יעילות המתוטרקסאט בהפחתת חומרת הכאב ושיפור תפקודי באוסטאוארתריטיס בברך: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה

סיכום

מאמר שיטתי זה ומטה-אנליזה של ארבעה ניסויים מבוקרים אקראיים (366 משתתפים) מראים שמתוטרקסאט דרך הפה מפחית במידה מתונה כאב, נוקשות ופגיעה בתפקוד הפיזי באוסטיאוארתריטיס בברך בהשוואה לפלסבו.

תקציר

אוסטיאוארתריטיס בברך (KOA) היא מחלת מפרקים ניוונית נפוצה בקרב קשישים, הגורמת לכאב חמור ולפגיעה בתפקוד. מתוטרקסאט (MTX), תרופה אנטי-ראומטית משנה מחלה עם תכונות אנטי-דלקתיות, עשויה להקל על כאב ונוקשות אצל חולי KOA ולשפר את המצב התפקודי. המטא-אנליזה הזו נועדה להעריך את היעילות של MTX דרך הפה אצל מטופלים עם KOA. חיפוש מקיף בוצע במאגרי PubMed, Embase, ברישום המרכזי של ניסויים מבוקרים של קוקרן, וב-CNKI של תשתית הידע הלאומית של סין (CNKI) עבור ספרות שפורסמה עד 1 במאי 2026, ללא הגבלות שפה. נכללו ניסויים מבוקרים אקראיים שהשוו MTX דרך הפה לפלצבו במטופלים מבוגרים עם KOA סימפטומטי. התוצאה העיקרית הייתה השינוי בציון הכולל של WOMAC. תוצאות משניות כללו שינויים בכאב, נוקשות ותפקוד WOMAC. נכללו ארבעה ניסויים מבוקרים אקראיים שכללו 366 משתתפים אקראיים. לתוצאה הראשית, נתונים מ-343 משתתפים היו זמינים לניתוח. תוצאות משניות (כאב, נוקשות, תפקוד פיזי) התבססו על שלושה ניסויים (281 מטופלים), שכולם הראו שיפורים. MTX הפחית במידה מתונה את הציון הכולל של WOMAC בהשוואה לקבוצות פלצבו או קבוצת ביקורת (הפרש ממוצע [MD] = −8.69; רווח בר-סמך 95% [CI]: −16.92 עד −0.46). שיפורים בינוניים נצפו גם בכאב WOMAC (MD = −2.66; רווח סמך 95%: −3.34 עד −1.97), נוקשות (MD = −0.51; רווח בר-סמך 95%: −0.87 עד −0.15), ותפקוד (MD = −7.10; רווח בר-סמך 95%: −13.39 עד −0.80). ניתוחי רגישות אישרו את עמידות הממצאים הללו. מתוטרקסאט דרך הפה מקל במידה מתונה על כאב ונוקשות אצל חולים עם אוסטיאוארתריטיס בברך ומשפר את המצב התפקודי. תוצאות ראשוניות אלו מצביעות על כך שמתוטרקסאט עשוי להשפיע לטובה על כאב ותפקוד ב-KOA, ומספק הקלה סימפטומטית ללא עדות לשינוי מבני. עם זאת, הראיות כרגע מוגבלות ואינן תומכות בשימוש קליני שגרתי. יש צורך בבדיקות RCT רחבות היקף נוספות.

מבוא

אוסטיאוארתריטיס בברך (KOA) הוא אחד ההפרעות הניווניות הנפוצות ביותר בעולם, נפוץ במיוחד בקרב אוכלוסייה מבוגרת, וגורם מוביל לכאב ולנכות. ברחבי העולם, בשנת 2020 חיו כ-654.1 מיליון אנשים עם אוסטאוארתריטיס בברך, עם שיעור שכיחות סטנדרטי לגיל של 8.3^%1. ככל שהמצב מתקדם, מטופלים חווים לעיתים כאב משמעותי וליקוי תפקודי, המלווה בעלייה ניכרת בעומס הטיפול, המהווים 21.3 מיליון שנות חיים עם מוגבלות²; ההשפעה התפקודית היא עמוקה: למעלה מ-80% מהמטופלים עם KOA סובלים ממידה מסוימת של מגבלות תנועה, ו-25% אינם יכולים לבצע פעילויות יומיומיות משמעותיות. בעוד ש-KOA נחשבה מסורתית למחלה לא דלקתית הנגרמת משחיקה מכנית, מחקרים עדכניים הדגישו את התפקיד המרכזי של סינוביטיס בפתוגנזה ^3,4,5 של KOA. סינוביטיס לא רק קשור קשר הדוק לכאב ונוקשות אצל חולי KOA, אלא גם מזרז את התדרדרות הסחוס ואת התקדמות המחלה. לכן, מיקוד בסינוביטיס הפך לאסטרטגיה טיפולית מבטיחה לניהול KOA.

ההנחיות הקליניות הנוכחיות של הקולג' האמריקאי לראומטולוגיה⁶ מתמקדות בעיקר בהקלה על התסמינים, כולל טיפולים מקומיים (למשל, ג'לים של NSAID), משככי כאבים דרך הפה (כגון אצטמינופן ו-NSAIDs), והתערבויות לא פרמקולוגיות כגון פיזיותרפיה וניהול משקל. למרות שגישות אלו מספקות הקלה לטווח קצר, הן אינן עוצרות ביעילות את תהליכי הדלקת המתמשכים. למרות ש-NSAIDs הם כיום הטיפול המומלץ ביותר ל-KOA בהנחיות ובפרקטיקה הקלינית הבינלאומית, תופעות הלוואי הפוטנציאליות והתוויות נגד הופכות אותן לבלתי מתאימות^לרבים מהמטופלים. דבר זה הוביל לצורך גובר באפשרויות טיפוליות חדשניות שיכולות גם להקל על התסמינים.

מתוטרקסאט, כתרופה אנטי-ראומטית משנה מחלה, היא הטיפול הסטנדרטי לטיפול בדלקת מפרקים דלקתית. MTX מעכב דיהידרופולאט רדוקטאז, ובכך מפחית את הסינתזה של פורינים ופירימידינים, מה שמדכא את השפעות והפעלה של תאים דלקתיים⁸. בנוסף, MTX מעלה את ריכוזי האדנוזין, מווסת עוד יותר את תגובות החיסון ומפחית את ייצור הציטוקינים הפרו-דלקתיים (למשל, TNF-α ו-IL-6^). פעולות אלו מעכבות למעשה סינוביטיס, מרכיב פתולוגי מרכזי ב-KOA. בהינתן התפקיד המרכזי של סינוביטיס ב-KOA, ל-MTX יש פוטנציאל להפחית כאב, להקל על נוקשות ולשפר את תפקוד המפרקים על ידי ויסות דלקת.

למרות היעילות המוכחת היטב של MTX בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, יעילותו בניהול KOA נותרה נושא לדיון מתמשך. חלק מהמחקרים המבוקרים האקראיים לא הראו יתרונות קליניים מתונים של MTX לעומת פלצבו, בעוד שמחקרים אחרים הראו שיפורים ניכרים בהקלה על הכאב, הפחתת נוקשות ושיפור תפקודי. אצל מטופלים מבוגרים עם אוסטיאוארתריטיס ברך תסמינים, האם מתוטרקסאט דרך הפה בהשוואה לפלסבו או שליטה ללא מתוטרקסט משפר את הכאב, הנוקשות והתפקוד הפיזי כפי שנמדד בסולם WOMAC?

פרוטוקול

המחקר בוצע בהתאם לקווי הנחיה של פריטי דיווח מועדפים לסקירות ומטא-אנליזות שיטתיות (PRISMA)¹⁰. פרוטוקול המחקר נרשם ב-PROSPERO (CRD42024584767). מאגרי הנתונים, התוכנה, כלי הסיכון להטיה, גישת GRADE והמשאבים המתודולוגיים המשמשים בסקירה השיטתית הזו ובמטה-אנליזה מפורטים בטבלת החומרים.

1. קריטריונים לשקול מחקרים

מחקרים נחשבו כשירים אם כללו מבוגרים בגיל ≥18 שאובחנו עם אוסטיאוארתריטיס ברך תסמינים. התערבויות זכאיות כללו שימוש במתוטרקסט שניתן דרך הפה, ללא קשר לנוסחה, מינון או משך הטיפול. המחקרים נכללו רק אם תרופות נלוות או התערבויות משותפות ניתנו באופן שווה בכל קבוצות המחקר. ההתערבות ההשוואה הייתה פלצבו, והמחקרים היו זכאים כאשר ההבדל היחיד בין קבוצת ההתערבות לקבוצת הביקורת היה הוספת מתוטרקסט. אם נעשה שימוש בטיפולים נוספים כגון תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות, הם חייבים להיות זהים בשתי הקבוצות כדי למנוע השפעות מבלבלות.

התוצאה העיקרית שעניינה הייתה השינוי במדד האוסטאוארתריטיס של אוניברסיטאות מערב אונטריו ומקמאסטר (WOMAC). תוצאות היעילות המשניות כללו שינויים בכאב WOMAC, נוקשות WOMAC וציוני התפקוד הפיזי של WOMAC. כל המחקרים שנכללו דיווחו על תוצאות באותו סולם WOMAC סטנדרטי 0–100; לכן, לא נדרשה המרת ניקוד. עבור מחקרים שדיווחו על מספר נקודות מעקב, נבחרה נקודת הזמן הקרובה ביותר ל-24 שבועות משום שזה ייצג את משך הטיפול הנפוץ ביותר בין הניסויים הכלולים. משך המעקב הזמין היה 16 ו-24 שבועות, וכאשר שני הדיווחים דווחו, נתוני 24 השבועות נכללו בהעדפה בניתוח. רק ניסויים מבוקרים אקראיים נחשבו כשירים להיכללות, בעוד שניסויים חוצים הוצאו.

2. אסטרטגיית חיפוש

סוקר אחד (יוטיוב) ביצע חיפושים שיטתיים ב-PubMed, Embase, רישום מרכזי של ניסויים מבוקרים של קוקריין (CENTRAL) ותשתית הידע הלאומית של סין (CNKI) מהקמתה ועד 1 במאי 2026, ללא הגבלות שפה. מונחי החיפוש המרכזיים שילבו את "Knee OsteoArthritis" (MeSH וטקסט חופשי: דלקת מפרקים נמלטת ברך, OA בברך, גונרתרוזיס) ו -"Methotrexate" (MeSH וטקסט חופשי: methotrexate, MTX, Rheumatrex) באמצעות המפעיל הבוליאני AND. הוחלו מסנן ניסוי מבוקר אקראי ומסנן מחקרים אנושיים. כל החיפושים בוצעו בשדות הכותרת, התקציר ומילות המפתח. בוצעו התאמות ספציפיות למסד נתונים: PubMed השתמשה בתחביר MeSH ובתחביר כותרת/תפשט; Embase השתמשה במונחים של EMTREE; CENTRAL השתמשה במסנן ה-RCT הסטנדרטי של Cochrane; CNKI השתמשה במילות מפתח בסינית. בנוסף, פלטפורמת רישום הניסויים הקליניים הבינלאומית של ארגון הבריאות העולמי (ICTRP) נבדקה באמצעות המונחים "אוסטיאוארתריטיס ברך" ו "מתוטרקסאט" כדי לזהות ניסויים מתמשכים או לא מפורסמים (ספרות אפורה). תאריך הביצוע המדויק של כל מסדי הנתונים היה 1 במאי 2026. כדי להבטיח יסודיות, רשימות הנקודות של ניסויים שזוהו וסקירות שיטתיות נבדקו ידנית. אסטרטגיית החיפוש המלאה מוצגת בטבלה משלימה 1.

3. בחירת מחקרים

לאחר הסרת מחקרים כפולים, הרלוונטיות של כל הכותרות והתקצירים הוערכה באופן עצמאי על ידי שני סוקרים (YT ו-NW). בנוסף, הושגו טקסטים מלאים של המאמרים שנבחרו כדי להעריך את זכאותם להיכללות. המחלוקות בין הסוקרים נפתרו או בהסכמה או בהתייעצות עם מבקר שלישי (SH).

4. תהליך איסוף הנתונים

שני סוקרים (YT ו-NW) השתמשו בטופס סטנדרטי להפקת נתונים מהניסויים שנכללו באופן עצמאי. כאשר לא דווחו שינויים ב-SD, הם הועברו באמצעות הנוסחה SD_change = √(SD_baseline² + SD_final² – 2r· SD_baseline· SD_final) עם מקדם מתאם שמרני r = 0.5. המחברים הרלוונטיים קיבלו גם קשר בדוא "ל כדי לאסוף כל מידע חסר נחוץ. המחלוקות נפתרו או בהסכמה או בהזמנת מבקר שלישי (SH) לסיוע.

5. תוצאות בטיחות

תוצאות בטיחות נלקחו בנוסף מכל ניסוי שנכלל, כולל תופעות לוואי, תופעות לוואי חמורות, הפסקות טיפול או גמילה, חריגות בתפקוד הכבד, חריגות בספירת דם וחריגות מדווחות נוספות במעבדה. תוצאות אלו סוכמו בטבלה תיאורית מובנית משום שהניסויים שנכללו היו שונים בהגדרות תוצאה-בטיחות, פורמטי דיווח ושלמות נתוני החריגות במעבדה.

6. הערכת איכות

שני סוקרים עצמאיים (YT ו-NW) העריכו את סיכון ההטיה לפי כלי Cochrane בניסויים קליניים אקראיים¹¹, המורכבים מחמישה תחומים. לכל ניסוי הוקצה סיכון ברמת מחקר לכל תחום, מה שהצביע על רמת הסיכון להטיה כנמוכה, גבוהה או כחלק מהחששות. ודאות הראיות במטא-אנליזה הוערכה באמצעות מתודולוגיית דירוג המלצות, הערכה, פיתוח והערכה (GRADE), בהתבסס על הנחיות¹². כל מחלוקת בהערכות נפתרה בהסכמה או בהזמנת סוקר שלישי (SH) לקבל את ההחלטה הסופית כאשר לא הושג קונצנזוס.

7. סינתזת נתונים

סינתזת הנתונים בוצעה באמצעות RevMan (שיתוף הפעולה של קוקריין). כדי לשמור על עקביות ולהתחשב בהטיות פוטנציאליות, כל הניתוחים בוצעו לפי עקרון הכוונה לטפל, הכולל את כל המשתתפים האקראי ללא קשר לעמידתם בהתערבות. עבור משתנים רציפים, נעשה שימוש במודל השונות ההפוכה להשפעות אקראיות לאיסוף הנתונים. השונות בין המחקרים (τ²) הוערכה באמצעות האומדן DerSimonian-Laird¹³, השיטה ברירת המחדל ב-RevMan 5.4. כל ארבעת הניסויים שנכללו דיווחו על ציוני WOMAC בסולם סטנדרטי של 0–100; לכן, השתמשו בהבדלים ממוצעים (MD) במקום הבדלים ממוצעים סטנדרטיים (SMD), שכן MD ניתנת לפרשנות קלינית יותר כאשר משתמשים באותו מדד. התוצאות מדווחות כ-MD עם רווחי ביטחון (CI) תואמים של 95%. ערך p מתחת ל-0.05 נחשב מובהק סטטיסטית. ההטרוגניות נמדדה באמצעות מבחן I². מכיוון שנכללו רק ארבעה מחקרים (k < 10), הטיית הפרסום לא הוערכה באופן פורמלי (למשל, תרשים משפך או מבחן אגר), שכן מבחנים כאלה חסרי עוצמה מספקת ואינם מומלצים על ידי הנחיות קוקריין בתחום זה. שיטות ועקרונות סטטיסטיים קפדניים אלו אומצו כדי לספק ניתוח מקיף וחזק של הנתונים הזמינים. בנוסף, מאחר שנכללו רק ארבעה מחקרים, לא בוצעו מבחני הטיית פרסום פורמליים (למשל, אסימטריית גרף משפך או מבחן אגר), שאינם אמינים כאשר מספר המחקרים קטן מ-10 ועלולים להוביל למסקנות מטעות.

8. ניתוח תת-קבוצות

ניתוחי תת-הקבוצות נערכו לפי משך המעקב (<6 חודשים ו-≥6 חודשים).

9. ניתוחי רגישות

ניתוחי רגישות בוצעו במטה-אנליזה זו באמצעות (1) שימוש במודלים בעלי אפקטים קבועים, (2) החרגת ניסויים עם סיכון גבוה או לא ידוע להטיה, (3) החרגת ניסויים עם פחות או שווה ל-6 חודשים, ו-(4) הכללת ספרות אנגלית בלבד. ניתוחים אלו נועדו להעריך את עמידות הממצאים ולשפר את אמינות התוצאות.

תוצאות

מחקרים כלולים ומאפייני מחקר

איור 1 מציג את דיאגרמת PRISMA המתארת את תהליך המטה-אנליזה. בסך הכל זוהו 538 רשומות מתוך מסדי הנתונים. לאחר הסרת 32 כפילויות, נבדקו 506 תקליטים. מתוכם, 499 הוצאו על בסיס כותרת ותקציר. הטקסטים המלאים של שבעת המאמרים הנותרים הוערכו לזכאות; 3 הוצאו (1 לא היה ניסוי מבוקר אקראי, ו-2 לא דיווחו על התוצאות הרלוונטיות). בסופו של דבר, ארבעה ניסויים ^14,15,16,17

דיון

סקירה שיטתית ומטה-אנליזה זו כללו בסך הכל 366 משתתפים מארבעה ניסויים. המחקר הראה כי מתוטרקסאט דרך הפה מקל במידה מתונה על כאב ונוקשות הקשורים לאוסטיאוארתריטיס בברך ומשפר את המצב התפקודי בהשוואה לפלצבו או קבוצות ביקורת. בסך הכול, ממצאים אלו תומכים בתפקיד הפוטנציאלי של מתוטרקסאט בטיפול באוסטיאוארתריטיס של הברך.

ניסויים מבוקרים אקראיים אחרונים 14,15,16,17 בחנו את יעילות המתוטרקסאט בניהול אוסטאוארתריטיס בברך.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
China National Knowledge Infrastructure (CNKI)	CNKI https://oversea.cnki.net/index/	תאריך חיפוש: 1 במאי, 2026	חיפוש ספרות בשפה הסינית
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)	Cochrane Library https://www.cochranelibrary.com/central/about-central	תאריך חיפוש: 1 במאי, 2026	חיפוש ניסוי קליני אקראי מבוקר
Cochrane Handbook	Cochrane https://www.cochrane.org/authors/handbooks-and-manuals/handbook/current	הגרסה המקוונת הנוכחית המשמשת את המחברים	הדרכה מתודולוגית לסקירה שיטתית ומטה-אנליזה
Embase	Elsevier https://www.elsevier.com/products/embase https://www.embase.com/	תאריך חיפוש: 1 במאי, 2026	חיפוש במאגר ביבליוגרפי
GRADE approach	GRADE Working Group https://www.gradeworkinggroup.org/	מסגרת GRADE	הערכת ודאות הראיות
Microsoft Excel	Microsoft	Microsoft Excel 2021	חילוץ נתונים והכנת טבלאות
PRISMA 2020 checklist	PRISMA https://www.prisma-statement.org/	הצהרת 2020	רשימת בדיקה לדיווח
PubMed	National Library of Medicine https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/	תאריך חיפוש: 1 במאי, 2026	חיפוש במאגר ביבליוגרפי
RevMan	The Cochrane Collaboration https://revman.cochrane.org/	גרסה 5.4	מטה-אנליזה וגרפים יער
RoB 2 tool	Cochrane https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool/current-version-of-rob-2	הגרסה המקוונת הנוכחית המשמשת את המחברים	הערכת סיכון לפרוץ
WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)	World Health Organization https://trialsearch.who.int/	תאריך חיפוש: 1 במאי, 2026	זיהוי ניסויים מתמשכים או לא מפורסמים