ניסוי זה, שהיה מבוקר ואקראי, הצביע על כך ששילוב של מדבקות לנקודות דיקור יחד עם טיפול ב-omalizumab עשוי לשפר את השליטה בתסמינים, את הפרופילים הדלקתיים ואת המצב החיסוני באסתמה אלרגית חמורה, אך לא השפיע באופן משמעותי על תפקודי ריאה קונבנציונליים.
מאמר מחקר
יישום מדבקות בנקודות דיקור בשילוב עם Omalizumab לאסתמה אלרגית חמורה: ניסוי מבוקר אקראי
* These authors contributed equally
במאמר זה
סיכום
תקציר
חלק מהמטופלים עם אסתמה אלרגית חמורה נותרים עם בקרה דלה למרות טיפול המומלץ על ידי ההנחיות. ניסוי זה, שהיה מאוזן, אקראי ובקרה פרוספקטיבית, בחן האם הוספת טיפול במדבקות נקודות דיקור (acupoint plaster) לטיפול באומליזומב (omalizumab) מספקת יתרונות נוספים בבקרת האסתמה, במסמני דלקת, בתפקוד החיסוני ובתפקוד הריאות. חמישים ושישה מבוגרים עם אסתמה אלרגית חמורה חולקו באופן אקראי ביחס של 1:1 לקבלת אומליזומב בתוספת מדבקות נקודות דיקור (קבוצת הניסוי) או אומליזומב בלבד (קבוצת הביקורת), עם 28 מטופלים בכל קבוצה. התוצאים הוערכו בשבועות 8 ו-16, כולל נקודות קצה ראשוניות משולבות (ציון מבחן בקרת אסתמה (ACT) וציון סימפטומים לפי הרפואה הסינית המסורתית (TCM)) ונקודות קצה משניות (שימוש בתרופות הצלה, שאלון איכות חיים מקוצר לאסתמה (mini‑AQLQ), אאוזינופילים בדם הפריפרי, חנקן חנקני נשוף חלקי (FeNO), תתי-אוכלוסיות של תאי T ותפקוד ריאות). הניתוחים בוצעו על בסיס ITT באמצעות השלמה מרובה (multiple imputation). בשתי נקודות הזמן, קבוצת הניסוי הראתה שיפורים גדולים יותר בנקודות הקצה הראשוניות המשולבות מאשר קבוצת הביקורת. בשבוע 16, קבוצת הניסוי הראתה גם שיפורים גדולים יותר באאוזינופילים, ב-FeNO, באחוז תאי T לימפוציטים CD4⁺ (CD4⁺%), באחוז תאי T לימפוציטים CD8⁺ (CD8⁺%) וביחס CD4⁺/CD8⁺. לא נצפו הבדלים משמעותיים בפרמטרים של תפקוד ריאות. שני משתתפים (7.7%) בקבוצת הניסוי חוו תגובות עור מקומיות קלות, ולא דווח על אירועים חריגים חמורים. מחקר גשש זה מצביע על כך שהוספת מדבקות נקודות דיקור לאומליזומב עשויה להעניק יתרונות קליניים, דלקתיים וחיסוניים נוספים באסתמה אלרגית חמורה, עם פרופיל בטיחות חיובי. עם זאת, ממצאים אלה מחייבים אישור במחקרים רחבים יותר, סמיים ורב-מרכזיים עם מעקב ממושך יותר.
מבוא
אסתמה סימפומטית (Bronchial asthma) היא הפרעה דלקתית כרונית של דרכי הנשימה, המתאפיינת בתסמינים נשימתיים משתנים ובמגבלה תנועתית של זרימת האוויר1. אסתמה אלרגית נותרה הפנוטיפ השכיח והיא מהווה חלק ניכר מהמקרים הקשים ברחבי העולם2. למרות קבלת טיפול המומלץ בהנחיות הכולל סטרואידים בשאיפה/בטא₂-אגוניסטים ארוכי טווח (ICS/LABA), כ-5–10% מהמטופלים מתקדמים לאסתמה חמורה עם תסמינים מתמשכים, תפקוד ריאות לקוי והחמרות חוזרות3. נטל המחלה המשיך לגדול בסין, שם אסתמה אלרגית מהווה את רוב המקרים החמורים4.
Omalizumab, נוגדן מונוקלונלי רקומיננטי אנושי נגד immunoglobulin E (IgE), נמצא בשימוש נרחב לטיפול באסתמה אלרגית שקשה לשלוט בה, והוכח כי הוא מפחית ביעילות את תדירות ההחמרות החריפות ומשפר את השליטה בתסמינים5. עם זאת, נתונים מהעולם האמיתי מצביעים על כך שאסתמה אלרגית מלווה לעיתים קרובות בעלייה במספר סממנים ביולוגיים, וסוכנים ביולוגיים המכוונים למסלול IgE יחיד עשויים שלא להספיק להשגת שליטה מקיפה במחלה. למרות טיפול הולם, חלק ניכר מהמטופלים עדיין חווים דלקת שאריתיות של דרכי הנשימה או החלמה חלקית בלבד של התסמינים6. פער טיפולי זה מדגיש את הצורך לבחון אסטרטגיות טיפוליות משלימות הפועלות מעבר למסלול המתווך על ידי IgE7.
בין הטיפולים החיצוניים ברפואה סינית מסורתית (TCM), נעשה שימוש קליני במריחת פלסטר על נקודות דיקור למשך עשורים רבים לטיפול במחלות נשימתיות כרוניות8. דיווחים קליניים אחרונים על פלסטר sanfu מצביעים על הפחתה בתדירות התסמינים ושיפור ביציבות המחלה במטופלים עם אסתמה ברונכיאלית9. מחקרים קליניים וניסוייםים העלו כי טיפול בפלסטר על נקודות דיקור עשוי להשפיע על האיזון החיסוני, כולל תתי-אוכלוסיות של T-lymphocytes ומסמנים אחרים של חסינות אדפטיבית, ובכך להוות השלמה לטיפול אנטי-IgE10. מחקרים מכניסטיים מעידים כי פורמולציות צמחית על נקודות דיקור עשויות להחליש את סיגנל הציטוקינים הקשורים ל-Th211 או לדכא את הפעלת התאים הלימפואידיים המולדים מקבוצה 2 (ILC2)12. ראיות חדשות מצביעות על כך שמריחה על נקודות דיקור עשויה לספק יתרונות נלווים במחלות דרכי נשימה כרוניות על ידי ויסות תגובות דלקתיות וחיסוניות, דבר שעורר עניין בשימוש בה כאסטרטגיה משלימה לניהול אסתמה13. מטא-אנליזה רשתית תומכת עוד יותר בתועלת התסמינית של התערבויות הקשורות לדיקור באסתמה14. ראיות מהפרעות נשימתיות אחרות מצביעות עוד כי טיפול בפלסטר על נקודות דיקור עשוי לתרום לשיפורים בתפקוד הנשימתי תחת תנאים מסוימים15. עם זאת, הערכה אינטגרטיבית של פלסטר על נקודות דיקור בשילוב עם טיפול ביולוגי נותרה נדירה16. לכן, ניסוי אקראי זה בדק האם הוספת טיפול סטנדרטי בפלסטר על נקודות דיקור ל-omalizumab מביאה לשיפורים נוספים בשליטה בתסמינים, במסמני ביו-דלקתיים מסוג 2, בתפקוד הריאות ובפרמטרים חיסוניים במבוגרים עם אסתמה אלרגית חמורה.
פרוטוקול
הצהרת אתיקה
פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים בצ'נגדו לרפואה משולבת של רפואה סינית מסורתית ומערבית (מספר אישור 2024KT019). הניסוי נערך בהתאם להצהרת הלסינקי. הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל המשתתפים. כל החומרים שנעשה בהם שימוש במחקר זה מפורטים בטבלת החומרים.
מבנה המחקר ומשתתפים
זהו ניסוי פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, בעל קבוצות מקבילות ובמרכז בודד, שנערך בין יוני 2024 לדצמבר 2024. בניסוי השתתפו חולים זכאים עם אסתמה אלרגית חמורה. האבחנה וחומרת המחלה נקבעו על פי הנחיות לאומיות ובינלאומיות לאסתמה1,17. קריטריוני ההכללה וההחרגה היו כדלקמן:
קריטריונים להכללה
המשתתפים הזכאים היו מבוגרים בגילאי 18–65 עם אבחנה רפואית של אסטמה אלרגית חמורה, שהפגינו תסמינים טיפוסיים, כולל צפצופים, קוצר נשימה, תחושת לחץ בחזה ושיעול. הגבלה משתנה של זרימת האוויר אובחנה באמצעות ספירומטריה, ורגישות אלרגית תועדה באמצעות בדיקת דקירה חיובית בעור או רמות גבוהות של IgE ספציפי לאלרגנים בסרום. כל המשתתפים קיבלו מינון יציב של בינוני עד גבוה של קורטיקוסטרואידים בשאיפה/Long-acting β₂משטר טיפולי של אגוניסט-$\beta_2$ (ICS/LABA) למשך 3 חודשים לפחות, ורמות ה-IgE הכוללות בסרום של כל המשתתפים היו בטווח המינון המאושר עבור omalizumab.
קריטריוני החרגה
משתתפים הוצאו מהמחקר אם קיבלו טיפול ביולוגי כלשהו, כולל חומרים אנטי-IgE, אנטי-interleukin-5 (IL-5)/קולטן IL-5, או חומרים אנטי-interleukin-4 receptor α (IL-4Rα), במהלך 12 החודשים האחרונים; אם נדרשו לטיפול תחזוקה בקורטיקוסטרואידים דרך הפה; או אם חוו החמרה חריפה של אסתמה ב-4 השבועות שקדמו למחקר. קריטריוני החרגה נוספים כללו היסטוריה של עישון, הריון או הנקה, מחלה כבדית, כלית או קרדיווסקולרית חמורה, מחלות עור באתרי נקודות הדיקור המיועדות, או רגישות ידועה לאחד מרכיבי הצמחים.
גודל מדגם
גודל המדגם חושב על בסיס התוצאה הראשונית, השינוי במדד Asthma Control Test (ACT) מקו הבסיס ועד לשבוע 16. בהנחה של הפרש בין-קבוצתי בעל משמעות קלינית של 2.5 נקודות וסטיית תקן (SD) של 3.0 (הנגזרת מנתוני פיילוט קודמים6,7,14), עם ערך alpha דו-צדדי של 0.05 ועוצמה של 80%, נדרשו 23 משתתפים לכל קבוצה. כדי להגדיר מראש שיעור נשירה צפוי של כ-15%, נדרש גיוס של 26 משתתפים לכל קבוצה, מה שהביא לגודל מדגם כולל של 52.
רנדומיזציה וחלוקה לקבוצות
רצף אקראי פשוט (1:1) שהופק במחשב הוכן על ידי חבר צוות עצמאי (YT), שלא היה מעורב בגיוס, בביצוע ההתערבות או בהערכה. ההקצאה הוסתרה במעטפות אטומות, חתומות ומסומנות במספרים סידוריים (SNOSE). לאחר אישור העמידה בקריטריונים והסכמה, חבר צוות שני (YY) פתח את המעטפה הבאה ושייך את המשתתף אליה. בשל אופיו הוויזואלי והממשי של יישום פלסטר על נקודות דיקור, סינוור של משתתפים וקלינאים לא היה אפשרי. גם מעריכי התוצאות ואנליסטים של הנתונים לא היו מסונוורים. היעדר הסינוור והביקורת הבדימה (sham-control) מוכרים כמגבלה ונידונים בפרק הדיון.
רקע וטיפול נלווה
במהלך תקופת ההתערבות שנמשכה 16 שבועות, כל המשתתפים שמרו על טיפול רקע קבוע לאסתמה שכלל שאיפה סדירה של budesonide/formoterol (במינון 320/9 μg, שאיפה אחת פעמיים ביום). עבור התפרצויות חריפות, כל המשתתפים הורשו להשתמש באותה פורמולציה של budesonide/formoterol (במינון 320/9 μg) כתרופת הצלה לפי הצורך, עד למקסימום של 8 שאיפות ליום, וכל שימוש תועד בקפידה. השימוש ב-Montelukast (במינון 10 mg פעם ביום) הותר כתרופה נלווית, והשימוש בה נשאר יציב מקו הבסיס ולאורך כל תקופת המעקב. לאף אחד מהמשתתפים לא היה היסטוריה של שימוש בסוכנים ביולוגים ב-12 החודשים שקדמו למחקר, לא היה שימוש בסטרואידים קורטיקוסטרואידים דרך הפה ב-4 השבועות שקדמו להרשמה למחקר, ולא בוצעו שינויים במשטר הטיפול הבסיסי לאסתמה במהלך תקופת הניסוי שנמשכה 16 שבועות.
מתן Omalizumab
Omalizumab הוכנסה תת-עורית לכל המשתתפים. המינון (75–600 mg למנה, מחולק ל-1–4 הזרקות לפי הצורך) ומרווחי המתן בין המנות (כל 2 או 4 שבועות) נקבעו על סמך רמת ה-IgE הכוללת בסרום בבסיס המדגם ומשקל הגוף, בהתאם לטבלת המינונים המאושרת למבוגרים ולבני נוער (גיל 12 ומעלה), לפי סימון המוצר. המינון המקסימלי המומלץ היה 600 mg כל שבועיים. משתתפים שרמות ה-IgE או משקלם בבסיס המדגם חרגו מהטווחים המאושרים בטבלה הוצאו מהמחקר. ההזרקות בוצעו על ידי אחיות מוסמכות ייעודיות לשריר הדלתואיד הצידי (בחלופין בין הזרועות). המשתתפים היו תחת השגחה במשך לפחות 2 h לאחר המנה הראשונה, ובמשך 30 min לאחר כל מנה עוקבת. במקרה של פספוס מנה, ניתן להחדירה במינון המקורי בתוך 3 ימים מהמועד שנקבע. כל עיכוב העולה על 3 ימים מחייב סקירה והערכה על ידי רופא המחקר.
הכנת מדבקת נקודת הדיקור
הפורמולציה הצמחית התבססה על המרשם הקלאסי Bai-Jie-Zi-Gao (משחת זרעי חרדל לבן). הנוסחה כללה ארבעה רכיבים צמחיים במפרטים הבאים: Asarum heterotropoides var. mandshuricum, המוכר נפוץ כ-Xi Xin, שימש בצורת שורש וקנה שורש במינון של 10 g. Euphorbia kansui, המוכר כ-Gan Sui, נכלל כחומר שורש במינון של 10 g. Sinapis alba L., המכונה Bai Jie Zi (זרעי חרדל לבן), הוקפץ במחבת ושימש כחומר זרעים במינון של 20 g. Corydalis yanhusuo W.T. Wang, המוכר כ-Yan Hu Suo, נכלל כחומר פקעת במינון של 20 g. כל החומרים הצמחיים הושגו מספק יחיד המוסמך לפי כללי תבניות ייצור נאותות (Good Manufacturing Practice) ואומתו על ידי רוקח מוסמך לרפואה סינית מסורתית בהתאם לפרמקופיאה של הרפובליקה העממית של סין (מהדורת 2020). דגימות ייחוס (Voucher specimens) נשמרו לצורך התייחסות.
כל צמחי המרפא נרכשו מספק יחיד בעל הסמכת GMP ואושרו על ידי רוקח TCM מוסמך בהתאם לפרמאקופאה של הרפובליקה העממית של סין (מהדורה 2020). דגימות תיעוד (Voucher specimens) נשמרו. כל סדרה נטחנה לאבקה דקה (< 100 mesh, ~150 µm) תחת לחות מבוקרת. שורש ג'ינג'ר טרי (Zingiber officinale Roscoe) נשטף, קולף ונסחט; המיץ סונן דרך גזה סטרילית ובשימוש תוך 4 h. האבקה ומיץ הג'ינג'ר עורבבו ביחס של 1 g אבקה: 1 mL מיץ ליצירת משחה הומוגנית בעלת צמיגות מתונה. כ-1.5 g של משחה לכל נקודת דיקור (≈10 g סה"כ למפגש) נמרחו באופן אחיד על מדבקות דביקות חד-פעמיות (60 × 70 mm) לעובי של 2 mm, כפי שאישרו במכשיר מדידת עובי מכויל. המדבקות אוחסנו ב-4 °C, מוגנות מאור, ונעשה בהן שימוש תוך 8 h מהכנתן.
הליך יישום נקודות דיקור
נקודות דיקור נבחרו בהתאם למיקומי נקודות הדיקור הסטנדרטיים של ארגון הבריאות העולמי (WHO) באזור הפסיפי המערבי18. הנקודות שבהן נעשה שימוש היו Feishu דו-צדדי (BL13), Dingchuan דו-צדדי (EX-B1), Fengmen דו-צדדי (BL12), Zhongfu דו-צדדי (LU1), ונקודות קו האמצע Tanzhong (CV17) ו-Tiantu (CV22). תרשים של מיקומי נקודות הדיקור מוצג ב-איור 1A–B. כל היישומים בוצעו על ידי מטפל מוסמך ברפואה סינית מסורתית (TCM) בעל ניסיון קליני של ≥5 שנים. המשתתפים ישבו זקופים כאשר גבם חשוף. העור בכל נקודת דיקור נוקה בעזרת 75% ethanol והושאר להתייבש. המדבקות הוחלו בין השעות 09:00 ל-11:00 כדי להתאימה למחזוריות הדיינמית (circadian) ולתזמון המסורתי של טיפולי דיקור. המפגשים נערכו שלוש פעמים בשבוע (שני/רביעי/שישי) במשך 16 שבועות רצופים. המדבקות הושארו עד שהמשתתף דיווח על חמימות מקומית או סומק קל, בדרך כלל תוך 1–2 h. הקריטריונים האובייקטיביים להסרת המדבקה היו: אריתמה מקומית; תחושת עקיצה או צריבה שדווחה על ידי המשתתף; או זמן של 2 h, לפי whichever occurred first (איור 1C).
ניטור בטיחות של מדבקת נקודת דיקור
בדיקת סבילות של העור בוצעה לפני המפגש הראשון על ידי הנחת כמות קטנה של המשחה שהוכנה על החלק הפנימי של האמה למשך 30 min; משתתפים שהפגינו תגובות מקומיות בולטות הוצאו מהמחקר. התוויות נגד כללו היריון, עור פצוע או דלקתי באתרי ההנחה, דלקת עור אטופית חמורה ואלרגיה ידועה לאחד מרכיבי הפורמולציה. מדבקה נחשבה ככזו שהתנתקה מוקדם אם השתחררה תוך 30 min מההנחה; במקרים אלו, המדבקה הונחה מחדש פעם אחת במידה והעור היה שלם. תגובות עור מקומיות דורגו בסולם בעל ארבע רמות: דרגה 1, אריתמה חולפת או גרד הנפתרים בתוך <2 h; דרגה 2, אריתמה מתמשכת הנמשכת >2 h ללא שלפוחיות; דרגה 3, שלפוחיות קטנות (<5 mm) או תחושת צריבה מתונה; דרגה 4, שלפוחיות גדולות, כיבויים או תסמינים אלרגיים מערכתיים. תגובות בדרגה 1 טופלו באמצעות מעקב; דרגה 2 טופלה על ידי השהיית המפגש הבא וטיפול מקומי; תגובות בדרגות 3–4 הובילו להערכה על ידי רופא המחקר, טיפול והפסקה של הפרוטוקול בהתאם להנחיות. אירועים חריגים נאספו דרך אתרי הטיפול, ביקורים מתוכננים, מעקב טלפוני ויומני משתתפים. כל אירוע דורג לפי חומרה (קלה/בינונית/חמורה), משך, הפעולה שננקטה וקשרו להתערבות במחקר (לא קשור, לא סביר, ייתכן, סביר, קשור בוודאות), והוערך על ידי חוקר בלתי תלוי באמצעות קריטריונים שהוגדרו מראש.
הערכת תוצאות
ההערכות בוצעו בנקודת ההתחלה (שבוע 0), בשבוע 8 ובשבוע 16. הגרה של אסמה הוגדרה כהחמרה חריפה של צפצוף, קוצר נשימה (dyspnea), שיעול או תחושת מחנק בחזה, אשר חרגה מהשונות היומיומית הרגילה של המטופל ודרשה הגברת מינון התרופות לאסמה. כדי למזער השפעות מבלבלות הנובעות מטיפולי הצלה שונים, כל המשתתפים השתמשו בבודסוניד/פורמוטרול (320/9 μg) לפי הצורך כתרופת הצלה לאורך כל המחקר, וכל אירוע הגרה והשאיפות התואמות לו תועדו בקפידה. כמות השימוש בתרופת ההצלה חושבה כ מספר השאיפות הכולל של בודסוניד/פורמוטרול (320/9 μg) שנלקחו לפי הצורך במהלך 8 השבועות שקדמו לכל ביקור במחקר.
המחקר השתמש בשני מדדי תוצאה ראשוניים משותפים כדי להעריך את יעילות הטיפול. הראשון היה ציון מבחן השליטה באסמה (ACT)19, כלי מתוקף המבוסס על דיווח מטופלים שמעריך את השליטה באסמה במהלך ארבעת השבועות שקדמו לבדיקה. מדד התוצאה הראשוני המשותף השני היה ציון תסמיני הרפואה הסינית המסורתית (TCM), המעריך ארבעה תסמיני נשימה עיקריים: שיעול, הגבלה של ליחה (expectoration), צפצופים וקוצר נשימה (dyspnea). כל תסמין מקבל ציון על סולם של 0 עד 3, מה שיוצר ציון כולל הנע בין 0 ל-12, כאשר ציונים גבוהים יותר מעידים על חומרת תסמינים רבה יותר. קריטריוני ניקוד מפורטים מופיעים בטבלת הנספח.
תוצאות משניות כללו מספר תחומי הערכה של אסמה. איכות החיים הוערכה באמצעות שאלון איכות החיים המקוצר של אסמה (mini-AQLQ)20, כלי מדידה מתוקף הכולל 15 פריטים. תדירות השימוש בתרופות הצלה, שהוגדרה כמספר השאיפות של budesonide/formoterol לפי הצורך, תועדה באופן שיטתי. סמנים ביולוגיים של דלקת מסוג 2 כללו ספירת eosinophils בדם פריפריאלי וריכוז חנקן חנקני נשף סיעופי (FeNO). תפקוד ריאתי הוערך באופן מקיף באמצעות מספר פרמטרים: נפח נשיפה מאולץ בשנייה אחת (FEV1), אחוז ה-FEV₁ החזוי (FEV1% predicted), היחס בין נפח נשיפה מאולץ בשנייה אחת לנפח חיוני מאולץ (FEV1/FVC), ושיא זרימת נשיפה (PEF). מצב אימונולוגי הוערך על ידי מדידת האחוזים של לימפוציטים T מסוג CD4⁺ (CD4⁺%) ולימפוציטים T מסוג CD8⁺ (CD8⁺%), ויחס ה-CD4⁺/CD8⁺, באמצעות ציטומטריה של זרימה.
תוצאות בטיחות נוטרו לאורך תקופת המחקר וכללו הערכה של תגובות עור מקומיות באתרי יישום נקודות הדיקור, ניטור סימנים חיוניים ובדיקות מעבדה שגרתיות שכיסו פרמטרים של המטולוגיה ותפקודי כבד וכליות.
פרוצדורות טכניות
כל דגימות הדם, מדידות ה-FeNO והערכות תפקודי הריאות בוצעו בשעות הבוקר לאחר צום של לילה. דם ורידי נשאב על ידי פלבוטומיסטים מיומנים ועובד תוך 2 h במעבדה הקלינית של בית החולים, המוסמכת לפי התקן. מדידת FeNO בוצעה לפני הספירומטרייה כדי למנוע הפרעה למסלקי הנשימה, באמצעות אנליזר המבוסס על כימילומינסינציה בזרימת נשיפה של 50 mL/s. ממוצע של שתי מדידות מקובלות שההפרש ביניהן היה עד 10% נשמר לניתוח. כיול יומי ובדיקות NO סביבתי תועדו. הספירומטרייה בוצעה על ידי טכנולוגים מוסמכים לתפקודי ריאות בהתאם לתקני ATS/ERS, עם כיול יומי של נפח וזרימה. הוחלו קריטריוני קביעות וחזרתיות; התוצאה הטובה ביותר מתוך שלושה תמרוני נשימה מקובלים מבחינה טכנית נשמרה.
ניתוח סטטיסטי
הנתונים נותחו לפי עיקרון ה-intention-to-treat, ונתונים חסרים טופלו באמצעות השלמה מרובה (multiple imputation). משתנים רציפים מוצגים כממוצע±סטיית תקן (SD), ומשתנים קטגוריאליים כמספר (אחוז). משתנים רציפים בקו הבסיס הושוו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים, ומשתנים קטגוריאליים באמצעות מבחן חי-ריבוע או מבחן מדויק של פישר, לפי העניין. תוצאות רציפות חוזרות נותחו באמצעות מודלים ליניאריים של אפקטים מעורבים עם אפקטים קבועים עבור קבוצה, זמן ואינטראקציה של קבוצה-זמן. השוואות בין-קבוצתיות בשבוע 8 ובשבוע 16 בוצעו באמצעות מבחני t למדגמים בלתי תלויים, כאשר דווחו הפרשי ממוצעים, רווחי סמך של 95% ו-Cohen’s d. שימוש בתרופות הצלה נותח באמצעות רגרסיה בינומית שלילית ומוצג כיחסי שיעורי שכיחות (IRRs) עם 95% CIs. כל המבחנים היו דו-זנביים, וערך של p < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.
תוצאות
זרימת משתתפים ומעקב
סך הכל 64 חולים עברו סריקה; 56 עמדו בקריטריוני ההסתייגות והוקצו באופן רנדומלי ביחס של 1:1, כאשר 28 משתתפים הוקצו לכל קבוצה. במהלך המעקב, שני משתתפים מקבוצת הטיפול הפסיקו את ההתערבות לאחר שבוע 8 מסיבות אישיות. לפיכך, 54 משתתפים השלימו את המעקב בן 16 השבועות (26 בקבוצת הטיפול ו-28 בקבוצת הביקורת). כל המשתתפים שהוקצו רנדומלית נכללו בניתוח ה-ITT. זרימת המשתתפים מוצגת ב-איור 2. לא דווחו חריגות מהפרוטוקול במהלך המחקר. אף משתתף לא נזקק לשדרוג לטיפול סיסטמי בקורטיקוסטרואידים, לטיפול במיון או לאשפוז במהלך המעקב.
מאפייני בסיס
המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים הבסיסיים היו דומים באופן כללי בין שתי הקבוצות. לא נצפו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין הקבוצות במדד ACT, במדד התסמונת של TCM, ב-mini-AQLQ, בשימוש בתרופות הצלה, בסמנים ביולוגיים דלקתיים, בתפקוד ריאתי או במדדים חיסוניים בנקודת הבסיס (כל ה-p > 0.05). גם השימוש בתרופות רקע הקשורות לאסתמה היה מאוזן בין הקבוצות (טבלה 1)
נקודות סוף ראשוניות
נקודות הקצה הראשוניות שנקבעו מראש היו מדד ACT ומדד תסמונת TCM. שתי התוצאות השתפרו עם הזמן בשתי הקבוצות, כאשר שיפור רב יותר נראה בקבוצת הטיפול. ניתוחים אורכיים הראו השפעות זמן משמעותיות עבור שתי נקודות הקצה, ואינטראקציות משמעותיות בין הקבוצה לזמן הצביעו על דפוס שינוי חיובי יותר בקבוצת הטיפול. השוואות בין-קבוצתיות בשבוע 8 ובשבוע 16 היו עקביות עם ממצאים אלו, והראו שליטה טובה יותר באסמה ומדדי תסמונת TCM נמוכים יותר בקבוצת הטיפול. תוצאות מפורטות מוצגות בטבלאות 2 ו-3.
נקודות קצה משניות
מדד ה-Mini-AQLQ השתפר עם הזמן בשתי הקבוצות והיה גבוה יותר בקבוצת הטיפול. ההבדל בין הקבוצות לא היה מובהק בשבוע 8 אך הפך למובהק בשבוע 16. השימוש בתרופות הצלה נותח באמצעות רגרסיה בינומית שלילית. בהשוואה לקבוצת הביקורת, קבוצת הטיפול הראתה מספר נמוך יותר של שימושים בתרופות הצלה הן בשבוע 8 והן בשבוע 16, כאשר ההבדל בין הקבוצות הגיע למובהקות סטטיסטית בשבוע 16. אומדני מודל מפורטים מוצגים בטבלה 3.
ספירת האאוזינופילים פחתה עם הזמן בשתי הקבוצות, כאשר נרשמה ירידה גדולה יותר בקבוצת הטיפול, בעוד שערכי ה-FeNO השתפרו עם הזמן ללא הבדל מובהק בין הקבוצות. מבין מדדי תפקודי הריאה, כל הפרמטרים השתפרו עם הזמן, אך רק ה-FEV1/FVC הראה אינטראקציה מובהקת בין הקבוצות לזמן. רוב ההשוואות בין הקבוצות במדדי תפקודי ריאה קונבנציונליים לא היו מובהקות סטטיסטית, אם כי ה-PEF היה גבוה יותר בקבוצת הטיפול בשבוע 16. תוצאות אורך וחתך מלאות מוצגות ב-טבלאות 2 ו-3. גם הפרמטרים החיסוניים העדיפו את קבוצת הטיפול. CD4 (%) ויחס CD4/CD8 עלו באופן בולט יותר בקבוצת הטיפול, בעוד ש-CD8 (%) נשאר נמוך יותר באופן כללי. ממצאים אלו מצביעים על פרופיל ויסות חיסוני נוח יותר עם טיפול משלים במדבקות נקודות דיקור. אומדנים מפורטים מסוכמים ב-טבלאות 2 ו-3.
אירועים חריגים
המשטר המשולב נסבל באופן כללי היטב. בקבוצת הניסוי, 2 משתתפים (2/26, 7.7%) חוו תגובות עוריות מקומיות מדרגה 1 (אריתמה קלה וחולפת וגרד) שחלפו באופן ספונטני תוך 2 h; אף מדבקה לא הופסקה עקב אירועים אלה. לא התרחשו תגובות עוריות מדרגה 2–4. לא התרחשו אירועים חריגים מערכתיים, אירועים חריגים חמורים או הפסקות טיפול הקשורות לטיפול באף אחת מהקבוצות. בדיקות המטולוגיה שגרתיות ובדיקות תפקודי כבד/כליות בקו הבסיס ובשבוע 16 נותרו בטווח הרפרנס הנורמלי עבור כל המשתתפים בשתי הקבוצות, ללא שינוי משמעותי מבחינה קלינית. סיכום של תוצאות הבטיחות מוצג ב-Table 4.
זמינות נתונים:
נתונים ברמת המטופל ללא פרסומות מזהות, כולל מאפייני בסיס, כל מדדי התוצאה הראשוניים והמשניים בכל נקודת זמן, ורישומי תופעות לוואי, הופקדו ב-Zenodo, מאגר ציבורי בגישה פתוחה, והם זמינים באופן חופשי בכתובת:
https://doi.org/10.5281/zenodo.21436878
איור 1: מיקומי נקודות דיקור והחלה של מדבקות דיקור. (A) נקודות דיקור. עובד על פי ה- Chinese dictionary of acupuncture and moxibustion21. ספר זה פורסם במשותף על ידי Phoenix Publishing and Media Group ו-Jiangsu Science and Technology Press בשנת 2010, בעריכתם של Gao Xinzhu ו-Hu Ling. נעשה שימוש ב-Microsoft PowerPoint כדי להוסיף הערות בולטות לתמונה הסרוקה לצורך בהירות. תרשים זה מראה את מיקומו של Tiantu (CV22) בגומחה על-הסטרנלית (suprasternal fossa). Zhongfu (LU1) בחלק העליון של החזה. Tanshong (CV17) בגובה מרכז הסטרנום. (B) מיקומים אנטומיים של Feishu (BL13), Fengmen (BL12), Dingchuan (Extra) בחלק העליון של הגב. (C) הצורה הספציפית של מדבקת הדיקור ששימשה במחקר זה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: תרשים זרימה של גיוס המטופלים והמעקב אחריהם. מתוך 64 מטופלים שנבחנו להתאמה, 8 הוצאו מהמחקר (5 לא עמדו בקריטריוני ההכללה; 3 סירבו להשתתף). 56 המשתתפים כשירים שנותרו חולקו באופן אקראי ביחס של 1:1 לקבוצה הניסויית (omalizumab בתוספת פלסטר לאקופונקטורה, n = 28) או לקבוצת הביקורת (omalizumab בלבד, n = 28). שני משתתפים מהקבוצה הניסויית פרשו מהמחקר במהלך המעקב מסיבות אישיות. כל 56 המשתתפים שהוקצאו רנדומלית נכללו בניתוח ה-intention-to-treat (ITT) (קבוצה ניסויית, n = 28; קבוצת ביקורת, n = 28). אנא לחצו כאן להצגת גרסה מוגדלת של איור זה.
| מדדי בסיס | קבוצת ניסוי (n = 28) | קבוצת ביקורת (n = 28) | סטטיסטיקה | ערך p |
| מגדר (זכר/נקבה) | 15/13 | 15/13 | - | 0.89 |
| גיל (שנים, x̄ ± s) | 44.23 ± 3.29 | 44.29 ± 2.75 | 0.13 | 0.89 |
| שימוש ב-Montelukast, n (%) | 11 /28(39.3) | 10 /28(35.7) | - | 0.80 |
| ציון ACT (x̄ ± s) | 18.32 ± 3.04 | 19.54 ± 1.45 | -1.90 | 0.06 |
| ציון תסמונת TCM (x̄ ± s) | 22.11 ± 5.68 | 22.18 ± 5.18 | -0.04 | 0.96 |
| שימוש בתרופות הצלה (פעמים, x̄ ± s) | 4.57 ± 3.80 | 4.50 ± 3.20 | 0.03 | 0.97 |
| ציון Mini-AQLQ (x̄ ± s) | 54.14 ± 14.00 | 51.21 ± 10.11 | 0.89 | 0.37 |
| EOS בדם פריפרי (cells/μL, x̄ ± s) | 251.82 ± 138.30 | 244.61 ± 138.29 | 0.19 | 0.84 |
| FeNO (ppb, x̄ ± s) | 48.00 ± 35.08 | 47.67 ± 37.17 | 0.03 | 0.97 |
| FEV1 (L, x̄ ± s) | 1.76 ± 0.88 | 1.74 ± 0.54 | 0.08 | 0.94 |
| FEV1% (x̄ ± s) | 57.64 ± 19.21 | 56.44 ± 15.38 | 0.25 | 0.79 |
| FEV1/FVC (x̄ ± s) | 62.22 ± 13.98 | 55.25 ± 14.15 | 1.85 | 0.06 |
| PEF (L/s, x̄ ± s) | 4.06 ± 2.35 | 3.59 ± 1.43 | 0.90 | 0.37 |
| CD4+ (%) (x̄ ± s) | 39.65 ± 6.07 | 40.23 ± 4.24 | -0.41 | 0.68 |
| CD8+(%) (x̄ ± s) | 38.72 ± 8.97 | 40.36 ± 8.16 | -0.71 | 0.47 |
| CD4+/CD8+(x̄ ± s) | 1.08 ± 0.32 | 1.04 ± 0.28 | 0.50 | 0.61 |
טבלה 1: מאפיינים דמוגרפיים, קליניים ומאפייני תרופות בקו הבסיס של משתתפי המחקר. הנתונים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או n (%), לפי העניין. שתי הקבוצות היו תואמות היטב בקו הבסיס בכל הפרמטרים שנבחנו, כולל מאפיינים דמוגרפיים, ציוני בקרת אסתמה, איכות חיים, שימוש בתרופות הצלה, סמנים ביולוגיים לדלקת מסוג 2, מדדי תפקוד ריאתי ותתי-אוכלוסיות של T-lymphocyte פריפריים. השוואות בין-קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים, מבחן חי-ריבוע או מבחן מדויק של פישר, לפי העניין; לא נצפו הבדלים מובהקים סטטיסטית (כל ה-p > 0.05).
| תוצאה | אפקט קבוצתי | השפעת הזמן | קבוצה × אינטראקציית זמן |
| ציון ACT | F = 3.086, p = 0.084 | F = 128.269, p < 0.001 | F = 17.849, p < 0.001 |
| מדד תסמונת TCM | F = 4.008, p = 0.049 | F = 89.299, p < 0.001 | F = 5.033, p = 0.019 |
| ציון Mini-AQLQ | F = 5.530, p = 0.022 | F = 61.598, p < 0.001 | F = 2.427, p = 0.098 |
| EOS בדם פריפרי (תאים/μL) | F = 0.877, p = 0.352 | F = 15.696, p < 0.001 | F = 3.495, p = 0.030 |
| FENO (ppb) | F = 0.341, p = 0.561 | F = 12.022, p < 0.001 | F = 0.650, p = 0.522 |
| נפח נשיפה בכוח בשנייה הראשונה (FEV1) | F = 0.066, p = 0.798 | F = 11.220, p < 0.001 | F = 0.112, p = 0.894 |
| FEV1% | F = 0.044, p = 0.835 | F = 9.408, p < 0.001 | F = 0.017, p = 0.983 |
| FEV1/FVC | F = 2.106, p = 0.152 | F = 185.451, p < 0.001 | F = 12.120, p < 0.001 |
| PEF | F = 1.810, p = 0.183 | F = 15.028, p < 0.001 | F = 1.184, p = 0.306 |
| CD4+ | F = 10.177, p = 0.002 | F = 332.565, p < 0.001 | F = 20.630, p < 0.001 |
| CD8+ | F = 4.912, p = 0.030 | F = 93.336, p < 0.001 | F = 1.989, p = 0.178 |
| CD4+/CD8+ יחס | F = 14.236, p < 0.001 | F = 236.039, p < 0.001 | F = 17.576, p < 0.001 |
טבלה 2: ניתוח אורך של תוצאים ראשוניים ומשניים. תוצאים רציפים חוזרים נותחו באמצעות מודלים לינאריים של אפקטים מעורבים עם אפקטים קבועים עבור קבוצה, זמן ואינטראקציה של קבוצה-זמן. מוצגים ערכי F וערכי p תואמים. שימוש בתרופות הצלה נותח בנפרד באמצעות רגרסיה בינומית שלילית ולכן אינו כלול בטבלה זו.
