ניסוי זה, כפול-סמיך ונשלט פלצבו, העריך 12 שבועות של טיפול במונו-תרופה של Weishen Decoction בקרב 72 מבוגרים עם אוסטאופורוזיס וחסר ב-kidney-yang. התוצאים כללו תגובה לתסמונת של רפואה סינית מסורתית, כאבים גב תחתון, צפיפות מינרלית של העצם, מדדי סבב עצם ובטיחות. הממצאים מספקים תמיכה ראשונית לביצוע ניסויים קליניים מאששים רחבים וארוכים יותר בעתיד.
מאמר מחקר
בטיחות ויעילות של מרשם Weishen עבור חולים קשישים עם אוסטאופורוזיס וחסר ב-Yang של הכליות: ניסוי אקראי
במאמר זה
סיכום
תקציר
מחקר זה תיאר את הפרוטוקול והעריך את הבטיחות והיעילות הראשונית של טיפול במונו-תרפיה באמצעות Weishen Decoction. לניסוי זה, שהיה רנדומלי, כפול-סמיות ונשלט פלסבו, גויסו 72 מטופלים מתאימים (בגילאי 60–80 שנים), שחולקו ביחס של 1:1 לקבלת גרנולות Weishen Decoction או פלסבו למשך 12 שבועות. לא הותר שימוש בתרופות קונבנציונליות לרקע של אוסטאופורוזיס (כולל סידן או ויטמין D). התוצאה הראשונית הייתה שיעור היעילות הכולל, בהתבסס על הפחתה במדד התסמונית של הרפואה הסינית המסורתית (TCM) (הפחתה של ≥30% באמצעות סולם אנלוגי חזותי (VAS) לכאבי גב, צפיפות עצם (BMD) בעמוד השדרה המותני ובצוואר הפמור, ומסמני מטבוליזם של עצם בסרום: procollagen type I N‑terminal propeptide (PINP), C‑terminal telopeptide of type I collagen (β-CTX), osteocalcin (OC)). הבטיחות הוערכה באמצעות בדיקות מעבדה וניטור תופעות לוואי. כל 72 המטופלים השלימו את הניסוי. התוצאה הראשונית שהוגדרה בפרוטוקול הראתה שיעור יעילות כולל גבוה יותר עם Weishen Decoction בהשוואה לפלסבו (66.7% לעומת 41.7%; P < 0.05). ממצאים חקרים של BMD הצביעו על הבדל בין-קבוצתי בשינוי ה-BMD של צוואר הפמור (P < 0.05), בעוד ששינויים ב-BMD של עמוד השדרה המותני לא היו שוני משמעותי. בהינתן משך טיפול של 12 שבועות, תוצאות BMD אלו הן ראשוניות ומהוות בסיס להשערות. לא התרחשו תופעות לוואי חמורות באף אחת מהקבוצות. תוצאות ניסוי אלו מוכיחות כי קורס של 12 שבועות של מונו-תרפיה ב-Weishen Decoction הוא ישים ובטוח באוכלוסייה זו. השיפורים שנצפו בתסמיני TCM ובכאב, יחד עם שינויים מרמזים ב-BMD של צוואר הפמור, מצדיקים ניסויי אישור ארוכי טווח נוספים.
מבוא
אוסטאופורוזיס היא מחלה שלדית מערכתית המאופיינת במסה גרמית מופחתת, בהדרדרות של המיקרו-ארכיטקטורה של העצם ובעלייה בשבירות העצם. שברים אוסטאופורוזיים מגבירים באופן משמעותי את מדרג הנכות והתמותה בקרב מבוגרים1,2,3. עם התגברת ההזדקנות של האוכלוסייה העולמית, הפך האוסטאופורוזיס לסוגיה חמורה של בריאות הציבור4. בסין, השכיחות של אוסטאופורוזיס בקרב אנשים בני 60 ומעלה גבוהה עד כדי 32%, מה שיוצר נטל קליני וסוציו-כלכלי משמעותי והולך וגובר.
כיום, אסטרטגיות הטיפול העיקריות עבור אוסטאופורוזיס של הגיל השלישי (SOP) ברפואה המודרנית כוללות תוספי סידן וויטמין D, שימוש בתרופות נוגדות ספיגה (כגון ביספוספונטים, נוגדנים מונוקלונליים המכוונים ל-RANKL), וחומרים אנבוליים5,6. בעוד שטיפולים אלו יכולים להעלות ביעילות את צפיפות המינרלים בעצם (BMD) ולהפחית את הסיכון לשברים, הם עדיין עומדים בפני אתגרים רבים בשימוש ארוך טווח. לדוגמה, ביספוספונטים עלולים להוביל לנמק של עצם הלסת או לשברים אטיפיים בירך7, בעוד שחומרים כגון teriparatide ו-denosumab מוגבלים על ידי עלות גבוהה ואפשרות לאובדן עצם מהיר לאחר הפסקת הטיפול8. לכן, לבחינת חלופות בטוחות יותר, כלכליות יותר ומתאימות יותר, או טיפולים משלימים לניהול ארוך טווח, יש חשיבות קלינית משמעותית.
הרפואה המסורתית מסווגת לעיתים קרובות את האוסטאופורוזיס תחת ההגדרה של "bone wilting" (Gu Wei) או "bone withering" (Gu Ku). ב-Su Wen · Wei Lun נכתב: "הכליה שולטת בעצמות ובמוח... כאשר ה-qi של הכליה חם, לא ניתן להרים את עמוד השדרה המותני, העצמות נובלות והמוח פוחת, מה שמוביל ל-bone wilting," ובכך נקבע כי חסר בכליות הוא הפתוגנזה המרכזית9. הכליה אוגרת את התמצית (essence), שולטת בעצמות ומייצרת מוח. תפקודי החימום והדחיפה של ה-yang הראשוני בתוך הכליה הם חיוניים לעצמות חזקות ולמטבוליזם מאוזן. חסר ב-kidney-yang מוביל למחסור בתמצית ובדם, לתת-תזונה של המוח, ולעצמות שאינן מקבלות הזנה מספקת ונחלשות, ובכך הופכות לשבירות. ביטויים קליניים כוללים לעיתים קרובות כאב קר בעמוד השדרה המותני, רגישות וחולשה, רגישות לקור וגפיים קרות10. לכן, חימום וחיזוק ה-kidney-yang הפכו לעיקרון חשוב ב-TCM למניעה וטיפול באוסטאופורוזיס הנובעת מחסר ב-kidney-yang11.
מרשם וישן (Weishen Decoction), הידוע גם כגלולת וישן (Weishen Pill), מקורו בחיבור Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji מאת ליו ואנסו (Liu Wansu) משושלת ג'ין, והיה מיועד במקור לטיפול ב"פגיעה בכבד ובכליות המשפיעה על הטחול, עיכול לקוי של מזון וכאבי גב תחתון המונעים קימה11." הנוסחה משתמשת בקליפת Eucommia (Du Zhong) ובפרי Psoralea (Bu Gu Zhi) כעשבי המפתח (sovereign herbs) כדי לחמם את הכליות, לחזק את ה-yang ולחזק את הגידים והעצמות; בזרעי Dodder (Tu Si Zi), ב-Fenugreek (Hu Lu Ba) ובשורש Cyathula (Chuan Niu Xi) כעשבי סייעת (minister herbs) כדי להזין את הכבד והכליות ולסלק רוח-לחות; בעזרת שורש Saposhnikovia (Fang Feng), קנהה של Dioscoreae hypoglaucae (Bi Xie), פרי Tribulus (Bai Ji Li) וקליפת קינמון (Rou Gui) כדי לסלק רוח-לחות, להועיל ל-lower jiao, להרגיע את הכבד ולהכניע את ה-yang, ולחמם ולפתוח את התעלות. יחד, עשבים אלו נחשבים באופן מסורתי כפועלים בסינרגיה כדי לחמם ולהזין את ה-kidney-yang ולהשלים את המהות (essence) לחיזוק העצמות. ניסויים ראשוניים בבעלי חיים הראו כי מרשם וישן עשוי לשפר את חילוף חומרי המהלוף בעצם ולעודד בניית עצם על ידי ויסות מסלולי איתות, כולל TGF-β/Smad2 ו-MAPK12. עם זאת, בפרקטיקה הקלינית, נוסחה זו משמשת לרוב בשילוב עם רפואה מערבית. קיים חסור בראיות ממחקרים קליניים איכותיים ובעיצוב קפדני התומכים ביעילותה ובבטיחותה כטיפול ייחודי (monotherapy) לאוסטאופורוזיס של הגיל השלישי הנובע מחסור ב-kidney-yang.
כדי להבהיר את המיקום של טיפול במונו-תרפיה של תמצית Weishen, מאמר זה משווה אותה להתערבויות קליניות מרכזיות. טיפול תרופתי קונבנציונלי כולל בעיקר ביספוספונטים, denosumab ו-teriparatide, שניתן להשתמש בהם עם או בלי תוספי סידן וויטמין D. משטרי טיפול אלו יכולים להפחית ביעילות את הסיכון לשברים ולהשיג יעילות ארוכת טווח אמינה, אך יש להם חסרונות בולטים. הם עלולים לגרום לתגובות לוואי חמורות כגון אוסטאונקרוזיס של הלסת ושברים אטיפיים של הפמור, והם קשורים לעלויות גבוהות ולסבילות נמוכה בחלק מהמטופלים הקשישים. בנוסף, אובדן עצם מהיר מתרחש בדרך כלל לאחר הפסקת הטיפול ב-denosumab. למרות שתוספי סידן וויטמין D לבדם הם בטוחים ונגישים מבחינה כלכלית, השפעתם על מניעת שברים בקרב קשישים עם רמות מספיקות של ויטמין D היא מוגבלת5,6. זהו טיפול תומך בלבד ולא טיפול המשנה את מהלך המחלה.
גישה נפוצה אחרת היא טיפול משולב של פורמולות צמחים סיניות יחד עם פרמקותרפיה קונבנציונלית, המסייע להקל על תסמינים קליניים ולהפחית את המינון של תרופות מערביות. עם זאת, תכנוני תוספת (add-on) מסוג זה מושפעים מטיפולי רקע, דבר ההופך לבלתי אפשרי לזהות את ההשפעה הטיפולית העצמאית של תרופות צמחים. יתרה מכך, ברוב המחקרים הרלוונטיים חסרים סמיות קפדנית, בקרת פלצבו וקריטריונים סטנדרטיים להבחנה של תסמונות TCM. מסיבה זו, היעילות האמיתית של פורמולות צמחים לחיזוק הכליות, כולל Weishen Decoction, כאשר הן משמשות כטיפול יחיד, נותרת לא ברורה. לפיכך, קיים צורך קליני דחוף לאמת האם פורמולות צמחים סיניות סטנדרטיות יכולות לשמש כטיפולים בודדים (monotherapies) יעילים, ולהוות חלופה עבור מטופלים המעדיפים טיפול TCM טהור או סובלים מהתוויות נגד לתרופות מערביות קונבנציונליות.
מחקר זה מאמץ עיצוב של מונותרפיה מבוקרת פלצבו ללא תוספי סידן וויטמין D מהסיבות הבאות. ראשית, הדבר מאפשר הערכה בלתי מוטה של היעילות העצמאית של Weishen Decoction תוך eliminating של גורמים מבלבלים מטיפולים רקעיים. שנית, טרם בוצעו ניסויים קליניים באיכות גבוהה שאישרו את ההשפעות העצמאיות של Weishen Decoction באוכלוסיית חולים זו, ועיצוב מבוקר פלצבו יכול לספק את הראיות הקפדניות ביותר. שלישית, בהתחשב בתקופת ההתערבות של 12 שבועות ובניטור צמוד לאורך הניסוי, השהיית מתן סידן וויטמין D נחשבה למקובלת מבחינה אתית תחת קריטריוני ההכ Inclusion של המחקר ונהלי הניטור. עיצוב זה נועד לענות על שאלה קלינית מרכזית: האם מונותרפיה עם Weishen Decoction יכולה לשפר תסמינים קליניים, חומרת כאב, מטבוליזם של העצם וצפיפות המינרלים בעצם אצל חולים קשישים עם אוסטאופורוזיס סנילי בעל תבנית של חסר ב-kidney-yang?
מחקר זה נועד למלא את הפער המחקרי. למיטב ידיעתנו, זהו הניסוי הקליני הראשון שמעריך את היעילות והבטיחות של Weishen Decoction, שניתן לבדו (ללא תרופות קונבנציונליות נגד אוסטאופורוזיס), בטיפול באוסטאופורוזיס זקני עם תבנית של חסר ב-kidney-yang. הממצאים יספקו ראיות ראשוניות התומכות ביישום קליני מדויק של פורמולה זו ויסייעו בתכנון של ניסויים קליניים מאשרים בהמשך.
פרוטוקול
מחקר זה בוצע בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים המרכזי של Xuzhou (מספר אישור XZXY-LK-20230320-037). הניסוי נרשם במערכת הרישום הלאומית למחקר רפואי (מספר: MR-32-23-014328).
מבנה הניסוי
זהו ניסוי קליני פרוספקטיבי, רנדומלי, סמיך-סמיך (double-blind), מבוקר פלצבו ובמרכז אחד, שנועד להעריך את היעילות הקלינית והבטיחות של טיפול במונו-תרפיה באמצעות מרשם Weishen Decoction באוסטאופורוזיס זקנה עם חסר ב-kidney-yang.
גיוס והרשמה
המשתתפים גויסו מהמרפאה החיצונית של המחלקה לאורתופדיה ו-TCM בבית החולים המרכזי של Xuzhou בין אפריל 2023 לספטמבר 2024. רכז מחקר סרק מדי יום רשומות רפואיות אלקטרוניות כדי לאתר מטופלים בגילאי 60–80 עם קודי אבחנה לאוסטאופורוזיס (M80–M81) והתסמינים המופיעים של כאבי גב, רגישות וחולשה במותניים ובברכיים. לאחר מכן נוצר קשר טלפוני עם מטופלים שעשויים להתאים למחקר באמצעות תסריט סטנדרטי שהסביר את מטרת המחקר, את עיצובו כניסוי סמיך-כפיל, מבוקר פלצבו למשך 12 שבועות, את העובדה שאין תוספי סידן או ויטמין D ברקע, ואת זמינותו של טיפול חילוץ במידת הצורך. מטופלים שהמשיכו לגלות עניין נקבעו להם תור לביקור סינון. בשלב הסינון, נסמכה הסכמה מדעת בכתב מכל המשתתפים לפני ביצוע כל הליך ספציפי למחקר. נשמר יומן סינון לתיעוד כל המטופלים שעימם נוצר קשר, הסיבות להדרה ואלו שסירבו להשתתף. לאחר קבלת ההסכמה, נלקחה דגימת דם בצום למדידת רמת serum 25‑hydroxyvitamin D₃ (ריכוז של ≥20 ng/mL היה דרישה להכללה), סידן, זרחן ומסמני תחלופת עצם (PINP, β‑CTX, OC) באמצעות מנתח ביוכימי אוטומטי. מכשיר dual‑energy X‑ray absorptiometry (DXA) שימש למדידת צפיפות העצם בעמוד השדרה הזרוע (L1–L4) ובצוואר הפמור השמאלי. בידול תסמוניות TCM בוצע באופן עצמאי על ידי שני רופאי TCM בכירים תוך שימוש בטופס דיווח מקרה (CRF) סטנדרטי; כל מחלוקת נפתרה באמצעות דיון עם רופא TCM בכיר שלישי. כל קריטריוני ההכללה וההדרה נבדקו מול רשימת תיוק מודפסת מראש. למשתתפים מתאימים נקבע לאחר מכן תור להערכה בקו הבסיס בטווח של 7 ימים לפני הרנדומיזציה.
חישוב גודל מדגם
גודל המדגם חושב על בסיס התוצאה הראשונית — שיעור היעילות הכולל (תוצאה דיכוטומית). על פי שתי מטא-אנליזות שפורסמו בעבר על התערבויות TCM עבור אוסטאופורוזיס ראשוני13,14, שיעורי היעילות הכוללים המדווחים (המבוססים על הפחתה במדד התסמינים של TCM) עבור פורמולות צמחיות לחיזוק הכליות נעו בין כ-60% ל-75% בקבוצות הטיפול ובין 35% ל-50% בקבוצות הפלצבו או הביקורת. על בסיס הערכות אלו, הונח כי שיעורי היעילות יהיו 66% עבור קבוצת מרשם Weishen ו-40% עבור קבוצת הפלצבו. באמצעות α = 0.05 דו-זנבי ו-β = 0.20 (עוצמה = 80%), בוצע חישוב גודל מדגם להשוואה בין שני פרופורציות בלתי תלויות באמצעות תוכנה ייעודית לחישוב גודל מדגם. הונסו הפרמטרים הבאים: p1 = 0.66, p2 = 0.40, α = 0.05, power = 0.80, יחס הקצאה N2/N1 = 1. החישוב העלה כי נדרשים 33 חולים לכל קבוצה. בהתחשב בשיעור נשירה משוער של 10%, נקבע בסופו של דבר גודל מדגם כולל של 72 חולים, כאשר 36 חולים בכל קבוצה. פלט התוכנה והגדרות הניתוח נשמרו כקובץ PDF ואוחסנו בתיק המאסטר של הניסוי.
רנדומיזציה וסמיות
נעשה שימוש בשיטת רנדומיזציה של בלוקים מרובדת. גורמי הריבוד היו קבוצת גיל (60–70 שנים לעומת 71–80 שנים) ומגדר (זכר לעומת נקבה). נעשה שימוש בגודל בלוק קבוע של 4. סטטיסטיקאי עצמאי שלא היה מעורב בגיוס המשתתפים, בטיפול או בהערכת היעילות, השתמש בתוכנה לרנדומיזציה כדי להפיק את רצף ההקצאה. נ followed הפרוצדורה הבאה: (1) נוצר סט נתונים ריק חדש עם 72 שורות; (2) הוכנסו משתני הריבוד (קבוצת גיל ומגדר) ומזהה משתתף רצופי (1–72); (3) בתוך כל רבדה, הופק מספר אקראי אחיד בין 0 ל-1; (4) המשתתפים מוינו לפי רבדה ולפי המספר האקראי; (5) בתוך כל בלוק בגודל 4, השניים הראשונים הוקצו ל-Weishen Decoction (קוד A) והשניים הבאים לפלצבו (קוד B); (6) טבלת ההקצאה הסופית הודפסה. הרצף האקראי הודפס ונחתם במעטפות אטומות שמסורות ברצף. מעטפות אלו נשמרו בארון נעול בבית המרקחת המרכזי של בית החולים, והגישה אליהן הייתה בלבד לרוקח המנפק, שלא היה מעורב באף אחד מהליכי הניסוי האחרים. לאחר הגיוס והערכת הבסיס, רכז המחקר הקצה את מזהה המשתתף הבא הזמין (בסדר עולה) ושליף את המעטפה התואמת מבית המרקחת. המעטפה נפתחה על ידי הרוקח רק לאחר שהמשתתף השלים את כל הערכות הבסיס וההתאמה לתנאי הסף אושרה. לאחר מכן, הרוקח הכין את תרופת המחקר בהתאם לקוד ההקצאה ותיעד את ההקצאה ביומן הקצאה מאובטח (שנשמר בקובץ נפרד ונעול). תרופות המחקר (גרנולות של Weishen Decoction והפלצבו התואם) היו זהות במראהן, בריחן, באריזתן ובמשקלן (כל שקית שקלקה בקירוב 12.05 g). בית המרקחת הכין אספקה של תרופת המחקר ל-4 שבועות עבור כל משתתף בהתאם למעטפת הרנדומיזציה. עבור כל משתתף, סט של מכלים מסומנים (אחד לכל פרק זמן של 4 שבועות) מולא בשקיות שהוקצו. כל תווית מכל כללה את מזהה המשתתף, מספר המכל (למשל, W1, W2, W3 עבור שבועות 1–4, 5–8, 9–12), וההוראה "יש ליטול שקית אחת פעמיים ביום לאחר הארוחות". יומן ניפוק נפרד תיעד את מזהה המשתתף, מספר המכל, מספר השקיות שנפקו (28 למכל), תאריך הניפוק וראשי אותיות של הרוקח המנפק. היומן נחתם ותוארך על ידי הרוקח ועל ידי טכנאי רוקחות עצמאי שני שאימת את הספירה. המשתתפים, החוקרים הקליניים (האחראים על הגיוס, הטיפול והמעקב), מעריכי היעילות והסטטיסטיקאים של הנתונים היו כולם מסוייגים (blinded) להקצאות הקבוצות, אשר נותרו חסויות עד לנעילת מסד הנתונים והשלמת הניתוחים שהוגדרו מראש. לא התרחשו אירועי חשיפה (unblinding) לא מתוכננים במהלך המחקר.
קריטריונים לאבחנה
האבחנה הרפואית המערבית של אוסטאופורוזיס התבססה על ההנחיות לאבחנה וטיפול באוסטאופורוזיס ראשונית (2022)15. נעשה שימוש ב-Dual‑energy X‑ray absorptiometry כדי למדוד את צפיפות המינרלים בעצם בעמוד השדרה המותני (L1–L4) או בצוואר הפמור, וערך T‑score ≤−2.5 שימש לאישוש האבחנה16. קריטריוני האבחנה של הרפואה הסינית המסורתית (TCM) לתבנית של חסר ב-kidney‑yang התבססו על קונצנזוס המומחים של TCM למניעה וטיפול באוסטאופורוזיס ראשונית (2020)16. התסמינים העיקריים היו כאב קר בגב ובמותניים, וכאב עמום וחולשה במותניים ובברכיים. תסמינים משניים כללו רגישות לקור והעדפה לחום (החמרה על ידי קור), וכן השתנה תכופה או השתנה לילית. ממצאי הלשון והדופק כללו לשון חיוורת ונפוחה עם ציפוי לבן וחלק, ודופק עמוק, דקיק או איטי. האבחנה דרשה את כל התסמינים העיקריים בתוספת לפחות תסמין משני אחד, בשילוב עם מראה הלשון והדופק. כל תסמין כומת כדי לחשב ציון סינדרומי כולל של TCM. על פי קונצנזוס המומחים של TCM למניעה וטיפול באוסטאופורוזיס ראשונית (2020)17, תסמינים ראשוניים (כאב קר בגב ובמותניים, כאב עמום וחולשה במותניים ובברכיים) דורגו במדד בן ארבע רמות עם ציונים של 0, 2, 4 או 6 (0 = ללא, 2 = קל, 4 = בינוני, 6 = חמור), כאשר חומרת הכאב הקר בגב ובמותניים הועגנה לציוני VAS (קל: 1–3; בינוני: 4–6; חמור: 7–10). תסמינים משניים (פעילות מותנית מוגבלת, רגישות לקור והעדפה לחום, השתנה תכופה או השתנה לילית) דורגו במדד של 0–1–2–3 (0 = ללא, 1 = קל, 2 = בינוני, 3 = חמור). כל המעריכים הוכשרו בקריטריונים אלו ועברו בדיקת פיילוט ב-10 מטופלים לפני המחקר כדי להבטיח עקביות בין מעריכים (מקדם מתאם תוך-מעמדי ≥0.85).
קריטריונים להכללה, להחרגה ולנשירה
קריטריוני ההכללה היו: גיל 60–80 שנים; עמידה בקריטריוני האבחנה הרפואית המערבית וקריטריוני תבנית חסר-יאנג של הכליות לפי TCM שצוינו לעיל; אי-שימוש בתרופות המשפיעות על מטבוליזם של העצם (למשל, ביספוספונטים, teriparatide, denosumab) במהלך 3 החודשים שקדמו לגיוס; סימנים חיוניים יציבים, הכרה צלולה, יכולת לשתף פעולה עם הערכות סקאלה ומעקב; והשתתפות מרצון עם חתימה על טופס הסכמה מדעת. קריטריוני ההדרה היו: אוסטאופורוזיס משנית (למשל, היפרפראתירואידיזם, תסמונת קושינג, שימוש ממושך בגליקוהורטיקואידים); מחלות ראשוניות חמורות נלוות של הלב, הכבד, הכליות או מערכת הדם, או גידולים ממאירים; היסטוריה של רגישות יתר או אלרגיה ידועה לכל רכיב של תרופת המחקר; שברי דחיסה במותניים, עיוותים חמורים בעמוד השדרה, או היסטוריה של החלפת מפרקים המשפיעה על מדידת BMD ובכך פוגעת בדיוק מדידת ה-BMD; מצב קוגניטיבי או פסיכיאטרי המונע מתן הסכמה מדעת או השלמה של נהלי המחקר; והשתתפות במקביל במחקר קליני אחר. קריטריוני הפסקה ונסיגה היו: התרחשות אירועים חריגים חמורים שנשפטו על ידי החוקר ככאלה המונעים המשך; היענות נמוכה של המשתתף (שיעור היענות לטיפול תרופתי <80% או אי-הגעה למעקב); ביטול ההסכמה; והתרחשות אירועים קליניים שדרשו טיפול סטנדרטי והתערבות דחופה במהלך המחקר.
שיטות טיפול
מחקר זה לא כלל פרמקותרפיה קונבנציונלית (טיפול רקע: סידן וויטמין D). המשתתפים קיבלו או את מרשם Weishen Decoction או פלצבו תואם כדי להעריך את יעילותו העצמאית. קבוצת מרשם Weishen Decoction קיבלה גרנולות Weishen Decoction למתן דרך הפה (הוכנו על ידי חברה פרמצבטית סינית; מספר אצווה: 20240217). הגרנולות יוצרו באמצעות תהליך סטנדרטי של מיצוי במים וייבוש בהתזה. השווי ערך היומי לצמחים גולמיים (בסך כולל 111 g) הניב כ-20.5 g של תמצית לאחר ייבוש בהתזה. לאחר הוספת דקסטרין (15% w/w), המשקל היומי הכולל של הגרנולות היה כ-24.1 g, שחולקו שווה בשווה בין שתי שקיות (כל אחת הכילה כ-12.05 g של גרנולות, השווה ל-55.5 g של צמחים גולמיים ו-10.25 g של תמצית יבשה לשקית). המשתתפים המיסו שקית אחת ב-150–200 mL של מים חמימים וצחכו אותה לאחר ארוחת הבוקר ושוב לאחר ארוחת הערב. קבוצת הביקורת קיבלה גרנולות פלצבו תואמות למתן דרך הפה, זהות במראה, בצבע, בריח ובטעם (מספר אצווה: 20240211; עשויות מדקסטרין, קרמל וצבע מאכל, ללא פעילות פרמקולוגית), אשר נארזו באופן זהה וניתנו לפי אותו משטר מינון. משך הטיפול עבור שתי הקבוצות היה 12 שבועות. לאורך תקופת הטיפול בת 12 השבועות, המטופלים נוטרו בשבועות 4, 8 ו-12. כל משתתף שפתח שבר פריגות (fragility fracture) חדש, החמרה משמעותית של כאבי גב המגבילים את הניידות, או ירידה בעלת משמעות קלינית במצב התפקודי, היה אמור להיות מוצא מהניסוי ומופנה לניהול סטנדרטי של אוסטאופורוזיס. לא התרחשו נסיגות כאלה.
ניטור היענות
ההיענות לטיפול התרופתי הוערכה באמצעות שיטה משולבת של ספירת שקיקים ויומן מטופל. אספקה למשך 4 שבועות, במינון פעמיים ביום, אמורה להכיל בדרך כלל 56 שקיקים. המשתתפים הונחו להחזיר את כל השקיקים, המשומשים והבלתי משומשים, בכל ביקור מעקב (בשבועות 4, 8 ו-12). בכל ביקור, צוות המחקר ספר את השקיקים שהוחזרו ורשם את הספירה ביומן היענות סטנדרטי.
שיעור ההיצמדות עבור כל פרק זמן חושב כך:
כאשר "מספר השקיות שנלקחו בפועל" נגזר מתוך (שקיות שנמסרו בביקור הקודם) − (שקיות שהוחזרו בביקור הנוכחי).
כל משתתף קיבל גם יומן נייר לרישום התאריך והשעה של כל נטילת שקית. היומנים נסקרו ונחתמו על ידי רכז המחקר בכל ביקור מעקב. סתירות בין רישומי היומן לספירת השקיות הוסדרו באמצעות ראיונות עם המשתתפים; במקרים שלא נפתרו, נעשה שימוש בהערכה השמרנית יותר. שיעור היענות של ≥80% לאורך כל תקופת 12 השבועות נחשב לקביל. משתתפים עם היענות <80% בשבוע 4 או בשבוע 8 קיבלו ייעוץ נוסף; אם ההיענות נותרה <80% בביקור הבא, הם נחשבו לבלתי נהנים מהטיפול (non-adherent) והוצאו מניתוח ה-per-protocol (אך המשיכו להיות במעקב בטיחות ונכללו בניתוח ה-intention-to-treat). לאחר פספוס של מנה, הונחו המשתתפים לא להכפיל את המנה הבאה אלא לחזור ללוח הזמנים הרגיל.
מדדי תצפית ושיטות הערכה
התוצאה הראשונית הייתה שיעור היעילות הכולל, שהוגדר כהפחתה במדד התסמונת של TCM. מדדי התסמונת של TCM הוערכו לפני הטיפול ואחרי 12 שבועות של טיפול. באמצעות שיטת Nimodipine ([(ציון בסיס − ציון לאחר טיפול) / ציון בסיס] × 100%), "יעילות ניכרת" הוגדרה כשיעור הפחתה במדד התסמונת ≥70%, "יעיל" כשיעור הפחתה שבין 30% ≤ ל-<70%, ו"לא יעיל" כשיעור הפחתה <30%. שיעור היעילות הכולל חושב כ-(מספר המשתתפים שסווגו כיעילות ניכרת או יעיל) / מספר המקרים הכולל × 100%. תוצאות משניות מרכזיות היו השינוי במדד התסמונת הכולל של TCM (משתנה רציף) והשינוי בעצימות כאבי הגב התחתון שנמדדה באמצעות סולם ויזואלי אנלוגי (VAS, סולם 0–10)17. תוצאות משניות חוקרות כללו שינויים בצפיפות המינרלים בעצם (BMD) בעמוד השדרה המותני ובצוואר הפמור, שינויים במדדי מטבוליזם של עצם בסרום (PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, פוספטאזה השארית ספציפית לעצם (BALP)), ומדדי בטיחות. BMD נמדד באמצעות מכשיר DXA על ידי אותו טכנאי מוסמך, שהיה עיוור להקצאה לקבוצות, בנקודת הבסיס (בתוך 7 ימים לפני הרנדומיזציה) ובביקור המעקב לאחר הטיפול (בתוך 12 שבועות לאחר השלמת הטיפול)4,19. דם ורידי בצום נשאב לפני הטיפול ואחרי 12 שבועות למדידת מדדי מטבוליזם של עצם באמצעות אנליזר אימונולומינצנציה חשמלית אוטומטי. בטיחות הוערכה באמצעות ניטור רציף של תופעות לוואי (AE); בדיקות מעבדה מתוכננות (ספירה מלאה של תאי דם, בדיקת שתן, בדיקות תפקודי כבד וכליות, אלקטרוקרדיוגרפיה (ECG)) בנקודת הבסיס ובשבוע 12; ובדיקות גופניות בכל ביקור (שבועות 4, 8 ו-12). כל תופעות הלוואי נאספו באמצעות דיווח ספונטני וחקירה פעילה בכל ביקור. רמת החומרה דורגה באמצעות ה-
קריטריונים תרמינולוגיים נפוצים לאירועים חריגים (CTCAE).
הוראות בטיחות קליניות וכללי הפסקה
ועדה עצמאית לניטור נתונים ובטיחות (DSMB), המורכבת מפרמקולוג קליני, גרייאטרי וביוסטטיסטיקאי, התכנסה מדי 6 שבועות כדי לבחון את כל נתוני הבטיחות. כללי הבטיחות הבאים הוגדרו מראש. כל אירוע חריג חמור (SAE) — המוגדר כמות, אירוע מסכן חיים, אשפוז ראשוני או ממושך, נכות מתמשכת או משמעותית, או מום מולד, או הארכה של אשפוז קיים, נכות מתמשכת או משמעותית, או מום מולד — היה חייב להיות מדווח לוועדת האתיקה תוך 24 שעות ול-DSMB תוך 48 שעות. חשיפת הסמיות (Unblinding) של המשתתף הרלוונטי הייתה יכולה להתבצע על ידי החוקר הראשי רק אם הידיעה על הקצאת הטיפול נחשבה לחיונית לניהול הטיפול בחולה. הליך חשיפת הסמיות נוהל על ידי בית המרקחת המרכזי, ששמר את קוד ההקצאה במעטפה חתומה. אם SAE נשפט כבעל קשר אפשרי, סביר או קשור לתרופת המחקר, ה-DSMB היה ממליץ על הפסקת השתתפותו של המשתתף הרלוונטי, ובמקרה של מספר SAEs דומים, על השעיית הניסוי כולו. עבור AE שאינו חמור, ניתן היה להמשיך בטיפול לפי שיקול דעתו של החוקר; אם AE גרם לאי-נוחות מתמשכת או הפך לבינוני עד חמור (דרגה 2 ומעלה) ולא חלף תוך 7 ימים, החוקר יכול היה להוציא את המשתתף מהמחקר. הניסוי היה מופסק מוקדם אם (i) שני SAEs או יותר היו קשורים לתרופת המחקר; (ii) הופיעה רעילות חמורה שלא זוהתה קודם לכן; או (iii) ה-DSMB המליץ על הפסקה עקב חוסר תועלת או נזק.
טיפול בנתונים ושיטות סטטיסטיות
כל טפסי הדיווח של המקרים (CRF) מולאו על ידי רכזי מחקר מיומנים והוזנו באופן עצמאי פעמיים למסד נתונים אלקטרוני על ידי שני פקידי הזנת נתונים בלתי תלויים. שתי ההזנות הושוו באמצעות מודול האימות המובנה של התוכנה; אי-התאמות נפתרו על ידי התייחסות למסמכי המקור המקוריים. נשמר יומן שאילתות נתונים. לאחר שהמשתתף האחרון השלים את ביקור שבוע 12 וכל השאילתות נפתרו, החוקר הראשי ומנהל הנתונים נעלו את מסד הנתונים. מסד הנתונים הנעול יוצא לתוכנה לניתוח סטטיסטי לצורך ניתוח. קובץ התחביר המכיל את כל טרנספורמציות הנתונים, תיוג המשתנים ופקודות הניתוח (כולל מבחן χ2 לתוצאה הראשונית, מבחני t עצמאיים לציוני שינוי, וניתוחי רגישות ANCOVA) נשמר ואורכב עם תיק הניסוי הראשי. הניתוח הסטטיסטי בוצע הן על קבוצת הניתוח המלאה (Full Analysis Set) והן על קבוצת הניתוח לפי הפרוטוקול (Per‑Protocol Set); מכיוון ששום מטופל לא פרש ולא התרחשו חריגות משמעותיות מהפרוטוקול, שתי הקבוצות היו זהות. עבור התוצאה הראשונית (שיעור יעילות כולל), נעשה שימוש במבחן χ2. עבור תוצאות משניות רציפות, ציוני שינוי (לאחר הטיפול פחות ערכי הבסיס) הושוו בין הקבוצות באמצעות מבחני t למדגמים בלתי תלויים (עבור שינויים בעלי התפלגות נורמלית) או מבחני Mann‑Whitney U (עבור שינויים שאינם בעלי התפלגות נורמלית). כניתוח רגישות, בוצע ניתוח שונות משותף (ANCOVA) כדי לבצע התאמה לערכי הבסיס, מה שהניב תוצאות עקביות. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, כאשר P < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. לא תוכנן ולא בוצע ניתוח ביניים.
תוצאות
זרימת משתתפים, תיקוף סמיות והשלמות המעקב
רנדומיזציה והקצאה
72 חולים חולקו רנדומלית (36 לקבלת Weishen Decoction, 36 לקבלת פלצבו). כל 72 המשתתפים קיבלו את ההתערבות שהוקצתה להם; לא חלו סטיות מהפרוטוקול.
תקינות הסמיות
סימיון (Blinding) לא הוערך באופן פורמלי (למשל, באמצעות מדד הסמיון של ג'יימס - James Blinding Index). עם זאת, לא דווח על אירועי חשיפה לא מתוכננים. הגרנולות של הפלצבו והחומר הפעיל היו זהות במראהן, בטעמן ובאריזתן, ולא נצפו תופעות לוואי ספציפיות לקבוצה שהעידו על הקצאת הטיפול (תופעות לוואי קלות היו דומות בין הקבוצות: 8.3% לעומת 5.6%). לא דווח על אירועי חשיפה לא מתוכננים.
מעקב ונשירה:
כל 72 המטופלים (100%) השלימו את הטיפול שנמשך 12 שבועות, את כל ביקורי המעקב (שבועות 4, 8 ו-12) ואת הערכת ה-BMD שלאחר הטיפול. אף מטופל לא פרש, לא אבד במעקב ולא עמד בקריטריונים להפסקה. הערכת ה-BMD שלאחר הטיפול בוצעה בממוצע (SD) של 6.5 (3.2) ימים (Weishen Decoction) ו-6.8 (3.5) ימים (פלצבו) לאחר המנה האחרונה.
תרשים זרימה של CONSORT מסוכם ב-איור 1.
ניתוח נתוני בסיס
מערך הניתוח המלא (FAS) ומערך הפרוטוקול (PPS) היו זהים, וכל הניתוחים דווחו עבור מערכה אחת זו של 72 מטופלים. לא נמצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין שתי הקבוצות מבחינת התפלגות מין, גיל, משקל ומאפיינים כלליים אחרים (P > 0.05), דבר המעיד על השוואתיות (Table 1).
היצמדות
ההיענות לטיפול התרופתי הוערכה בשבועות 4, 8 ו-12 באמצעות ספירת שקיות ויומני מטופלים. בקבוצת ה-Weishen Decoction, שיעורי ההיענות הממוצעים היו 97.1% ± 2.3% בשבוע 4, 96.4% ± 2.9% בשבוע 8, ו-95.8% ± 2.9% בשבוע 12. בקבוצת הפלצבו, שיעורי ההיענות הממוצעים היו 96.8% ± 2.5% בשבוע 4, 96.1% ± 2.7% בשבוע 8, ו-95.5% ± 3.0% בשבוע 12. לא נצפו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות באף אחת מנקודות הזמן (כולן P > 0.05). כל 72 המטופלים שמרו על שיעורי היענות של ≥80% לאורך תקופת הטיפול של 12 שבועות, ואף מטופל לא הוצא מהמחקר עקב אי-היענות.
ציוני תסמונת TCM ויעילות
ציוני תסמונת ה-TCM בבסיס היו דומים בין שתי הקבוצות (כל P > 0.05). לאחר 12 שבועות של טיפול, ציוני השינוי עבור תסמינים מרכזיים של חסר יאנג בכליות (כאב קר בגב ובמותניים, רגישות וחולשה, וסלידה מקור) היו גבוהים באופן משמעותי בקבוצת ה-Weishen Decoction בהשוואה לקבוצת הפלצבו (כל P < 0.05; טבלה 2). עבור תסמינים של פעילות מוגבלת והשתנה תכופה, ציוני השינוי לא נבדלו באופן משמעותי בין הקבוצות (P > 0.05). הירידה בציון התסמונת הכולל של TCM (ציון השינוי) הייתה גדולה באופן משמעותי בקבוצת ה-Weishen Decoction מאשר בקבוצת הפלצבו (שינוי ממוצע: −4.8 ± 1.5 לעומת −1.6 ± 1.8; הפרש בין-קבוצתי: −2.9 (Weishen Decoction פחות פלצבו), 95% CI: −4.1 עד −1.7; P < 0.001) (טבלה 2).
שיעור היעילות הכולל, המבוסס על הפחתה במדד התסמונת של TCM, היה גבוה באופן משמעותי בקבוצת מרשם Weishen בהשוואה לקבוצת הביקורת (66.7% לעומת 41.7%; הפרש בשיעורים, 25.0%, 95% CI: 3.9%–46.1%; P = 0.027) (טבלה 3).
מדד כאב: כאבי גב תחתון (VAS)
השינוי במדד הכאב VAS מקו הבסיס לשבוע 12 היה גבוה באופן מובהק בקבוצת ה-Weishen Decoction מאשר בקבוצת הפלצבו (שינוי ממוצע: −1.3 ± 1.1 לעומת −0.5 ± 1.0; הפרש בין-קבוצתי: −0.8, 95% CI: −1.5 עד −0.1; P = 0.024) (טבלה 4). ניתוחים חקרים בתוך הקבוצות הראו ירידה מובהקת בקבוצת ה-Weishen Decoction (P = 0.001) אך לא בקבוצת הפלצבו (P = 0.176).
שינויים בצפיפות המינרלים של העצם (BMD)
השינוי ב-T-score של צוואר הפמור מהבסיס לשבוע 12 היה גדול באופן מובהק בקבוצת ה-Weishen Decoction מאשר בקבוצת הפלצבו (שינוי ממוצע: +0.3 ± 0.4 לעומת +0.1 ± 0.5; הפרש בין-קבוצתי: +0.2, 95% CI: +0.03 עד +0.57; P = 0.032). באופן דומה, השינוי ב-BMD של צוואר הפמור היה גדול באופן מובהק בקבוצת ה-Weishen Decoction (שינוי ממוצע: +0.1 ± 0.03 לעומת 0.0 ± 0.04; הפרש בין-קבוצתי: +0.1, 95% CI: +0.04 עד +0.16; P = 0.001). עבור BMD ו-T-score של עמוד השדרה המותני, לא נצפו הבדלים בין-קבוצתיים מובהקים במדדי השינוי (כל ה-P > 0.05) (Table 5). השוואות בתוך-קבוצתיות (תיאוריות) הראו שיפורים מובהקים במדדי צוואר הפמור רק בקבוצת ה-Weishen Decoction.
עיתוי הערכות BMD לאחר הטיפול
בהתאם לפרוטוקול, הערכות BMD לאחר הטיפול בוצעו בתוך 28 ימים מסיום הטיפול שנמשך 12 שבועות. הזמן הממוצע (SD) בפועל מהמנה האחרונה ועד למדידת ה-BMD היה 6.5 (3.2) ימים (טווח: 2–14 ימים) בקבוצת ה-Weishen Decoction ו-6.8 (3.5) ימים (טווח: 2–15 ימים) בקבוצת הפלצבו. אף מטופל לא נזקק לכל חלון הזמן של 28 הימים. ההבדל בין הקבוצות לא היה מובהק (P = 0.71). לפיכך, כל מדידות ה-BMD לאחר הטיפול התקבלו בתוך חלון זמן צר ומאוזן.
סמנים למטבוליזם של העצם
ציוני השינוי עבור β-CTX, PINP ו-OC בסרום היו גבוהים באופן מובהק בקבוצת ה-Weishen Decoction בהשוואה לקבוצת הפלסבו (β-CTX: שינוי ממוצע −127.7 ± 50.2 לעומת −47.9 ± 68.1, P = 0.002; PINP: −12.1 ± 9.5 לעומת −6.3 ± 10.2, P = 0.004; OC: −3.0 ± 3.5 לעומת −1.5 ± 3.8, P = 0.013). לא נצפו הבדלים מובהקים בין הקבוצות בשינויים ב-Ca, P, 25(OH)D₃ או BALP (כולם P > 0.05) (Table 6).
תוצאות בטיחות
אירועים חריגים הוערכו בכל ביקור מתוכנן (שבועות 4, 8 ו-12) וכן באמצעות דיווחים ספונטניים רציפים. במהלך תקופת הטיפול שנמשכה 12 שבועות, לא דווחו אירועים חריגים חמורים באף אחת מהקבוצות. אירועים חריגים קלים התרחשו בקרב 3 מטופלים (8.3%) בקבוצת ה-Weishen Decoction (אי-נוחות קלה במערכת העיכול, n = 2; סחרחורת קלה, n = 1) ובקרב 2 מטופלים (5.6%) בקבוצת הביקורת (אי-נוחות קלה במערכת העיכול, n = 1; יובש קל בפה, n = 1). כל האירועים החריגים חלפו ללא התערבות רפואית, ואף משתתף לא הפסיק את הטיפול עקב אירוע חריג. מדדי בטיחות מעבדתיים (AST, ALT, קריאטינין בסרום, BUN) לא הראו שינויים משמעותיים מבחינה קלינית מהקו הבסיס ועד שבוע 12 באף אחת מהקבוצות. השוואות בין-קבוצתיות של ציוני השינוי לא העלו הבדלים מובהקים סטטיסטית (כל ה-P > 0.05; טבלה 7). לא התקיימו קריטריונים להפסקת הטיפול במהלך הניסוי. כל החלטות הבטיחות והנימוקים להן תועדו בפרוטוקולים של ישיבות ה-DSMB.
זמינות נתונים:
נתוני המשתתפים האישיים לאחר הסרת פרטים מזהים (כולל מאפייני בסיס, מדדי תוצאה ראשוניים ומשניים, ורישומי אירועים חריגים), העומדים בבסיס התוצאות המדווחות במאמר זה, כמו כן פרוטוקול המחקר, תוכנית הניתוח הסטטיסטי ותבניות CRF עם הערות, הופקדו במאגר ציבורי. כל הנתונים הגולמיים זמינים לציבור ב-Zenodo תחת ה-DOI:10.5281/zenodo. 20527390 (או המזהה הקבוע שסופק עם ההפקדה הסופית). המאגר מכיל את מערך הנתונים המלא בפורמט CSV, מילון נתונים וקבצי סינטקס של הניתוח. אין צורך בהתחברות או בהרשאה מיוחדת כדי לגשת לנתונים.
איור 1: תרשים זרימת משתתפים. בסך הכל גויסו 72 מטופלים קשישים עם אוסטאופורוזיס של הגיל השלישי עקב חסר של יאנג בכליות, אשר חולקו באופן אקראי ביחס של 1:1 לקבלת גרנולות של מרשם Weishen (n = 36) או פלצבו תואם (n = 36) למשך 12 שבועות. כל 72 המטופלים (100%) השלימו את תקופת הטיפול בת 12 השבועות ואת כל ביקורי המעקב המתוכננים (שבועות 4, 8 ו-12, וכן את הערכת צפיפות העצם לאחר הטיפול). אף מטופל לא פרש מהמחקר, לא אבד למעקב ולא הוצא מהניתוח. לפיכך, קבוצת הניתוח המלאה (FAS) וקבוצת הניתוח לפי הפרוטוקול (PPS) היו זהים, והשניו כללו את כל 72 המשתתפים שהוקצו אקראית. מאפייני הבסיס היו מאוזנים היטב בין שתי הקבוצות, ללא הבדלים מובהקים סטטיסטית במין, גיל, משקל או מאפיינים כלליים אחרים (כל P > 0.05). כל הניתוחים המדווחים במחקר זה מבוססים על קוהורט מלא זה של 72 חולים. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
| מאפיין | קבוצת מרשם Weishen (n = 36) | קבוצת ביקורת (n = 36) | P value |
| מין (זכר/נקבה) | 15 / 21 | 13 / 23 | 0.516 |
| גיל (שנים) | 68.2 ± 7.5 | 67.5 ± 7.8 | 0.699 |
| משקל (kg) | 62.8 ± 8.9 | 61.9 ± 9.1 | 0.672 |
| BMD של עמוד השדרה המותני (g/cm²) | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.2 | 0.876 |
| T-score של עמוד השדרה המותני | −2.4 ± 1.4 | −2.4 ± 1.5 | 0.923 |
| BMD של צוואר הפמור (g/cm²) | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.2 | 0.912 |
| T-score של צוואר הפמור | −2.7 ± 1.0 | −2.7 ± 1.2 | 0.885 |
| מדד כאב VAS | 4.1 ± 1.6 | 4.0 ± 1.6 | 0.854 |
| β-CTX (ng/mL) | 620.5 ± 25.3 | 658.2 ± 278.1 | 0.432 |
| PINP (ng/mL) | 48.9 ± 16.5 | 49.8 ± 18.9 | 0.827 |
| OC (ng/mL) | 16.9 ± 4.8 | 17.1 ± 5.8 | 0.875 |
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | 17.8 ± 8.5 | 18.9 ± 8.8 | 0.593 |
| סידן (mmol/L) | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.762 |
| זרחן (mmol/L) | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.935 |
טבלה 1: מאפייני בסיס. הנתונים מוצגים כ ממוצע ± סטיית תקן או מספר (%), לפי העניין. ערכי P נגזרו ממבחן t בלתי תלוי עבור משתנים רציפים או ממבחן χ2 עבור מין. β‑CTX: C‑terminal telopeptide of type I collagen; PINP: procollagen type I N‑terminal propeptide; OC: osteocalcin; 25(OH)D₃: 25‑hydroxyvitamin D₃; BMD: צפיפות מינרלית של העצם; VAS: סולם אנלוגי חזותי.
| פריט | קבוצה | קו בסיס | שבוע 12 | P תוך-קבוצתי | שינוי בציון (שבוע 12 – קו בסיס) | הבדל בין-קבוצתי במדדי השינוי (רווח ברטחון 95%) | ערך p |
| כאב גב תחתון הנגרם מקור | וויישן | 3.3 ± 1.4 | 2.2 ± 1.5 | 0.008 | −1.1 ± 0.9 | 0.7- (1.3- עד 0.1-) | 0.038 |
| ביקורת | 3.2 ± 1.5 | 2.9 ± 1.6 | 0.089 | −0.3 ± 0.8 | |||
| כאב/חולשה | ווישן | 3.4 ± 1.6 | 1.9 ± 1.5 | 0.002 | −1.5 ± 0.9 | 0.8- (1.4- עד 0.2-) | 0.038 |
| בקרה | 3.4 ± 1.5 | 2.7 ± 1.7 | 0.074 | −0.7 ± 1.0 | |||
| ניידות מוגבלת | וויישן | 2.6 ± 1.9 | 2.1 ± 1.4 | 0.152 | −0.5 ± 1.2 | -0.2 (0.5 עד -0.9) | 0.574 |
| ביקורת | 2.3 ± 1.7 | 2.3 ± 1.6 | 0.856 | 0.0 ± 1.1 | |||
| פחד מקור | ווייסן | 2.5 ± 1.9 | 1.7 ± 1.5 | 0.031 | −0.8 ± 1.1 | 0.6- (1.3- עד 0.1) | 0.077 |
| בקרה | 2.4 ± 1.9 | 2.4 ± 1.8 | 0.924 | 0.0 ± 1.0 | |||
| השתנה תכופה | וויישן | 2.4 ± 1.7 | 1.9 ± 1.5 | 0.063 | −0.5 ± 1.1 | 0.3- (1.0- עד 0.4) | 0.383 |
| ביקורת | 2.6 ± 1.6 | 2.2 ± 1.4 | 0.121 | −0.4 ± 1.0 | |||
| ציון כולל | ויישן | 14.2 ± 3.4 | 9.4 ± 3.3 | <0.001 | −4.8 ± 1.5 | −2.9 (−4.1 עד −1.7) | <0.001 |
| ביקורת | 13.9 ± 3.8 | 12.3 ± 4.2 | 0.068 | −1.6 ± 1.8 |
טבלה 2: השוואה של ציוני תסמונות ברפואה סינית מסורתית. השוואה בין-קבוצתית של השינוי מנקודת הבסיס (הבדלים בין-קבוצתיים בשינויים מנקודת הבסיס הוערכו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים). הנתונים מוצגים כממוצע ± SD. P < 0.05 מעיד על תוצאות מובהקות סטטיסטית.
| אינדיקטור | קבוצת מרשם ואישן (n = 36) | קבוצת ביקורת (n = 36) | ערך סטטיסטי |
| גודל המדגם | 36 | 36 | -- |
| יעילות ניכרת, נ (%) | 5 (13.9%) | 4 (11.1%) | -- |
| יעיל, n (%) | 19 (52.8%) | 11 (30.6%) | -- |
| לא יעיל, נ (%) | 12 (33.3%) | 21 (58.3%) | -- |
| שיעור יעילות כולל, n (%) | 24 (66.7%) | 15 (41.7%) | הפרש שיעורים: 25.0% (רווח ברכה של 95%: 3.9%–46.1%) |
| χ² ערך | -- | -- | 4 |
| P ערך | -- | -- | 0.046 |
טבלה 3: השוואה של שיעור היעילות הכולל [n (%)]. ניתוח היעילות התבסס על שיעור יעילות כולל דיכוטומי (יעיל = יעיל מאוד + יעיל; לא יעיל = לא יעיל). מבחן χ2 עם תיקון לרציפות (χ2 = 4.0, df = 1) שימש להשוואת שיעור היעילות הכולל בין הקבוצות. הפרש השיעורים (קבוצת Weishen Decoction פחות קבוצת הפלסבו) ורווח הסמך (CI) של 95% שלו חושבו באמצעות שיטת קירוב נורמלי. P < 0.05 מעיד על תוצאות מובהקות סטטיסטית.
| קבוצה | גודל מדגם | קו בסיס | שבוע 12 | ציון שינוי (שבוע 12 – קו בסיס) | ערך P תוך-קבוצתי |
| Weishen Decoction | 36 | 4.1 ± 1.6 | 2.8 ± 1.6 | −1.3 ± 1.1 | 0.001 |
| ביקורת | 36 | 4.0 ± 1.6 | 3.5 ± 1.5 | −0.5 ± 1.0 | 0.176 |
| הבדל בין-קבוצתי בציוני השינוי (95% CI) | −0.8 (−1.5 to −0.1) | ||||
| ערך P בין-קבוצתי | 0.024 |
טבלה 4: השוואה של מדדי כאב לפי סולם VAS. השוואה בין-קבוצתית של השינוי מקו הבסיס (הבדלים בין-קבוצתיים בשינויים מקו הבסיס הוערכו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים). הנתונים מוצגים כממוצע ± SD. P < 0.05 מעיד על תוצאות מובהקות סטטיסטית.
| אתר | קבוצה | קו בסיס | לאחר טיפול | ציון שינוי (לאחר טיפול – קו בסיס) | הבדל בין-קבוצתי בציוני השינוי (95% CI) | ערך P תוך-קבוצתי | ערך P בין-קבוצתי |
| עמוד שדרה מותני | |||||||
| T-score | Weishen | −2.4 ± 1.4 | −2.3 ± 1.4 | +0.1 ± 0.5 | =+0.1 (−0.3 to +0.5) | 0.846 | 0.784 |
| ביקורת | −2.4 ± 1.5 | −2.4 ± 1.6 | 0.0 ± 0.5 | 0.784 | |||
| BMD (g/cm²) | Weishen | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | =0.0 (−0.1 to +0.1) | 0.423 | 0.657 |
| ביקורת | 0.8 ± 0.2 | 0.9 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | 0.657 | |||
| צוואר הפמור | |||||||
| T-score | Weishen | −2.7 ± 1.0 | −2.4 ± 1.1 | +0.3 ± 0.4 | =+0.3 (+0.03 to +0.57) | 0.012 | 0.032 |
| ביקורת | −2.7 ± 1.2 | −2.6 ± 1.3 | +0.1 ± 0.5 | 0.847 | |||
| BMD (g/cm²) | Weishen | 0.6 ± 0.2 | 0.7 ± 0.1 | +0.1 ± 0.03 | +0.1 (+0.04 to +0.16) | 0.006 | 0.001 |
| ביקורת | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.3 | 0.0 ± 0.04 | 0.759 |
טבלה 5: תוצאות צפיפות מינרלית של העצם (BMD). השוואה בין-קבוצתית של השינוי מקו הבסיס (הבדלים בין-קבוצתיים בשינויים מקו הבסיס הוערכו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים). הנתונים מוצגים כממוצע ± SD. P < 0.05 מעיד על תוצאות מובהקות סטטיסטית.
| סמן | קבוצה | קו בסיס | שבוע 12 | שינוי בציון (שבוע 12 – קו בסיס) | הבדל בין-קבוצתי בציוני שינוי (95% CI) | תוך-קבוצתי P ערך | בין-קבוצתי P ערך |
| Ca (mmol/L) | ווישן | 2.3 ± 0.1 | 2.4 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | +0.1 (−0.1 עד +0.3) | 0.759 | 0.812 |
| ביקורת | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | 0.947 | |||
| P (ממול/ליטר) | וויישן | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.3 | 0.0 ± 0.2 | 0.0 (0.1- עד 0.1+) | 0.543 | 0.698 |
| ביקורת | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.0 ± 0.2 | 0.985 | |||
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | ווישן | 17.8 ± 8.5 | 20.1 ± 10.3 | +2.3 ± 5.6 | 0.7− (5.8+ עד 4.4+) | 0.074 | 0.764 |
| ביקורת | 18.9 ± 8.8 | 20.5 ± 10.6 | +1.6 ± 5.9 | 0.157 | |||
| β-CTX (נג/מ"ל) | וויישן | 620.5 ± 25.3 | 492.8 ± 96.5 | −127.7 ± 50.2 | 84.5- (139.2- עד 29.8-) | 0.002 | 0.002 |
| ביקורת | 658.2 ± 278.1 | 610.3 ± 281.4 | −47.9 ± 68.1 | 0.015 | |||
| PINP (ng/mL) | וויישן | 48.9 ± 16.5 | 36.8 ± 18.7 | −12.1 ± 9.5 | 8.3- (14.0- עד 2.6-) | 0.001 | 0.004 |
| ביקורת | 49.8 ± 18.9 | 43.5 ± 19.3 | −6.3 ± 10.2 | 0.217 | |||
| BALP (נג'/ל) | וויישן | 16.5 ± 4.3 | 15.1 ± 4.7 | −1.4 ± 2.8 | 0.6- (2.5+ עד 1.3-) | 0.127 | 0.592 |
| ביקורת | 16.7 ± 3.4 | 15.5 ± 4.8 | −1.2 ± 3.1 | 0.239 | |||
| OC (ng/mL) | ויישן | 16.9 ± 4.8 | 13.9 ± 4.9 | −3.0 ± 3.5 | −2.3 (−4.1 עד -0.5) | 0.018 | 0.013 |
| ביקורת | 17.1 ± 5.8 | 15.6 ± 5.2 | −1.5 ± 3.8 | 0.092 |
טבלה 6: השוואה של סמני מטבוליזם של העצם. β-CTX: פפטיד טלו-C של קולגן מסוג I; PINP: פרו-פפטיד N-טרמינלי של פרוקולגן מסוג I; BALP: פוספטאז אלקלי ספציפי לעצם; OC: אוסטאוקלצין. ערך P בתוך הקבוצה: מבחן t למדגמים מזווגים המשווה בין לאחר הטיפול לבין לפני הטיפול. השוואה בין-קבוצתית של השינוי מקו הבסיס (הבדלים בין-קבוצתיים בשינויים מקו הבסיס הוערכו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים). הנתונים מוצגים כממוצע ± SD. P < 0.05 מעיד על תוצאות בעלות מובהקות סטטיסטית.
| אינדיקטור | קבוצה | קו הבסס | לאחר הטיפול | ציון שינוי (אחרי המדידה – קו בסיס) | ההבדל בין-קבוצתי במדדי השינוי (רווח בר-סמך 95%) | בתוך-קבוצתי P ערך | בין-קבוצתי P ערך |
| AST (U/L) | ווישן | 32.1 ± 3.4 | 32.8 ± 4.9 | +0.7 ± 4.2 | +0.1 (−2.4 עד +2.6) | 0.412 | 0.298 |
| ביקורת | 30.9 ± 4.9 | 31.5 ± 5.8 | +0.6 ± 5.1 | 0.523 | |||
| ALT (U/L) | וויישן | 36.2 ± 6.5 | 36.8 ± 5.2 | +0.6 ± 5.8 | =+1.2 (1.4- עד 3.8+) | 0.567 | 0.672 |
| בקרה | 36.9 ± 5.4 | 36.3 ± 5.3 | −0.6 ± 4.9 | 0.498 | |||
| Cr (μmol/L) | ויישן | 67.8 ± 8.9 | 68.9 ± 9.8 | +1.1 ± 7.5 | =−0.2 (−4.1 ל-+3.7) | 0.389 | 0.512 |
| ביקורת | 66.2 ± 9.1 | 67.5 ± 9.3 | +1.3 ± 8.1 | 0.431 | |||
| BUN (ממול/ליטר) | ווישן (Weishen) | 5.5 ± 0.7 | 5.8 ± 0.9 | +0.3 ± 0.8 | =+0.2 (−0.3 עד +0.7) | 0.215 | 0.637 |
| בקרה | 5.6 ± 0.3 | 5.7 ± 1.0 | +0.1 ± 0.9 | 0.584 |
טבלה 7: השוואה של מדדי בטיחות. AST: Aspartate aminotransferase; ALT: Alanine aminotransferase; Cr: Creatinine; BUN: Blood urea nitrogen. ערך P בתוך הקבוצה: מבחן t למדגמים מזווגים המשווה בין המצב לאחר הטיפול למצב לפני הטיפול. השוואה בין-קבוצתית של השינוי מקו הבסיס (הבדלים בין-קבוצתיים בשינויים מקו הבסיס הוערכו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים). הנתונים מוצגים כממוצע ± SD. ערך P < 0.05 מעיד על תוצאות מובהקות סטטיסטית.
דיון
מחקר זה, באמצעות ניסוי אקראי, כפול-סמיות ומבוקר פלסבו שתוכנן בקפידה, העריך את היעילות הקלינית והבטיחות של פורמולת עשבי הריפוי הסינית המסורתית Weishen Decoction, שניתנה כטיפול יחיד (ללא כל פרמקו-תרפיה קונבנציונלית), לטיפול באוסטאופורוזיס של הגיל השלישי הנובע מחסר ב-kidney-yang. התוצאות מעידות כי לאחר 12 שבועות של התערבות, בהשוואה לפלסבו, Weishen Decoction שיפרה באופן משמעותי את התסמינים הקליניים המרכזיים של חסר ב-kidney-yang והקלה על כאבים בגב התחתון. בנוסף, קבוצת ה-Weishen Decoction הראתה שיפורים רמזים בצפיפות המינרלית של העצם בצוואר הפמור ושינויים חיוביים במדדי חילוף העצם (β-CTX, PINP, OC), אם כי ממצאים אלו יש לפרש כבסיסיים וככאלה המייצרים השערות, בהתחשב בתקופת הטיפול הקצרה של 12 שבועות, באופיים החקירתיים של נקודות קצה אלו, ובגודלם הצנוע יחסית של ההבדלים בין הקבוצות כפי שהוצגו. לא נצפו אירועים חריגים חמורים, אם כי גודל המדגם ותקופת המעקב מגבילים את המסקנות לגבי בטיחות.
תוצאות מחקר זה מראות כי מרשם Weishen שיפר באופן משמעותי תסמינים טיפוסיים של חסר ב-yang של הכליות, כולל כאב קר בגב ובמותניים, רגישות וחולשה, וסלידה מקור. שיעור היעילות הכולל לתסמונות TCM עמד על 66.7%, גבוה משמעותית מזה של קבוצת הביקורת. הדבר מאשש את הערך המעשי של תיאוריות ה-TCM של "טיפול המבוסס על בידול תסמונות" ו-"טיפול במחלות שונות באותה שיטה"20. הפתוגנזה הבסיסית של אוסטאופורוזיס של הגיל השלישי הנובע מחסר ב-yang של הכליות טמונה בחסר זה, המוביל למחסור בתפקודי חימום והנעה. מרשם Weishen משתמש בקליפת Eucommia ובפרי Psoralea כעשבים מרכזיים כדי לחזק מאוד את "אש שער החיים" (gate of life fire) ולחזק גידים ועצמות; קליפת Cinnamon ו-Fenugreek מחממים את הכליות ומסייעים ל-yang; זרעי Dodder מחזקים בעדינות את הכבד והכליות, בסיוע של שורש Cyathula, שורש Saposhnikovia ואחרים, כדי לשחרר חסימות בערוצים ולסלק מכשולים. הנוסחה השלמה מתמקדת באופן הדוק בליבה של "חימום וחיזוק ה-yang של הכליות," ובכך מאפשרת להשלים את ה-yang של הכליות ולהזין את הגידים והעצמות, ובדרך זו להעלים באופן טבעי סימנים של חסר-קור. דבר זה הוביל ליעילות משמעותית ברמת התסמינים הקליניים, מה שמשקף את היתרונו הייחודי של ה-TCM בשיפור איכות חיי המטופלים.
מחקרים פרימקולוגיים קודמים דיווחו כי רכיבים פעילים מקליפת Eucommia ומפרי Psoralea מעודדים פרוליפרציה של אוסטאובלסטים ומעכבים פעילות של אוסטאוקלסטים באמצעות ויסות של מערכת RANKL/OPG ומסלולים אחרים21,22,23. מחקרים אחרונים הדגישו עוד יותר את מעורבותם של סיגנל Wnt ומסלולים המתווכים על ידי BMP-2 באוסטאופורוזיס, אשר עשויים להישintersect עם המכניזמים של Weishen Decoction ולהצדיק חקירה עתידית24,25. עם זאת, במחקר הקליני הנוכחי לא נמדדו ביומארקרים ספציפיים למסלולים (למשל, RANKL, OPG, TGF-β, MAPK, Wnt, BMP-2), ולכן לא ניתן להסיק מסקנה מכניסטית ישירה מהנתונים שלנו. ה"dual decrease" שנצפה הן במדדי ההיווצרות והן במדדי הספיגה מרמז, כהשערה שתיבדק במחקרים עתידיים, ש-Weishen Decoction עשוי להסיט מצב פתולוגי של תחלופה גבוהה לעבר פרופיל מאוזן יותר, אך פרשנות זו נותרת ספקולטיבית ודורשת אישור במחקרים מכניסטיים ייעודיים. ראוי לציין גם כי השיפור ב-BMD של עמוד השדרה המותני לא היה מובהק. הסבר ספקולטי אחד הוא שנוכחות נפוצה של שינויים דגנרטיביים בעמוד השדרה המותני (למשל, אוסטאופיטים, היפרטרופיה של מפרקי הפצט) והסתיידויות של אבי העורקים הבטני בחולים קשישים עלולה להפריע לדיוק מדידות ה-DXA, במיוחד בעמוד השדרה המותני. עם זאת, לא אספנו נתוני דימות בבסיס (כגון צילומי רנטגן לטרליים של עמוד השדרה או סריקות CT) כדי לכמת את היקף השינויים הדגנרטיביים, ולכן פרשנות זו נותרת היפותטית. לחלופין, היעדר שינוי מובהק ב-BMD של עמוד השדרה המותני עשוי לנבוע ממשך הטיפול הקצר של 12 שבועות, מכיוון ש-BMD של עמוד השדרה המותני עשוי להגיב לאט יותר לטיפול בחולים קשישים, או להבדלים ממשיים תלויי-אתר בפעולה הפרמקולוגית של Weishen Decoction. מחקרים עתידיים עשויים לשלב שיטות כגון CT כמותי (QCT) או הערכת שברים בחוליות (VFA), שיכולים לשלול את השפעת האוסטאופיטים, כדי לקבוע האם ל-Weishen Decoction יש השפעה דיפרנציאלית על BMD של עמוד השדרה המותני לעומת צוואר הפמור.
במסגרת המגבלות של ניסוי זה, שנערך במרכז בודד למשך 12 שבועות עם 72 מטופלים, הממצאים מצביעים על כך שטיפול במונותרפיה של Weishen Decoction עשוי להוות חלופה פוטנציאלית עבור תת-קבוצה ספציפית של חולים עם אוסטאופורוזיס של הגיל השלישי הנובע מחסר ב-kidney-yang: אלה שאינם מסוגלים לסבול או אינם מעוניינים להשתמש בתרופות קונבנציונליות לאוסטאופורוזיס (למשל, bisphosphonates, denosumab), או שיש להם התוויות נגד לסוכנים אלה. עם זאת, בהינתן משך הטיפול הקצר והאופי הגשש של נקודות הקצה של BMD וסמני העצם, אין לפרש זאת כהמלצה כללית ל-Weishen Decoction כמונותרפיה שגרתית. התוצאות הן מחוללות היפותזה, וכל יישום קליני ידרוש קבלת החלטות משותפת, תוך התחשבות בראיות ראשוניות, בהעדפות המטופל ובמחסור בנתונים ארוכי טווח על שברים. נדרשים ניסויים רחבים יותר, ארוכים יותר ורב-מרכזיים לפני שניתן יהיה להשמיע קביעות נחרצות לגבי התועלת הקלינית. גורמים קריטיים לביצוע מוצלח של הפרוטוקול היו סטנדרטיזציה של בידול תסמונת TCM לפני הרנדומיזציה (שני רופאים עצמאיים, שנבחנו בניסוי פיילוט עם ICC ≥0.85), הסתרת הקצאה מרכזית ומבוקרת על ידי בית המרקחת באמצעות מעטפות אטומות ממוספרות רצוף, וניטור היענות ששילב ספירת שקיות יחד עם יומני מטופלים (השגה של >95% היענות). לפתרון בעיות, אם הגיוס נבלם בשל ציפיות של המטופלים לסימני רקע של סידן/ויטמין D, אנו מציעים תסריט טלפוני סטנדרטי המדגיש את משך הטיפול הקצר (12 שבועות) ואת זמינות טיפולי ההצלה; אם טעם עשבי התבסס מאיים על הסמיות, ניתן להתאים פלצבו עם dextrin, קרמל וצבע מאכל, תוך שקילת כליסה או מיסוך טעם; עבור מטופלים קשישים החיים לבד, אריזות בליסטר ותזכורות טלפוניות לפני ביקור משפרים את ההיענות. בהשוואה לגישות קיימות, תכנון המונותרפיה ללא טיפול רקע מספק הוכחת היתכנות (proof-of-concept) לא משוחדת להשפעה העצמית של Weishen Decoction, בניגוד לרוב ניסויי ה-TCM לאוסטאופורוזיס המתווספים לטיפול אחר; עם זאת, תכנון זה הוא הסברי ולא פרגמטי, וממצאי ה-BMD ב-12 שבועות הם מחוללי היפותזה בלבד — חוקרים השואפים לנקודות קצה של שברים או BMD צריכים להאריך את הטיפול ל-≥6 חודשים או להחליף את BMD בסמני תחלופת עצם כתוצאה ראשונית.
למחקר זה מספר מגבלות. ראשית, גודל המדגם היה קטן יחסית (72 מטופלים), ותקופת ההתערבות נמשכה 12 שבועות בלבד. עבור מחלה כרונית כמו אוסטאופורוזיס, משך טיפול קצר הוא בעייתי במיוחד לצורך פרשנות של שינויים בצפיפות המינרלית של העצם, אשר בדרך כלל דורשים מעקב ארוך יותר כדי לזהות התקדמות בעלת משמעות קלינית או תגובה לטיפול. לפיכך, יש להתייחס לשינויים שנצפו ב-BMD כחקרים ראשוניים המעוררים השערות ולא כראיה חלוטה ליעילות. שנית, במחקר נעשה שימוש בקבוצת ביקורת שקיבלה פלצבו בלבד ללא כל טיפול בסיס (למשל, סידן וויטמין D), מה שמאפשר הערכה לא מוטה של ההשפעה העצמאית של Weishen Decoction, אך אינו משקף את הפרקטיקה הקלינית בעולם האמיתי, שבה תוספים בסיסיים אלו מומלצים באופן שגרתי. כתוצאה מכך, ייתכן שהתוצאות אינן ניתנות להכללה ישירה למצבים שבהם מטופלים מקבלים טיפול רקע סטנדרטי. שלישית, הניסוי לא תוכנן ולא היה בעל עוצמה סטטיסטית מספקת לצורך ניתוחי תתי-קבוצות. כל השוואות ראשוניות המבוססות על תתי-קבוצות של גיל, מין או מאפייני בסיס צריכות להתפרש כמעוררות השערות בלבד; לא ניתן להסיק מסקנות סטטיסטיות פורמליות מבדיקות post hoc כאלה. רביעית, הגיל הממוצע של אוכלוסיית המחקר היה כ-67 שנים; יישומיות התוצאות עבור מטופלים קשישים מאוד (> 80 שנים) או מטופלים קשישים ושבריריים עם תחלואה נלווית מרובה דורשת מחקר נוסף. לבסוף, עיצוב המחקר במרכז יחיד מגביל את היכולת להכללה, והיעדר נתונים ארוכי טווח על תוצאות שברים פירושו שהרלוונטיות הקלינית של השינויים שנצפו ב-BMD ובסמני העצם נותרת לא ידועה. נדרשים מחקרי עתיד רב-מרכזיים, עם מדגמים גדולים יותר וטווח זמן ארוך יותר, הכוללים נקודות סיום של שברים וטיפול רקע סטנדרטי, כדי לאשש את היעילות ולהגדיר את תפקידו של Weishen Decoction בפרקטיקה הקלינית. מחקרי עתיד צריכים לכלול גם ניסויי חיות ובדיקות תאיות כדי להבהיר את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס ההשפעות שנצפו של Weishen Decoction על חילוף חומרים בעצם, כולל מעורבות פוטנציאלית של מסלולי RANKL/OPG ו-TGF‑β/Smad2.
לסיכום, במסגרת המגבלות של ניסוי זה, שהיה חד-מרכזי, נמשך 12 שבועות, מבוקר פלצבו והשתתפו בו 72 מטופלים קשישים עם אוסטאופורוזיס זקני הנובע מחסר ב-yang של הכליות, מונו-תרפיה של Weishen Decoction הראתה ראיות ראשוניות לשיפור בתסמיני TCM, הפחתה של כאבים פסיפיים והשפעה על BMD של צוואר הפמור ועל סמני מטבוליזם של העצם, עם פרופיל בטיחות חיובי. ממצאים אלו מהווים בסיס להעמדת השערות ולא מהווים הוכחה סופית. הם מספקים תמיכה ראשונית לבדיקה נוספת של Weishen Decoction כאפשרות טיפולית פוטנציאלית עבור אוכלוסייה ספציפית זו, אך עדיין אינם מבססים את ערכה בתוך מערכת טיפולית מקיפה. נדרשים ניסויים רנדומליזים רחבי היקף, ארוכי טווח ובמספר מרכזים, עם נקודות קצה של שברים ותוספים או טיפולים סטנדרטיים ברקע, בטרם ניתן יהיה להמליץ על יישום קליני.
גילויים
ניגודי אינטרסים: למחברים אין אינטרסים רלוונטיים, פיננסיים או שאינם פיננסיים, להצהיר עליהם.
תודות
מימון: מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| התערבויות במחקר | |||
| גרנולות Weishen Decoction | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | Batch 20240217 | גרנולות Weishen Decoction |
| גרנולות פלצבו | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | Batch 20240211 | גרנולות פלצבו סימולטור |
| מדידות עצם ומטבוליזם | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA | N/A | מכשיר dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) |
| module Cobas e 601 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | N/A | מנתח אימונו-אלקטרוכימילומינצנציה אוטומטי |
| module Cobas c 701 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | N/A | מנתח ביוכימי אוטומטי |
| בדיקות בטיחות ובדיקות מעבדה שגרתיות | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | N/A | מנתח המטולוגיה אוטומטי |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Germany | N/A | מערכת אוטומטית לבדיקת שתן |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, USA | N/A | מנתח כימיה אוטומטי |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tokyo, Japan | N/A | אלקטרוקרדיוגרף |
| בקרת איכות | |||
| (לא צוין) | (לא צוין) | N/A | מערכת high-performance liquid chromatography (HPLC) |
| תוכנה לניהול וניתוח ניסויים | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA | N/A | תוכנה לחישוב גודל מדגם |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/A | תוכנה לרנדומיזציה |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Denmark | N/A | תוכנת מאגר נתונים אלקטרוני |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/A | תוכנה לניתוח סטטיסטי |
| אספקה וחומרים מתכלים | |||
| (לא צוין) | (לא צוין) | N/A | שקיות (אריזה) |
| (לא רלוונטי) | (לא רלוונטי) | N/A | יומן מטופל |
מקורות
- Vilaca T, Eastell R, Schini M. Osteoporosis in men. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(4):273–83.
- Cotts KG, Cifu AS. Treatment of osteoporosis. JAMA. 2018;319(10):1040–1.
- Hoong CWS, Saul D, Khosla S, Sfeir JG. Advances in the management of osteoporosis. BMJ. 2025;390. doi:10.1136/bmj-2024-081250.
- Johnston CB, Dagar M. Osteoporosis in older adults. Med Clin North Am. 2020;104(5):873–84.
- Kaufman JM. Management of osteoporosis in older men. Aging Clin Exp Res. 2021;33(6):1439–52.
- Chen YJ, et al. Osteoporosis treatment: current drugs and future developments. Front Pharmacol. 2024;15:1456796. doi:10.3389/fphar.2024.1456796.
- Ensrud KE. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis. JAMA. 2021;325(1):96.
- Chai SJ, et al. The efficacy and safety of denosumab, risedronate, alendronate and teriparatide to treat male osteoporosis: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1579101. doi:10.3389/fendo.2025.1579101.
- Unschuld PU, Tessenow H, Zheng J. Huang Di Nei Jing Su Wen: An Annotated Translation of Huang Di’s Inner Classic—Basic Questions. University of California Press; Berkeley, CA; 2011.
- Ding X, et al. The nexus between traditional Chinese medicine and immunoporosis: implications in the treatment and management of osteoporosis. Phytother Res. 2025;39(4):1826–46.
- Shu B, Shi Q, Wang YJ. Shen (kidney)-tonifying principle for primary osteoporosis: to treat both the disease and the Chinese medicine syndrome. Chin J Integr Med. 2015;21(9):656–61.
- Zhang P, et al. Research on the bone-protective effect of Weishen Decoction by regulating the TGF-β/Smad2 and MAPK pathways in osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2025;31:806–11.
- Ma X, Ma Y, Guo Y. Meta-analysis of the efficacy of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating postmenopausal osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2022;(4):527–35.
- Wang B, et al. Meta-analysis of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating primary osteoporosis in middle-aged and older adults. Chinese Journal of Osteoporosis. 2021;27:7–13.
- Zhang Z. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary osteoporosis (2022). Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Research. 2022;15:573–611.
- Yang J, Zeng Y, Yu W. Criteria for osteoporosis diagnosis: a systematic review and meta-analysis of osteoporosis diagnostic studies with DXA and QCT. EClinicalMedicine. 2025;83:103244. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103244.
- Ge J, et al. Expert consensus on traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of primary osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2020;26:7–15.
- Chiu LYL, et al. The evaluation of smartphone versions of the visual analogue scale and numeric rating scale as postoperative pain assessment tools: a prospective randomized trial. Can J Anaesth. 2019;66(6):706–15.
- Bischoff-Ferrari HA, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA. 2004;291(16):1999–2006.
- Zhai X, et al. Treating different diseases with the same method—a traditional Chinese medicine concept analyzed for its biological basis. Front Pharmacol. 2020;11:946. doi:10.3389/fphar.2020.00946.
- Zhang T, et al. Psoralen accelerates bone fracture healing by activating both osteoclasts and osteoblasts. FASEB J. 2019;33(4):5399–410.
- Kim SC, et al. Polysaccharides from Psoralea corylifolia seeds suppress osteoclastogenesis and alleviate osteoporosis. Int J Biol Macromol. 2025;315(Pt 2):144423. doi:10.1016/j.ijbiomac.2025.144423.
- Ma X, et al. Effects of Eucommia ulmoides leaf extracts and Caltrate on osteoblast proliferation and differentiation. Bioact Carbohydr Diet Fibre. 2024;32:100448. doi:10.1016/j.bcdf.2024.100448.
- Liu H, et al. Synthetic biology-based bacterial extracellular vesicles displaying BMP-2 and CXCR4 to ameliorate osteoporosis. J Extracell Vesicles. 2024;13(4). doi:10.1002/jev2.12429.
- Huang Y, et al. The role of Wnt signalling in osteoporosis: a bibliometric analysis. Biomater Transl. 2025;6(3):345–58.