בקרב 381 מטופלים שקיבלו טיפול רפואי עם היצרות תוך-גולגולתית של 30%–69%, דרגת העזמה גבוהה יותר של הפלאק בדימות תהודה מגנטית (MRI) ברזולוציה גבוהה ניבאה אירוע מוחי איסכמי חוזר או התקף איסכמי חולף.
מאמר מחקר
דרגת הגברת הפלאק ב-MRI ברזולוציה גבוהה ואירועים איסכמיים חוזרים בהיצרות תוך-גולגולית: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי
במאמר זה
סיכום
תקציר
אירועים איסכמיים חוזרים עשויים להתרחש בחולים עם היצרות אתרוסקלרוטית תוך-גולגולתית קלה עד בינונית למרות טיפול תרופתי סטנדרטי; שיעור ההיצרות לבדו אינו מספיק לסיווג סיכונים, ונדרשים סממנים של דימות פעילות פלאק. מכיוון שדיגום (enhancement) של הפלאק עשוי לשקף פעילות של הפלאק מעבר להיצרות הלומן, השבנו את ההיפותזה כי דרגת דיגום גבוהה יותר תנבא אירועים איסכמיים חוזרים יותר מאשר שיעור ההיצרות. מחקר זה העריך את הקשר בין דירוג דיגום פלאק ב-magnetic resonance imaging ברזולוציה גבוהה (HR-MRI) לבין אירועים איסכמיים חוזרים, ובחן את ערכו המוסף מעבר לשיעור ההיצרות. בקוהורט רטרוספקטיבי של מטופלים תרופתיים, חולים בגילאי 18–85 עם שבץ איסכמי או TIA והיצרות עורקית תוך-גולגולתית אחראית של 30%–69% ביצעו HR-MRI עם חומר ניגוד תוך 14 ימים מההתחלה וקיבלו מניעה משנית סטנדרטית. הדיגום, ביחס לגבעול הפיתואיטרי, דורג כ-0–2 בקריאה עיוורת. התוצאה הראשונית הייתה אירועים איסכמיים חוזרים (שבץ או TIA) בטריטוריה הווסקולרית האחראית. ניתוח זמן-עד-אירוע השתמש בקיטוע שמאלי (left truncation). מודלי Kaplan–Meier ו-Cox הותאמו לשיעור ההיצרות, LDL-C, גיל ומרווח הדימות. מבין 381 חולים, אחוז הנשירה מהמעקב היה 4.72%. הישנות התרחשה ב-52 (13.65%) חולים; חציון זמן האירוע היה 171.84 ימים. הישרדות ללא הישנות השתנתה לפי דרגת הדיגום (log-rank P = 0.002). לעומת דרגה 0, דרגה 2 הייתה קשורה לסיכון גבוה יותר להישנות (simplified adjusted HR = 2.50, 95% CI 1.30–4.82; fully adjusted HR = 2.31, 95% CI 1.17–4.56). עבור כל עלייה של דרגה אחת, הסיכון עלה (fully adjusted HR = 1.33, 95% CI 1.07–1.65; trend P = 0.01); ההבדל בין דרגה 1 לדרגה 0 לא היה מובהק. עבור הישנות שבץ, דרגה 2 נותרה קשורה לסיכון גבוה יותר (aHR = 2.63, 95% CI 1.03–6.69). דיגום פלאק ב-HR-MRI בדרגה גבוהה יותר מנבא באופן עצמאי אירועים איסכמיים חוזרים בהיצרות עורקית תוך-גולגולתית קלה עד בינונית ומספק סיווג סיכונים נוסף מעבר לשיעור ההיצרות, מה שתומך בהיפותזת המחקר ומזהה חולים הזקוקים למעקב אינטנסיבי יותר ולהשגת יעדי גורמי סיכון.
מבוא
שבץ איסכמי נותר אחת הסיבות העיקריות למוות ולנכות1, והיצרות עורקית אתרוסקלרוטית תוך-גולגולתית שכיחה יותר באוכלוסיות אסייתיות ומהווה מנגנון חשוב לשבץ איסכמי ולהישנותו2. טיפול סטנדרטי בסטטינים ובתרופות אנטי-פלטלטיות יכול להפחית את הסיכון להישנות3, אך בפרקטיקה הקלינית, מטופלים עם היצרות קלה עד בינונית עדיין עלולים לפתח אירועים חוזרים בטריטוריה הווסקולרית הרלוונטית; אוכלוסיות אלו בדרך כלל אינן עומדות באינדיקציות לרוואסקולריזציה4. אסטרטגיות הטיפול נסמכות בעיקר על תרופות וניהול גורמי סיכון, ויש צורך בכלים מוקדמים ומדויקים יותר לסיווג סיכונים. הערכה מסורתית של שיעור ההיצרות המבוססת על דימות של הלומן מתמקדת בנטל המבני ואינה יכולה לשקף אי-יציבות ביולוגית, כגון פעילות דלקתית תוך-פלאקית, נאווסקולריזציה של האינטימה ופגיעה במחסום האנדותלייאלי, ותהליכים אלה קרובים יותר לטריגרים של הישנות, כגון אמבולה מעורק לעורק ודקומפנסציה של הפרפוזיה המקומית5. דימות דפנות כלי דם ב-MRI ברזולוציה גבוהה מאפשר להעריך in vivo את הפנוטיפ של פלאק תוך-גולגולתי, והגברת פלאק לאחר חומר ניגוד קשורה לדלקת ולפנוטיפ פגיע6. מחקרים קודמים התמקדו בעיקר בהבחנה סימפטומטית או באוכלוסיות עם היצרות חמורה; עדיין חסרות ראיות ישירות לגבי הערך הניבוי להישנות בהיצרות קלה עד בינונית תחת רקע של טיפול תרופתי אחיד. במקביל, סטנדרטים לא אחידים להערכת ההגברה והטיית זמן שנגרמה מהבדלים בנקודות הזמן של הבדיקה מגבילים גם הם את יכולת ההכללה של המסקנות7. על בסיס זה, באמצעות עיצוב של קוהורט המטופל תרופתית, כללנו מטופלים עם היצרות קלה עד בינונית בעורק תוך-גולגולתי רלוונטי אשר ביצעו HR-MRI מוקדם לאחר ההתפרצות, יישמנו מערכת דירוג של הגברת פלאק בת שלושה דרגות הניתנת לשחזור, בחנו את הקשר בין דירוג ההגברה לבין אירועים איסכמיים חוזרים בטריטוריה הווסקולרית הרלוונטית במהלך המעקב, ובקרנו את ההשפעות של שיעור ההיצרות וגורמים קליניים מרכזיים במסגרת של time-to-event. מטרת מחקר זה הייתה להבהיר האם דירוג ההגברה יכול לספק מידע על סיכון נוסף מעבר לחומרת ההיצרות, ולספק ראיות דימוי לזיהוי סיכון גבוה ולניהול מעקב באוכלוסיות עם אתרוסקלרוזיס תוך-גולגולתי קל עד בינוני. שיערנו כי במטופלים המנוהלים תרופתית עם היצרות אתרוסקלרוטית תוך-גולגולתית קלה עד בינונית, דרגה גבוהה יותר של הגברת פלאק ב-MRI ברזולוציה גבוהה תהיה קשורה לסיכון מוגבר לאירועים איסכמיים חוזרים בטריטוריה הווסקולרית הרלוונטית, ללא קשר לחומרת ההיצרות ולגורמים קליניים מרכזיים.
פרוטוקול
מחקר רטרוספקטיבי זה, שכלל משתתפים אנושיים, בוצע בהתאם להנחיות המוסדיות ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים לרפואה סינית מסורתית בקוז'ו (Quzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine) (מספר אישור: 2023-08-233). הדרישה להסכמה מדעת בכתב בוטלה. כל המקרים שנכללו עברו תהליך של הסרת זיהוי לפני הניתוח הסטטיסטי.
מערך המחקר
מחקר זה היה מחקר רטרוספקטיבי של קוהורט מטופל תרופתית במרכז יחיד. מטופלים זכאים שביקרו במחלקה לנוירולוגיה בבית החולים שלנו בין ה-1 בינואר 2022 ל-31 ביולי 2024 גויסו באופן רציף ובאופן רטרוספקטיבי, והמעקב הסתיים ב-31 באוגוסט 2025 (תאריך נעילת הנתונים). אתר המחקר היה המחלקה לנוירולוגיה בבית חולים זה. גורם החשיפה המרכזי היה סיווג תלת-דרגתי של הגברה של פלאקים ב-HR-MRI (דרגה 0/1/2), והתוצאה הראשונית הייתה אירועים איסכמיים חוזרים בטריטוריה הווסקולרית הרלוונטית. עיצוב המחקר הכללי וזרימת העבודה האנליטית מסוכמים ב-איור 1 ויושמו בהתאם לשלבים הבאים שהוגדרו מראש: שליפת רשומות של ביקורים בשל שבץ איסכמי או התקף איסכמי חולף בתוך חלון הזמן של המחקר ממערכת המידע של בית החולים, ואימות במערכת ה-PACS של הדימות האם בוצעו דימות דופן כלי דם ב-HR-MRI תוך-גולגולתי וסריקות עם חומר ניגוד; גיבוש קוהורט המחקר בהתאם לקריטריוני ההכללה וההדרה, והשלמת קביעת הכלי האחראי ומדידת שיעור ההיצרות; שימוש בתאריך תחילת האירוע האינדקס (או בתאריך הביקור הראשון/מיון, המוקדם מביניהם) כנקודת הבסיס לחילוץ נתונים קליניים, מדדי מעבדה ומידע תרופתי; והשלמת קריאת תמונות ה-HR-MRI ודירוג ההגברה בתוך 14 ימים לאחר אירוע האינדקס; אימות אירועי תוצאה בהתאם לנקודות מעקב שהוגדרו מראש ובניית נתוני זמן-עד-אירוע; ביצוע ניתוח סטטיסטי בהתאם לתוכנית הסטטיסטית שהוגדרה מראש.
משתתפי המחקר
משתתפי המחקר היו מטופלים שביקרו בבית החולים שלנו בטווח הזמנים של המחקר, פיתחו שבץ איסכמי או התקף איסכמי חולף (TIA), והשלימו בדיקת הדמיית דפנות כלי דם ב-HR-MRI תוך-גולגולתי. קבוצת המחקר הוקמה באמצעות סינון וגיוס רצופים של מטופלים מתאימים בטווח הזמנים של המחקר, וגודל המדגם הסופי נקבע לפי מספר המקרים המתאימים. כדי להבטיח את יציבות מודל רגרסיית הסיכונים הפרופורציונליים של Cox הרב-משתני, מספר המשתנים המלווים נקבע מראש, והעיקרון של EPV ≥ 10 שימש כנקודת ייחוס8; ה-EPV בפועל מדווח בתוצאות.
קריטריוני ההכללה כוללים: גיל 18–85 שנים; האירוע הקליני היה שבץ איסכמי או התקף איסכמי חולף שניתן היה למקם בטריטוריה עורקית תוך-גולגולתית אחת; הסטנוזיס בעורק התוך-גולגולתי האחראי היה 30%–69%; דימות דפנות כלי דם ב-HR-MRI וסריקות עם חומר ניגוד בוצעו בתוך 14 ימים לאחר האירוע המדד; טיפול תרופתי סטנדרטי למניעה שניונית הוחל בקו הבסיס, כולל טיפול אנטי-פלטלטים וטיפול בסטטינים; שיעור הסטנוזיס, דירוג ההגברה, מידע על תוצאות המעקב ומועד המעקב האחרון היו מלאים וזמינים.
קריטריוני ההדרה כוללים: עדויות למנגנון לא-אתרוסקלרוטי מובהק לאירועים איסכמיים, כולל אבחנה מובהקת של שבץ קרדיאואמבולי, אבחנה מובהקת של וסקוליטיס, ואבחנה מובהקת בדימות של דיסקציה עורקית; העורק האחראי קיבל בעבר טיפול התערבותי או רבסקולריזציה כירורגית; תמונות HR-MRI שלא היו קריאות, המוגדרות כחוסר יכולת לזהות את הגבולות הפנימיים והחיצוניים של דופן הכלי או כישלון ברישום של תמונות לפני ואחרי חומר ניגוד שהוביל לחוסר יכולת להעריך את ההגברה; לא ניתן היה לקבוע מהו הכלי האחראי; משתני מפתח שהיו חסרים, כולל שיעור סטנוזיס, דירוג הגברה, מידע על אירועי תוצאה או מועד המעקב האחרון.
קביעת כלי הדם האחראי התבצעה על פי כללים אחידים: כאשר DWI בשלב החריף הראה נגע איסכמי חריף באזור וסקולרי בודד, נקבע האזור הוסקולרי האחראי בהתאם להתאמה בין ההתפזגות האנטומית של הנגע האיסכמי לבין טריטוריות העורקים התוך-גולגולתיים, והמקטע המוצר בתוך הטריטוריה המתאימה הוגדר ככלי הדם האחראי. כאשר ה-DWI היה שלילי והגדרת התקיפה האיסכמית החולפת (TIA) התמלאה, נקבע האזור הוסקולרי האחראי בהתאם למיקום האנטומי של הגירעונות הנוירולוגיים ולהתפזגות של הטריטוריות הוסקולריות, והמקטע המוצר בתוך הטריטוריה המתאימה הוגדר ככלי הדם האחראי. כאשר היו קיימות מספר היצרויות באותו אזור, נבחר המקטע שהתאים בצורה הטובה ביותר למיקום הקליני ובו הייתה ההיצירות החמורה ביותר כמקטע המוצר האחראי.
חומרת הסטנוזיס חושבה באמצעות שיטת WASID9. שיעור הסטנוזיס (%) = [1 − (קוטר הלומן בנקודת הסטנוזיס הצרה ביותר/קוטר לומן פרוקסימלי נורמלי)] × 100%. סטנוזיס קלה הוגדרה כ-30%–49%, וסטנוזיס מתונה הוגדרה כ-50%–69%. שיעור הסטנוזיס נרשם כמשתנה רציף, ומשתנה של רמה קלה/מתונה נשמר גם הוא לצורך סטטיסטיקה תיאורית והתאמת המודל.
נתונים קליניים והגדרות משתנים
נתונים קליניים בקו הבסיס והגדרות של משתנים הופקו באופן אחיד בנקודת הזמן של קו הבסיס והוחלו באמצעות תקן יחיד. המשתנים הדמוגרפיים היו גיל ומין. משתני גורמי סיכון נרשמו כמשתנים בינאריים: יתר לחץ דם הוגדר כאבחנה ודאית קודמת של יתר לחץ דם או שימוש בתרופות להורדת לחץ דם בקו הבסיס; סוכרת הוגדרה כאבחנה ודאית קודמת של סוכרת או שימוש בתרופות להורדת רמות גלוקוז בקו הבסיס; עישון הוגדר כמעשן פעיל בקו הבסיס, תחת הקריטריון של עישון רציף במהלך 30 הימים האחרונים. מדדי מעבדה בקו הבסיס כללו באופן חובה כולסטרול עם צפיפות נמוכה (LDL-C). חלון הזמן של LDL-C הוגדר כתוצאת בדיקת שומנים בצום האחרונה בתוך 48 h לאחר האירוע המדד (index event), כאשר היחידה הייתה באופן אחיד mmol/L; מטופלים ללא תוצאת LDL-C בתוך 48 h לאחר האירוע המדד נרשמו כנתונים חסרים. משתני רקע של טיפול תרופתי שימשו רק להתאמה עבור גורמים מבלבלים (confounding adjustment) ונרשמו באופן אחיד על בסיס משטר המרשמים בקו הבסיס. טיפול אנטי-פלטלטים סווג כטיפול אנטי-פלטלט בודד (SAPT) וטיפול אנטי-פלטלט כפול (DAPT): SAPT הוגדר כטיפול במונו-תרפיה של aspirin 100 mg/day או מונו-תרפיה של clopidogrel 75 mg/day; DAPT הוגדר כשילוב של aspirin 100 mg/day עם clopidogrel 75 mg/day. עוצמת הסטטינים סווגה כבעוצמה גבוהה וכשאינה בעוצמה גבוהה: עוצמה גבוהה הוגדרה כ-atorvastatin 40–80 mg/day או rosuvastatin 20 mg/day; עוצמה שאינה גבוהה הוגדרה כמשטרי סטטינים שלא עמדו בספי מנתים אלו.
בדיקת HR-MRI והערכה דימותית
כל המטופלים עברו HR-MRI של דופן כלי הדם התוך-גולגולתיים ונבחנו בהתאם לזרימת עבודה מאוחדת10. פרוטוקול סריקה ורצפים מרכזיים: הסורק היה מערכת MRI של 3.0T תוך שימוש בסליל משולב לראש ולצוואר בעל 32 ערוצים; רצפי הסריקה כללו באופן חובה 3D TOF-MRA, דימות דופן כלי דם ב-3D T1-weighted (לפני חומר ניגוד), ודימות דופן כלי דם ב-3D T1-weighted (אחרי חומר ניגוד). חומר הניגוד היה gadopentetate dimeglumine, במינון של 0.1 mmol/kg וקצב הזרקה של 2.0 mL/s; זמן התחלת סריקת דופן כלי הדם לאחר חומר הניגוד נקבע ל-5 min מסיום ההזרקה. שחזור התמונות השתמש בווקסלים איזוטרופיים של 0.6 mm, וכיסוי הסריקה כלל את ה-Circle of Willis ואת המקטעים הקשורים לעורק האחראי. בקרת איכות תמונות: קריטריוני בקרת האיכות נקבעו כשכבות דופן כלי דם ברורות, גבולות פנימיים וחיצוניים ניתנים לזיהוי של דופן כלי הדם, ורישום עקבי לפני ואחרי חומר הניגוד; אם קריטריון כלשהו לא התקיים, התמונות נשפטו כבלתי קריאות וטופלו בהתאם לקריטריוני ההחרגה. זיהוי פלאק והתאמה לעורק האחראי: פלאק הוגדר כהסמכה מוקדית או אקסצנטרית של דופן העורק האחראי; רמת הערכת הפלאק נקבעה לרמה התואמת את ההיצרות הצרה ביותר של העורק האחראי, והורחבה ב-2 רמות פרוקסימלית וב-2 רמות דיסטלית כדי לאשר את רציפות הפלאק; טווח הערכת הפלאק הוגבל למקטע כלי הדם האחראי. דירוג הגברת פלאק: הגברה דורגה באמצעות סיווג תלת-דרגתי (Grade 0/1/2). הקביעה נעשתה על ידי השוואת תמונות דופן כלי דם ב-T1 לאחר חומר ניגוד עם תמונות דופן כלי דם ב-T1 לפני חומר ניגוד, כאשר מבנה הייחוס נקבע כעוצמת ההגברה של ה-pituitary stalk. Grade 0 הוגדר כעוצמת הגברת פלאק ≤ דופן העורק התוך-גולגולתי ללא פלאק באתרים אחרים באותו מטופל ונמוכה מזו של ה-pituitary stalk; Grade 1 הוגדר כעוצמת הגברת פלאק > דופן העורק התוך-גולגולתי ללא פלאק באתרים אחרים באותו מטופל ונמוכה מזו של ה-pituitary stalk; Grade 2 הוגדר כעוצמת הגברת פלאק הגבוהה או השווה לזו של ה-pituitary stalk11. דירוג ההגברה נרשם כמשתנה קטגורי סודר על בסיס הדרגה הסופית. תהליך קריאת תמונות והערכת עקביות: קריאת התמונות בוצעה באופן עצמאי על ידי שני רדיולוגים מנוסים בדימות דופן כלי דם, והקוראים היו עיוורים לתוצאות קליניות ולמידע על מעקב; שני הקוראים סיפקו בנפרד דרגות הגברה, ובמידה והדרגות לא היו עקביות, רופא בכיר שלישי פסק וקבע את הדרגה הסופית; הערכת העקביות השתמשה במקדם Kappa משוקלל, וערך ה-Kappa ורווח הסמיכות של 95% CI שלו דווחו בסעיף התוצאות.
מדדי תצפית וקריטריונים להערכה
הגדרת נקודות הזמן ותדירות איסוף הנתונים
במחקר זה נעשה שימוש במצב איסוף של רכישת קו בסיס בודד ובדיקות מעקב מרובות. נקודת הזמן של קו הבסיס הוגדרה כתאריך תחילת אירוע האינדקס (או תאריך הביקור הראשון/המיון, המוקדם מביניהם). המעקב נקבע בנקודות זמן אימות קבועות: T1 הוגדר כ-90 ± 15 ימים לאחר קו הבסיס; T2 הוגדר כ-180 ± 15 ימים לאחר קו הבסיס; T3 הוגדר כ-365 ± 30 ימים לאחר קו הבסיס. שיטת המעקב נקבעה כאימות של רשומות מעקב במרפאות חוץ ואימות מעקב טלפוני. תנאי סיום המעקב נקבעו כהתרחשות של אירוע התוצאה הראשוני, השלמת המעקב ב-T3, או הגעה לתאריך סיום המחקר. איבוד למעקב הוגדר כחוסר יכולת להשיג מידע על התוצאה בשתי נקודות זמן אימות קבועות רצופות והיעדר רשומות ממסגרת מרפאות חוץ.
חלונות זמן וקריטריוני הערכה עבור כל מדד
דירוג שיפור הפלאק הוערך ביום בדיקת ה-HR-MRI, שהושלמה תוך 14 ימים לאחר האירוע המכונן, ונרשם כמשתנה החשיפה בבסיס. שיעור ההיצרות העורקי האחראי נמדד ביום הערכת ה-HR-MRI/TOF-MRA ונרשם כמשתנה הדימוי בבסיס. גיל, מין וגורמי סיכון (יתר לחץ דם, סוכרת, עישון) נאספו פעם אחת בבסיס, מתוך רשומות רפואיות של האשפוז ורשומות של אבחנות/תרופות קודמות. רמות LDL-C נאספו תוך 48 h לאחר האירוע המכונן, מתוך תוצאות בדיקת ליפידים בצום במערכת המעבדה. משטר הטיפול נוגדי הפלאק ועוצמת הסטטינים נאספו פעם אחת בבסיס.
התוצאה העיקרית הייתה אירועים איסכמיים חוזרים באספקה וסקולרית הרלוונטית, כאשר חלון הזמן לאיסוף הנתונים היה מקו הבסיס ועד לסיום המעקב. מידע על אירועי תוצאה אומת בנקודות זמן קבועות T1, T2 ו-T3, ובנוסף נבדקו אירועי חירום או אשפוז שהתרחשו בין שתי בדיקות אימות. שבץ איסכמי הוגדר כגירעונות נוירולוגיים מוקדיים חדשים שנמשכו יותר מ-24 h ואומתו באמצעות MRI או CT של הראש שהראו אוטם איסכמי חדש התואם לתסמינים. התקף איסכמי חולף (Transient ischemic attack) הוגדר כגירעונות נוירולוגים מוקדיים שנמשכו לא יותר מ-24 h, כאשר MRI של הראש (עדיפות ל-DWI) או CT לא הראו עדות לאוטם חריף התואם לתסמינים12. הכללים לקביעת הישנות באספקה וסקולרית הרלוונטית נקבעו כך שאירועי הישנות תואמים לאזור העורקי הרלוונטי בקו הבסיס: עבור שבץ, הקביעה התבססה על התאמת ההפצה של נגע האוטם החדש לאזור הוסקולרי; עבור התקף איסכמי חולף, הקביעה התבססה על התאמת מיקום התסמינים לאזור הוסקולרי. תאריך האירוע נקבע כתאריך המוקדם יותר מבין תאריך בדיקת הדימות לבין תאריך המיון בחירום או באשפוז; משתנה הזמן עד להתרחשות האירוע (time-to-event) הוגדר כמספר הימים מקו הבסיס ועד לתאריך האירוע. עבור מטופלים ללא אירועי הישנות, זמן הצנזור היה תאריך הסיום של T3 או תאריך המעקב האחרון הזמין. המרווח (d) מהאירוע המדדי עד להשלמת HR-MRI תועד גם הוא לצורך התאמה במודל רב-משתני.
ניתוח סטטיסטי
בהתחשב בכך שהחשיפה נקבעה ביום ביצוע ה-HR-MRI, ניתוח הזמן עד להתרחשות האירוע (time-to-event analysis) השתמש בקיטוע שמאלי (left truncation): תאריך אירוע האינדקס שימש כנקודת המוצא של סולם הזמן, ומועד הכניסה לקבוצת הסיכון הוגדר כתאריך סיום ה-HR-MRI13. הישנות שהתרחשה לפני סיום ה-HR-MRI לא נכללה בניתוח. עבור משתנים רציפים, נעשה שימוש במבחן Shapiro–Wilk להערכת נורמליות, ובמבחן Levene להערכת הומוגניות של השונות; משתנים רציפים שעמדו בתנאי הנורמליות והומוגניות השונות תוארו כממוצע ± SD, ואחרת כחציון (טווח בין-רבעוני); משתנים קטגוריאליים תוארו כ-n ואחוזים. מאפייני הבסיס הושוו לפי דרגת ההגברה (Grade 0/1/2). עבור משתנים רציפים שעמדו בתנאי הנורמליות והומוגניות השונות, נעשה שימוש בניתוח שונות חד-כיווני (one-way ANOVA); אחרת, נעשה שימוש במבחן Kruskal-Wallis. משתנים קטגוריאליים הושוו באמצעות מבחן chi-square.
עבור ניתוח זמן עד למאורע (time-to-event analysis), נעשה שימוש בשיטת Kaplan–Meier לשרטוט עקומות הישרדות ללא הישנות, ובמבחן log-rank כדי להשוות הבדלים בהישנות בין דרגות השגברה. בניתוח הקשר העיקרי נעשה שימוש במודל רגרסיית סיכונים פרופורציונליים של Cox, שדיווח על יחס סיכון (HR) ורווח בר-סמך של 95% CI. בהינתן מספר מוגבל של מאורעות תוצאה, נקבע מראש כי הניתוח הראשי ישתמש במודל התאמה מפושט: התאמה לשיעור הסטנוזיס, LDL-C, המרווח מהמאורע הראשוני ל-HR-MRI, וגיל (דרגת השגברה הוכנסה למודל כמשתנה סודרי). המודל המתואם במלואו כלל בנוסף מין, יתר לחץ דם, סוכרת, עישון, משטר אנטי-פלטלטים ועוצמת טיפול בסטטינים, וזאת כניתוח רגישות. כאשר Grade 0 שימש כקבוצת הייחוס, הוערכו ערכי HR עבור Grade 1 ו-Grade 2, ודרגת השגברה טופלה כמשתנה סודרי לצורך בדיקת מגמה. הנחת הסיכונים הפרופורציונליים נבחנה באמצעות מבחן שאריות Schoenfeld.
ניתוח רגישות הוגדר מראש כחזרה על ניתוח רגרסיית Cox שלעיל תוך שימוש בשבץ מוחי איסכמי חוזר בלבד כאירוע התוצאה, כדי לבחון את יציבות המסקנות תחת הגדרה מחמירה יותר של התוצאה. טיפול בנתונים חסרים: מטופלים עם גורם חשיפה חסר (דרגת העצמה), מידע חסר על אירוע התוצאה, או זמן מעקב אחרון חסר הוצאו מהניתוח; ערכים חסרים של משתנים נלווים אחרים טופלו באמצעות השלמה מרובה (multiple imputation) לצורך השלמת הניתוח המרכזי, וניתוח מקרים מלאים (complete-case analysis) שימש כניתוח רגישות. המבחנים הסטטיסטיים היו דו-צדדיים, כאשר רמת המובהקות נקבעה על P < 0.05. התוכנה הסטטיסטית ששימשה היא R.
תוצאות
משתתפי המחקר וסינון העוקבה
סך הכל נשלפו 1879 רשומות של שבץ/TIA (אירוע איסכמי חולף), ו-548 חולים השלימו בדיקת HR-MRI בתוך 14 ימים לאחר האירוע הראשוני. חולים שלא השלימו HR-MRI בטווח של 14 ימים זה לא היו כשירים לניתוח זמן-עד-אירוע מבוסס חשיפה. לאחר החרגת מקרים עם מנגנונים שאינם התרעודיים, טווח היצרות שאינו כשיר, כלי דם אחראי שאינו ברור, רבסוולריזציה קודמת, תמונות שאינן קריאות ונתונים חסרים מרכזיים על פי קריטריונים שנקבעו מראש, 381 חולים נכנסו לניתוח והיוו את העוקבה הסופית (איור 2). קטגוריות ההחרגה ותהליך בניית העוקבה מסוכמים באיור 2.
נתונים קליניים בסיסיים והערכת דימות HR-MRI
כאשר מאפייני הבסיס הושוו לפי דרגת ההגברה, LDL-C, שיעור הסטנוזיס, סיווג הסטנוזיס והמרווח עד ל-HR-MRI היו שונים באופן מובהק (P < 0.001 או P = 0.006), בעוד שהבדלים במשתנים אחרים לא היו מובהקים (Table 1). משטר הטיפול האנטי-פלטלטים הבסיסי ועצימות הסטטין לא היו שונים באופן מובהק בין דרגות ההגברה השונות, והם נשמרו כמשתנים משבשים (covariates) במודל המתואם באופן מלא. הערכת עקביות הדירוג הראתה התאמה טובה, כפי שמשתקף בערכי ההסכמה הנצפית ובערכי Kappa המשוקללים המדווחים ב-Table 2. דוגמאות מייצגות עם הערות של הגברת פלאק בדרגה 0, דרגה 1 ודרגה 2 מוצגות ב-Supplementary Figure 1.
אימות מעקב וקביעת אירוע תוצאה
מעקב בוצע בהתאם לחלונות הזמן T1/T2/T3 שהוגדרו מראש באמצעות אימות סטטוס התוצאות דרך רשומות מרפאות חוץ ומעקב טלפוני, עם מספר מועט של נשירה מהמעקב. במהלך המעקב, נרשמה התוצאה הראשונית והושלמה קביעת העקביות עם הטריטוריה הווסקולרית האחראית, נקבעו תאריכי האירועים וזמני הצנזור, ונבנו נתוני הזמן עד להתרחשות האירוע (טבלה 3). המקטעים הסטנוטיים האחראים היו העורק המוחי האמצעי ב-166 מטופלים (43.6%), העורק הקרוטידי הפנימי התוך-גולגולתי ב-68 (17.8%), העורק הבזילרי ב-67 (17.6%), העורק הוורטברלי ב-55 (14.4%), והעורק המוחי האחורי, העורק המוחי הקדמי או מקטעים אחרים ב-25 (6.6%). שיעורי החזרה הספציפיים למקטע נעים בין 11.4% ל-19.4%, עם שיעורים גבוהים יותר באופן מספרי בקבוצות העורק הבזילרי והורטברלי. מכיוון שמספר האירועים בתוך תתי-הקבוצות הווסקולריות הבודדות היה מוגבל, השוואות אלו פורשו באופן תיאורי (טבלה נספחת 1).
נתונים חסרים והשלמה מרובה (multiple imputation)
הנתונים החסרים היו מוגבלים לעישון נוכחי, LDL-C ועוצמת הטיפול בסטטינים, עם שיעורי חסר של 0.52% (2/381), 2.62% (10/381) ו-0.26% (1/381), בהתאמה. לא נצפו נתונים חסרים במשתנים נוספים שנכללו בניתוח. בהתאם לתוכנית שהוגדרה מראש, ביצעו השלמה של המשתנים החסרים (imputation) בניתוח הראשי, וניתוח מקרי שלמים בוצע כניתוח רגישות להערכת החסון (טבלה 4).
ניתוח הישרדות ללא הישנות
שיעורי ההישנות המוחלטים, בחלוקה לפי חומרת הסטנוזיס ודרגת הגברת הפלאק, מדווחים ב-Supplementary Table 2. בקרב מטופלים עם סטנוזיס של 30%–49%, שיעורי ההישנות היו 8.2%, 8.5% ו-18.5% עבור הגברה בדרגה 0, דרגה 1 ודרגה 2, בהתאמה. בקרב מטופלים עם סטנוזיס של 50%–69%, שיעורי ההישנות המקבילים היו 12.3%, 13.4% ו-26.2%. הגברה בדרגה 2 הראתה את שיעור ההישנות המוחלט הגבוה ביותר בשתי רמות הסטנוזיס. עקומות ההישרדות ללא הישנות עבור דרגות הגברה שונות הראו מגמת הפרדה, עם סיכון גבוה יותר להישנות בקבוצת ההגברה הגבוהה. הבדלים בין הקבוצות הוערכו באמצעות שיטת Kaplan–Meier והושוו באמצעות מבחן log-rank, והתוצאות הצביעו על הבדל כולל מובהק (P = 0.002) (Figure 3). ממצאים אלו תמכו בניתוח רגרסיית Cox שבוצע לאחר מכן, שבו שיעור הסטנוזיס שולב כמשתנה התאמה.
ניתוח רגרסיית Cox עבור התוצאה הראשונית
תחת קיטוע שמאלי (left truncation), דרגת השיפור הראתה קשר גובר עם הסיכון להישנות. מכיוון שמספר אירועי ההישנות היה מוגבל, נעשה שימוש במודל Cox מתואם ומפושט כמודל העיקרי. מודל Cox המתואם והמפושט (בתיאום לשיעור הסטנוזיס, LDL-C, המרווח בין האירוע המקרי ל-HR-MRI, וגיל) הראה כי דרגה 2 נותרה קשורה לסיכון גבוה יותר להישנות, ומבחן המגמה עבור הדרגה היה מובהק (מבחן Wald, P = 0.010); תוצאות המודל המתואם באופן מלא היו עקביות ופורשו כתמיכה בניתוח הרגישות (טבלה 5).
ניתוח רגישות ואבחון מודלים
במודל הראשוני המפושט, דרגה 2 הראתה סיכון מוגבר להישנות בהשוואה לדרגה 0 (HR = 2.50, 95% CI 1.30–4.82). המודל המתואם באופן מלא הניב אומדן עקבי (aHR = 2.31, 95% CI 1.17–4.56, P = 0.016) ופורש כתמיכה ברגישות (sensitivity support) בשל המספר המוגבל של אירועי הישנות. ניתוח הרגישות עבור שבץ איסכמי חוזר בלבד הראה תוצאות עקביות (aHR = 2.63, 95% CI 1.03–6.69, P = 0.043); ההבדל עבור דרגה 1 לא היה מובהק (P = 0.329/0.491) (איור 4). בדיקת הנחת הסיכונים הפרופורציונליים לא הראתה הפרה; ה-EPV של המודל המתואם באופן מלא היה נמוך, והתוצאות פורשו רק כרגישות (טבלה 6).
בסיכומה, ממצאים אלו תומכים בהשערת המחקר לפיה דרגת הגברה גבוהה יותר של הפלאק ב-HR-MRI קשורה לסיכון גבוה יותר לאירועים איסכמיים חוזרים לאחר התאמה לשיעור הסטנוזיס ולגורמים קליניים מרכזיים. הגברה בדרגה 2 הראתה את ההפרדה הברורה ביותר בסיכון, בעוד שדרגה 1 לא נבדלה באופן מובהק מדרגה 0. מכיוון ששיעור הסטנוזיס שולב במודלי Cox, הקשר שנצפה תומך בערך המוסף של דירוג הגברת הפלאק מעבר לחומרת הסטנוזיס של הלומן. הכיוון העקבי של המודל הראשוני המפושט, מודל הרגישות המתואם במלואו וניתוח הרגישות לאירועי שבץ בלבד, תומך בשימוש בדירוג הגברת הפלאק כסמן דימות משלים לסטרטפיקציה של סיכון בסטנוזיס תוך-גולגולתי קל עד בינוני.
זמינות נתונים:
הנתונים הגולמיים שעברו דה-אידנטיפיקציה (הסרת פרטים מזהים) התומכים במחקר זה סופקו כחומרים נלווים. לא נכלל מידע מזהה על מטופלים.
איור 1: עיצוב המחקר הכולל וזרימת העבודה האנליטית. זרימת העבודה מסכמת את קביעת הקוהורט, הערכה קלינית וכליים בסיסית, דימות תהודה מגנטית ברזולוציה גבוהה עם חומר ניגוד תוך 14 ימים לאחר האירוע המכונן, דירוג עיוור של הגברת הפלאק, אימות תוצאות ב-90 ± 15, 180 ± 15, ו-365 ± 30 ימים, וניתוח הישרדות עם קיטוע שמאלי באמצעות רגרסיית Cox וניתוחי רגישות. HR-MRI, דימות תהודה מגנטית ברזולוציה גבוהה; TIA, התקף איסכמי חולף; LDL-C, כולסטרול של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה; WASID, מחלה תוך-גולגולתית סימפטומטית בטיפול ב-Warfarin–Aspirin. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: תרשים זרימה של סינון הקוהורט והכללת המשתתפים במחקר. בסך הכל נשלפו 1,879 רשומות של שבץ/TIA, ו-548 חולים ביצעו בדיקת MRI תוך-גולגולתית ברזולוציה גבוהה (HR-MRI) תוך 14 ימים לאחר האירוע המדד. לאחר הוצאה של מקרים עם מנגנונים שאינם עקתרוסקלרוטיים, טווח היצרות שאינו רלוונטי, כלי דם אחראי שאינו ברור, רבסקולריזציה קודמת, תמונות בלתי קריאות ונתונים חסרים מרכזיים, נכללו 381 חולים בניתוח הסופי. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 3: עקומות הישרדות ללא הישנות של אירועים איסכמיים בחולים עם דרגות שונות של הגברה של פלאק ב-HR-MRI. נעשה שימוש בהערכת Kaplan–Meier עם קיטוע שמאלי (Left truncation), ולהשוואה בין הקבוצות נעשה שימוש במבחן log-rank; מוצגים רווחי סמך (CIs) של 95% ומספרי הסיכון (numbers at risk). אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 4: תרשים יער (Forest plot) של דרגת הגברת הפלאק וסיכון להישנות. בהתבסס על מודלי Cox עם קיטום שמאלי, מוצגים יחסי סיכון (hazard ratios) ורווחי סמך (CIs) של 95% עבור דרגה 1/2 ביחס לדרגה 0; בניתוח הרגישות השתמשו בשבץ איזכמי חוזר כתוצאה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
| משתנה | דרגה 0 (n = 118) | דרגה 1 (n = 143) | כיתה 2 (n = 120) | סטטיסטיקה | ערך p | |
| גיל (שנים) | 62.01 ± 7.28 | 62.71 ± 7.60 | 62.95 ± 7.28 | F = 0.521 | 0.594 | |
| מין (זכר) | 70(59.3%) | 97(67.8%) | 86(71.7%) | χ² = 4.273 | 0.118 | |
| יתר לחץ דם | 82(69.5%) | 103(72.0%) | 91(75.8%) | χ² = 1.218 | 0.544 | |
| סוכרת | 33(28.0%) | 44(30.8%) | 40(33.3%) | χ² = 0.806 | 0.668 | |
| עישון נוכחי | 28(23.7%) | 45(31.5%) | 46(38.3%) | χ² = 5.914 | 0.052 | |
| LDL-C (ממול/ליטר) | 2.11 ± 0.25 | 2.24 ± 0.27 | 2.34 ± 0.30 | F = 21.081 | <0.001 | |
| LDL-C חסר | 3(2.5%) | 4(2.8%) | 3(2.5%) | Fisher | 1.000 | |
| משטר נוגד טסיות: SAPT | 68(57.6%) | 72(50.3%) | 51(42.5%) | χ² = 5.450 | 0.066 | |
| משטר טיפולי אנטי-פלטלי: DAPT | 50(42.4%) | 71(49.7%) | 69(57.5%) | χ² = 5.450 | 0.066 | |
| עוצמת סטטינים: עוצמה גבוהה | 64(54.2%) | 82(57.3%) | 79(65.8%) | χ² = 3.586 | 0.166 | |
| עוצמת הסטטין: עוצמה שאינה גבוהה | 54(45.8%) | 61(42.7%) | 41(34.2%) | χ² = 3.586 | 0.166 | |
| סירקולציה אחראית: סירקולציה קדמית | 92(78.0%) | 113(79.0%) | 95(79.2%) | χ² = 0.062 | 0.969 | |
| סירקולציה אחראית: מחזור הדם האחורי | 26(22.0%) | 30(21.0%) | 25(20.8%) | χ² = 0.062 | 0.969 | |
| שיעור סטנוזיס (%) (WASID) | 49.99 ± 4.33 | 51.97 ± 4.44 | 53.93 ± 4.71 | F = 22.869 | <0.001 | |
| סיווג תהליכי היצרות: 30-49% | 63(53.4%) | 53(37.1%) | 31(25.8%) | χ² = 19.289 | <0.001 | |
| סיווג היצרה: 50-69% | 55(46.6%) | 90(62.9%) | 89(74.2%) | χ² = 19.289 | <0.001 | |
| הרווח בין אירוע האינדקס ל-HR-MRI (ימים) | 7.82 ± 1.07 | 7.86 ± 1.10 | 7.46 ± 1.07 | F = 5.171 | 0.006 | |
טבלה 1: מאפייני בסיס מקובצים לפי דרגת הגברת הפלאק ב-HR-MRI. עבור משתנים רציפים נעשה שימוש בניתוח שונות חד-כיווני (One-way analysis of variance); עבור משתנים קטגוריאליים נעשה שימוש במבחן χ2; עבור "LDL-C missing" נעשה שימוש במבחן פישר המדויק (Fisher exact test) עקב מספרים נמוכים. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± SD.
| אינדיקטור | ערך |
| מספר המקרים העקביים בין שני הקוראים | 308(80.84%) |
| מספר המקרים שאינם עקביים בין שני הקוראים | 73(19.16%) |
| מקרים שאינם עקביים שנפסקו על ידי הקורא השלישי | 73(19.16%) |
| הסכמה נצפית Po | 80.84% |
| קאפה משוקלל (Weighted Kappa) κו | 0.79 |
| κw SE | 0.03 |
| κעם רווח ברסון של 95% (95%CI) | 0.73-0.85 |
טבלה 2: עקביות של קריאת הדימות והכרעה. שני קוראים העריכו את התמונות באופן בלתי תלוי והיו עיוורים למידע על התוצאות; דרגות שנויות במחלוקת הוכרעו על ידי רופא בכיר שלישי. מדווחים הסכמה נצפית (Po), קאפה משוקללת (κw), SE, ורווח בר סמך (CI) של 95%.
| אינדיקטור | ערך |
| יישום מעקב | |
| T1 (90±15 ימים לאחר קו הבסיס) | 378(99.21%) |
| T2 (180±15 ימים לאחר קו הבסיס) | 371(97.38%) |
| T3 (365±30 ימים לאחר קו הבסיס) | 361(94.75%) |
| איבוד למעקב | 18(4.72%) |
| משך המעקב (ימים) | 364.87(347.92,377.11) |
| אירועי תוצאה וצנזור | |
| אירועי תוצאה ראשוניים (שבץ חוזר או אירוע איסכמי חולף - TIA) | 52(13.65%) |
| מתוכם: שבץ איסכמי חוזר | 31(8.14%) |
| מתוכם: TIA חוזר | 21(5.51%) |
| עקביות עם אזור אספקה וסקולרי תואם: "כן" | 48(92.31%) |
| זמן עד להתרחשות האירוע בקרב מקרי אירוע (d) | 171.84(97.13,270.69) |
| צנזור: השלמת T3 ללא הישנות | 309(81.10%) |
| צנזור: מעקב אחרון זמין ללא הישנות | 20(5.25%) |
טבלה 3: סיכום של ביצוע המעקב וקביעת אירועי התוצאה. "ניתן לאימות" עבור T1/T2/T3 מתייחס להשגת מידע על סטטוס התוצאה בתוך חלון הזמן המתאים, כולל מטופלים שאצלם התוצאות כבר התרחשו. איבוד במעקב הוגדר כחוסר יכולת לאמת את סטטוס התוצאה בשתי נקודות זמן רצופות והיעדר רשומות מרפאה חיצונית; איבוד במעקב נצנזר בתאריך המעקב האחרון הזמין. קבוצת הצנזור האחרונה כללה 20 מטופלים, כולל 18 מטופלים שאבדו במעקב. נתונים קטגוריאליים מוצגים כ-n (%) ונתונים רציפים מוצגים כחציון (טווח בין-רבעוני).
| משתנה | נתונים חסרים n(%) | שיטת השלמה מרובה (Multiple imputation) |
| עישון נוכחי | 2(0.52%) | לוגיסטית |
| LDL-C (mmol/L) | 10(2.62%) | PMM |
| עוצמת סטטין (גבוהה מול לא גבוהה) | 1(0.26%) | לוגיסטית |
טבלה 4: נתונים חסרים במשתנים המסבירים ופרמטרים של השלמה מרובה. טבלה זו מפרטת רק משתנים מסבירים עם ערכים חסרים. טיפול במשתנים מסבירים חסרים בוצע באמצעות השלמה מרובה באמצעות משוואות שרשור (MICE), עם m = 21 השלמות. עבור משתנים רציפים נעשה שימוש בהתאמת ממוצעים חזויים (PMM), ועבור משתנים בינאריים נעשה שימוש בהשלמה באמצעות רגרסיה לוגיסטית. הערכות על פני מערכי הנתונים שהושלמו אוחדו על פי כללי Rubin. מודל ההשלמה כלל את דרגת השיפור, אינדיקטור לאירוע וזמן מעקב; משתנים מסבירים ללא ערכים חסרים נכללו במודל ההשלמה כמשתנים מנבאים בלבד.
| משתנה | HR חד-משתני (95%CI) | Wald z | ערך P | HR מתוקנן פשוט (95%CI) (ניתוח ראשי) | HR מתוקנן מלא (95%CI) | Wald z | ערך P | |
| דרגת הגברה: דרגה 1 לעומת דרגה 0 | 1.55(0.77–3.11) | 1.231 | 0.218 | 1.46(0.72–2.96) | 1.42(0.70–2.86) | 0.977 | 0.329 | |
| דרגת הגברה: דרגה 2 לעומת דרגה 0 | 2.87(1.48–5.61) | 3.102 | 0.002 | 2.50(1.30–4.82) | 2.31(1.17–4.56) | 2.413 | 0.016 | |
| דרגת הגברה (משתנה סדרִי, לכל עלייה של דרגה אחת) | 1.47(1.22–1.76) | 4.121 | <0.001 | 1.39(1.15–1.68) | 1.33(1.07–1.65) | 2.581 | 0.010 | |
| שיעור סטנוזיס (לכל עלייה של 1%) | 1.04(1.02–1.06) | 3.997 | <0.001 | 1.03(1.01–1.05) | 1.03(1.01–1.05) | 2.983 | 0.003 | |
| גיל (לכל עלייה של שנה אחת) | 1.01(0.99–1.03) | 0.985 | 0.325 | 1.01(0.99–1.03) | 1.01(0.98–1.03) | 0.784 | 0.433 | |
| מין (זכר לעומת נקבה) | 1.22(0.74–2.01) | 0.78 | 0.435 | 1.13(0.66–1.93) | 1.10(0.63–1.93) | 0.334 | 0.739 | |
| יתר לחץ דם (כן לעומת לא) | 1.18(0.67–2.07) | 0.575 | 0.565 | 1.17(0.67–2.05) | 1.16(0.65–2.09) | 0.498 | 0.618 | |
| סוכרת (כן לעומת לא) | 1.29(0.78–2.13) | 0.994 | 0.32 | 1.26(0.76–2.07) | 1.21(0.71–2.06) | 0.701 | 0.483 | |
| עישון נוכחי (כן לעומת לא) | 1.43(0.88–2.33) | 1.44 | 0.15 | 1.36(0.84–2.21) | 1.31(0.78–2.20) | 1.021 | 0.307 | |
| משטר אנטי-פלטלטים (DAPT לעומת SAPT) | 0.79(0.49–1.26) | –0.978 | 0.328 | NA | 0.83(0.50–1.37) | –0.725 | 0.469 | |
| עוצמת סטטינים (עוצמה גבוהה לעומת עוצמה שאינה גבוהה) | 0.74(0.46–1.18) | –1.253 | 0.21 | NA | 0.78(0.47–1.30) | –0.957 | 0.338 | |
| LDL-C (לכל עלייה של 1 mmol/L) | 1.58(1.21–2.06) | 3.37 | <0.001 | NA | 1.41(1.03–1.93) | 2.145 | 0.032 | |
| מרווח מהאירוע המהווה נקודת ייחוס ל-HR-MRI (לכל עלייה של 1 d) | 0.95(0.87–1.05) | –1.069 | 0.285 | NA | 0.96(0.88–1.05) | –0.906 | 0.365 | |
טבלה 5: תוצאות רגרסיית Cox עם קיטוע שמאלי עבור התוצאה הראשונית. מודל ה-Cox השתמש בקיטוע שמאלי, כאשר הכניסה לקבוצת הסיכון הוגדרה כתאריך השלמת ה-HR-MRI; ערכי P נגזרו ממבחני Wald דו-צדדיים. המודל הראשוני המפושט הותאם לשיעור הסטנוזיס, LDL-C, גיל, והמרווח מהאירוע האינדקס ל-HR-MRI. המודל המתואם במלואו הותאם בנוסף למגדר, יתר לחץ דם, סוכרת, עישון, משטר אנטי-פלטלי ועוצמת הסטטין, ופורש כתמיכה בניתוח הרגישות. Grade 1/2 לעומת 0 הם תוצאות מהמודל הקטגורי; "עבור כל עלייה בדרגה אחת" (per 1-grade increase) היא התוצאה מהמודל של המשתנה הסודר (ordinal-variable).
| מודל | אירועים/k(EPV) | בדיקת Schoenfeld גלובלית χ²(df) | ערך p | Schoenfeld: דרגת ההגברה χ²(df) | ערך p | |
| מודל Cox רב-משתני עיקרי (קיטוע שמאלי) | 52/12(4.33) | 8.742(12) | 0.725 | 1.604(2) | 0.448 | |
| ניתוח רגישות של מודל Cox רב-משתני (שבכי אירועים חוזרים של שבץ איסכמי בלבד; קיטוע שמאלי) | 31/12(2.58) | 10.316(12) | 0.588 | 1.138(2) | 0.566 | |
טבלה 6: תוצאות הדיאגנוסטיקה וההתאמה של המודל. EPV = אירועים/k, כאשר k מציינת את מספר פרמטרי המודל. מבחן השאריות של Schoenfeld שימש להערכת הנחת הסיכונים הפרופורציונליים, וערכי χ2(df) ו-P מדווחים עבור המבחן הגלובלי ועבור מונח החשיפה העיקרי (דרגת ההגברה הכוללת).
איור משלים 1: דוגמאות מייצגות של דרגות הגברה של פלאק בדימות תהודה מגנטית (MRI) ברזולוציה גבוהה. תמונות מייצגות של דפנות כלי דם עם הגברה של חומר ניגוד מראות הגברה של פלאק בדרגה 0, דרגה 1 ודרגה 2. דרגה 0 מציינת היעדר הגברה או הגברה שאינה עולה על זו של דופן עורק תוך-גולגולתי ללא פלאק; דרגה 1 מציינת הגברה הגבוהה מזו של דופן העורק ללא פלאק אך נמוכה מזו של גבעול הפיתואיטריה (pituitary stalk); דרגה 2 מציינת הגברה השווה או גבוהה מזו של גבעול הפיתואיטריה. החיצים מצביעים על הפלאק הרלוונטי.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.
טבלה משלימה 1: התפלגות של מקטעים סטנוטיים אחראים ואירועים איסכמיים חוזרים ספציפיים למקטע. המקטע הסטנוטי האחראי נקבע בהתאם לטריטוריה הווסקולרית של האירוע האיסכמי הראשוני. מקטעים אחרים כללו את העורק המוחי האחורי, העורק המוחי הקדמי ומקטעים פחות שכיחים של עורקים תוך-גולגולתיים אחראים. שיעורי החזרה ספציפיים למקטע הוערכו באופן תיאורי בשל מספר אירועים מוגבל. TIA, התקף איסכמי חולף.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה נלווית 2: שיעורי הישנות מוחלטים בחלוקה לפי חומרת ההיצרות ודרגת ההגברה של הפלאק. שיעורי הישנות מוחלטים חושבו כמספר האירועים האיסכמיים החוזרים חלקי מספר המטופלים הכולל בכל שכבת היצרות-הגברה. היצרות קלה הוגדרה כ-30%–49%, והיצרות מתונה הוגדרה כ-50%–69%.אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.
דיון
בהקשר של היצרות עורקים תוך-גולגולתית קלה עד בינונית המטופלת בתרופות סטנדרטיות למניעה משנית, דרגת הגברת הפלאק עדיין יכלה להבדיל באופן יציב את הסיכון לאירועים איסכמיים חוזרים במהלך המעקב. ממצא זה תומך בהשערת המחקר לפיה דרגת הגברה גבוהה יותר של הפלאק מספקת מידע על סיכון לחזרה מעבר לחומרת ההיצרות של הלומן. לאחר שילוב גורמים כגון שיעור ההיצרות, רמת ליפידים, גיל והמרווח בין בדיקות הדימות במודל, כיוון הקשר בין ההגברה לחזרה נותר עקבי והראה מגמת מדרגה, כאשר הגברה בדרגה גבוהה סיפקה אות סיכון ברור יותר14. הבדלים בהגברה לא הוסברו במלואם על ידי שיעור ההיצרות, מה שמעיד על כך ששינויים גאומטריים בלומן אינם מספיקים כדי לסכם את מנגנוני החזרה, וכי הפעילות הביולוגית בתוך דופן הפלאק קרובה יותר לטריגר של האירוע15. אות ההגברה עשוי לשקף עלייה בחדירות הפלאק ובספיגת חומר הניגוד16, מה שמרמז על תהליכים ביולוגיים פעילים יותר בתוך דופן הפלאק. שינויים אלו יכולים לקדם ביטוי של פקטור רקמה והצמדות טסיות, ובכך להגביר את ההסתברות להיווצרות תרומבוזה מוקדית ואמבולה מעורק לעורק17. לכן, חזרה בטריטוריה הוסקולרית האחראית עשויה להתרחש גם כאשר ההיצרות נותרת ברמה בינונית. הגברה בדרגה בינונית לא יצרה הפרדה ברורה באותה מידה של הסיכון, מה שמרמז כי להגברה עשוי להיות מאפיין של סף, או שיכולת ההבחנה של הדירוג מוגבלת כאשר נטל הדלקת המוקדם הוא קל. מחקרי דימות של דופן כלי דם קודמים ראו ברובם בהגברה סמן לפעילות של פלאק סימפטומטי וקישרו אותה לאירועים אחרונים18, אך התוצאות אינן עקביות לחלוטין בין קבוצות עם ספקטרומים שונים של היצרות ונקודות זמן שונות של הבדיקה19. מחקרים שהעריכו את הסיכון לשבץ חוזר רמזו גם הם כי הגברת פלאק או יחס הגברה עשויים להיות קשורים לאירועים איסכמיים עוקבים, אם כי הבדלים בתזמון הסריקה, בחומרת ההיצרות ובשיוך התוצאות מגבילים השוואה ישירה בין קבוצות. קבוצה זו התמקדה בהיצרות קלה עד בינונית וטיפלה בתזמון החשיפה באמצעות ניתוח הישרדות עם קיטוע שמאלי (left-truncated survival analysis), מה שעוזר למקם את המשמעות החזויה של דירוג ההגברה באוכלוסיית "אזור האפור" הקלינית השכיחה ביותר. סיווג זה מרמז כי חולים עם הגברה בדרגה גבוהה עשויים לדרוש מעקב צמידי יותר וניהול להשגת יעדים, וכי הדבר בר ביצוע מבחינה קלינית.
הערך המוסף של דירוג ההגברה בא לידי ביטוי גם בהסבר להטרוגניות של ההישנות בקרב מטופלים עם היצרות קלה עד מתונה. במאפייני הבסיס, דרגת הגברה גבוהה יותר השתנתה באותו כיוון של רמת הליפידים ועומס ההיצרות, מה שמרמז כי חילוף חומרים של ליפידים ועומס מבני עשויים להשתתף במשותף בהפעלת הפלאק; עם זאת, בניתוח רב-משתני, ההגברה עדיין יכלה להבחין בסיכון, מה שמעיד על כך שהמיקרו-סביבה הדלקתית התוך-קירית ויציבות פני השטח של הפלאק אינן נקבעות באופן מלא על ידי שיעור ההיצרות. במהלך שלב ההיצרות הקלה עד המתונה, רה-מודלינג חיובי ופיצוי קולטרלי הם נפוצים20, וליחס הלומנלי יש יכולת מוגבלת לשקף את שלמות הכיס הסיבי, חוסר איזון בתפקוד האנדותל והפעלת קרישה מקומית. ההגברה דומה יותר למדד הדמייתי עקיף של מנגנונים פרוקסימליים אלו. הקשר המתמשך בין רמת הליפידים לבין ההישנות מרמז כי סיכון שיורי עשוי להתבטא דרך מסלולים דלקתיים מונעי ליפידים כהגברה מוגברת ולהתורגם לסיכון תסחיפי, מה שמוביל לאירועים בחלק מהמטופלים למרות טיפול בסיס בטיפול אנטי-פלטלטית ובסטטינים. את היעדר סיגנל עצמאי ברור עבור משטרי תרופות בבסיס יש לפרש בזהירות. הדבר עשוי לשקף התכנסות של מרשמי בסיס, קושי בכימות ההיצמדות לטיפול לאורך זמן, שינויים בעצימות הטיפול במהלך המעקב, או עוצמה סטטיסטית לא מספקת בשל מספר אירועים מוגבל, במקום להצביע על כך שלטיפול אנטי-פלטלטית או בסטטינים אין השפעה על ההישנות. מחקרים קודמים על הישנות בהיצרות קלה עד מתונה מרמזים כי סיווג המבוסס אך ורק על חומרת ההיצרות נוטה להמעיט בערכם של אנשים בסיכון גבוה21. פנוטיפים של הדמיית דופן כלי הדם יכולים להשלים את המידע הלומנלי, ותוצאות קוהורט זו תומכות בשימוש בדירוג הגברה כאחד מהבסיסים המרכזיים לתקשורת קלינית ואסטרטגיות מעקב. שיעור ההיצרות נותר קשור לסיכון, מה שמרמז כי עומס מבני ופעילות של הפלאק קיימים בו-זמנית; בהיצרות מתונה, ההישנות נוטה יותר למנגנון של מיקרו-תסחיף. תוצאות המיוחסות לטריטוריה וסקולרית אחראית יכולות לשקף טוב יותר את ערכה של ההגברה ולהקל על ניהול מובחן.
ההיתכנות התרגומית תלויה בחזרתיות של מדידת החשיפה ובחוסן של שרשרת ההסקה. דירוג ההגברה נקבע באמצעות מבנה ייחוס אחיד. מערכת הדירוג החצי-כמותית בת שלושת הדרגות, המבוססת על השוואה לגבעול היפופיזה, נבחרה כיוון שניתן ליישמה ישירות ב-HR-MRI קליני שגרתי ללא עיבוד פוסט-פרוססינג נוסף, והיא עקבית עם סיווגי הגברה איכותיים או חצי-כמותיים שדווחו בעבר. קריאה כפולה בוצעה תחת סינוור לתוצאות, והחזרתיות הובטחה באמצעות הערכת עקביות, ובכך הופחתו ההשפעות של הבדלים סובייקטיביים על הערכת הסיכון22. המעקב הושלם בתוך חלונות זמן שהוגדרו מראש, וקביעת התוצאה הדגישה עקביות עם הטריטוריה הווסקולרית האחראית, מה שאיפשר התאמה ישירה יותר בין הגברה כפנוטיפ של פלאק אחראי לבין הישנות מאוחרת, ומנע דילול של הקשר על ידי ערבוב של אירועים ממנגנונים שונים. מבחינה אנליטית, האירוע האינדקסי שימש כסולם הזמן ויושמה קיטוע שמאלי (left truncation), תוך התאמת זמן הכניסה לקבוצת הסיכון עם מועד רכישת הדמיות החשיפה, והפחתת הטיות זמן שנוצרו עקב הישנות לפני השלמת הדמיות. מבחן הנחת הסיכונים הפרופורציונליים לא הראה הפרה ניכרת. משתנים מסביב חסרים טופלו באמצעות השלמה מרובה (multiple imputation) והושלמו בניתוח רגישות של מקרים מלאים. תחת הגדרה מחמירה יותר של שבץ איסכמי חוזר, כיוון המסקנות נותר עקבי, מה שתומך ביציבות הקשר בין דירוג ההגברה לבין הישנות איסכמית אמיתית. מחקרי דמיות של דופן כלי דם קודמים השתנו באופן משמעותי בפרוטוקולי הדמיות, בקריטריונים להגברה ובהגדרות של נקודות סיום של הדמיות, מה שהגביל את היכולת להשוואה בין קהלות23. שימוש בדירוג סטנדרטי בשילוב עם אסטרטגיית זמן-עד-אירוע קפדנית מסייע ביישום דירוג ההגברה לזיהוי סיכון גבוה, קביעת עוצמת המעקב ותקשורת סיכונים בחולים עם היצרות קלה עד בינונית, ובכך מקדם מעבר מהערכה של הלומן להערכה של הפנוטיפ האינטרה-מורלי. אם טעות הדירוג היא בעיקר לא-דיפרנציאלית, היא בדרך כלל מוטה את האפקט האמיתי לכיוון ה-null, והיכולת של הגברה בדרגה גבוהה להפריד עדיין את הסיכון היא משכנעת יותר. שימוש בגבעול היפופיזה כייחוס יכול להפחית הטיות הנובעות מהבדלים אינדיבידואליים בהגברה ומקל על שימוש חוזר תחת סורקים ותנאי רצפים שונים24. יחס עוצמת אות כמותי עשוי לשפר עוד יותר את האובייקטיביות והחזרתיות, במיוחד במחקרים רב-מרכזיים. עם זאת, קהלה רטרוספקטיבית זו לא עברה אופטימיזציה פרוספקטיבית למדידת הגברה כמותית, ויחסי כמות עשויים להיות מושפעים ממיקום אזור העניין (ROI), פרמטרי רצף, רגישות סליל ונורמליזציה של אות. מחקרי עתיד צריכים לשלב דירוג חצי-כמותי עם יחס הגברה כמותי, עובי דופן, אינדקס רמודלינג וניתוח מרכיבי פלאק.
המגבלות נובעות בעיקר מעיצוב המחקר כקוהורט רטרוספקטיבי במרכז רפואי יחיד וממספר מוגבל של אירועים, וייתכן שעדיין קיימים הטיות בחירה וגורמים מתבלבלים (confounding) שלא נמדדו. מכיוון שהמחקר היה תצפיתי ורטרוספקטיבי, יש לפרש את הממצאים כקשרי גומלין ולא כהשפעות סיבתיות. הגדרה של מרכז רפואי יחיד עשויה להגביל את היכולת להכליל את הממצאים, במיוחד על אוכלוסיות שאינן אסיאתיות, שבהן השכיחות, ההפצה הווסקולרית והמאפיינים הביולוגיים של atherosclerosis תוך-גולגולתי עשויים להיות שונים. רק מטופלים שביצעו HR-MRI בתוך 14 ימים לאחר האירוע הראשוני נכללו במחקר, דבר שעשוי היה להוביל להטיית בחירה על ידי החרגת מטופלים עם תסמינים קלים מאוד שלא עברו דימות של דפנות כלי הדם, ומטופלים במצב חמור שלא יכלו להשלים MRI. התאמה לא מספקת בין מספר המשתנים (covariates) למספר האירועים הגבילה ניתוחים מורכבים יותר של שכבות ואינטראקציות, וחלק מהתוצאות המתוקננות ראויות יותר להיחשב כתמיכה לבדיקת רגישות (sensitivity support). מודל Cox המתוקנן באופן מלא כלל משתנים רבים ביחס למספר האירועים החוזרים ולכן עשוי להיות רגיש להתאמת יתר (overfitting); המודל המתוקנן המפושט שימש כמודל הראשוני, בעוד שהמודל המתוקנן באופן מלא פורש כניתוח רגישות תומך. רמת ההגברה (Enhancement) הייתה בדרגה חצי-כמותית ולא שולבה עם פרמטרים כמותיים דינמיים, רמודלינג של עובי הדופן, או פנוטיפים מדויקים יותר כגון מרכיבי הפלאק; הפרשנות המכניסטית עדיין התבססה בעיקר על הסקה עקיפה. הדימות בוצע ברובו בשלב החריף המוקדם, והיה חסר דימום חוזר במהלך המעקב כדי לאמת את העקביות בין שינויים בהגברה לבין שינויים בסיכון. משתני התרופות התבססו בעיקר על מרשמים בקו הבסיס, והיענות ארוכה לטיפול אנטי-פלטלטים, התאמת מינון סטטינים או הפסקתם, והשגת יעד LDL-C במהלך המעקב לא תועדו באופן שיטתי, דבר שעשוי להשפיע על הקשר בין גורמי התרופות לבין הישנות האירועים.
במטופלים עם היצרות עורקים תוך-גולגולתית קלה עד בינונית המקבלים טיפול תרופתי סטנדרטי למניעה משנית, דירוג הגברת הפלאק ב-HR-MRI הראה קשר יציב התלוי בדירוג עם הסיכון לאירועים איסכמיים חוזרים במהלך המעקב. הגברה בדרגה גבוהה הצביעה על נטייה גבוהה יותר להישנות, וקשר זה נותר גלוי לאחר התאמה לחומרת ההיצרות ולגורמי סיכון קליניים נפוצים. הפעילות הדלקתית של דופן כלי הדם ושינויים הקשורים למיקרו-כלי דם באינטימה, כפי שמשתקפים בדירוג ההגברה, עשויים להוות מדד דימות חלופי לפגיעות הפלאק ולנטייה לטרומבוליזציה, ובכך להסביר את הבסיס המכניסטי האפשרי להישנות במהלך שלב ההיצרות הקלה עד הבינונית. מערכת דירוג זו ניתנת לשחזור ולביצוע, ועשויה לספק סיווג סיכונים נוסף מעבר להערכת הלומן עבור אוכלוסיות עם אתרוסקלרוזיס תוך-גולגולתי קל עד בינוני, ובכך לסייע בזיהוי אנשים בסיכון גבוה שעשויים להזדקק למעקב אינטנסיבי יותר ולניהול מוגבר של גורמי סיכון להשגת היעדים. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים רב-מרכזיים עתידיים, בשילוב עם הגברה כמותית ומדדי פנוטיפ פלאק מקיפים יותר, כדי לתקף את ביצועי הניבוי שלה ולהבהיר את ערך היישום שלה במסלולי קבלת החלטות קליניות.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין ניגודי עניינים.
תודות
המחברים מודים לכל המטופלים ולבני משפחותיהם, ולצוות הקליני וצוות המחקר שהיו מעורבים ברכישת הדימות ובפירושו, באיסוף הנתונים ובמעקב. מחקר זה לא קיבל מענק ספציפי מכל סוכנות מימון במגזר הציבורי, המסחרי או ללא מטרות רווח. אין מספר מענק רלוונטי.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| מערכת MRI 3.0T | Siemens Healthineers | https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra | מערכת MAGNETOM Skyra 3T MRI; דימות תהודה מגנטית (MRI) ברזולוציה גבוהה של דפנות כלי דם תוך-גולגולתיים |
| סליל משולב לראש ולצוואר בעל 32 ערוצים | Siemens Healthineers | https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities | סליל ראש/צוואר בעל 32 ערוצים (תצורה תואמת Skyra); רכישת אות עבור דימות רזולוציה גבוהה של דפנות כלי דם תוך-גולגולתיים |
| סט מזרקים חד-פעמיים למזרק MR | Bayer / MEDRAD | SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris | ערכת מזרקים Qwik-Fit; הזרקת חומר ניגוד ותמיסת סליין עבור דימות MR |
| הזרקת Gadopentetate dimeglumine | Bayer AG | https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf | Magnevist 0.5 mmol/mL (469 mg/mL); דימות דפנות כלי דם עם שימוש בחומר ניגוד במינון 0.1 mmol/kg |
| מזרק חשמלי תואם MR | Bayer | https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris | מערכת הזרקה MEDRAD Spectris Solaris EP MR; הזרקה אוטומטית של חומר ניגוד בקצב 2.0 mL/s במהלך MRI עם חומר ניגוד |
| מערכת ארכיון ותקשורת תמונות (PACS) | Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd. | https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003 | מערכת PACS; אחזור תמונות, אימות תמונות ובדיקת רשומות מעקב |
| תוכנת סטטיסטיקה R | R Foundation for Statistical Computing | R version 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/ | ניתוח סטטיסטי |
מקורות
- GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795–820.
- Panagiotopoulos E, et al. Prevalence, diagnosis and management of intracranial atherosclerosis in White populations: A narrative review. Neurol Res Pract. 2024;6:54.
- Kleindorfer DO, et al. 2021 Guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: A guideline from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021;52(7):e364–e467.
- Psychogios M, et al. European Stroke Organisation guidelines on treatment of patients with intracranial atherosclerotic disease. Eur Stroke J. 2022;7(3):III–IV.
- Li F, Wang Y, Hu T, Wu Y. Application and interpretation of vessel wall magnetic resonance imaging for intracranial atherosclerosis: A narrative review. Ann Transl Med. 2022;10(12):714.
- Song JW, et al. Vessel wall magnetic resonance imaging biomarkers of symptomatic intracranial atherosclerosis: A meta-analysis. Stroke. 2021;52(1):193–202.
- Kang N, Qiao Y, Wasserman BA. Essentials for interpreting intracranial vessel wall MRI results: State of the art. Radiology. 2021;300(3):492–505.
- Dhiman P, et al. Sample size requirements are not being considered in studies developing prediction models for binary outcomes: A systematic review. BMC Med Res Methodol. 2023;23(1):188.
- Navarro JC, et al. Outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses: A prospective cohort study from the Asian Registry of Intracranial Atherosclerosis. Cerebrovasc Dis Extra. 2025;15(1):30–38.
- Song JW, et al. MR intracranial vessel wall imaging: A systematic review. J Neuroimaging. 2020;30(4):428–442.
- Li Y, et al. The fibrinogen-to-albumin ratio is associated with intracranial atherosclerosis plaque enhancement on contrast-enhanced high-resolution magnetic resonance imaging. Front Neurol. 2023;14:1153171.
- Perry JJ, Yadav K, Syed S, Shamy M. Transient ischemic attack and minor stroke: Diagnosis, risk stratification and management. CMAJ. 2022;194(39):E1344–E1349.
- McGough SF, et al. Penalized regression for left-truncated and right-censored survival data. Stat Med. 2021;40(25):5487–5500.
- Lv Y, et al. Higher plaque burden and enhancement ratio are independent risk factors for long-term stroke recurrence among patients with symptomatic intracranial atherosclerotic disease. Eur Radiol. 2024;34(5):3022–3031.
- Kang D-W, et al. Emerging concept of intracranial arterial diseases: The role of high resolution vessel wall MRI. J Stroke. 2024;26(1):26–40.
- Vakil P, et al. Quantifying intracranial plaque permeability with dynamic contrast-enhanced MRI: A pilot study. AJNR Am J Neuroradiol. 2017;38(2):243–249.
- Grover SP, Mackman N. Tissue factor in atherosclerosis and atherothrombosis. Atherosclerosis. 2020;307:80–86.
- Sanchez S, et al. 3D enhancement color maps in the characterization of intracranial atherosclerotic plaque and culprit plaque determination. AJNR Am J Neuroradiol. 2022;43(9):1252–1258.
- Zhang J, et al. Intracranial atherosclerotic plaque features on vessel wall imaging predict first ever and recurrence of stroke: A meta-analysis. Eur Radiol. 2025;35(8):5017–5026.
- Ballout AA, Liebeskind DS. Recurrent stroke risk in intracranial atherosclerotic disease. Front Neurol. 2022;13:1001609.
- Shi Z, et al. Association of hypertension with both occurrence and outcome of symptomatic patients with mild intracranial atherosclerotic stenosis: A prospective higher resolution magnetic resonance imaging study. J Magn Reson Imaging. 2021;54(1):76–88.
- Dier C, et al. Inter-rater reliability of atherosclerotic plaque enhancement on 7 T vessel wall MRI: Comparison with quantitative analysis. Interv Neuroradiol. 2025. doi:10.1177/15910199251368719
- Song JW, et al. Imaging endpoints of intracranial atherosclerosis using vessel wall MR imaging: A systematic review. Neuroradiology. 2021;63(6):847–856.
- Huang L-X, Wu X-B, Liu Y-A, Guo X, Ye J-S. Qualitative and quantitative plaque enhancement on high-resolution vessel wall imaging predicts symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis. Brain Behav. 2023;13(6):e3032.