השוואת פרופילי הבטיחות של מיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק: מחקר פרמקוויג'ילנס רטרוספקטיבי

סיכום

מחקר זה משווה את פרופילי הבטיחות של מיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק באמצעות נתוני FAERS בין השנים 2004 ל-2023.

תקציר

מיזופרוסטול ודינופרוסטון הם החומרים הנפוצים ביותר להבשלת צוואר הרחם במהלך השראה בלידה. עם זאת, נתוני בטיחות השוואתיים נותרו מוגבלים, במיוחד בנוגע לאירועים שליליים נדירים ושימוש מחוץ לתווית. הנתונים התקבלו ממאגר הדיווח על אירועים שליליים של ה-FDA (FAERS) לתקופה שבין הרבעון הראשון של 2004 לרבעון הרביעי של 2023. דיווחים על תופעות לוואי (AE) שכללו מתן מיזופרוסטול ודינופרוסטון בנרתיק הוצאו, ואחריהם בוצעו הסרת שכפול והדרה של מקרים ללא נתיב נתון מוגדר. בסך הכל נכללו 3,925 AEs הקשורים למיזופרוסטול ו-1,191 AEs הקשורים לדינופרוסטון לניתוח. המאפיינים הקליניים הושוו לאחר מכן בין שתי הקבוצות. זיהוי אותות פרמקוביז'ילנס בוצע הן ברמת מחלקת איבר מערכת (SOC) והן ברמת מונחים מועדפים (PT) באמצעות גישות אי-פרופורציונליות ובייסיאניות, כולל יחסי סיכויים לדיווח (RORs), יחסי דיווח פרופורציונליים (PRRs), רכיבי מידע (ICs) וממוצעים גאומטריים בייסיאניים אמפיריים (EBGMs). נצפו פרופילי בטיחות מובחנים בין שני הסוכנים. דינופרוסטון היה קשור בעיקר לסיבוכים הקשורים להריון, כולל אותות חזקים יותר לקרע ברחם ודימום לאחר לידה. לעומת זאת, מיזופרוסטול היה קשור יותר לאירועים הקשורים להפסקת הריון, כולל הפלה לא שלמה, וכן לתופעות לוואי במערכת העיכול כגון כאבי בטן. מיזופרוסטול גם הדגים אות חזק יותר לשימוש מחוץ לתווית. ממצאים אלו מצביעים על כך שמיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק מציגים פרופילי בטיחות שונים, מה שעשוי להשפיע על קבלת ההחלטות הקלינית במהלך ההשראה על ידי הדגשת הסיכונים האפשריים הקשורים לכל תרופה. עם זאת, מכיוון ש-FAERS היא מערכת דיווח ספונטנית החשופה לדיווח חסר, הטיית דיווח ואי יכולת לקבוע סיבתיות, יש לפרש את התוצאות בזהירות. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים נוספים כדי לאמת את תצפיות הבטיחות הללו.

מבוא

השראה ללידה ממלאת תפקיד מרכזי בניהול הלידה, במיוחד במקרים שבהם יש להתחיל לידה. קידום הבשלת צוואר הרחם חיוני להבטחת תהליך לידה חלק¹. הבשלה לא מספקת של צוואר הרחם עלולה להוביל ללידה ממושכת, ולהעלות את הסיכון לסיבוכים אימהיים וילודיים. לכן, השימוש בחומרים פרמקולוגיים מתאימים להקלה על הבשלת צוואר הרחם משפר הן את הבטיחות והן את היעילות של השראת לידה². עם זאת, שיטות השראה קיימות וסוכנים פרמקולוגיים מציגים הבדלים משמעותיים ביעילות ובבטיחות³, מה שמחייב מחקר נוסף לאופטימיזציה וסטנדרטיזציה של יישומם הקליני.

פרוסטגלנדינים משמשים באופן נרחב להשראת לידה, כאשר מיזופרוסטול ודינופרוסטון הם החומרים הנפוצים ביותר להבשלת צוואר הרחם, במיוחד באמצעות מתן וגינלי ^4,5. עם זאת, תרופות אלו שונות משמעותית במנגנוני הפעולה שלהן, בתכונות הפרמקוקינטיות ובפרופילי הבטיחות^שלהן. מיזופרוסטול, אנלוגיה של פרוסטגלנדין E1 (PGE1), פועל על קולטני פרוסטגלנדין בצוואר הרחם ובשריר חלק ברחם כאשר הוא נתן בנרתיק, ומקדם ריכוך והרחבה של צוואר הרחם תוך גרימת התכווצויות ברחם⁸. התחלת הפעולה המהירה שלה ודרכי הניהול הגמישות שלה עשויות לתמוך בשימוש בה בסביבות גיוס עבודה נבחרות⁹. לעומת זאת, דינופרוסטון, אנלוגיה של פרוסטגלנדין E2 (PGE2), ניתנת בעיקר כפורמולה נרתיקית בשחרור מתמשך, המקלה על פירוק הקולגן בסטרום צוואר הרחם, ובכך מגבירה את הרכות וההרחבה של צוואר הרחם, תוך גירוי התכווצויות הרחם^10,11. בשל השפעתו הפרמקולוגית הממושכת, דינופרוסטון עשוי להיות שימושי בסביבות קליניות שבהן מועדפים הבשלה ממושכת של צוואר הרחם ומתן מבוקר.

בפרקטיקה הקלינית, בטיחות וסבילות התרופות הן גורמים קריטיים בקבלת החלטות, במיוחד ברפואה מיילדת, שבה בריאות האם והתינוקות מושפעת ישירות מהתערבויות פרמקולוגיות. למרות שמחקרים קודמים דיווחו על תופעות לוואי נפוצות (AEs) וסיכונים פוטנציאליים הקשורים למיזופרוסטול ודינופרוסטון, יש צורך בניתוח נוסף והשוואה של פרופילי הבטיחות שלהם.¹². מחקרים קיימים מראים כי התגובות השליליות הנפוצות ביותר הקשורות למיזופרוסטול הן בעלות טבע מערכת העיכול, כולל בחילה, הקאות, שלשול וחום^13,14. בנוסף, מיזופרוסטול עלול לגרום להתכווצויות רחם מופרזות, מה שמעלה את הסיכון לקרע ברחם, במיוחד אצל נשים עם היסטוריה של ניתוח קיסרי¹. לעומת זאת, AEs המדווחים של דינופרוסטון כוללים כאבי ראש, כאבי בטן, בחילה ודימום וגינלי¹⁵. יתרה מזאת, מחקרים הציעו כי דינופרוסטון עלול לגרום להתכווצויות מופרזות ברחם ולהפרעות בקצב הלב בעובר¹⁶. בהשוואה לדינופרוסטון, מיזופרוסטול אוראלי נקשר לשיעורי ניתוח קיסרי נמוכים יותר, גירוי יתר ברחם ושינויים בקצב הלב בעובר, אם כי פחות לידות וגינליות מתרחשות בתוך 24 שעות^ו-17 שעות. עם זאת, רוב הראיות מגיעות מניסויים קליניים או מחקרים במרכז יחיד עם גודל מדגמים מוגבל ויכולת לא מספקת לזהות אירועים נדירים, שעשויים שלא לשקף במלואם את הבטיחות בעולם האמיתי. בנוסף, נתונים השוואתיים ישירים על שימוש בנרתיק נותרו מוגבלים. לכן נדרשים מחקרים נוספים כדי לאפיין טוב יותר פרופילי AE וסיכונים נלווים. זה רלוונטי במיוחד ל-AE מיילדותיים נדירים אך חמורים, שקשה לזהות אותם כראוי בניסויים או במחקרים מרכזיים בודדים בשל גודל מדגם מוגבל ומעקב מוגבל.

מערכת דיווח האירועים השליליים של ה-FDA (FAERS) היא מאגר דיווחים ספונטני גדול המשמש באופן נרחב לטיפול תרופתי לאחר שיווק¹⁸. למרות מגבלות מובנות כמו דיווח חסר, הטיית דיווח והיעדר הסקת סיבתיות, הוא נשאר כלי מרכזי לזיהוי אותות ומשלים ראיות קליניות על ידי מתן נתוני בטיחות מהעולם האמיתי. בניגוד לניסויים קליניים מסורתיים, FAERS עשוי לסייע בזיהוי דפוסי AE נדירים, בלתי צפויים או פחות מוכרים לאחר שימוש בתרופות בסביבות קליניות רחבות יותר, אם כי יש לפרש את האותות שזוהו כקשרי דיווח ולא כראיות סיבתיות. ראיות השוואתיות לגבי בטיחות המיזופרוסטול והדינופרוסטון הנרתקיים ב-FAERS נותרות מוגבלות. לכן, ייתכן שיש הבדלים בין שני הסוכנים בפרופילי ה-AE שלהם, וכן בהתפלגות ובעוצמת אותות הבטיחות בין סוגי איברי המערכת וסוגי האירועים. באמצעות נתוני FAERS בין 2004 ל-2023, מחקר זה השווה באופן שיטתי AEs הקשורים למיזופרוסטול וגינלי ודינופרוסטון כדי לטפל בפערים בראיות קיימות ולספק הערכה מקיפה יותר של בטיחותם. הממצאים עשויים לסייע לרופאים לזהות אותות בטיחות פוטנציאליים במהלך השראה ללידה, להנחות מעקב צמוד יותר אחר הפגנות בטיחות חמורות לאם ולעובר, ולתמוך באימות נוסף במחקרים פרוספקטיביים ובמקורות נתונים מעשיים נוספים.

פרוטוקול

מחקר זה השתמש בנתונים זמינים לציבור ולא כלל נבדקים של בעלי חיים או בני אדם. לכן, לא נדרש אישור אתי.

מקור הנתונים
מחקר סקירת תרשים רטרוספקטיבי זה השתמש בדוחות AE זמינים לציבור ממאגר FAERS כדי לבצע ניתוח השוואתי של AEs הקשורים למתן המיזופרוסטול והדינופרוסטון בנרתיק. כמערכת דיווח גלובלית ל-AEs הקשורים לתרופות, מאגר הנתונים של FAERS משמש משאב חיוני לסוכנויות רגולטוריות ולחוקרים במעקב והערכת בטיחות תרופות בסביבות אמיתיות. לצורך ניתוח זה, נלקחו נתונים מקיפים על מיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק מ-FAERS, המכסים את התקופה שבין הרבעון הראשון של 2004 לרבעון הרביעי של 2023. מאגר נתונים זה כלל מידע מרכזי כגון פרטים דמוגרפיים, נתונים ספציפיים לתרופות, דוחות AE, תוצאות מטופלים ומקורות דוחות. נתונים נרחבים אלו סייעו בבדיקה מעמיקה של AEs הקשורים למתן המיזופרוסטול והדינופרוסטון בנרתיק, ותרמו להערכת בטיחות מפורטת של תרופות אלו. כל ה-AEs קודדו לפי מילון רפואי לפעילויות רגולטוריות (MedDRA, גרסה 26.1). ניתוחי חילוץ נתונים, ניקוי וזיהוי אותות בוצעו באמצעות תוכנת R (גרסה 4.5.1).

דוחות AE וזיהוי תרופות
מכיוון ש-FAERS אינו מגדיר שמות תרופות, נעשה שימוש בשמות מותגים וגנריים לזיהוי רשומות הקשורות לתרופות המטרה. במהלך תהליך כריית הנתונים, בוצעו חיפושי מחרוזות טקסט במאגר הנתונים הציבורי של ה-FDA תוך שימוש בשמות מותג וגנריים כדי לזהות דיווחים הקשורים לשתי התרופות. דוחות AE שסומנו במפורש כ"מיזופרוסטול", "דינופרוסטון" או שמות המותג שלהם הוצאו כמקרים החשודים העיקריים (ראו טבלה משלימה 1 וטבלה משלימה 2 לשמות התרופות הספציפיים בסקר). כדי לזהות רשומות מתן וגינלי, הדיווחים נבדקו באמצעות מידע על מסלול מתן הזמין ב-FAERS. רק דיווחים שהצביעו על מתן מיזופרוסטול או דינופרוסטון בנרתיק נכללו בניתוח הסופי. דיווחים עם דרכי מתן חסרות, לא ידועות או לא וגינליות הוצאו.

טבלה משלימה 1: שמות גנריים ומותגים המשמשים לזיהוי דוחות הקשורים למיזופרוסטול במאגר הנתונים של FAERS. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

טבלה משלימה 2: שמות גנריים ושמות מותג המשמשים לזיהוי דיווחים הקשורים לדינופרוסטון במאגר FAERS. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

חילוץ נתונים
לניתוח נתונים ממסד הנתונים של FAERS, בוצע עיבוד הנתונים בהתאם להליך הסרת שכפול מומלץ על ידי ה-FDA. בתחילה, הוצאו 19,842,493 רשומות דמוגרפיות (DEMO). לאחר הסרת 3,174,322 רשומות כפולות, נשמרו 16,668,171 רשומות ייחודיות. בנוסף, נאספו 80,716,249 רשומות הקשורות לסמים ו-48,387,071 רשומות תגובה. מתוכם, דוחות AE שזיהו במפורש דינופרוסטון כתרופה החשודה העיקרית (PS) עמדו על 1,316, התואמים ל-4,068 רשומות AE ברמת מועדף (PT) הקשורות ל-AEs שנגרמו מדינופרוסטון. באופן דומה, דיווחים של AE על זיהוי מפורש של מיזופרוסטול כ-PS עמד על 9,884, בהתאם ל-37,297 רשומות AE ברמת PT הקשורות ל-AEs שנגרמו על ידי מיזופרוסטול. מספרים אלה מייצגים את הזיהוי הראשוני הספציפי לתרופה לפני הגבלה נוספת על ידי נתיב ההזנה. דיווחים עם מזהי מקרה חסרים, רשומות כפולות או מידע תרופות לא שלם הוצאו במהלך ניקוי הנתונים. כאשר זוהו מספר גרסאות של אותו מקרה, רק הגרסה האחרונה נשמרה לפי המלצות ה-FDA. לאחר החרגה נוספת של מקרים ללא מתן וגינלי מוגדר, נכללו בניתוח הסטטיסטי הסופי 3,925 AEs הקשורים למיזופרוסטול שניתן בנרתיק ו-1,191 AEs הקשורים לדינופרוסטון שניתנה בנרתיק. הנהלים המפורטים של זיהוי מקרים, הסרת כפילות, הכללה והחרגה מוצגים בדיאגרמות זרימת העבודה (איור 1 ואיור 2).

איור 1: דיאגרמת הזרימה של בחירת דוחות AE הקשורים לדינופרוסטון מתוך מאגר הנתונים של FAERS. דיאגרמת זרימה המציגה את תהליך הזיהוי, הסרת שכפול וזיהוי אותות עבור דוחות AE הקשורים לדינופרוסטון מ-FAERS. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 2: דיאגרמת הזרימה של בחירת דוחות AE הקשורים למיזופרוסטול ממאגר הנתונים של FAERS. דיאגרמת זרימה המציגה את תהליך הזיהוי, הסרת שכפול וזיהוי אותות עבור דוחות AE הקשורים למיזופרוסטול מ-FAERS. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

כדי להקל על השכפול ולאפשר לקוראים לאמת את התוצרים הביניים של כל שלב, סופקו גם נקודות ביקורת מרכזיות בטבלה המשליפה 3. אלה כללו את מספר הרשומות שנלקחו בתחילה, רשומות שנשמרו לאחר הסרת שכפול, דוחות חשודים עיקריים על תרופות, רשומות AE ברמת פיזיותרפיה, ודוחות סופיים של מתן בנרתיק שנכללו בניתוח (טבלה משלימה 3).

טבלה משלימה 3: זרימת עבודה חישובית ונקודות בדיקה לאימות ביניים לעיבוד נתוני FAERS וזיהוי אותות. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

ניתוח סטטיסטי
מחקר זה השתמש במספר שיטות זיהוי אותות המבוססות על מאגר הנתונים של FAERS, כולל יחס סיכויי דיווח (ROR) ויחס דיווח פרופורציונלי (PRR), כדי להעריך את עוצמת הקשר בין AEs באוכלוסיות חשופות לאוכלוסיות שלא נחשפו. ROR ו-PRR נבחרו משום שהם בין שיטות ניתוח אי-פרופורציונליות הנפוצות ביותר בפרמקוביג'ילנס והראו ביצועים טובים בזיהוי אותות במאגרי דיווח ספונטניים. ערכי ROR ו-PRR גבוהים יותר מעידים על אותות אי-פרופורציונליות חזקים יותר ותדירות דיווח גבוהה יותר של AE ספציפי עבור התרופה היעד. אות חיובי הוגדר כך: (1) טווח ביטחון נמוך של ROR (ROR025) > 1 עם לפחות שלושה דיווחים; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4, ומספר הדוחות ≥ 3; (3) IC025 > 0; ו-(4) EBGM05 > 2. הנוסחאות לחישוב ROR, PRR ו-EBGM הן כדלקמן:

'a' מייצג את מספר הדיווחים על התרופה היעד ו-AE המטרה.
'b' מייצג את מספר הדיווחים עבור התרופה המטרה ו-AEs שאינם מטרה.
'c' מייצג את מספר הדיווחים על תרופות שאינן מטרה ואת ה-AE המטרה.
'd' מייצג את מספר הדיווחים על תרופות לא מטרה ו-AEs שאינם מטרות.

'O' מייצג תדירות נצפית של דיווחי AE עבור תרופה מסוימת.
'E' תדירות צפויה בהתבסס על נתוני רקע.

תוצאות

ניתוח תיאורי
בהתבסס על נתוני FAERS מהרבעון הראשון של 2004 ועד הרבעון הרביעי של 2023, נכללו סך הכל 1,567 דיווחי AE הקשורים למיזופרוסטול ו-388 דיווחי AE הקשורים לדינופרוסטון לאחר הסרת שכפול והחרגה של מקרים ללא מתן נרתיקי מוגדר.

המגמה הזמנית המוצגת באיור 3 מראה תנודה משמעותית ספציפית לשלב בדיווחי AE עבור מיזופרוסטול. בין 2004 ל-2007, מספר הדיווחים ירד בחדות מ-299 בשנה ל-49 בשנה (ירידה של 83.6%). ב-16 השנים הבאות, ...

דיון

מחקר זה, שהתבסס על ניתוח נתונים ממאגר FAERS, השווה את פרופילי ה-AE של מיזופרוסטול ודינופרוסטון כאשר ניתנים דרך המסלול הנרתיקי. התוצאות חשפו הבדלים משמעותיים בקשר בין AEs בין שתי התרופות. ממצאים אלו תומכים בהשערה שמיזופרוסטול ודינופרוסטון מציגים פרופילי AE מובחנים ועוזרים להתמודד עם הזמינות המוגבלת של נתוני בטיחות השוואתיים בקנה מידה גדול בעולם האמיתי עבור סוכני הבשלת צוואר הרחם הנפוצים הללו. עם זאת, האותות שנצפו מייצגים אסוציאציות דיווח ולא קשרים סיבתיים מאומתים.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
מסד הנתונים של FAERS (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	מסד נתונים ציבורי המשמש לחילוץ דוחות תופעות לוואי עבור מיזופרוסטול ודינפרוסטון.
חבילת faersR	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	חבילת faersR המשמשת לניתוחי חוסר פרופורציות מבוססי FAERS וגילוי אותות בייסיאני, כולל מדדי ROR, PRR, IC ו-EBGM
תוכנת R (גרסה 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	סביבת חישוב סטטיסטית המשמשת לכל הניתוחים.