השוואת פרופילי הבטיחות של מיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק: מחקר פרמקוויג'ילנס רטרוספקטיבי

סיכום

מחקר זה משווה את פרופילי הבטיחות של מיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק באמצעות נתוני FAERS בין השנים 2004 ל-2023.

תקציר

מיזופרוסטול ודינופרוסטון הם החומרים הנפוצים ביותר להבשלת צוואר הרחם במהלך השראה בלידה. עם זאת, נתוני בטיחות השוואתיים נותרו מוגבלים, במיוחד בנוגע לאירועים שליליים נדירים ושימוש מחוץ לתווית. הנתונים התקבלו ממאגר הדיווח על אירועים שליליים של ה-FDA (FAERS) לתקופה שבין הרבעון הראשון של 2004 לרבעון הרביעי של 2023. דיווחים על תופעות לוואי (AE) שכללו מתן מיזופרוסטול ודינופרוסטון בנרתיק הוצאו, ואחריהם בוצעו הסרת שכפול והדרה של מקרים ללא נתיב נתון מוגדר. בסך הכל נכללו 3,925 AEs הקשורים למיזופרוסטול ו-1,191 AEs הקשורים לדינופרוסטון לניתוח. המאפיינים הקליניים הושוו לאחר מכן בין שתי הקבוצות. זיהוי אותות פרמקוביז'ילנס בוצע הן ברמת מחלקת איבר מערכת (SOC) והן ברמת מונחים מועדפים (PT) באמצעות גישות אי-פרופורציונליות ובייסיאניות, כולל יחסי סיכויים לדיווח (RORs), יחסי דיווח פרופורציונליים (PRRs), רכיבי מידע (ICs) וממוצעים גאומטריים בייסיאניים אמפיריים (EBGMs). נצפו פרופילי בטיחות מובחנים בין שני הסוכנים. דינופרוסטון היה קשור בעיקר לסיבוכים הקשורים להריון, כולל אותות חזקים יותר לקרע ברחם ודימום לאחר לידה. לעומת זאת, מיזופרוסטול היה קשור יותר לאירועים הקשורים להפסקת הריון, כולל הפלה לא שלמה, וכן לתופעות לוואי במערכת העיכול כגון כאבי בטן. מיזופרוסטול גם הדגים אות חזק יותר לשימוש מחוץ לתווית. ממצאים אלו מצביעים על כך שמיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק מציגים פרופילי בטיחות שונים, מה שעשוי להשפיע על קבלת ההחלטות הקלינית במהלך ההשראה על ידי הדגשת הסיכונים האפשריים הקשורים לכל תרופה. עם זאת, מכיוון ש-FAERS היא מערכת דיווח ספונטנית החשופה לדיווח חסר, הטיית דיווח ואי יכולת לקבוע סיבתיות, יש לפרש את התוצאות בזהירות. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים נוספים כדי לאמת את תצפיות הבטיחות הללו.

מבוא

השראה ללידה ממלאת תפקיד מרכזי בניהול הלידה, במיוחד במקרים שבהם יש להתחיל לידה. קידום הבשלת צוואר הרחם חיוני להבטחת תהליך לידה חלק¹. הבשלה לא מספקת של צוואר הרחם עלולה להוביל ללידה ממושכת, ולהעלות את הסיכון לסיבוכים אימהיים וילודיים. לכן, השימוש בחומרים פרמקולוגיים מתאימים להקלה על הבשלת צוואר הרחם משפר הן את הבטיחות והן את היעילות של השראת לידה². עם זאת, שיטות השראה קיימות וסוכנים פרמקולוגיים מציגים הבדלים משמעותיים ביעילות ובבטיחות³, מה שמחייב מחקר נוסף לאופטימיזציה וסטנדרטיזציה של יישומם הקליני.

פרוסטגלנדינים משמשים באופן נרחב להשראת לידה, כאשר מיזופרוסטול ודינופרוסטון הם החומרים הנפוצים ביותר להבשלת צוואר הרחם, במיוחד באמצעות מתן וגינלי ^4,5. עם זאת, תרופות אלו שונות משמעותית במנגנוני הפעולה שלהן, בתכונות הפרמקוקינטיות ובפרופילי הבטיחות^שלהן. מיזופרוסטול, אנלוגיה של פרוסטגלנדין E1 (PGE1), פועל על קולטני פרוסטגלנדין בצוואר הרחם ובשריר חלק ברחם כאשר הוא נתן בנרתיק, ומקדם ריכוך והרחבה של צוואר הרחם תוך גרימת התכווצויות ברחם⁸. התחלת הפעולה המהירה שלה ודרכי הניהול הגמישות שלה עשויות לתמוך בשימוש בה בסביבות גיוס עבודה נבחרות⁹. לעומת זאת, דינופרוסטון, אנלוגיה של פרוסטגלנדין E2 (PGE2), ניתנת בעיקר כפורמולה נרתיקית בשחרור מתמשך, המקלה על פירוק הקולגן בסטרום צוואר הרחם, ובכך מגבירה את הרכות וההרחבה של צוואר הרחם, תוך גירוי התכווצויות הרחם^10,11. בשל השפעתו הפרמקולוגית הממושכת, דינופרוסטון עשוי להיות שימושי בסביבות קליניות שבהן מועדפים הבשלה ממושכת של צוואר הרחם ומתן מבוקר.

בפרקטיקה הקלינית, בטיחות וסבילות התרופות הן גורמים קריטיים בקבלת החלטות, במיוחד ברפואה מיילדת, שבה בריאות האם והתינוקות מושפעת ישירות מהתערבויות פרמקולוגיות. למרות שמחקרים קודמים דיווחו על תופעות לוואי נפוצות (AEs) וסיכונים פוטנציאליים הקשורים למיזופרוסטול ודינופרוסטון, יש צורך בניתוח נוסף והשוואה של פרופילי הבטיחות שלהם.¹². מחקרים קיימים מראים כי התגובות השליליות הנפוצות ביותר הקשורות למיזופרוסטול הן בעלות טבע מערכת העיכול, כולל בחילה, הקאות, שלשול וחום^13,14. בנוסף, מיזופרוסטול עלול לגרום להתכווצויות רחם מופרזות, מה שמעלה את הסיכון לקרע ברחם, במיוחד אצל נשים עם היסטוריה של ניתוח קיסרי¹. לעומת זאת, AEs המדווחים של דינופרוסטון כוללים כאבי ראש, כאבי בטן, בחילה ודימום וגינלי¹⁵. יתרה מזאת, מחקרים הציעו כי דינופרוסטון עלול לגרום להתכווצויות מופרזות ברחם ולהפרעות בקצב הלב בעובר¹⁶. בהשוואה לדינופרוסטון, מיזופרוסטול אוראלי נקשר לשיעורי ניתוח קיסרי נמוכים יותר, גירוי יתר ברחם ושינויים בקצב הלב בעובר, אם כי פחות לידות וגינליות מתרחשות בתוך 24 שעות^ו-17 שעות. עם זאת, רוב הראיות מגיעות מניסויים קליניים או מחקרים במרכז יחיד עם גודל מדגמים מוגבל ויכולת לא מספקת לזהות אירועים נדירים, שעשויים שלא לשקף במלואם את הבטיחות בעולם האמיתי. בנוסף, נתונים השוואתיים ישירים על שימוש בנרתיק נותרו מוגבלים. לכן נדרשים מחקרים נוספים כדי לאפיין טוב יותר פרופילי AE וסיכונים נלווים. זה רלוונטי במיוחד ל-AE מיילדותיים נדירים אך חמורים, שקשה לזהות אותם כראוי בניסויים או במחקרים מרכזיים בודדים בשל גודל מדגם מוגבל ומעקב מוגבל.

מערכת דיווח האירועים השליליים של ה-FDA (FAERS) היא מאגר דיווחים ספונטני גדול המשמש באופן נרחב לטיפול תרופתי לאחר שיווק¹⁸. למרות מגבלות מובנות כמו דיווח חסר, הטיית דיווח והיעדר הסקת סיבתיות, הוא נשאר כלי מרכזי לזיהוי אותות ומשלים ראיות קליניות על ידי מתן נתוני בטיחות מהעולם האמיתי. בניגוד לניסויים קליניים מסורתיים, FAERS עשוי לסייע בזיהוי דפוסי AE נדירים, בלתי צפויים או פחות מוכרים לאחר שימוש בתרופות בסביבות קליניות רחבות יותר, אם כי יש לפרש את האותות שזוהו כקשרי דיווח ולא כראיות סיבתיות. ראיות השוואתיות לגבי בטיחות המיזופרוסטול והדינופרוסטון הנרתקיים ב-FAERS נותרות מוגבלות. לכן, ייתכן שיש הבדלים בין שני הסוכנים בפרופילי ה-AE שלהם, וכן בהתפלגות ובעוצמת אותות הבטיחות בין סוגי איברי המערכת וסוגי האירועים. באמצעות נתוני FAERS בין 2004 ל-2023, מחקר זה השווה באופן שיטתי AEs הקשורים למיזופרוסטול וגינלי ודינופרוסטון כדי לטפל בפערים בראיות קיימות ולספק הערכה מקיפה יותר של בטיחותם. הממצאים עשויים לסייע לרופאים לזהות אותות בטיחות פוטנציאליים במהלך השראה ללידה, להנחות מעקב צמוד יותר אחר הפגנות בטיחות חמורות לאם ולעובר, ולתמוך באימות נוסף במחקרים פרוספקטיביים ובמקורות נתונים מעשיים נוספים.

פרוטוקול

מחקר זה השתמש בנתונים זמינים לציבור ולא כלל נבדקים של בעלי חיים או בני אדם. לכן, לא נדרש אישור אתי.

מקור הנתונים
מחקר סקירת תרשים רטרוספקטיבי זה השתמש בדוחות AE זמינים לציבור ממאגר FAERS כדי לבצע ניתוח השוואתי של AEs הקשורים למתן המיזופרוסטול והדינופרוסטון בנרתיק. כמערכת דיווח גלובלית ל-AEs הקשורים לתרופות, מאגר הנתונים של FAERS משמש משאב חיוני לסוכנויות רגולטוריות ולחוקרים במעקב והערכת בטיחות תרופות בסביבות אמיתיות. לצורך ניתוח זה, נלקחו נתונים מקיפים על מיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק מ-FAERS, המכסים את התקופה שבין הרבעון הראשון של 2004 לרבעון הרביעי של 2023. מאגר נתונים זה כלל מידע מרכזי כגון פרטים דמוגרפיים, נתונים ספציפיים לתרופות, דוחות AE, תוצאות מטופלים ומקורות דוחות. נתונים נרחבים אלו סייעו בבדיקה מעמיקה של AEs הקשורים למתן המיזופרוסטול והדינופרוסטון בנרתיק, ותרמו להערכת בטיחות מפורטת של תרופות אלו. כל ה-AEs קודדו לפי מילון רפואי לפעילויות רגולטוריות (MedDRA, גרסה 26.1). ניתוחי חילוץ נתונים, ניקוי וזיהוי אותות בוצעו באמצעות תוכנת R (גרסה 4.5.1).

דוחות AE וזיהוי תרופות
מכיוון ש-FAERS אינו מגדיר שמות תרופות, נעשה שימוש בשמות מותגים וגנריים לזיהוי רשומות הקשורות לתרופות המטרה. במהלך תהליך כריית הנתונים, בוצעו חיפושי מחרוזות טקסט במאגר הנתונים הציבורי של ה-FDA תוך שימוש בשמות מותג וגנריים כדי לזהות דיווחים הקשורים לשתי התרופות. דוחות AE שסומנו במפורש כ"מיזופרוסטול", "דינופרוסטון" או שמות המותג שלהם הוצאו כמקרים החשודים העיקריים (ראו טבלה משלימה 1 וטבלה משלימה 2 לשמות התרופות הספציפיים בסקר). כדי לזהות רשומות מתן וגינלי, הדיווחים נבדקו באמצעות מידע על מסלול מתן הזמין ב-FAERS. רק דיווחים שהצביעו על מתן מיזופרוסטול או דינופרוסטון בנרתיק נכללו בניתוח הסופי. דיווחים עם דרכי מתן חסרות, לא ידועות או לא וגינליות הוצאו.

טבלה משלימה 1: שמות גנריים ומותגים המשמשים לזיהוי דוחות הקשורים למיזופרוסטול במאגר הנתונים של FAERS. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

טבלה משלימה 2: שמות גנריים ושמות מותג המשמשים לזיהוי דיווחים הקשורים לדינופרוסטון במאגר FAERS. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

חילוץ נתונים
לניתוח נתונים ממסד הנתונים של FAERS, בוצע עיבוד הנתונים בהתאם להליך הסרת שכפול מומלץ על ידי ה-FDA. בתחילה, הוצאו 19,842,493 רשומות דמוגרפיות (DEMO). לאחר הסרת 3,174,322 רשומות כפולות, נשמרו 16,668,171 רשומות ייחודיות. בנוסף, נאספו 80,716,249 רשומות הקשורות לסמים ו-48,387,071 רשומות תגובה. מתוכם, דוחות AE שזיהו במפורש דינופרוסטון כתרופה החשודה העיקרית (PS) עמדו על 1,316, התואמים ל-4,068 רשומות AE ברמת מועדף (PT) הקשורות ל-AEs שנגרמו מדינופרוסטון. באופן דומה, דיווחים של AE על זיהוי מפורש של מיזופרוסטול כ-PS עמד על 9,884, בהתאם ל-37,297 רשומות AE ברמת PT הקשורות ל-AEs שנגרמו על ידי מיזופרוסטול. מספרים אלה מייצגים את הזיהוי הראשוני הספציפי לתרופה לפני הגבלה נוספת על ידי נתיב ההזנה. דיווחים עם מזהי מקרה חסרים, רשומות כפולות או מידע תרופות לא שלם הוצאו במהלך ניקוי הנתונים. כאשר זוהו מספר גרסאות של אותו מקרה, רק הגרסה האחרונה נשמרה לפי המלצות ה-FDA. לאחר החרגה נוספת של מקרים ללא מתן וגינלי מוגדר, נכללו בניתוח הסטטיסטי הסופי 3,925 AEs הקשורים למיזופרוסטול שניתן בנרתיק ו-1,191 AEs הקשורים לדינופרוסטון שניתנה בנרתיק. הנהלים המפורטים של זיהוי מקרים, הסרת כפילות, הכללה והחרגה מוצגים בדיאגרמות זרימת העבודה (איור 1 ואיור 2).

איור 1: דיאגרמת הזרימה של בחירת דוחות AE הקשורים לדינופרוסטון מתוך מאגר הנתונים של FAERS. דיאגרמת זרימה המציגה את תהליך הזיהוי, הסרת שכפול וזיהוי אותות עבור דוחות AE הקשורים לדינופרוסטון מ-FAERS. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 2: דיאגרמת הזרימה של בחירת דוחות AE הקשורים למיזופרוסטול ממאגר הנתונים של FAERS. דיאגרמת זרימה המציגה את תהליך הזיהוי, הסרת שכפול וזיהוי אותות עבור דוחות AE הקשורים למיזופרוסטול מ-FAERS. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

כדי להקל על השכפול ולאפשר לקוראים לאמת את התוצרים הביניים של כל שלב, סופקו גם נקודות ביקורת מרכזיות בטבלה המשליפה 3. אלה כללו את מספר הרשומות שנלקחו בתחילה, רשומות שנשמרו לאחר הסרת שכפול, דוחות חשודים עיקריים על תרופות, רשומות AE ברמת פיזיותרפיה, ודוחות סופיים של מתן בנרתיק שנכללו בניתוח (טבלה משלימה 3).

טבלה משלימה 3: זרימת עבודה חישובית ונקודות בדיקה לאימות ביניים לעיבוד נתוני FAERS וזיהוי אותות. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

ניתוח סטטיסטי
מחקר זה השתמש במספר שיטות זיהוי אותות המבוססות על מאגר הנתונים של FAERS, כולל יחס סיכויי דיווח (ROR) ויחס דיווח פרופורציונלי (PRR), כדי להעריך את עוצמת הקשר בין AEs באוכלוסיות חשופות לאוכלוסיות שלא נחשפו. ROR ו-PRR נבחרו משום שהם בין שיטות ניתוח אי-פרופורציונליות הנפוצות ביותר בפרמקוביג'ילנס והראו ביצועים טובים בזיהוי אותות במאגרי דיווח ספונטניים. ערכי ROR ו-PRR גבוהים יותר מעידים על אותות אי-פרופורציונליות חזקים יותר ותדירות דיווח גבוהה יותר של AE ספציפי עבור התרופה היעד. אות חיובי הוגדר כך: (1) טווח ביטחון נמוך של ROR (ROR025) > 1 עם לפחות שלושה דיווחים; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4, ומספר הדוחות ≥ 3; (3) IC025 > 0; ו-(4) EBGM05 > 2. הנוסחאות לחישוב ROR, PRR ו-EBGM הן כדלקמן:

'a' מייצג את מספר הדיווחים על התרופה היעד ו-AE המטרה.
'b' מייצג את מספר הדיווחים עבור התרופה המטרה ו-AEs שאינם מטרה.
'c' מייצג את מספר הדיווחים על תרופות שאינן מטרה ואת ה-AE המטרה.
'd' מייצג את מספר הדיווחים על תרופות לא מטרה ו-AEs שאינם מטרות.

'O' מייצג תדירות נצפית של דיווחי AE עבור תרופה מסוימת.
'E' תדירות צפויה בהתבסס על נתוני רקע.

תוצאות

ניתוח תיאורי
בהתבסס על נתוני FAERS מהרבעון הראשון של 2004 ועד הרבעון הרביעי של 2023, נכללו סך הכל 1,567 דיווחי AE הקשורים למיזופרוסטול ו-388 דיווחי AE הקשורים לדינופרוסטון לאחר הסרת שכפול והחרגה של מקרים ללא מתן נרתיקי מוגדר.

המגמה הזמנית המוצגת באיור 3 מראה תנודה משמעותית ספציפית לשלב בדיווחי AE עבור מיזופרוסטול. בין 2004 ל-2007, מספר הדיווחים ירד בחדות מ-299 בשנה ל-49 בשנה (ירידה של 83.6%). ב-16 השנים הבאות, מספר הדיווחים נותר נמוך יחסית, נע בין 22 ל-82 מקרים בשנה. לעומת זאת, נפח הדו"ח השנתי של דינופרוסטון נותר יציב יחסית, ונע באופן עקבי בין 8 ל-36 מקרים בשנה.

איור 3: מגמות בדוחות AE עבור מיזופרוסטול ודינופרוסטון מרבעון הראשון של 2004 ועד הרבעון הרביעי של 2023. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

טבלה 1 מציגה את המאפיינים הקליניים של מטופלות שחוו AEs לאחר מתן מיזופרוסטול או דינופרוסטון בנרתיק. רוב ה-AEs לשתי התרופות התרכזו בנשים בגיל פוריות, עם גיל חציוני של 28 שנים (טווח בין-רבעוני: 23-34) במקרים הקשורים למיזופרוסטול ו-32 שנים (טווח בין-רבעוני: 27–35) במקרים הקשורים לדינופרוסטון. לגבי סוג המדווח, AEs הקשורים למיזופרוסטול דווחו בעיקר על ידי אנשי מקצוע אחרים בתחום הבריאות (1,974 מקרים, 50.29%), בעוד ש-AEs הקשורים לדינופרוסטון דווחו בעיקר על ידי רוקחים (335 מקרים, 28.13%).

מבין המקרים עם תוצאות קליניות מתועדות בבירור, נצפו תוצאות חמורות – כולל אשפוז, נכות, אירועים מסכני חיים או מוות – ב-54.47% ממקרי דינופרוסטון וב-69.64% במקרים של מיזופרוסטול. אשפוז היה התוצאה החמורה המדווחת ביותר, והיוותה 34.91% מהמקרים הקשורים למיזופרוסטול ו-23.96% מהמקרים הקשורים לדינופרוסטון. ניתוחי התוצאה התבססו על מידע קליני זמין שנרשם בטבלת FAERS OUTC. דוחות ללא תוצאות מתועדות טופלו כחסרים ונכללו בחישובים ספציפיים לתוצאה. יחסי התוצאה חושבו באמצעות נתוני תוצאה זמינים בלבד. מכיוון שדוח אחד של FAERS יכול לכלול קודי תוצאה מרובים, הפרופורציות המדווחות אינן מייצגות שיעורי שכיחות אמיתיים.

ניתוח התפלגות גאוגרפית גילה כי AEs הקשורים לדינופרוסטונים מאזורים שאינם בארה"ב היו מרוכזים בעיקר בגרמניה (9.06%), בעוד שדיווחים הקשורים למיזופרוסטול היו בעיקר מקנדה (24.62%). ממצאים אלו מדגישים את הצורך בחקירה נוספת של ההטרוגניות הגאוגרפית של אותות הערנות התרופתית וההשפעה האפשרית של הטיות דיווח על הערכות בטיחות. יש לפרש דפוסים גאוגרפיים אלה בזהירות, שכן הם עשויים לשקף הטיות דיווח, הבדלים בפרקטיקות הערנות האזוריות ונגישות למערכות דיווח.

טבלה 1: מאפיינים קליניים של מטופלות עם AEs לאחר מתן מיזופרוסטול ודינופרוסטון בנרתיק. אנא לחצו כאן להורדת הטבלה הזו.

ניתוחי אי-פרופורציונליות
טבלה 2 מציגה את ה-SOCs הקשורים לדינופרוסטון ומיזופרוסטול. ה-SOCs עם רכיבי מידע (IC > 0) חושפים חמש מערכות עיקריות המקושרות בדרך כלל לשתי התרופות: "הריון, פוארפריום ומצבים פרינאטליים" (דינופרוסטון: 359 מקרים; מיזופרוסטול: 981 מקרים, "פציעות, הרעלות וסיבוכים פרוצדורליים" (206 מקרים לעומת 543 מקרים), "הפרעות מערכת הרבייה והשד" (72 מקרים לעומת 163 מקרים), "הפרעות וסקולריות" (47 מקרים לעומת 401 מקרים), ו"הפרעות דם ומערכת הלימפה" (38 מקרים לעומת 138 מקרים). בנוסף, דינופרוסטון מזוהה במיוחד עם "הפרעות לב" (43 מקרים), בעוד שמיזופרוסטול מראה אות ייחודי ל"הפרעות מולדת, משפחתיות וגנטיות" (18 מקרים).

ניתוח עוצמת האות צריך להתפרש כאותות אי-פרופורציונליות ולא כהוכחה לסיבתיות. ב-SOCs הקשורים להריון, לדינופרוסטון יש עוצמת אות גבוהה משמעותית לעומת מיזופרוסטול (ROR = 68.93 לעומת 53.74; PRR = 48.46 לעומת 40.56; EBGM05 = 48.35 לעומת 40.33), עם ערך כי-ריבוע של 16,752.45, מה שמעיד על אסוציאציה חזקה. בהפרעות במערכת הרבייה, דינופרוסטון גם שומר על אות סיכון גבוה יותר (ROR = 6.24 לעומת 4.20, EBGM05 = 5.92 לעומת 4.07). ראוי לציין שמיזופרוסטול מראה אות משמעותי יותר במחלות כלי דם (ROR = 5.19 לעומת 1.87), ויש לו גם אות מעט חזק יותר בהפרעות דם ומערכת הלימפה (ROR = 2.43 לעומת 2.19). לא זוהו אותות משמעותיים בקטגוריות SOC אחרות, מה שמרמז על הבדלים בדפוסי הדיווח של AE בין תרופות לעומת רעילות ספציפית לאיברים מאומתים. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לרעילות הקרדיווסקולרית של דינופרוסטון ולסיכונים האפשריים לסיבוכים הקשורים לכלי דם עם מיזופרוסטול.

כדי לבחון את ההבדלים בפיזיותרפיה בין שתי התרופות, המשקפים את פרופילי הבטיחות הייחודיים שלהן בשימוש קליני, טבלה 3 מציינת כי דירגנו את ה-AEs לפי תדירות התרופות ובחרנו את 15 ה-AEs המובילים ב-10 קטגוריות SOC לניתוח נוסף.

בדינופרוסטון, אותות AE היו קשורים בעיקר לסיבוכי הריון ולידה, במיוחד פעילות רחם מופרזת, התפרקות שליה ודימום. לדוגמה, היפרדות שליה הראתה אות חזק (ROR = 621.85, CI 95% = 430.68–897.88, EBGM05 = 589.80), מה שמעיד על סיכון פוטנציאלי להפרדה מוקדמת של השליה בשימוש בדינופרוסטון שדורש בדיקה נוספת. יתרה מזאת, קרע ברחם (ROR = 476.03, רווח בר-סמך 95% = 321.43–704.99, EBGM05 = 455.92), סיבוך חמור ככל הנראה קשור לטכזיסטולה מופרזת ברחם שנגרם על ידי דינופרוסטון (ROR = 2774.51, EBGM05 = 2436.81). ראוי לציין כי העלאת ההיפרטונוס ברחם (ROR = 4821.76, EBGM05 = 3843.10) וגירוי יתר ברחם (ROR = 13760.22, EBGM05 = 8313.82) תומכים עוד יותר באפשרות של התכווצויות מופרזות. בנוסף, דימום לאחר לידה הציג עוצמת אות גבוהה מאוד (ROR = 826.54, CI 95% = 578.10–1181.75, EBGM05 = 775.70), מה שמעיד על סיכון מוגבר לדימום חמור לאחר לידה. דינופרוסטון היה גם קשור לרמות המוגלובין נמוכות (ROR = 13.21, EBGM05 = 12.95), מה שמעיד על סיכונים פוטנציאליים לאובדן דם מופרז או להשפעות המטולוגיות. עם זאת, בשל המגבלות הטבועות במאגר הנתונים של FAERS, ממצאים אלו משקפים אסוציאציות דיווח מבוססות אי-פרופורציונליות ולא קשרים סיבתיים מאומתים בין חשיפה לדינופרוסטונים לבין ה-AEs שנצפו.

עבור מיזופרוסטול, אותות AE היו קשורים קשר הדוק לאירועי סיום הריון ותגובות לוואי במערכת העיכול. הפלה לא שלמה הייתה אחת מההפלות הבולטות ביותר הקשורות למיזופרוסטול (ROR = 3274.53, רווח בר-סמך 95% = 2943.17–3643.20, EBGM05 = 2020.57), מה שמעיד על סיכון להוצאה לא מלאה של שק ההריון במהלך סיום ההריון. בנוסף, האות להריון מתמשך (ROR = 93.92, CI 95% = 81.59–108.12, EBGM05 = 87.92) מדגים דפוסי דיווח לא פרופורציונליים התואמים הן לשימוש המיועד והן לשימוש מחוץ לתווית. ראוי לציין שמיזופרוסטול הראה אותות חזקים ל"שימוש במוצר באינדיקציה לא מאושרת" (ROR = 6.43, EBGM05 = 6.32) ולשימוש מחוץ לתווית (ROR = 3.92, EBGM05 = 3.79), מה שהדגיש יישומים קליניים פוטנציאליים לא סטנדרטיים במקום תוצאות בטיחות מאומתות.

לגבי AEs במערכת העיכול, כאבי בטן שנגרמו על ידי מיזופרוסטול הראו עוצמת אות משמעותית (ROR = 5.12, רווח בר-סמך 95% = 4.14–6.34, EBGM05 = 5.03), ככל הנראה קשור להשפעות הרחם שלו. בנוסף, התרופה הייתה קשורה לפירקסיה (ROR = 4.28, EBGM05 = 4.20) ולצמרמורות (ROR = 5.22, EBGM05 = 5.17), מה שמעיד על תגובה דלקתית מערכתית פוטנציאלית. בנוסף, דימום (ROR = 64.08, EBGM05 = 58.33), דימום וגינלי (ROR = 8.41, EBGM05 = 8.32) ואנמיה (ROR = 9.26, EBGM05 = 9.02) מצביעים על כך שמיזופרוסטול עלול להוות סיכון מסוים לאובדן דם.

בסך הכול, הניתוח של 3,925 מיזופרוסטול ו-1,191 מינון של דינופרוסטון בנרתיק מראה דפוסי אי-פרופורציונליות ברורים. דינופרוסטון קשור לאותות חזקים יותר לסיבוכי הריון ולידה, בעוד שמיזופרוסטול מראה אותות גבוהים יותר לאירועים הקשורים לסיום הריון ולאירועים במערכת העיכול, וכן לשימוש מחוץ לתווית. ממצאים אלו תומכים בהשערה שלשתי התרופות יש פרופילי בטיחות שונים בנתוני דיווח אמיתיים. עם זאת, יש לפרש את התוצאות לאור המגבלות הטמונות במערכות דיווח ספונטניות, כולל תת-דיווח, הטיית דיווח והבדלים אזוריים בפרקטיקות פרמקוביז'ילנס. המחקר הנוכחי מספק תובנות שימושיות לרופאים לגבי דפוסי AE אפשריים הקשורים למיזופרוסטול ודינופרוסטון הניתנים בנרתיק. עם זאת, יש לפרש את אותות הבטיחות שזוהו כממצאים שמייצרים השערות ולא כהוכחה לסיבתיות או סיכון מוחלט. לכן, מחקרים עתידיים צריכים לשלב את נתוני FAERS עם רשומות פרוספקטיביות, רשומות בריאות אלקטרוניות, מאגרי נתונים רחבי היקף מהעולם האמיתי ומחקרים קליניים רב-מרכזיים כדי לאמת אותות אלו ולהבהיר את הרלוונטיות הקלינית שלהם.

טבלה 2: אותות AE ברמת SOC לדינופרוסטון ומיזופרוסטול. אנא לחצו כאן להורדת הטבלה הזו.

טבלה 3: אותות AE ברמת הפיזיותרפיה לדינופרוסטון ומיזופרוסטול. אנא לחצו כאן להורדת הטבלה הזו.

זמינות נתונים:
הנתונים למחקר זה נגזרו ממערכת דיווח ה-FDA על תופעות לוואי (FAERS). כל מערכי הנתונים של FAERS נגישים לציבור דרך אתר הנתונים הפתוחים של ה-FDA (https://open.fda.gov/data/faers).

דיון

מחקר זה, שהתבסס על ניתוח נתונים ממאגר FAERS, השווה את פרופילי ה-AE של מיזופרוסטול ודינופרוסטון כאשר ניתנים דרך המסלול הנרתיקי. התוצאות חשפו הבדלים משמעותיים בקשר בין AEs בין שתי התרופות. ממצאים אלו תומכים בהשערה שמיזופרוסטול ודינופרוסטון מציגים פרופילי AE מובחנים ועוזרים להתמודד עם הזמינות המוגבלת של נתוני בטיחות השוואתיים בקנה מידה גדול בעולם האמיתי עבור סוכני הבשלת צוואר הרחם הנפוצים הללו. עם זאת, האותות שנצפו מייצגים אסוציאציות דיווח ולא קשרים סיבתיים מאומתים. מספר דוחות AE עבור מיזופרוסטול הציג תנודות תקופתיות, בעוד שהדוחות השנתיים לדינופרוסטון נשארו יציבים יחסית. גם מיזופרוסטול וגם דינופרוסטון היו קשורים לסיבוכים במערכת הרבייה ופרינאטלית, במיוחד ב-SOC של "מצבי הריון, פורטיום ופרינאטל". דינופרוסטון הראה קשר חזק יותר עם אירועים חמורים כמו תגובה יתר ברחם, התנתקות שליה ודימום, בעוד שמיזופרוסטול היה קשור יותר לאירועים הקשורים לסיום הריון ותגובות לוואי במערכת העיכול. בנוסף, האותות ל"שימוש מחוץ לתווית ושימוש במוצר באינדיקציה לא מאושרת" היו חזקים במיוחד עבור מיזופרוסטול, מה שמרמז על מידה מסוימת של יישום קליני לא סטנדרטי. מבחינה מתודולוגית, ממצאים אלו מדגישים גם את חשיבות הסטנדרטיזציה הקפדנית של שמות התרופות, הסרת שכפול, סקר מסלול מתן וזיהוי חשוד ראשוני של תרופות בעת שימוש בנתוני FAERS להשוואת פרופילי בטיחות תרופות.

מחקרים קיימים הראו שמיזופרוסטול ודינופרוסטון משמשים באופן נרחב במיילדות וגינקולוגיה, בעיקר להפסקת הריון, השראה ללידה וניהול דימום לאחר לידה¹⁹. עם זאת, נתוני הבטיחות של סוכנים אלו נגזרים בעיקר מניסויים מבוקרים אקראיים ומחקרים תצפיתיים קליניים בקנה מידה קטן, כאשר ניתוחים שיטתיים של נתונים רחבי היקף מהעולם האמיתי נותרו מוגבלים יחסית. מחקרים בינלאומיים מצביעים על כך שמיזופרוסטול משמש רבות להפלות רפואיות והפסקת הריון, בעוד שדינופרוסטון משמש בעיקר לעידוד לידה ^20,21. במונחים של AEs, מחקרים מצביעים על כך שמיזופרוסטול קשור בעיקר לסיכונים הקשורים להפסקת הריון, כגון הפלה לא מלאה, בעוד שדינופרוסטון קשור יותר לסיבוכי הריון, כולל התכווצויות רחם לא תקינה, היפרדות שליה וקרע ברחם^. ממצאי המחקר הנוכחי מספקים מידה מסוימת של תמיכה בתצפיות אלו.

לגבי AEs ספציפיים, דינופרוסטון הראה קשר חזק יותר לסיבוכים פרינטליים חמורים, כגון גירוי יתר ברחם (ROR = 13,760.22), קרע ברחם (ROR = 476.03), והיפרדות שליה (ROR = 621.85). ממצאים אלו תואמים למחקר שהצביע על כך שדינופרוסטון עשוי להעלות משמעותית את הסיכון לגירוי יתר ברחם במהלך השראה בלידה, ובכך להוביל לסיבוכים מיילדתיים חמורים²², התואם את תפקידו הפרמקולוגי כסוכן רחמי חזק²³. מבחינה פרמקולוגית, ההשפעה החזקה יותר של דינופרוסטון נובעת ממשך הפעולה הממושך שלה ולהשפעתה המתמשכת על הרחם^. תכונות השחרור המתמשך שלו (שמירה על שחרור PGE2 למשך 24 שעות) מפעילות באופן רציף קולטני EP3 בשריר חלק ברחם, מה שעלול לגרום לטונוס רחמי מופרז ולסיכון מוגבר לקרע ברחם, היפרדות שליה ומצוקה עוברית²⁵. מחקר זה גם זיהה קשר משמעותי בין דינופרוסטון למצוקה עוברית (ROR = 296.5) וכן לברדיקרדיה עוברית (ROR = 544.05). ניתוח הראה כי, בהשוואה לאוקסיטוצין, דינופרוסטון קיצר משמעותית את משך הלידה אך במקביל העלה את שכיחות גירוי יתר הרחם ומצוקה עוברית²⁶. באופן דומה, סקירה שיטתית ומטה-אנליזה דיווחו כי טככיסיסטול הרחם שנגרם מדינופרוסטון וגירוי יתר עשויים לתרום לדפוסי דופק עובריים חריגים, כולל ברדיקרדיה עוברית²⁷. לכן, בפרקטיקה הקלינית, מעקב קפדני אחר התכווצויות הרחם הוא חיוני בעת שימוש בדינופרוסטון, ויש להתאים את משטרי המינון בהתאם למצב המטופל האישי כדי למזער את הסיכון לסיבוכים חמורים. עם זאת, יש לפרש ממצאים אלה בזהירות, שכן אותות אי-פרופורציונליות מ-FAERS אינם קובעים סיבתיות או מכמתים סיכון מוחלט. בנוסף, מחקר זה מצא קשר משמעותי בין דינופרוסטון לדימום לאחר לידה (ROR = 826.54). בעוד שממצא זה תואם לרוב המחקרים הקודמים, חלק מהמחקרים המבוקרים האקראי לא הבחינו בסיכון זה. פער זה עשוי לנבוע מתקופת התצפית בניסויים קליניים (בדרך כלל מוגבלת ל-24 שעות לאחר הלידה), אשר עשויה שלא לתפוס אירועי דימום מאוחר לאחר לידה (PPH), בעוד שנתוני FAERS כוללים תקופות מעקב ארוכות יותר. ראוי לציין כי דינופרוסטון הראה אותות מעט חזקים יותר ממיזופרוסטול ביחס להפרעות המטולוגיות, שיכולות להיות קשורות לסיבוכים הקשורים לדימום כמו רמות נמוכות של המוגלובין ודימום לאחר לידה.

לעומת זאת, ה-AEs הקשורים למיזופרוסטול קשורים יותר להפסקת הריון ותופעות לוואי במערכת העיכול²⁸. מחקר זה מצא שמיזופרוסטול הפגין אותות חזקים ל-AEs עיקריים, כולל הפלה לא שלמה (ROR = 3,274.53), כאבי בטן (ROR = 5.12) ופירקסיה (ROR = 4.28), מה שמרמז על סיכון פוטנציאלי להוצאת עובר לא שלם ותגובות דלקתיות מערכתיות במהלך סיום הריון, מה שמחזק מסקנה זו. מבחינה פרמקולוגית, השפעות אלו עשויות להיות מקושרות למנגנון שלה כאנלוג ל-PGE1. מיזופרוסטול מפעיל את אפקטו על ידי קישור לקולטני פרוסטגלנדין E (EP), ומקל על התכווצויות הרחם והבשלת צוואר הרחם. בנוסף, הפעלת קולטני EP במערכת העיכול יכולה לשפר את פעילות השריר החלק, ולתרום לתגובות הלוואי הנפוצות במערכת העיכול הקשורה למיזופרוסטול²⁹. יתרה מזאת, מחקר זה מצא כי, בהשוואה לדינופרוסטון, מיזופרוסטול הראה אות חזק יותר להפרעות וסקולריות (ROR = 5.19 לעומת 1.87), בהתאם לדיווחים קודמים שהציעו שמיזופרוסטול עשוי להעלות את הסיכון לקרישה וליתר לחץ דם³⁰. יתרה מזאת, מיזופרוסטול הראה סימנים חזקים ל"שימוש מחוץ לתווית ושימוש במוצר באינדיקציה לא מאושרת", מה שמעיד על שיעור גבוה פוטנציאלי של יישומים מחוץ לתווית בפרקטיקה קלינית. שינויים באינדיקציות, במשטרי מינון ובמאפייני המטופלים הקשורים לשימוש מחוץ לתווית עשויים להשפיע על דפוסי הדיווח שנצפו. לכן, יש צורך בהגברת ערנות התרופות כדי להבטיח שימוש רציונלי ומפוקח במיזופרוסטול.

מחקר זה, המבוסס על ניתוח רחב היקף של מאגר הנתונים של FAERS, חשף את ספקטרום ה-AE ופרופיל הבטיחות של מיזופרוסטול ודינופרוסטון כאשר ניתנים דרך המסלול הנרתקי. יתרון מעשי של תהליך עבודה זה הוא שהוא מספק גישה יעילה וניתנת להרחבה לסינון נתוני פרמקוויג'ילנס בקנה מידה גדול בעולם האמיתי, תוך שמירה על יישום לתרופות אחרות או דרכי מתן עם התאמות מתאימות. עם זאת, כמערכת דיווח ספונטנית, למאגר הנתונים של FAERS יש מגבלות מסוימות. ראשית, דיווח חסר על AEs קלים עלול להוביל להערכת יתר של הבדלי חומרה, ו-FAERS חשוף גם להטיית דיווח, דיווחים כפולים, מידע קליני חלקי ונתונים חסרים. שנית, מכיוון שמידע על מכנה אינו זמין, לא ניתן לחשב את ההתרחשות האמיתית של AE. שלישית, היעדר מידע מפורט על מינון וחשיפה פוגע בניתוח מינון-תגובה, והטיית אינדיקציה עלולה להשפיע על הפרשנות. יתרה מזאת, בלבול שאריתי והטיית דיווח נותרות בלתי נמנעות, וניתוחי אי-פרופורציונליות אינם יכולים להסביר באופן מלא הבדלים במאפייני המטופלים או באינדיקציות קליניות, ויכולים לזהות רק אותות בטיחות פוטנציאליים במקום לקבוע קשרים סיבתיים. כדי להקל על מגבלות אלו, יישמנו את הליך הסרת השכפול המומלץ על ידי ה-FDA, הגבלנו את הניתוח לדיווחים שבהם התרופה המיועדת נרשמה כחשוד העיקרי, סטנדרטינו AEs באמצעות PTs של MedDRA, והשתמשנו באלגוריתמים רבים לזיהוי אותות לשיפור עמידות הממצאים. עם זאת, יש לראות ב-FAERS כלי משלים ליצירת אותות ולא כתחליף לניסויים מבוקרים אקראיים, רשומות בריאות אלקטרוניות, מאגרי תביעות או רישומים פרוספקטיביים, המתאימים יותר להערכת שכיחות, שליטה בבלבול ואימות קשרים סיבתיים. לכן, מחקר עתידי צריך לשלב רשומות בריאות אלקטרוניות (EHR), נתונים מהעולם האמיתי (RWD), רישומים פרוספקטיביים ומחקרים קליניים פרוספקטיביים, תוך שימוש בשיטות כמו התאמת ניקוד נטייה לשליטה בגורמים קליניים, זיהוי אוכלוסיות בסיכון גבוה, ואופטימיזציה של אסטרטגיות תרופות מותאמות אישית לשיפור בטיחות תרופות הקשורות להריון. בנוסף, השילוב של מחקרים תצפיתיים רב-מרכזיים וניסויים מבוקרים אקראיים יספק הערכה מקיפה יותר של פרופילי הבטיחות של מיזופרוסטול ודינופרוסטון, ויספק תמיכה מבוססת ראיות חזקה יותר לקבלת החלטות קליניות.

לסיכום, אף שמיזופרוסטול ודינופרוסטון משמשים באופן נרחב להבשלת צוואר הרחם ולהשראה בלידה, הם הראו פרופילי אותות בטיחות מובחנים במאגר הנתונים של FAERS. חששות לבטיחות הדינופרוסטונים היו קשורים בעיקר לניהול סביב ההריון, במיוחד לסיבוכים חמורים הקשורים להריון שעשויים להיות קשורים לפעילות רחם מופרזת, בעוד שמיזופרוסטול הראה אותות חזקים יחסית לאירועים הקשורים להפסקת הריון ותגובות שליליות במערכת העיכול. ממצאים אלו מצביעים על כך שעל הרופאים לעקוב בקפידה אחר פעילות הרחם, חריגות דופק עוברי, דימום לאחר לידה ואירועים חמורים נוספים הקשורים להריון בעת שימוש בפרוסטגלנדינים בנרתיק להבשלת צוואר הרחם ולהשראה ללידה. בחירת התרופות צריכה להיות מותאמת אישית בהתאם לפרופילי סיכון לאם ולעובר, אינדיקציה קלינית והנחיות מקומיות. עם זאת, לאור המגבלות הטבועות במאגרי דיווח ספונטניים, יש לפרש את אותות התרופות שזוהו כראיות שמייצרות השערות ולא כראיות סיבתיות. מחקרים עתידיים צריכים לשלב את נתוני FAERS עם רישומים פרוספקטיביים וניתוחים רחבי היקף מהעולם האמיתי כדי לאמת אותות אלו, לזהות אוכלוסיות בסיכון גבוה ולייעל פרוטוקולי בטיחות של תרופות מיילדות.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
מסד הנתונים של FAERS (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	מסד נתונים ציבורי המשמש לחילוץ דוחות תופעות לוואי עבור מיזופרוסטול ודינפרוסטון.
חבילת faersR	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	חבילת faersR המשמשת לניתוחי חוסר פרופורציות מבוססי FAERS וגילוי אותות בייסיאני, כולל מדדי ROR, PRR, IC ו-EBGM
תוכנת R (גרסה 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	סביבת חישוב סטטיסטית המשמשת לכל הניתוחים.