| תוצאה | נקודת זמן | הפרש ממוצע/IRR | 95% CI | ערך p | Cohen'd |
| ציון ACT | שבוע 8 | 1.64 | 0.397 עד 2.889 | 0.01 | 0.71 |
| שבוע 16 | 2.44 | 0.774 עד 4.105 | 0.00 | 0.80 | |
| ציון תסמונת TCM | שבוע 8 | -2.32 | -4.699 עד -0.086 | 0.04 | -0.55 |
| שבוע 16 | -2.32 | -4.616 עד -0.027 | 0.04 | -0.54 | |
| ציון Mini-AQLQ | שבוע 8 | 6.89 | -0.538 עד 14.324 | 0.06 | 0.49 |
| שבוע 16 | 11.69 | 3.873 עד 19.523 | 0.00 | 0.81 | |
| שימוש בתרופת הצלה | שבוע 8 | IRR = 0.579 | 0.305 עד 1.100 | 0.09 | - |
| שבוע 16 | IRR = 0.0.435 | 0.205 עד 0.926 | 0.03 | - | |
| EOS בדם פריפרי (cells/μL) | שבוע 8 | -16.50 | -85.876 עד 52.876 | 0.63 | -0.13 |
| שבוע 16 | -68.07 | -118.633 עד -17.516 | 0.01 | -0.73 | |
| FENO | שבוע 8 | -3.98 | -20.873 עד 13.087 | 0.64 | -0.12 |
| שבוע 16 | -7.22 | -19.805 עד 5.360 | 0.25 | -0.32 | |
| FEV1 (L) | שבוע 8 | 0.03 | -0.346 עד 0.408 | 0.87 | 0.04 |
| שבוע 16 | 0.10 | -0.295 עד 0.502 | 0.60 | 0.14 | |
| FEV1% | שבוע 8 | 0.50 | -8.225 עד 9.229 | 0.90 | 0.03 |
| שבוע 16 | 1.52 | -7.375 עד 10.424 | 0.73 | 0.10 | |
| FEV1/FVC | שבוע 8 | 6.65 | -0.481 עד 13.787 | 0.06 | 0.50 |
| שבוע 16 | 2.18 | -5.188 עד 9.551 | 0.55 | 0.16 | |
| PEF (L/s) | שבוע 8 | 0.36 | -0.590 עד 1.311 | 0.44 | 0.20 |
| שבוע 16 | 1.06 | 0.114 עד 2.015 | 0.02 | 0.62 | |
| CD4+ | שבוע 8 | 5.43 | 2.295 עד 8.569 | 0.00 | 0.93 |
| שבוע 16 | 7.92 | 4.765 עד 11.084 | <0.001 | 1.37 | |
| CD8+ | שבוע 8 | -4.39 | -8.166 עד -0.630 | 0.02 | -0.63 |
| שבוע 16 | -4.58 | -7.538 עד -1.628 | 0.00 | -0.84 | |
| יחס CD4+/CD8+ | שבוע 8 | 0.38 | 0.164 עד 0.599 | 0.00 | 0.94 |
| שבוע 16 | 0.62 | 0.352 עד 0.903 | <0.001 | 1.24 |
טבלה 3: השוואות בין-קבוצתיות של מדדי תוצאה בשבוע 8 ובשבוע 16. עבור תוצאות רציפות, הנתונים מוצגים כהפרשי ממוצעים, רווחי סמך של 95%, ערכי p, ו-Cohen’s d. השימוש בתרופות הצלה נותח באמצעות רגרסיה בינומית שלילית ומוצג כיחסי שיעור השכיחות (IRRs) עם רווחי סמך של 95% וערכי P.
| קטגוריה | ניסויי (n = 28) | ביקורת (n = 28) | חומרת התסמינים | משך זמן טיפוסי | קשר לטיפול |
| אריתמה מקומית | 2 | 0 | קלה | ≤24 h | קשור (פלסטר) |
| נפיחות מקומית | 1 | 0 | קלה | ≤24 h | קשור (פלסטר) |
| גרד בעור | 1 | 0 | קל | ≤48 h | ייתכן שקשור (פלסטר) |
| אירועים חריגים מערכתיים | 0 | 0 | - | - | - |
| שינויים מעבדתיים רלוונטיים מבחינה קלינית | 0 | 0 | - | - | - |
| אירועים חריגים חמורים | 0 | 0 | - | - | - |
טבלה 4: אירועים חריגים. אירועים חריגים תועדו באמצעות ביקורים מתוכננים במרפאה, מעקב טלפוני ויומני משתתפים. בסך הכל נצפו ארבע תגובות עור מקומיות קלות אך ורק בקבוצת הניסוי: אריתמה מקומית (n = 2), נפיחות מקומית (n = 1), וגרד בעור (n = 1), שכולן חלפו באופן ספונטני תוך 48 h ונחשבו כקשורות או שייתכן שהן קשורות להחלת מדבקות על נקודות דיקור. לא התרחשו אירועים חריגים סיסטמיים, חריגות מעבדתיות רלוונטיות מבחינה קלינית, או אירועים חריגים חמורים באף אחת מהקבוצות.
טבלה משלימה 1: סולם דירוג תסמונות של רפואה סינית מסורתית (TCM). סולם זה מעריך חמישה תסמינים נשימתיים (צפצוף, שיעול, תחושת לחץ ומלאות בחזה, ייצור ליחה וקוצר נשימה), כאשר כל אחד מדורג על סולם חומרה בעל 4 רמות (אין = 0, קל = 2, בינוני = 4, חמור = 6 נקודות), מה שנותן ציון תסמינים כולל שנע בין 0 ל-30. ציונים גבוהים יותר מעידים על חומרה רבה יותר של התסמינים. ביטויי לשון ודופק תועדו בנפרד כתצפיות קטגוריאליות. הסולם הוחל בנקודת הבסיס ובכל הערכת מעקב.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
דיון
ניסוי מבוקר אקראי זה העריך האם יישום מדבקות בנקודות דיקור יכול לספק תועלת נוספת כאשר הוא מתווסף לטיפול ב-omalizumab במבוגרים עם אסתמה אלרגית חמורה. הממצאים העיקריים היו כי הטיפול המשולב היה קשור לשיפור רב יותר בבקרת האסתמה, בנטל התסמינים לפי TCM, בשימוש בתרופות להקלה, במדדי דלקת אאוזינופילית ובפרופילים חיסוניים של תאי T פריפריאליים בהשוואה ל-omalizumab לבדו. לעומת זאת, פרמטרים ספירומטריים קונבנציונליים הראו שיפור משמעותי לאורך זמן בשתי הקבוצות, אך רוב ההבדלים בין הקבוצות בתפקוד הריאות לא היו מובהקים סטטיסטית. ממצאים אלו מרמזים כי במהלך תקופת הטיפול בת 16 השבועות, טיפול במדבקות בנקודות דיקור עשוי להעניק יתרונות נוספים בבקרת התסמינים ובמודולציה אימונו-דלקתית, בעוד שלא נצפתה תועלת ניכרת בתפקוד הריאתי.
המחקר הנוכחי מקדם את התחום על ידי אספקת ראיות קליניות מבוקרות לגבי שילוב של טיפול חיצוני ברפואה סינית מסורתית (TCM) עם ביולוגיים מודרניים למודולציה של דלקת מערכתית מסוג 2 ווויסורגולציה חיסונית. למרות ש-omalizumab מכוון ביעילות למסלולים המתווכים על ידי IgE, דלקת 잔שרית בדרכי הנשימה ותסמינים רלוונטיים מבחינה קלינית נשארים לעיתים קרובות למרות טיפול בהתאם להנחיות1,5,22. ההפחתות המוגברות שנצפו בדלקת אאוזינופילית והיחס המוגבר של CD4⁺/CD8⁺ בקבוצה המשולבת עולים בקנה אחד עם מחקרי מנגנון קודמים המצביעים על כך שטיפולים חיצוניים ב-TCM עשויים להפעיל השפעות אימונומודולטוריות מעבר להקלה בתסמינים, פוטנציאלית באמצעות צירים נוירו-אימוניים ופארמקולוגיה רב-מטרתית23,24. מחקר קליני קודם בחולים עם אסתמה לא-חריפה העלה עוד כי טיפול בנקודות דיקור עשוי להשפיע על מערכת הרשת עצבית-אנדוקרינית-חיסונית, ובכך מספק מסגרת מנגנונית רחבה יותר להבנה כיצד גרייה עורית מקומית וחשיפה טרנסדרמלית לצמחים עשויים להתרגם להשפעות אימונולוגיות מערכתיות10. הדבר מרמז על נתיב חדש לאסטרטגיות משלימות המענות לצרכים שטרם סופקו באסתמה אלרגית חמורה.
בהשוואה למחקרים תצפיתיים ולסקירות סיסטמטיות קודמות שהדגימו יתרונות סימפטומטיים של טיפול במדבקות על נקודות דיקור באסמה8,9,13, המחקר הנוכחי משלב באופן חדשני תרופות ביולוגיות עם יישום על נקודות דיקור, ובכך מספק ראיות ראשוניות לבחינת גישות טיפוליות משולבות וחדשניות של רפואה סינית ומערבית עבור חולי אסמה קשה. דפוס הדיכוי של הסמנים הביולוגיים שנצפה במחקר הנוכחי תואם לאנדוטיפ של אסמה מסוג T2‑high, המאופיין בדלקת נשימתית אאוזינופילית, חסינות מוטה Th2 ורמות FeNO גבוהות, אשר עשויים להגיב באופן חלקי בלבד לטיפול ב-anti‑IgE לבדו25,26. נתונים אלו עשויים להרחיב את הספרות הקיימת על ידי אספקת ראיות קליניות ואימונולוגיות התומכות בגישות אינטגרטיביות המשלבות תרופות ביולוגיות מערביות עם טיפולים חיצוניים מסורתיים.
מחקרים פרה-קליניים קודמים סיפקו תמיכה להשפעות חסיניות (אימונו-רגולטוריות) סיסטמיות פוטנציאליות של טיפול במדבקות בנקודות דיקור. רכיבי צמחים מרכזיים בנוסחה הקלאסית—כולל allyl isothiocyanate ומרכיבים נדיפים המופקים מ- Sinapis alba ו- Asarum heterotropoides—הוכחו כבעלי יכולת לספיגה טרנסדרמלית ברמות רלוונטיות טיפולית הן במודלים אנושיים והן במודלים של בעלי חיים27,28,29. יתרה מכך, דלקת נוירוגנית המתווכת על ידי תעלות היונים TRPA1 ו-TRPV1, המובעות במידה גבוהה בעצבים תחושתיים בעור, מספקת קשר מנגנוני סביר שדרכו עשוי גירוי של נקודות דיקור להשפיע על החסינות הסיסטמית באמצעות נתיבים נוירו-אימוניים מרכזיים ולהשפיע על דלקת ריאתית30,31. מחקרים ניסויים בבעלי חיים הצביעו גם על כך שהתערבויות חיצוניות דומות המבוססות על צמחים יכולות להפחית דלקת בדרכי הנשימה המתווכת על ידי Th2 ו-ILC2, תוך הגברת פעילותם של תאי T רגולטוריים12. עם זאת, נתיבים מנגנוניים אלו נותרו בגדר השערה ודורשים תיקוף ישיר במחקרים בבני אדם.
בניגוד ליתרונות הברורים יותר שנצפו בשליטה בתסמינים, בסממנים דלקתיים ובתוצאות הקשורות למערכת החיסון, המחקר הנוכחי לא הדגים עליונות מובהקת בין הקבוצות במדדי תפקודי ריאות קונבנציונליים. פער זה עשוי לשקף את העובדה שמדדים ספירומטריים הם לעיתים פחות רגישים מתוצאות המדווחות על ידי המטופלים או מסממנים ביולוגיים דלקתיים במהלך מעקב קצר מועד, ובמיוחד באסתמה קשה עם טיפול רקע מתמשך. סקירות קודמות הצביעו על כך שהיתרונות של יישום נקודות דיקור באסתמה באים לידי ביטוי באופן עקבי יותר בשיפור התסמינים וביציבות המחלה מאשר במדדי תפקודי ריאות קונבנציונליים13. ממצאים אלו מרמזים כי כל תועלת לתפקודי הריאותים משימוש במדבקות דיקור באסתמה אלרגית קשה עשויה להיות קטנה יותר, מושהה, או קשה יותר לזיהוי בתוך תקופת טיפול של 16 שבועות.
על אף הרשמים התומכים, מערך המחקר הנוכחי אינו מאפשר הסקת מסקנות מכניסטיות מוחלטות. במחקר זה לא נמדדו פרמטרים פרמקוקינטיים, שחרור נוירופפטידים או פרופילים ספציפיים של ציטוקינים. בנוסף, לא ניתן לשלול לחלוטין השפעות של פלצבו וציפיות בשל עיצוב המחקר כניסוי פתוח (open‑label), שבו חסרות השוואות מול קבוצת ביקורת של טיפול דמה (sham‑control). יתרה מכך, תקופת המעקב הקצרה יחסית, שנמשכה 16 שבועות, מגבילה את היכולת להעריך את היעילות, הבטיחות וההיצמדות לטיפול לטווח ארוך.
הסברים חלופיים לתועלות שנצפו עשויים לכלול גירוי עורי לא ספציפי, שיפור באינטראקציה בין המטופל לספק השירות, או אפקטים מערכתיים של פלצבו, שכולם עשויים לתרום באופן חלקי לתוצאות החיוביות. יש צורך בניסויים עתידיים גדולים יותר, רב-מרכזיים, כפילחסיקים ובקרת דמה, עם הערכות מכניסטיות מורחבות — כולל מחקרי פרמקוקינטיקה טרנסדרמליים, פרופיל מקיף של cytokines/ILC והדמיה נוירו-אימונית — כדי להבהיר יותר את הנתיבים הסיבתיים ולתקף את התועלות הקליניות שנצפו כאן. שכיבה (stratification) לפי פנוטיפ דלקתי בבסיס (למשל, רמת eosinophil, מצב FeNO) תסייע גם היא בזיהוי תתי-קבוצות של מטופלים שסבירותם הגבוהה ביותר היא להפיק תועלת נוספת מטיפול שילוב זה.
לסיכום, מחקר זה מצביע באופן ראשוני על כך שטיפול במדבקות בנקודות דיקור בשילוב עם omalizumab עשוי לשפר את השליטה הקלינית, את המצב החיסוני ואת רמות הסמנים הביולוגיים בקרב חולים עם אסתמה אלרגית חמורה. עם זאת, יש לפרש ממצאים אלו בזהירות, עד לביצוע מחקרים מכניסטיים ומחקרי אישור נוספים.
גילויים
כל המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים פיננסיים או לא-פיננסיים הקשורים לעבודה זו. אף מחבר אינו מעורב פיננסית עם כל ארגון או ישות המוזכרים בכתב יד זה.
תרומת המחברים:
YaoXuan Tan ו-Yi Yang תרמו באופן שווה ככותבים ראשונים שותפים. המחקר הוגה ותוכנן על ידי Hui Wang, Yu Zhang ו-ZhenXing Mao. המימון למחקר הושג על ידי Hui Wang. גיוס המשתתפים ובדיקת העמידה בקריטריונים בוצעו על ידי Ya Li, Min Tao, GuoJiao Kou ו-Yu Zhang. מתן ה-Omalizumab בוצע על ידי Yu Zhang ו-ZhenXing Mao. הכנת מדבקות נקודות הדיקור והדבקתן בוצעו על ידי YaoXuan Tan ו-Yi Yang. איסוף הנתונים בוצע על ידי YaoXuan Tan, Yi Yang, Min Tao ו-GuoJiao Kou. הניתוח הסטטיסטי בוצע על ידי YaoXuan Tan, Yi Yang ו-Hui Wang. טיוטה ראשונית של כתב היד נכתבה על ידי YaoXuan Tan ו-Yi Yang. עריכת כתב היד והפיקוח בוצעו על ידי Hui Wang, Yu Zhang ו-ZhenXing Mao. כל המחברים סקרו ואישרו את הגרסה הסופית של כתב היד.
תודות
מחקר זה נתמך על ידי הפרויקט המיוחד למחקר מדע וטכנולוגיה של מינהל הרפואה הסינית המסורתית של מחוז סיצ'ואן (מענק מספר 2024MS143). לגוף המממן לא היה תפקיד בתכנון המחקר, באיסוף הנתונים, בניתוח, בפירוש או בהכנת כתב היד.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| 75% אלכוהול רפואי | Shandong Lierkang Medical Technology Co., Ltd. | 1202050004 | 100 mL/בקבוק |
| מדבקות לנקודות דיקור | Sichuan Sanhe Medical Materials | WZ102000982 | חד-פעמי, 60 mm x 70 mm |
| Bai Jie Zi | Sichuan Jingxin Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | CHUAN20160145 | טיגון, 500 g/שקית |
| ערכת BD Multitest 6-Color TBNK | BD Biosciences | 662967 | BD Multitest 6-Color TBNK |
| תמיסת דילול לניתוח תאי דם | Mindray | DWX-50101 | משמשת לדילול דגימות לבדיקת ספירה מלאה של תאי דם (CBC) |
| מבחורת DuraClone IM לתתי-אוכלוסיות של תאי T | Beckman Coulter | B53328 | מבחורות עם תערובת מראש של 10 סוגים של נוגדנים מונוקלונליים ב-10 צבעים |
| מנתח FeNO | Sunvou Medical Electronics Co.,Ltd | Sunvou-CA2122 | לבדיקת חנקן חמצני נשף |
| ציטומטריה זרימה | BD Biosciences | FACSCelesta | פלטפורמה לניתוח ציטומטריה זרימה |
| מנתח דם אוטומטי מלא | Mindray | BC7500CST | מנתח תאי דם בעל חמישה פרמטרים |
| מנתח ביוכימי אוטומטי מלא | Roche | Cobas 8000 | מתאים לבדיקות ביוכימיות מקיפות, כולל בדיקות לתפקוד הכבד ותפקוד הכליות |
| Gan Sui | Beijing Qijing Yinpian Co., Ltd. | PC81627 | שורש, 500 g/שקית |
| ג'ינגר | Ito-Yokado Supermarket | N/A | להכנת מיץ ג'ינגר |
| המוליזין לניתוח תאי דם | Mindray | M-68FD | להמסה של תאי דם אדומים ושחרור תאי דם לבנים |
| ריאגנטים לבקרת איכות ביוכימית של תפקודי כבד | Zhongsheng Beikong | דגימות בקרת איכות ביוכימיות משולבות | לבדיקת תפקודי כבד |
| Omalizumab | Novartis | SJ20170042 | נוגדן מונוקלונלי נגד IgE |
| ריאגנטים לבקרת איכות ביוכימית של תפקודי כליות | Zhongsheng Beikong | דגימות בקרת איכות ביוכימיות משולבות | לבדיקות תפקודי כליות |
| ספירומטר | Yeager | Master screen | לבדיקת תפקודי ריאה |
| SPSS Statistics | IBM | גרסה 25.0 | תוכנה סטטיסטית |
| תמיסת צביעה לניתוח תאי דם | Mindray | WNR-800A | לצביעה לצורך סיווג לוקוציטים |
| Xi Xin | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439729 | שורש וקנה, 500 g/שקית |
| Yan Hu Suo | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439815 | פקעת, 500 g/שקית |
מקורות
- Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: 2024 update. Fontana, WI: Global Initiative for Asthma; 2024.
- Stern J, Pier J, Litonjua AA. Asthma epidemiology and risk factors. Semin Immunopathol. 2020;42(1):5–15.
- Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2020;55(1):1900588.
- Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. Lancet. 2019;394(10196):407–418.
- Pelaia C, Calabrese C, Terracciano R, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
- Naumova V, Beltyukov E, Niespodziana K, et al. Cumulative IgE levels specific for respiratory allergens as a biomarker to predict efficacy of anti-IgE-based treatment of severe asthma. Front Immunol. 2022;13:941492.
- Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76(1):14–44.
- Wen CY, Liu YC, Yang LH, et al. The history and current state of acupoint herbal patching therapy in China. J Tradit Complement Med. 2021;11(2):158–164.
- Tan HX, Zou XF, Chen ML. Comparative study on the efficacy of three-fold summer plasters formulated with Chinese herbal granules for treating bronchial asthma. Guangming J Tradit Chin Med. 2022;37(18):3339–3342.
- Ll BL,Wang YL,Yang Q, et al. Effect of acupoint application therapy of summer treatment for winter diseases on nerve-endocrine-immune network system in patient with non-acute attack asthma. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2017;37 (1):68–71.
- Lin CH, Yeh CH, Lin LJ, et al. Sheng-Fei-Yu-Chuan-Tang suppresses Th2 responses and increases IFN-γ in Dermatophagoides pteronyssinus-induced chronic asthmatic mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:984121.
- Xue L, Li C, Ge G, et al. Jia-Wei-Yu-Ping-Feng-San attenuates group 2 innate lymphoid cell-mediated airway inflammation in allergic asthma. Front Pharmacol. 2021;12:703724
- Wang X, Zeng S, Li Z, et al. A network meta-analysis of different acupuncture modalities in the treatment of bronchial asthma. BMC Pulm Med. 2023;23(1):357.
- Agache I, Akdis CA. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases. J Clin Invest. 2019;129(4):1493–1503.
- Wu JJ, Zhang YX, Xu HR, et al. Effect of acupoint application on T lymphocyte subsets in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(16):e19537.
- Zhou J, Wang WJ, Ding J, et al. Efficacy of Jingjiang Baiguo ointment combined with omalizumab in elderly patients with bronchial asthma. J Pract Cardiovasc Cerebrovasc Pulm Dis. 2024;32(7):101–105.
- Asthma Group, Chinese Thoracic Society. Guidelines for bronchial asthma prevention and management (2020 edition). Chin J Tuberc Respir Dis. 2020;43(12):1023–1048.
- World Health Organization Western Pacific Region. WHO Standard Acupuncture Point Locations in the Western Pacific Region. Geneva: WHO; 2008.
- Schatz M, Sorkness CA, Li JT, et al. Asthma Control Test: reliability, validity, and responsiveness in patients not previously followed by asthma specialists. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(3):549–556.
- Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, et al. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire. Eur Respir J. 1999;14(1):32–38.
- Gao XZ, Hu L, eds. Chinese dictionary of acupuncture and moxibustion. Nanjing: Phoenix Publishing & Media Group, Jiangsu Science and Technology Press; 2010.
- Jackson DJ, Busby J, Pfeffer PE, et al. Characterization of patients with severe asthma in the UK Severe Asthma Registry in the biologic era. Thorax. 2021;76(3):220–227.
- Cossarizza A, Chang HD, Radbruch A, et al. Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (third edition). Eur J Immunol. 2021;51(12):2708–3145.
- Liu T, Yang C, Chu J, et al. Acupoint application therapy for asthma: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2022;71:102881.
- Peters MC, Wenzel SE. Intersection of biology and therapeutics: type 2 targeted therapeutics for adult asthma. Lancet. 2020;395(10221):371–383.
- Hu LH, Liu Y, Cheng XR, et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of tetrahydropalmatine in rats following transdermal administration. J Ethnopharmacol. 2020;254:112739.
- Romeo L, Iori R, Rollin P, et al. Isothiocyanates: an overview of their antimicrobial activity against human infections. Molecules. 2018;23(3):624.
- Chen Y, Yu H, Wu H, et al. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion of α-asarone and β-asarone in rats. Biomed Chromatogr. 2014;28(12):1796–1803.
- Mao QQ, Xu XY, Cao SY, et al. Bioactive compounds and bioactivities of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Foods. 2019;8(6):185.
- Bautista DM, Pellegrino M, Tsunozaki M. TRPA1: a gatekeeper for inflammation. Annu Rev Physiol. 2013;75:181–200.
- Kytikova OY, Novgorodtseva TP, Denisenko YK, et al. Thermosensory transient receptor potential ion channels and asthma. Biomedicines. 2021;9(7):816.
הדפסות חוזרות והרשאות
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה