הסקירה רטרוספקטיבית של שתי קבוצות המחקר אושרה על ידי בית החולים Taikang Tongji (Wuhan) (מספר אישור 128/06/2025). כל הנתונים אנונימיזדו לפני הניתוח, והויתרו על קבלת הסכמה מדעת. רישום של ניסוי קליני לא היה נדרש מכיוון ששתי הקבוצות היו רטרוספקטיביות, כל החשיפות ואסטרטגיות המעקב התרחשו כחלק מהטיפול הקליני השגרתי לפני שליפת הנתונים, ולא בוצע גיוס פרוספקטיבי או הקצאה של התערבויות מכוונת מחקר.
מערך המחקר
מחקר זה השתמש במערך מחקר רטרוספקטיבי של עקבה בשני שלבים. העקבה שטופלה בין ינואר 2022 לינואר 2023 שימשה לפיתוח המודל ולתיקוף פנימי באמצעות bootstrap, בעוד שהעקבה שטופלה בין ינואר לדצמבר 2024 שימשה להשוואה רטרוספקטית של תוצאות בין מטופלים שקיבלו מעקב מונחה-סיכון ומבוסס-מודל לבין אלו שקיבלו מעקב שגרתי במרווחי זמן קבועים. העקבה השנייה העריכה את נתיב הטיפול המתועד ולא היוותה תיקוף חיצוני של ביצועי המודל. איור 1 מציג את בחירת המטופלים עבור שתי העקבות הרטרוספקטיביות.
אוכלוסיית המחקר
קוהורט רטרוספקטיבי
קוהורט פיתוח המודל כלל 124 חולים עם סרטן מוקדם של מערכת העיכול שעברו ESD במחלקה לגסטרואנטרולוגיה בין ינואר 2022 לינואר 2023. קריטריוני ההכלה היו: (1) סרטן וריגאלי, קיבתי או קולורקטלי מוקדם המאומת פתולוגית, המסווג כ-T1a או T1b ללא פלישה וסקולרית; (2) ESD ראשון עם כריתה מלאה R0; (3) הישרדות לאחר ניתוח של 6 חודשים לפחות; ו-(4) רשומות קליניות וסיעודיות מלאות, כולל המידע שפורט בנוגע לתזונה, תרופות, מצב פסיכולוגי ומעקב. קריטריוני ההדרה היו: (1) גרורות מרוחקים או גידולי ממאירות ראשוניים מרובים; (2) כימורדיותרפיה ניאואדג'ובנטית; (3) סיבוך חמור לאחר הניתוח שהצריך ניתוח חוזר בתוך 3 חודשים; (4) ליקוי קוגניטיבי או מחלה נפשית שמנעו שיתוף פעולה במעקב; ו-(5) אובדן למעקב או נתונים חסרים. לא בוצע חישוב רשמי של גודל המדגם מראש (a priori) מאחר שזו הייתה קוהורט רטרוספקטיבית לפיתוח מודל, וכל הרשומות המתאימות שהיו זמינות במהלך התקופה שהוגדרה מראש נכללו. עם זאת, עבור מודלים בינאריים לניבוי קליני, הלימות גודל המדגם תלויה במספר אירועי התוצאה, במספר הפרמטרים של המנבאים המועמדים, בביצועי המודל הצפויים ובצורך להגביל התאמת-יתר (overfitting), ולא רק בגודל המדגם הכולל. הקוהורט הכילה 22 אירועי הישנות לאורך שבעה פרמטרים מנבאים, מה שמתחם ל-3.1 אירועים לכל פרמטר; בהינתן יחס נמוך זה של אירועים לפרמטרים, המודל נחשב לרגיש לחוסר יציבות של המקדמים ולהתאמת-יתר11,12.
קוהורט השוואתי רטרוספקטיבי
הקוהורט ההשוואתי רטרוספקטיבי כלל 84 חולים עם סרטן מוקדם של מערכת העיכול שעברו ESD בין ינואר לדצמבר 2024 והיו להם תיעודים מלאים של אסטרטגיית המעקב שקיבלו ושל התוצאות שהוגדרו מראש ל-12 חודשים. קריטריוני ההכללה היו: (1) סרטן מאובחן פתולוגית של הוושח, הקיבה או המעי הגס בשלב מוקדם; (2) ביצוע ESD במהלך תקופת המחקר שהוגדרה מראש; (3) תיעוד מלא של אסטרטגיית המעקב שקיבלו; ו-(4) נתוני תוצאה מלאים ל-12 חודשים. קריטריוני ההוצאה היו: (1) גרורות רחוקות או מספר גידולים ממאירים ראשוניים; (2) כימורדיותרפיה נאו-אדג'ובנטית; (3) סיבוך פוסט-אופרטיבי חמור שדרש ניתוח חוזר תוך 3 חודשים; (4) ליקוי קוגניטיבי או מחלה נפשית שמנעו השתתפות במעקב; ו-(5) מעקב או נתוני תוצאה חסרים. על בסיס אסטרטגיית המעקב שתועדה ברשומות הרפואיות והסיעודיות, סווגו 42 חולים לקבוצת מעקב מונחית-סיכון ומבוססת-מודל, ו-42 לקבוצת מעקב שגרתית במרווחי זמן קבועים. לא בוצעו הקצאה אקראית, הסתרת הקצאה או שיבוץ מכוון למחקר. גודל הקוהורט נקבע על פי מספר הרשומות המתאימות עם נתוני תוצאה מלאים ל-12 חודשים במהלך התקופה שהוגדרה מראש; כתוצאה מכך, לא היה רלוונטי חישוב גודל מדגם פרוספקטיבי מבוסס-עוצמה.
איסוף נתונים
חילוץ נתונים רטרוספקטיבי
משתני הבסיס כללו גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI) וסוג פתולוגי. מדדים פוסט-אופרטיביים רלוונטיים לסיעוד נדגמו באמצעות הגדרות שנקבעו מראש במסד הנתונים: צריכת מזון עשיר במלח או מזון חריף לפחות פעמיים בשבוע במהלך 3 החודשים הראשונים לאחר הניתוח; תיעוד חסר של הפרשות מהפצע ביומם במהלך החודש הראשון לאחר הניתוח; ציון של ≥11 בסולם חרדה ודיכאון בבית חולים (HADS)13 בחודש הראשון; החמצה של לפחות שתי מנות של sucralfate בשבוע במהלך 3 החודשים הראשונים לאחר הניתוח; החמצה של לפחות שני ביקורי מעקב במהלך 6 החודשים הראשונים; עישון של לפחות 10 סיגריות ליום למשך 6 חודשים לפחות; וריכוז ממוצע של גלוקוז בדם בצום של ≥7.0 mmol/L במהלך 3 החודשים הראשונים לאחר הניתוח בקרב חולי סוכרת. התוצאה הייתה הישנות תוך 12 חודשים, שהוגדרה כהישנות מקומית או סרטן מetakronous שאושרו באמצעות ביופסיה אנדוסקופית והיסטופתולוגיה. מכיוון שחלונות ההערכה של מספר מדדים פוסט-אופרטיביים חפפו לתקופה של מעקב אחר ההישנות, לא ניתן היה לאמת את הקדימות הכרונולוגית עבור כל מטופל; לפיכך, משתנים אלו נותחו כמתאמים פוסט-אופרטיביים להישנות, והמודל שהתקבל לא פורש ככלי פרוגנוסטי של בסיס.
פיתוח המודל ותיקוף פנימי
שבעה משתנים בינאריים רלוונטיים לסיעוד—צריכה של מזון עתיר מלח או חריף, תיעוד חסר של הפרשות מהפצע, ציון HADS ≥11, שימוש לא סדיר בסוקרלפייט במהלך 3 החודשים הראשונים לאחר הניתוח, לפחות שני ביקורי מעקב שהוחמצו, חשיפה לעישון וסוכרת לא מאוזנת—הוכנסו בו-זמנית למודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתני. רגרסיה לוגיסטית נבחרה מכיוון שהתוצאה הייתה בינארית והמחקר ביקש משוואת הסתברות ניתנת לפירוש שניתן ליישם ברשומות שגרתיות. אלגוריתמים סטטיסטיים או אלגוריתמי למידת מכונה חלופיים לא הושוו מכיוון שרק 22 אירועי הישנות היו זמינים, מה שהפך פיתוח וכוונון מהימנים של אלגוריתמים לבלתי סבירים. מולטיקוליניאריות נבדקה באמצעות מקדמי ניפוח שונות (VIF), כאשר ערכים >5 נחשבו לבלתי קבילים.
היכולת של המודל להבחין בין קבוצות (Model discrimination) הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת האפיון של תפקודי המקלט (AUC-ROC), כאשר רווח הסמך של 95% חושב בשיטת DeLong. סף הפעולה נבחר על ידי מקסום מדד Youden, ולאחר מכן חושבו הרגישות והסגוליות. הכיול (Calibration) הוערך באמצעות מבחן התאמה של Hosmer-Lemeshow, מדד Brier ועקומת כיול המבוססת על חומש סיכון חזוי. הוצגו כיול גלוי (apparent) וכיול מתוקנן בשיטת bootstrap, כאשר האופטימיות נאמדה מ-1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap שבהן המודל המלא הותאם מחדש; אותו הליך bootstrap שימש להערכת האופטימיות ב-AUC14. מקדמי רגרסיה, יחסי סיכויים (odds ratios), רווחי סמך, נקודת חיתוך (intercept) ומשוואת ההסתברות המלאה דווחו כדי לאפשר חישוב עצמאי של ציון המודל.
פרוטוקול התערבות
קבוצת המעקב המונחית-סיכון: רישומים רפואיים וסיעודיים העידו כי מטופלים בקבוצה זו קיבלו מעקב ותמיכה סיעודית בהתאם להסתברות החזרה שנגזרה מהמודל. ההסתברויות סווגו באמצעות ספי סיף תפעוליים שנשמרו במסלול המוסדי המקורי: סיכון נמוך, <20%; סיכון בינוני, 20% עד <40%; וסיכון גבוה, ≥40%. ספי סיף אלו שיקפו פרקטיקה קלינית מקומית וסקירה רב-תחומית ולא נקודות חיתוך שנגזרו מהנחיה published, ממחקר תיקוף קודם או מקונסנזוס Delphi פורמלי; הם שימשו לקביעת עצימות הטיפול הסיעודי והיו נפרדים מסף ה-ROC של 0.1484, ששימש אך ורק לסיכום הרגישות והספציפיות של המודל.
המסלול הוטמע באמצעות מעקב שגרתי על ידי צוות סיעוד לגסטרואנטרולוגיה. מטופלים בסיכון נמוך קיבלו ביקורת שנתית אחת, חוברת סטנדרטית המכסה תזונה, אורח חיים יומיומי ותסמיני אזהרה, והודעות חיזוק קצרות מדי 3 חודשים. מטופלים בסיכון בינוני קיבלו ביקורת חצי-שנתית, כולל הערכה אנדוסקופית אחת במרפאה, יחד עם קשרי טלפון חודשיים בהובלת אח/ות, סקירה של יומני מזון, תוכניות תזונה מותאמות אישית וחיזוק ההיענות לטיפול התרופתי. מטופלים בסיכון גבוה קיבלו תוכנית תמיכה קוגניטיבית-התנהגותית מובנית בת שמונה מפגשים שניתנה פעם בשבוע, הדרכה לטיפול בפצעים מבוססת וידאו, תיעוד יומי של דימומים, כאב, נפיחות בבטן ותסמיני אזהרה אחרים, הגשה שבועית של הרישומים לצוות הסיעוד, פגישות משפחתיות חודשיות להבהרת אחריות הפיקוח, וניהול סוכרת מתואם עם ייעוץ אנדוקרינולוגי וניטור גלוקוז מתוזמן.
המסלול המתועד תיאר את הרכיב הפסיכולוגי כטיפול קוגניטיבי-התנהגותי (CBT), אך לא שמר את השליחויות המקצועיות של ספק השירות בתחום בריאות הנפש או מדריך טיפולי; לפיכך, הוא מדווח באופן שמרני כתמיכה קוגניטיבית-התנהגותית מובנית ולא כ-CBT פורמלי המוענק על ידי מטפל. מסלול המעקב המונחה-סיכון פותח בעיקר כמסלול מוסדי מקומי, בהתבסס על נהלי הרוတင် של בית החולים לאחר ESD ועל המלצות שפורסמו התומכות במעקב אנדוסקופי מתוזמן לאחר ESD ריפואי15,16. ההנחיות שפורסמו שימשו כבסיס למסגרת המעקב הכללית, אך לא פירטו את ספי השבירות המבוססים על המודל או את פעולות הסיעות שהוקצו לכל רמת סיכון. רכיבים אלו פותחו באופן מקומי על ידי מיפוי מדדים הרלוונטיים לסיעוד אל פעולות טיפול תואמות, ונסקרו על ידי הצוות הקליני הרב-תחומי של בית החולים ללא תהליך דלפי פורמלי. הביצוע תועד ברישומות הסיעות וברישומות המעקב הקיימות; לא נשמרה רשימת בקרה נפרדת לנאמנות (fidelity), סף נאמנות שהוגדר מראש או הערכת נאמנות עצמאית (Table 1).
קבוצת המעקב השגרתית: מהרישומים עלה כי מטופלים בקבוצה זו קיבלו מעקב במרווחי זמן קבועים, כולל בדיקות אנדוסקופיות ב-6 חודשים, שנה ושנתיים לאחר הניתוח, וכן הדרכה בריאותית שגרתית ללא הכוונה אישית המבוססת על מודל.
מדדי תוצאה
מדדי ביצועי המודל
ביצועי המודל סוכמו באמצעות ה-AUC ומרווח הסמך של 95% שלו; סף ההסתברות שנבחר; רגישות, סגוליות ומדד Youden; הסטטיסטיקה של Hosmer-Lemeshow וערך ה-P; מדד Brier; אופטימיות המוערכת בשיטת bootstrap; ו-AUC מתוקן לאופטימיות.
תוצאה השוואתית בקוהורט השוואתי רטרוספקטיבי
תוצאת ההשוואה העיקרית הייתה הישנות שאישורה בביופסיה אנדוסקופית ובהיסטופתולוגיה בתוך 12 חודשים לאחר ESD. התוצאות דווחו כמספרים מוחלטים ואחוזים, יחד עם הפרש הסיכון, סיכון יחסי, יחס סיכויים ומרווחי סמך של 95% עבורם. תאריכי הישנות מדויקים לא נשמרו במערך הנתונים של ניתוח 2024; לפיכך, הישרדות ללא הישנות, עקומות קפלן-מייר (Kaplan-Meier), רגרסיית קוקס (Cox regression) והתפלגויות זמני הישנות לא נותחו.
מדדי איכות לניהול סיעודי
ההיענות לטיפול הסיעודי הוערכה בחודשים 1, 6 ו-12 וכללה היענות תזונתית, שהוגדרה כצריכה של מזון עשיר במלח או מזון חריף פחות מפעמיים בשבוע; ביצוע טיפול בפצע, שהוגדר כהשלמה של רישומים יומיים סטנדרטיים של הפצע; היענות תרופתית, שהוגדרה כפחות משתי מנות שהוחמצו בשבוע; והיענות למעקבים, שהוגדרה כהיעדר החמצות של תורים שנקבעו.
המצב הפסיכולוגי הוערך באותות נקודות הזמן באמצעות הגרסה הסינית של סולם החרדה והדיכאון בבתי חולים (Hospital Anxiety and Depression Scale) הכולל 14 פריטים, המורכב מסבי-סולמות של חרדה ודיכאון בני 7 פריטים כל אחד, שכל אחד מהם נמדד בטווח של 0 עד 21, כאשר ציונים גבוהים יותר מעידים על נטל סימפטומים רב יותר. ציוני חרדה, דיכאון וציונים כוללים נותחו כמשתנים רציפים. הגרסה הסינית של ה-HADS הדגימה תכונות פסיכומטריות מספקות, כולל תוקף מבנה, עקביות פנימית ותוקף בו-זמני, במדגם רב-מרכזי של חולי סרטן סינים13.
ניהול עצמי הוערך באמצעות סקאלת הניהול העצמי של מחלות גסטרו-אינטסטינליות (Gastrointestinal Disease Self-Management Scale) שתועדה במסד הנתונים המקורי של המחקר. הסקאלה שנשמרה כללה ארבעה תחומים עם ציונים—ניהול תזונתי, ניטור תסמינים, ניהול תרופות וויסות רגשי—וציון כולל שחושב כסכום ציוני ארבעת התחומים; ציונים גבוהים יותר העידו על ניהול עצמי טוב יותר. בתיעוד המחקר המקורי נרשם ערך Cronbach’s α של 0.85. תגובות ברמת הפריט, מדריך המכשיר המקורי ומסמך תיקוף חיצוני עצמאי לא נשמרו; לפיכך, הסקאלה טופלה כמכשיר מחקר ולא תוארה כמדד מאומת חיצונית באופן מלא.
שביעות רצון הסיעוד הוערכה לאחר 12 חודשים באמצעות סולם שביעות רצון בן 100 נקודות שפותח בבית החולים ותועד במסד הנתונים של המחקר. הציונים סווגו כמאוד מרוצים (≥90), מרוצים (80–89), סביב (60-79) או לא מרוצים (<60). תיעוד המחקר המקורי דיווח על Cronbach’s α של 0.87, אך תגובות ברמת הפריט ורישומי פיתוח הסולם המקוריים לא נשמרו; לפיכך, ממצאי שביעות הרצון נחשבו כחקרים ראשוניים (exploratory).
מדדי יעילות של משאבים רפואיים
השימוש במשאבים הוערך לאורך תקופת תצפית של 12 חודשים מנקודת מבט של משאבים רפואיים ישירים של בית החולים. עלויות הבדיקות בוטאו ביואן סיני נומינלי כפי שנרשם במאגר הנתונים של בית החולים, וכללו חיובים עבור בדיקות אנדוסקופיות, דימות ובדיקות מעבדה; לא הוחלה התאמה לאינפלציה או ניכוי מכיוון שהניתוח כיסה תקופת מעקב אחת של 12 חודשים. אשפורים שנגרמו כתוצאה מהישנות של המחלה או מסבכים לאחר ניתוח זוהו מתוך הרשומות הרפואיות האלקטרוניות. זמן המעקב נותח באמצעות המשתנה המורכב שנשמר במאגר הנתונים, אשר שילב את זמן המעקב של ספק שירותי הבריאות עם זמן הנסיעות והייעוץ של המטופל; רכיבי הזמן הבודדים לא נשמרו בנפרד. מכיוון שמשתני העלות והניצול עשויים להיות בעלי התפלגות אסימטרית, ההבדלים בממוצעים בין הקבוצות ומרווחי סמך של 95% נאמדו באמצעות 10,000 דגימות חוזרות של bootstrap לא-פרמטרי.
שיטות סטטיסטיות
הנתונים נותחו באמצעות SPSS ו-R. משתנים רציפים בנקודת זמן אחת נבחנו לנורמליות באמצעות מבחן Shapiro-Wilk וסוכמו כממוצע ± סטיית תקן או חציון (טווח בין-רבעוני), לפי העניין. להשוואות בין קבוצות נעשה שימוש במבחני t למדגמים בלתי תלויים או במבחני Mann-Whitney U. משתנים קטגוריאליים סוכמו כ-n (%) והושוו באמצעות מבחן χ2 של פירסון או מבחן מדויק של פישר כאשר מספר התאים הצפוי היה <5. קטגוריות שביעות רצון סדורות הושוו באמצעות מבחן סכום הדרגות של Mann-Whitney, בעוד ששיעור שביעות הרצון הכללי הושווה באמצעות מבחן מדויק של פישר.
תוצאות רציפות חוזרות נותחו באמצעות משוואות אומדן מכלילות (generalized estimating equations) עם התפלגות גאוסיאנית, קישור זהות (identity link), קורלציה עובדת חילופית (exchangeable working correlation) ושגיאות סטנדרטיות חסונות; השפעות קבועות כללו את הקבוצה, הזמן והאינטראקציה בין הקבוצה לזמן. תוצאות בינאריות חוזרות של ציות נותחו באמצעות משוואות אומדן מכלילות עם התפלגות בינומית וקישור לוגיט (logit link). ערכי P של האינטראקציה בין קבוצה לזמן הותאמו בתוך כל משפחת תוצאות באמצעות הליך Benjamini-Hochberg לשיעור גילויים שגויים, והפרשים בין-קבוצתיים או יחסי סיכויים לאחר 12 חודשים דווחו עם רווחי סמך של 95%.
ציון ניהול עצמי כולל אחד שהיה חסר לאחר 6 חודשים בקבוצת המעקב השגרתי שוחזר כ-72, מכיוון שכל ארבעת ציוני התחומים היו זמינים והסכומם היה בדיוק ציון זה. השוואות של הישנות דווחו באמצעות הפרש סיכונים (risk difference), סיכון יחסי (relative risk) ויחס סיכויים (odds ratio) עם רווחי סמיות של 95%. הפרשים ממוצעים בשימוש במשאבים ורווחי סמיות נאמדו באמצעות 10,000 דגימות bootstrap לא-פרמטריות. המודל הלוגיסטי בעל שבעת המשתנים הוערך באמצעות הפרוצדורות שתוארו לעיל, כולל 1,000 דגימות bootstrap לצורך תיקוף פנימי. מכיוון שהקוהורט ההשוואתי לא היה רנדומלי והכיל רק 18 מקרים של הישנות, תוצאותיו פורשו כקשרים תצפיתיים לא מתוקננים ולא כהערכות של השפעה סיבתית. כל הבדיקות היו דו-זנביות, וערך p < 0.05 נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית.