן במקטע שלפני התא הוורידי לאחר עירוי הציטראט. ראוי לציין כי לילדים יש ספיקות דם נמוכות יותר והם נוטים מטבעם יותר לסיכוני קרישה בהשוואה למבוגרים. לכן, הסיכון לקרישה במתן במקטע יחיד גבוה יותר בילדים מאשר במבוגרים. 

דאגה בטיחותית קריטית היא הטיפול המטבולי בעומס הציטראט המוגבר בקבוצת ה-S-RCA. היחס בין הסידן הכולל לסידן המיונן (tCa/iCa) הוא סמן תחליפי מהימן להצטברות ציטראט, כאשר יחס >2.5 מעיד על רעילות פוטנציאלית. במחקר זה, אף מטופל בשתי הקבוצות לא הראה יחס tCa/iCa שעלה מעל סף זה, והשכיחות שנצפתה קלינית של הצטברות ציטראט, למרות שלא הייתה שונה סטטיסטית, הייתה נמוכה יותר בקבוצת ה-S-RCA. ממצא זה, שנראה פרדוקסלי — מינון גבוה יותר אך סיכון נמוך יותר להצטברות — ניתן להסבר באמצעות אסטרטגיית העירוי המקוטעת. ב-S-RCA, חלק ממינון הציטראט הכולל מוזרק ישירות לתא הוורידי. חלק זה עוקף את הדיאלייזר, שבו מתרחשת מרבית הסרת הציטראט, ונכנס למחזור הדם המערכתי, שם הוא עובר מטבוליזם. רמות הביקרבונט היציבות לאחר הדיאליזה והיעדר יחס tCa/iCa מוגבר מעידים על כך שלמטופלים הפדיאטריים בקוהורט שלנו, שסוננו בקפידה כדי להוציא את אלו עם אי-ספיקה כבדית חמורה, היה קיבולת מטבולית מספיקה (בעיקר כבדית, אך גם כלייתית ושרירית) כדי לפנות עומס זה ביעילות. ממצאים אלו מרמזים כי S-RCA, על ידי פיזור עומס הציטראט, עשוי להפחית את הדרישה החריפה מיכולת הפינוי של הדיאלייזר ולפזר באופן שווה יותר את המטלה המטבולית על פני המסלולים האנדוגניים של המטופל. עם זאת, ניטור קפדני של יחס ה-tCa/iCa נותר קריטי, במיוחד בילדים עם חשד לפגיעה כבדית או פגיעה כבדית לא ידועה.

אנו מציעים כי יעילות נוגדת הקרישה העליונה שנצפתה בתא הוורידי עם S-RCA מונעת ככל הנראה קרישת מעגל שקטה או גלויה, ובכך שומרת על שטח הפנים של הדיאלייזר ומבטיחה ביצוע של סשן דיאליזה מלא ובלתי פסוק. דבר זה ממקסם את הזמן הזמין לסילוק מומסים, ובכך משפר את הסילוק של מולקולות קטנות. באופן מעניין, בעוד שסילוק BUN ו-Cr היה שונה באופן מובהק, רמות האספידום של אשלגן (K⁺) לאחר הדיאליזה היו דומות בין שתי הקבוצות. סתירה זו עשויה להיסבר על ידי הבדלים בקינטיקה של סילוק המומסים. סילוק אשלגן תלוי מאוד ביצירה מהירה של מפל ריכוז טרנס-ממברנלי, שעלולה להתרחש ביעילות גם בתנאי מעגל תת-אופטימליים. לעומת זאת, סילוק של מולקולות גדולות יותר, כגון BUN ו-Cr, תלוי יותר בזמן ורגיש יותר להפרעות ביעילות הדיאליזה הנגרמות מאירועי קרישה מינוריים. לכן, התועלת של מעגל פתוח לחלוטין המסופק על ידי S-RCA עשויה להיות בולטת יותר עבור מומסים שסילוקם תלוי באופן קריטי בזמן דיאליזה רצוף ובלתי פסוק.

בשנים האחרונות, הטיפול במחלת כליות בשלב מסוף בילדים עמד בפני אתגרים משמעותיים, ובמיוחד אופטימיזציה של שיטת הנוגדת קרישה להמודיאליזה30. SS-RCA הפכה לבחירה חשובה להמודיאליזה בילדים בשל מנגנון נוגדת הקרישה הייחודי שלה וסיכון נמוך יותר לדימום31. עם זאת, SS-RCA מסורתית עדיין סובלת מבעיות של נוגדת קרישה לא יציבה ויעילות דיאליזה מוגבלת ביישומים קליניים32. על ידי השוואת רמות ה-BUN וה-Cr לפני ואחרי הדיאליזה במחקר זה, נמצא כי הירידה ברמות אלו הייתה גדולה משמעותית בקבוצת ה-S-RCA מאשר בקבוצת ה-SS-RCA (P<0.001). ממצאי מחקר ניסיוני זה מצביעים על כך ש-S-RCA, על ידי אופטימיזציה של פיזור נוגדת הקרישה במהלך הדיאליזה, עשויה למנוע קרישה מקומית באופן יעיל יותר ובכך להאריך את זמן הדיאליזה האפקטיבי. Sha et al. מצאו כי סריקת BUN עלתה ב-18.5% (P<0.01) וסריקת Cr השתפרה ב-21.3% (P<0.001) ב-S-RCA בהשוואה לסגמנט בודד33, ממצאים התומכים עוד יותר במסקנות המחקר שלנו. נדרשים מחקרי עתיד עם מדגמים גדולים יותר כדי לתקף באופן נוסף את ישימות המנגנון הזה בילדים.

מאזן האלקטרוליטים הוא גורם מרכזי בשמירה על יציבות הסביבה הפנימית של חולי המודיאליזה, ושינויים דינמיים באלקטרוליטים כגון אשלגן, נתרן, כלור, סידן וביקרבונט אינם משקפים רק את יעילות הדיאליזה אלא משפיעים ישירות על היציבות הקרדיווסקולרית של המטופלים34. למטבוליזם של RCA, נוגד קרישה חשוב להמודיאליזה, עשויות להיות השפעות מורכבות על מאזן האלקטרוליטים35. Paul et al. דיווחו כי מטבוליזם של חומצת לימון עלול לגרום לאלקלוזיס מטבולי, בעוד שהיווצרות של קומפלקס סידן-ציטרט עשויה להפחית זמנית את ריכוז הסידן היוני, מה שעלול להוביל לסיבוכים הקשורים להיפוקלצמיה. alkalosis36, בעוד שהיווצרות קומפלקס סידן-ציטרט מפחיתה זמנית את ריכוז הסידן היוני ועלולה להוביל לסיבוכים הקשורים להיפוקלצמיה37. הפרעות באלקטרוליטים הן גורם חשוב להפרעות קצב לב ולעוויתות שרירים בקרב חולי דיאליזה ארוכת טווח38. המחקר הנוכחי הראה כי שתי קבוצות המטופלים הראו ירידות משמעותיות באשלגן בדם (P<0.05) ועלייה ב-HCO₃- (P<0.05) לאחר הדיאליזה. ראוי לציין כי למרות שלא היה הבדל סטטיסטי בין קבוצות S-RCA ו-SS-RCA מבחינת אשלגן, נתרן, כלור וסידן כללי (P>0.05), קבוצת S-RCA הראתה מגמה של בקרה יציבה יותר על האשלגן ועליית HCO₃-. S-RCA עשוי לשמר מאזן אלקטרוליטים יציב יותר באמצעות המנגנונים הבאים: (1) עירוי ציטרט מבוקר בשלבים הפחית את עוצמת התנודות באלקטרוליטים ומנע שינויים פתאומיים שעלולים לנבוע משלב בודד17; (2) כלציה מדויקת יותר של סידן הפחיתה את הסיכון להפרעות אלקטרוליטיות משניות39; (3) מטבוליזם אופטימלי של ציטרט מיתן את התנודות הדרמטיות ב-HCO₃-. במיוחד עבור בקרת אשלגן, S-RCA עשוי להפחית את הסיכון להיפוקלמיה לאחר דיאליזה על ידי שמירה על גרדיאנט טרנס-ממברנלי יציב יותר40.

ניטור תפקודי קרישה המטולוגי הוא חלק חשוב מהערכת יעילות הטיפול בנוגדי קרישה בחולי המודיאליזה, כאשר APTT, PT ו-TT הם מדדים נפוצים המשקפים את מסלולי הקרישה האקסוגניים והאנדוגניים41. Xiao ואחרים מצאו כי התנודתיות בערכי ה-APTT, PT ו-TT לאחר הדיאליזה הייתה בטווח הרפרנס הנורמלי, הן ב-S-RCA והן ב-SS-RCA, וההבדל בין הקבוצות לא היה מובהק סטטיסטית (P>0.05)6. S-RCA ו-SS-RCA הן שתי שיטות נפוצות לנוגדי קרישה, ומחקר זה השווה את השפעותיהן על תפקודי הקרישה בחולי דיאליזה. התוצאות הראו כי לא היה הבדל מובהק בערכי ה-APTT, PT ו-TT בין שתי קבוצות המטופלים לפני ואחרי הדיאליזה (P>0.05), מה שמעיד על כך ששתי שיטות נוגדי הקרישה בעלות השפעות דומות על תפקודי הקרישה. תוצאה זו עשויה להיות קשורה לשקילות של שתי האסטרטגיות מבחינת מטבוליזם של ציטראט ואנטגוניזם לסידן. ציטראט עיכב את תהליך הקרישה על ידי כלציה של יוני סידן, בעוד ש-S-RCA ו-SS-RCA עשויות היו להגיע לאיזון דומה בריכוז נוגדי הקרישה המקומי וביעילות הסילוק המטבולי, מה שלא הוביל להבדלים מובהקים במדדי הקרישה. בנוסף, מנגנוני הפיצוי של הגוף במהלך הדיאליזה (למשל, יכולת הכבד למטבוליזם של ציטראט) עשויים להוות בופר נוסף להבדלים הפוטנציאליים בין שתי השיטות.

מניעה ובקרה של סיבוכים הקשורים ל-RCA היו תמיד מוקד עיקרי בתחום ההמודיאליזה. מחקרים קודמים הראו כי טכניקות RCA מסורתיות עלולות לגרום למגוון תגובות לוואי, שביניהן שכיחות של תסמינים הקשורים להיפוקלצמיה (למשל, נימול בשפתיים ובפה, נימול בגפיים)ដែលអាច להגיע ל-15%–20%. שיעורי השכיחות נמצאים במתאם חיובי עם המינון וקצב החיסון של הציטראט, וסיבוכים אלו אינם פוגעים רק בנוחות המטופל, אלא מסכנים גם את בטיחות הטיפול ב- מקרים חמורים18,42ראוי לציין במיוחד כי ילדים נוטים יותר לתופעות לוואי קשורות בשל מערכתם המטבולית שאינה מפותחת דיה ויכולתם הנמוכה יותר לפנות ציטראט.5. אולם תוצאות מחקר זה הראו כי קבוצת ה-S-RCA הפגינה מגמה של עליונות על פני קבוצת ה-SS-RCA במספר מדדי סיבוכים. במונחים של תסמינים הקשורים להיפוקלצמיה, בקבוצת ה-S-RCA נרשמו שיעורים נמוכים יותר של נימול בשפתיים ובפה, נימול בגפיים והתכווצויות שרירים, ממצאים שלא היו מובהקים סטטיסטית (P>(0.05). ייתכן כי הדבר קשור לגודל המדגם הקטן, ויש צורך בבדיקה נוספת באמצעות מחקרים איכותיים עם מדגמים גדולים יותר.

מחקר פיילוט זה הראה כי שתי שיטות נוגדות הקרישה בטוחות ויעילות באותה מידה ביישומי המודיאליזה בילדים, כאשר נצפתה התאמה דיאליטית טובה יותר בקבוצת ה-S-RCA. בנהלי העבודה הסטנדרטיים לטיהור דם בנוגע למינון ציטראט, מסופקים מינונים מומלצים ל-S-RCA במבוגרים. עם זאת, בהתבסס על ממצאי מחקר זה, עבור מינון ציטראט סגמנטלי, מהירות המשאבה לפני המסנן (mL/h) = (0.5–1.0) × קצב זרימת הדם (mL/min), ומהירות המשאבה בתא הוורידי (mL/h) = (0.3–0.5) × קצב זרימת הדם (mL/min). מנקודת מבט של יישום קליני, חיוני לבסס פרוטוקול ניטור סטנדרטי. זה צריך לכלול בדיקת point-of-care של סידן מיונן לפני הדיאליזה, שעתיים לאחר תחילת הסשן (לפני המסנן, אחרי המסנן ואחרי התא הוורידי), ולאחר הדיאליזה כדי להנחות התאמות נחוצות. לצורך פתרון בעיות, אם רמת הסידן המיונן אחרי המסנן עולה על 0.40 mmol/L, מה שמעיד על נוגדת קרישה לא מספקת, יש להגביר את קצב עירוי הציטראט לפני המסנן באופן הדרגתי. לעומת זאת, אם המטופל מראה סימנים של היפוקלצמיה (למשל, נימול סביב הפה) או עלייה ביחס שבין הסידן הכולל ל-iCa2⁺, יש להפחית את העירוי ולהעניק סידן תוורידי. שלבים פרוצדורליים מפורטים אלו והנחיות לפתרון בעיות הם קריטיים כדי לתרגם את היעילות שנצפתה במחקר זה לפרקטיקה קלינית שגרתית, במיוחד באוכלוסיית ילדים, שבה הדיוק הוא בעל חשיבות עליונה.

בהתבסס על ממצאי מחקר זה, S-RCA מתאימה במיוחד לאוכלוסיות הילדים הבאות המטופלות בהמודיאליזה: ילדים עם נטייה משמעותית לדימום או הפרעות דימום פעילות, כגון אלו בתקופה הפרי-אופרטיבית, עם HIT, או עם ליקויי קרישה; מטופלים הזקוקים לסשנים ממושכים של דיאליזה הנמצאים בסיכון מוגבר לקרישת תא הווריד, כגון ילדים במשקל נמוך או כאלו עם קצבי זרימת דם מוגבלים; ואלו עם דרישות גבוהות ליעילות הדיאליזה, שבהם הסרה מקסימלית של רעלנים בעלי מולקולות קטנות היא חיונית. מבחינה קלינית, יש ליישם S-RCA במסגרות עם גישה לניטור גזי דם בזמן אמת ובסיוע של צוות סיעוד מנוסה כדי להבטיח הן את הבטיחות והן את היעילות.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי אינטרסים פיננסיים.

תודות

פרויקט קרן המדע והטכנולוגיה של ועדת הבריאות של מחוז גוויג'ו (gzwkj2023—185).

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
מנתח גזי דםWerfenGEM Premier 5000משמש למדידת iCa2+, pH, PaCO2, וחישוב HCO3-.
מד ספיקת דם אולטראסאונד דופלרTransonic Systems Inc.HD02ניטור מקוון של קצב ספיקת הדם במהלך דיאליזה.
מנתח ביוכימיה אוטומטי מלאRoche DiagnosticsCobas 8000משמש למדידת BUN, Cr, אלקטרוליטים (K+, Na+, Cl-), tCa2+, ואלבומין.
מנתח קרישה אוטומטי מלאSysmex CorporationCS-5100משמש למדידת APTT, PT ו-TT.
מכונת דיאליזה (משאבת מזרק מובנית עם חיישן זרימה)GambroAK 96חיישן זרימה מובנה עם דיוק של ±0.5 mL/h עבור עירוי ציטראט; מערכת בקרה נפחית לאולטרהפילטרציה לניטור נפח האולטרהפילטרציה.
מבחנות נוגדות קרישה עם נתרן ציטראטBD Vacutainer363083מבחנות בנפח 2.7 mL (נתרן ציטראט 3.2%) לבדיקות קרישה.
מד לחץ דםGE HealthcareCarescape V100ניטור לחץ דם לא פולשני במהלך דיאליזה.
דיאליזרFresenius Medical CareFX Paedדיאליזר בעל נפח נמוך ויעילות גבוהה המיועד לשימוש פדיאטרי.
מלכודת אוויר ורידית / תא ורידיFresenius Medical CareIntegral venous chamberחלק מהמעגל החוץ-גופי, הנבדק באופן שוטף לקרישה.
דיאליזט המכיל סידןFresenius Medical CareGranuPacדיאליזט ביקרבונט סטנדרטי עם ריכוז סידן של 1.25 או 1.5 mmol/L.
תמיסת ציטראטBaxter4% trisodium citrate (46.7 mmol/L)משמשת לנוגדת קרישה ציטראטית אזורית במצבי SS-RCA ו-S-RCA.
משאבת מזרק לעירוי ציטראטB. BraunPerfusor Spaceמשאבת מזרק ניתנת לתכנות המשמשת לעירוי ציטראט מדויק באתרים עורקיים וורידיים.
מד לחץ ורידי רציףGambroAK 96מנטר לחץ ורידי (VP) להערכת פתוחות המעגל וסיכון לקרישה.
מד לחץ טרנס-ממברנליGambroAK 96מנטר TMP לזיהוי קרישת הדיאליזר.
תוכנה סטטיסטיתIBMSPSS 26.0משמשת לניתוח נתונים והשוואות סטטיסטיות.

מקורות

  1. Daugirdas, J. T., et al. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 66 (5), 884-930 (2015).
  2. Yanna, F., et al. An individualized regional citrate anticoagulation protocol for hemodialysis: A real-world retrospective study. Int Urol Nephrol. 56 (1), 295-302 (2023).
  3. KDIGO Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2, 1(2012).
  4. Francesca Di, M., et al. Sustained low-efficiency dialysis (SLED) with regional citrate anticoagulation (RCA) and new dialysis equipment: A prospective study with serum citrate measurements and electrolyte monitoring. J Nephrol. 38 (2), 473-480 (2025).
  5. Dan, P., Zili, C., Jie, H., Wei, D., Xinping, Z. Comparison of regional citrate anticoagulation and nafamostat mesylate anticoagulation during plasma exchange for children at high bleeding risk: A retrospective study. Ital J Pediatr. 51 (1), 114(2025).
  6. Xiaoyan, T., et al. Application of regional citrate anticoagulation in patients at high risk of bleeding during intermittent hemodialysis: A prospective multicenter randomized controlled trial. J Zhejiang Univ Sci B. 23 (11), 931-942 (2022).
  7. Aakash Chandran, C., Ankit, M., Karthi, N. Anticoagulation strategies for pediatric continuous renal replacement therapy. J Pediatr Crit Care. 11 (5), 218-226 (2024).
  8. Xiao, B., Qi, Z., Feng, Z., Feng, D. A mathematical estimation for quantified calcium supplementation during intermittent hemodialysis using regional citrate anticoagulation. Artif Organs. 46 (6), 1122-1131 (2022).
  9. Alexandra, C., et al. Calcium-free dialysate hemodialysis: A simplified approach. J Pers Med. 14 (6), 660(2024).
  10. Stanislas, F., et al. A randomized crossover trial of regional anticoagulation modalities for intermittent haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 40 (3), 537-543 (2024).
  11. Yu, C., Fang, F., Hong, G., Lu, Z., Jian, L. Study on the application of a segmented sodium citrate solution anticoagulation strategy in critically ill patients receiving CRRT: A prospective randomized controlled study. Trials. 25 (1), 542(2024).
  12. Giovana Seno Di, M., et al. Monocytes as targets for immunomodulation by regional citrate anticoagulation. Int J Mol Sci. 25 (5), 2900(2024).
  13. Garan, A. R., et al. Predictors of survival for patients with acute decompensated heart failure requiring extracorporeal membrane oxygenation therapy. ASAIO J. 65 (8), 781-787 (2019).
  14. Gabutti, L., Marone, C., Colucci, G., Duchini, F., Schönholzer, C. Citrate anticoagulation in continuous venovenous hemodiafiltration: A metabolic challenge. Intensive Care Med. 28, 1419-1425 (2002).
  15. Theodore, E. W. Immunologic effects of heparin associated with hemodialysis: Focus on heparin-induced thrombocytopenia. Semin Nephrol. 43 (6), 151479(2023).
  16. David, K. B., et al. Anticoagulation practices associated with bleeding and thrombosis in pediatric extracorporeal membrane oxygenation: A multi-center secondary analysis. Perfusion. 38 (2), 363-372 (2022).
  17. Thomas, D., Muriel, G., Piet Ter, W., Mario, C., Björn, M. Regional citrate anticoagulation: A tale of more than two stories. Semin Nephrol. 43 (6), 151481(2023).
  18. Yasemin Ezgi, K., et al. Evaluation of the efficacy and associated complications of regional citrate anticoagulation in neonates: Experience from a fourth level neonatal intensive care unit. Eur J Pediatr. 182 (11), 4897-4908 (2023).
  19. Federico, N., et al. Safety of citrate anticoagulation in CKRT: Monocentric experience of a dynamic protocol of calcium monitoring. J Clin Med. 12 (16), 5201(2023).
  20. Lenar, Y., et al. Regional citrate anticoagulation non-shock protocol with pre-calculated flow settings for patients with at least 6 l/hour liver citrate clearance. BMC Nephrol. 22 (1), 244(2021).
  21. Yi, Z., et al. Development and validation of a risk prediction model for citrate accumulation in patients undergoing continuous renal replacement therapy with regional citrate anticoagulation. Blood Purif. 54 (4-5), 250-263 (2025).
  22. Dmytro, K., et al. Intensive monitoring of post filter ionized calcium concentrations during CVVHD with regional citrate anticoagulation: a retrospective study. J Crit Care. 58, 1-5 (2020).
  23. Peerapat, T., et al. Citrate pharmacokinetics in critically ill liver failure patients receiving CRRT. Sci Rep. 12 (1), 1815(2022).
  24. Ren, J. Advances in combination therapy for gastric cancer: Integrating targeted agents and immunotherapy. Adv Clin Pharmacol Ther. 1 (1), 1-15 (2024).
  25. Thierry, P., Bernard, B. Can regional anticoagulation with calcium-free dialysate be extended to maintenance hemodialysis. Artif Organs. 48 (7), 704-712 (2024).
  26. David, P. S. Regulation of renal citrate metabolism by bicarbonate ion and pH: Observations in tissue slices and mitochondria. J Clin Invest. 46 (2), 225-238 (1967).
  27. Detlef, K. M., Timo, B., Thomas, D. Regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy. Curr Opin Crit Care. 24 (6), 450-454 (2018).
  28. Emanuele, B., et al. Regional citrate anticoagulation and systemic anticoagulation during pediatric continuous renal replacement therapy: A systematic literature review. J Clin Med. 11 (11), 3121(2022).
  29. Ting, L., et al. Modified regional citrate anticoagulation is optimal for hemodialysis in patients at high risk of bleeding: A prospective randomized study of three anticoagulation strategies. BMC Nephrol. 20, 472(2019).
  30. Laimin, L., Meirong, F., Qinkai, C., Jing, C. A simplified protocol for individualized regional citrate anticoagulation for hemodialysis. Medicine. 100 (8), e24639(2021).
  31. Desheng, Z., Jie, H., Zhenghui, X., Xiong, Z., Xinping, Z. Citrate and low-dose heparin combined anticoagulation in pediatric continuous renal replacement therapy. Sci Rep. 14 (1), 13504(2024).
  32. Franck, P., et al. Sustained low-efficiency dialysis with regional citrate anticoagulation for patients with liver impairment in intensive care unit: A single-center experience. Ther Apher Dial. 25 (2), 211-217 (2020).
  33. Shasha, C., et al. Comparison of citrate anticoagulation strategies in hemodialysis patients at high risk of bleeding: A multicenter prospective observational cohort study. Ren Fail. 48 (1), 2624876(2020).
  34. Heba Abd El, G., Mamdouh El, N., Amir, O., Basma Bader, E., Fatima Taha, M. Comparison between calcium and non-calcium-based phosphate binders concerning acid-base status and electrolytes in hemodialysis patients in Alhyat Hospital. Medicine Updates. 17 (17), 55-65 (2024).
  35. Simon, W., Friederike, C., Johannes, S. Impact of continuous veno-venous hemodialysis with regional citrate anticoagulation on non-nutritional calorie balance in patients on the ICU-the Nutri-Day study. Nutrients. 15 (1), 63(2022).
  36. Paul, K., et al. Low bicarbonate replacement fluid normalizes metabolic alkalosis during continuous veno-venous hemofiltration with regional citrate anticoagulation. Ann Intensive Care. 11 (1), 62(2021).
  37. Undefined, U., et al. Calcium profile of chronic kidney disease patients undergoing hemodialysis. J Noncommun Dis Prev Control. 2 (1), 28-34 (2024).
  38. John, C. E., et al. Arrhythmia in chronic hemodialysis as a function of predialysis electrolytes and interdialytic interval. Hemodial Int. 27 (1), 45-54 (2022).
  39. Warnar, C., Faber, E., Katinakis, P. A., Schermer, T., Spronk, P. E. Electrolyte monitoring during regional citrate anticoagulation in continuous renal replacement therapy. J Clin Monit Comput. 36 (3), 871-877 (2021).
  40. Nuria, G. F., et al. Comparative effect on bone remodeling and inflammation biomarkers of citrate dialysate and bicarbonate dialysate in HDF-OL patients. Nephrol Dial Transplant. 39, 0854-1235 (2024).
  41. Dunois, C. Laboratory monitoring of direct oral anticoagulants (DOACs). Biomedicines. 9 (5), 445(2021).
  42. Wang, M. M., Mark, M., Yu, W. Y., Yao, Q. Adverse events with regional citrate anticoagulation versus heparin anticoagulation during continuous renal replacement therapy: A systematic review and trial sequential analysis. J Clin Nephrol. 20, 144(2023).

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

RCARCAUrea
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.