ניסוי זה, כפול-סמיך ונשלט פלצבו, העריך 12 שבועות של טיפול במונו-תרופה של Weishen Decoction בקרב 72 מבוגרים עם אוסטאופורוזיס וחסר ב-kidney-yang. התוצאים כללו תגובה לתסמונת של רפואה סינית מסורתית, כאבים גב תחתון, צפיפות מינרלית של העצם, מדדי סבב עצם ובטיחות. הממצאים מספקים תמיכה ראשונית לביצוע ניסויים קליניים מאששים רחבים וארוכים יותר בעתיד.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
בטיחות ויעילות של מרשם Weishen עבור חולים קשישים עם אוסטאופורוזיס וחסר ב-Yang של הכליות: ניסוי אקראי
במאמר זה
סיכום
תקציר
מחקר זה תיאר את הפרוטוקול והעריך את הבטיחות והיעילות הראשונית של טיפול במונו-תרפיה באמצעות Weishen Decoction. לניסוי זה, שהיה רנדומלי, כפול-סמיות ונשלט פלסבו, גויסו 72 מטופלים מתאימים (בגילאי 60–80 שנים), שחולקו ביחס של 1:1 לקבלת גרנולות Weishen Decoction או פלסבו למשך 12 שבועות. לא הותר שימוש בתרופות קונבנציונליות לרקע של אוסטאופורוזיס (כולל סידן או ויטמין D). התוצאה הראשונית הייתה שיעור היעילות הכולל, בהתבסס על הפחתה במדד התסמונית של הרפואה הסינית המסורתית (TCM) (הפחתה של ≥30% באמצעות סולם אנלוגי חזותי (VAS) לכאבי גב, צפיפות עצם (BMD) בעמוד השדרה המותני ובצוואר הפמור, ומסמני מטבוליזם של עצם בסרום: procollagen type I N‑terminal propeptide (PINP), C‑terminal telopeptide of type I collagen (β-CTX), osteocalcin (OC)). הבטיחות הוערכה באמצעות בדיקות מעבדה וניטור תופעות לוואי. כל 72 המטופלים השלימו את הניסוי. התוצאה הראשונית שהוגדרה בפרוטוקול הראתה שיעור יעילות כולל גבוה יותר עם Weishen Decoction בהשוואה לפלסבו (66.7% לעומת 41.7%; P < 0.05). ממצאים חקרים של BMD הצביעו על הבדל בין-קבוצתי בשינוי ה-BMD של צוואר הפמור (P < 0.05), בעוד ששינויים ב-BMD של עמוד השדרה המותני לא היו שוני משמעותי. בהינתן משך טיפול של 12 שבועות, תוצאות BMD אלו הן ראשוניות ומהוות בסיס להשערות. לא התרחשו תופעות לוואי חמורות באף אחת מהקבוצות. תוצאות ניסוי אלו מוכיחות כי קורס של 12 שבועות של מונו-תרפיה ב-Weishen Decoction הוא ישים ובטוח באוכלוסייה זו. השיפורים שנצפו בתסמיני TCM ובכאב, יחד עם שינויים מרמזים ב-BMD של צוואר הפמור, מצדיקים ניסויי אישור ארוכי טווח נוספים.
מבוא
אוסטאופורוזיס היא מחלה שלדית מערכתית המאופיינת במסה גרמית מופחתת, בהדרדרות של המיקרו-ארכיטקטורה של העצם ובעלייה בשבירות העצם. שברים אוסטאופורוזיים מגבירים באופן משמעותי את מדרג הנכות והתמותה בקרב מבוגרים1,2,3. עם התגברת ההזדקנות של האוכלוסייה העולמית, הפך האוסטאופורוזיס לסוגיה חמורה של בריאות הציבור4. בסין, השכיחות של אוסטאופורוזיס בקרב אנשים בני 60 ומעלה גבוהה עד כדי 32%, מה שיוצר נטל קליני וסוציו-כלכלי משמעותי והולך וגובר.
כיום, אסטרטגיות הטיפול העיקריות עבור אוסטאופורוזיס של הגיל השלישי (SOP) ברפואה המודרנית כוללות תוספי סידן וויטמין D, שימוש בתרופות נוגדות ספיגה (כגון ביספוספונטים, נוגדנים מונוקלונליים המכוונים ל-RANKL), וחומרים אנבוליים5,6. בעוד שטיפולים אלו יכולים להעלות ביעילות את צפיפות המינרלים בעצם (BMD) ולהפחית את הסיכון לשברים, הם עדיין עומדים בפני אתגרים רבים בשימוש ארוך טווח. לדוגמה, ביספוספונטים עלולים להוביל לנמק של עצם הלסת או לשברים אטיפיים בירך7, בעוד שחומרים כגון teriparatide ו-denosumab מוגבלים על ידי עלות גבוהה ואפשרות לאובדן עצם מהיר לאחר הפסקת הטיפול8. לכן, לבחינת חלופות בטוחות יותר, כלכליות יותר ומתאימות יותר, או טיפולים משלימים לניהול ארוך טווח, יש חשיבות קלינית משמעותית.
הרפואה המסורתית מסווגת לעיתים קרובות את האוסטאופורוזיס תחת ההגדרה של "bone wilting" (Gu Wei) או "bone withering" (Gu Ku). ב-Su Wen · Wei Lun נכתב: "הכליה שולטת בעצמות ובמוח... כאשר ה-qi של הכליה חם, לא ניתן להרים את עמוד השדרה המותני, העצמות נובלות והמוח פוחת, מה שמוביל ל-bone wilting," ובכך נקבע כי חסר בכליות הוא הפתוגנזה המרכזית9. הכליה אוגרת את התמצית (essence), שולטת בעצמות ומייצרת מוח. תפקודי החימום והדחיפה של ה-yang הראשוני בתוך הכליה הם חיוניים לעצמות חזקות ולמטבוליזם מאוזן. חסר ב-kidney-yang מוביל למחסור בתמצית ובדם, לתת-תזונה של המוח, ולעצמות שאינן מקבלות הזנה מספקת ונחלשות, ובכך הופכות לשבירות. ביטויים קליניים כוללים לעיתים קרובות כאב קר בעמוד השדרה המותני, רגישות וחולשה, רגישות לקור וגפיים קרות10. לכן, חימום וחיזוק ה-kidney-yang הפכו לעיקרון חשוב ב-TCM למניעה וטיפול באוסטאופורוזיס הנובעת מחסר ב-kidney-yang11.
מרשם וישן (Weishen Decoction), הידוע גם כגלולת וישן (Weishen Pill), מקורו בחיבור Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji מאת ליו ואנסו (Liu Wansu) משושלת ג'ין, והיה מיועד במקור לטיפול ב"פגיעה בכבד ובכליות המשפיעה על הטחול, עיכול לקוי של מזון וכאבי גב תחתון המונעים קימה11." הנוסחה משתמשת בקליפת Eucommia (Du Zhong) ובפרי Psoralea (Bu Gu Zhi) כעשבי המפתח (sovereign herbs) כדי לחמם את הכליות, לחזק את ה-yang ולחזק את הגידים והעצמות; בזרעי Dodder (Tu Si Zi), ב-Fenugreek (Hu Lu Ba) ובשורש Cyathula (Chuan Niu Xi) כעשבי סייעת (minister herbs) כדי להזין את הכבד והכליות ולסלק רוח-לחות; בעזרת שורש Saposhnikovia (Fang Feng), קנהה של Dioscoreae hypoglaucae (Bi Xie), פרי Tribulus (Bai Ji Li) וקליפת קינמון (Rou Gui) כדי לסלק רוח-לחות, להועיל ל-lower jiao, להרגיע את הכבד ולהכניע את ה-yang, ולחמם ולפתוח את התעלות. יחד, עשבים אלו נחשבים באופן מסורתי כפועלים בסינרגיה כדי לחמם ולהזין את ה-kidney-yang ולהשלים את המהות (essence) לחיזוק העצמות. ניסויים ראשוניים בבעלי חיים הראו כי מרשם וישן עשוי לשפר את חילוף חומרי המהלוף בעצם ולעודד בניית עצם על ידי ויסות מסלולי איתות, כולל TGF-β/Smad2 ו-MAPK12. עם זאת, בפרקטיקה הקלינית, נוסחה זו משמשת לרוב בשילוב עם רפואה מערבית. קיים חסור בראיות ממחקרים קליניים איכותיים ובעיצוב קפדני התומכים ביעילותה ובבטיחותה כטיפול ייחודי (monotherapy) לאוסטאופורוזיס של הגיל השלישי הנובע מחסור ב-kidney-yang.
כדי להבהיר את המיקום של טיפול במונו-תרפיה של תמצית Weishen, מאמר זה משווה אותה להתערבויות קליניות מרכזיות. טיפול תרופתי קונבנציונלי כולל בעיקר ביספוספונטים, denosumab ו-teriparatide, שניתן להשתמש בהם עם או בלי תוספי סידן וויטמין D. משטרי טיפול אלו יכולים להפחית ביעילות את הסיכון לשברים ולהשיג יעילות ארוכת טווח אמינה, אך יש להם חסרונות בולטים. הם עלולים לגרום לתגובות לוואי חמורות כגון אוסטאונקרוזיס של הלסת ושברים אטיפיים של הפמור, והם קשורים לעלויות גבוהות ולסבילות נמוכה בחלק מהמטופלים הקשישים. בנוסף, אובדן עצם מהיר מתרחש בדרך כלל לאחר הפסקת הטיפול ב-denosumab. למרות שתוספי סידן וויטמין D לבדם הם בטוחים ונגישים מבחינה כלכלית, השפעתם על מניעת שברים בקרב קשישים עם רמות מספיקות של ויטמין D היא מוגבלת5,6. זהו טיפול תומך בלבד ולא טיפול המשנה את מהלך המחלה.
גישה נפוצה אחרת היא טיפול משולב של פורמולות צמחים סיניות יחד עם פרמקותרפיה קונבנציונלית, המסייע להקל על תסמינים קליניים ולהפחית את המינון של תרופות מערביות. עם זאת, תכנוני תוספת (add-on) מסוג זה מושפעים מטיפולי רקע, דבר ההופך לבלתי אפשרי לזהות את ההשפעה הטיפולית העצמאית של תרופות צמחים. יתרה מכך, ברוב המחקרים הרלוונטיים חסרים סמיות קפדנית, בקרת פלצבו וקריטריונים סטנדרטיים להבחנה של תסמונות TCM. מסיבה זו, היעילות האמיתית של פורמולות צמחים לחיזוק הכליות, כולל Weishen Decoction, כאשר הן משמשות כטיפול יחיד, נותרת לא ברורה. לפיכך, קיים צורך קליני דחוף לאמת האם פורמולות צמחים סיניות סטנדרטיות יכולות לשמש כטיפולים בודדים (monotherapies) יעילים, ולהוות חלופה עבור מטופלים המעדיפים טיפול TCM טהור או סובלים מהתוויות נגד לתרופות מערביות קונבנציונליות.
מחקר זה מאמץ עיצוב של מונותרפיה מבוקרת פלצבו ללא תוספי סידן וויטמין D מהסיבות הבאות. ראשית, הדבר מאפשר הערכה בלתי מוטה של היעילות העצמאית של Weishen Decoction תוך eliminating של גורמים מבלבלים מטיפולים רקעיים. שנית, טרם בוצעו ניסויים קליניים באיכות גבוהה שאישרו את ההשפעות העצמאיות של Weishen Decoction באוכלוסיית חולים זו, ועיצוב מבוקר פלצבו יכול לספק את הראיות הקפדניות ביותר. שלישית, בהתחשב בתקופת ההתערבות של 12 שבועות ובניטור צמוד לאורך הניסוי, השהיית מתן סידן וויטמין D נחשבה למקובלת מבחינה אתית תחת קריטריוני ההכ Inclusion של המחקר ונהלי הניטור. עיצוב זה נועד לענות על שאלה קלינית מרכזית: האם מונותרפיה עם Weishen Decoction יכולה לשפר תסמינים קליניים, חומרת כאב, מטבוליזם של העצם וצפיפות המינרלים בעצם אצל חולים קשישים עם אוסטאופורוזיס סנילי בעל תבנית של חסר ב-kidney-yang?
מחקר זה נועד למלא את הפער המחקרי. למיטב ידיעתנו, זהו הניסוי הקליני הראשון שמעריך את היעילות והבטיחות של Weishen Decoction, שניתן לבדו (ללא תרופות קונבנציונליות נגד אוסטאופורוזיס), בטיפול באוסטאופורוזיס זקני עם תבנית של חסר ב-kidney-yang. הממצאים יספקו ראיות ראשוניות התומכות ביישום קליני מדויק של פורמולה זו ויסייעו בתכנון של ניסויים קליניים מאשרים בהמשך.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול
מחקר זה בוצע בהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי. המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים המרכזי ב-Xuzhou (מספר אישור XZXY-LK-20230320-037). הניסוי נרשם במערכת הרישום הלאומית למחקר רפואי (מספר: MR-32-23-014328).
מערך הניסוי
זהו ניסוי קליני פרוספקטיבי, חד-מרכזי, אקראי, סמיות-כפולה ומבוקר פלצבו, שנועד להעריך את היעילות הקלינית והבטיחות של טיפול במונותרפיה ב-Weishen Decoction באוסטאופורוזיס של הגיל השלישי עם חסר ב-kidney-yang.
גיוס ורישום
משתתפים גויסו מהמרפאה החיצונית של המחלקה לאורתופדיה ו-TCM בבית החולים המרכזי של Xuzhou בין אפריל 2023 לספטמבר 2024. רכז מחקר סרק מדי יום רשומות רפואיות אלקטרוניות של מטופלים בגילאי 60–80 עם קודי אבחנה לאוסטאופורוזיס (M80–M81) ותסמינים של כאבי גב, רגישות וחולשה במותניים ובברכיים. מטופלים שעמדו בתנאי הסף הפוטנציאליים יצרו קשר טלפוני באמצעות תסריט סטנדרטי שהסביר את מטרת המחקר, את מערך המחקר סמיך-עיוור, מבוקר פלצבו למשך 12 שבועות, את היעדר תוספי סידן או ויטמין D ברקע, ואת הזמינות של טיפול הצלה במידת הצורך. מטופלים שהפגינו עניין נקבע להם מועד לביקור סינון. בשלב הסינון, נרשמה הסכמה מדעת בכתב מכל המשתתפים לפני ביצוע כל הליך ספציפי למחקר. יומן סינון נוהל כדי לתעד את כל המטופלים שנעשה איתם קשר, סיבות להדרה ואלו שסירבו להשתתף. לאחר קבלת ההסכמה, נדגמה דם בצום למדידת ריכוז serum 25‑hydroxyvitamin D₃ (נדרש ריכוז של ≥20 ng/mL להכללה), סידן, זריח וסמנים של תחלופה גרמית (PINP, β‑CTX, OC) באמצעות אנלייזר ביוכימי אוטומטי. מכשיר dual‑energy X‑ray absorptiometry (DXA) שימש למדידת צפיפות המינרלים בעצם בעמוד השדרה המותני (L1–L4) ובצוואר השמאלי של הפמור. בידול תסמונות TCM בוצע באופן עצמאי על ידי שני רופאי TCM בכירים באמצעות טופס דיווח מקרה (CRF) סטנדרטי; כל מחלוקת נפתרה באמצעות דיון עם רופא TCM בכיר שלישי. כל קריטריוני ההכללה וההדרה נבדקו מול רשימה מודפסת מראש. למשתתפים שעמדו בתנאים נקבע מועד להערכה בסיסית בתוך 7 ימים לפני הרנדומיזציה.
חישוב גודל מדגם
גודל המדגם חושב על בסיס התוצאה הראשונית — שיעור היעילות הכולל (תוצאה דיכוטומית). על פי שתי מטא-אנליזות שפורסמו בעבר בנוגע להתערבויות TCM לאוסטאופורוזיס ראשוני13,14, שיעורי היעילות הכוללים שדווחו (על בסיס הפחתה במדד התסמונת של TCM) עבור פורמולות צמחים לחיזוק הכליות נעו בין כ-60% ל-75% בקבוצות הטיפול ובין 35% ל-50% בקבוצות הפלצבו או הביקורת. על בסיס הערכות אלו, הונח שיעור יעילות של 66% עבור קבוצת תמצית ה-Weishen ו-40% עבור קבוצת הפלצבו. תוך שימוש ב-α = 0.05 דו-זנבי ו-β = 0.20 (עוצמה = 80%), בוצעה הערכת גודל מדגם להשוואה בין שני פרופורציות בלתי תלויים באמצעות תוכנה ייעודית לחישוב גודל מדגם. הוזנו הפרמטרים הבאים: p1 = 0.66, p2 = 0.40, α = 0.05, power = 0.80, יחס הקצאה N2/N1 = 1. החישוב הצביע על כך שנדרשים 33 מטופלים לכל קבוצה. בהתחשב בשיעור נשירה משוער של 10%, נקבע בסופו של דבר גודל מדגם כולל של 72 מטופלים, עם 36 מטופלים בכל קבוצה. פלט התוכנה והגדרות הניתוח נשמרו כקובץ PDF ואוחסנו בתיק הראשי של הניסוי.
הקצאה אקראית וסמיות
הופעלה שיטת רנדומיזציה בשבבים מרובדת (stratified block randomization). גורמי הריבוד היו קבוצת גיל (60–70 שנים לעומת 71–80 שנים) ומגדר (זכר לעומת נקבה). נעשה שימוש בגודל שבב קבוע של 4. סטטיסטיקאי עצמאי שלא היה מעורב בגיוס המשתתפים, בטיפול או בהערכת היעילות, השתמש בתוכנת רנדומיזציה כדי להפיק את רצף ההקצאה. הפרוצדורה הבאה בוצעה: (1) נוצר סט נתונים ריק חדש עם 72 שורות; (2) הוכנסו משתני הריבוד (קבוצת גיל ומגדר) ומזהה משתתף רציף (1–72); (3) בתוך כל רבד, הופק מספר אקראי אחיד בין 0 ל-1; (4) המשתתפים מוינו לפי רבד ולפי המספר האקראי; (5) בתוך כל שבב בגודל 4, השניים הראשונים הוקצו ל-Weishen Decoction (קוד A) והשניים הבאים לפלצבו (קוד B); (6) טבלת ההקצאה הסופית הודפסה. הרצף האקראי הודפס ונחתם במעטפות אטומות ממוספרות ברצף. מעטפות אלו נשמרו בארון נעול בבית המרקחת המרכזי של בית החולים, והגישה אליהן הייתה מוגבלת רק לרוקח המספק, שלא היה מעורב באף אחד מהליכי הניסוי האחרים. לאחר הגיוס והערכת הבסיס, רכז המחקר הקצה את מזהה המשתתף הפנוי הבא (בסדר עולה) ושאל את המעטפה המתאימה מבית המרקחת. המעטפה נפתחה על ידי הרוקח רק לאחר שהמשתתף השלים את כל הערכות הבסיס ואשרה כשירותו. לאחר מכן הכין הרוקח את תרופת המחקר בהתאם לקוד ההקצאה ותיעד את ההקצאה ביומן הקצאה מאובטח (שנשמר בקובץ נעול נפרד). תרופות המחקר (גרנולות של Weishen Decoction והפלצבו התואם) היו זהות במראהן, בריחן, באריזתן ובמשקלן (כל שקית שקלה כ-12.05 g). בית המרקחת הכין אספקה של תרופת המחקר למשך 4 שבועות עבור כל משתתף בהתאם למעטפת הרנדומיזציה. עבור כל משתתף, סט של מכלים מסומנים (אחד לכל פרק זמן של 4 שבועות) מולא בשקיות שהוקצו. כל תווית של מכל כללה את מזהה המשתתף, מספר המכל (למשל, W1, W2, W3 לשבועות 1–4, 5–8, 9–12), וההוראה "טול שקית אחת פעמיים ביום לאחר הארוחות". יומן מסירה נפרד תיעד את מזהה המשתתף, מספר המכל, מספר השקיות שנמסרו (28 למכל), תאריך המסירה וראשי אותיות של הרוקח המספק. היומן נחתם ותוארך הן על ידי הרוקח והן על ידי טכנאי רוקחות עצמאי שני שאישש את הספירה. המשתתפים, החוקרים הקליניים (האחראים על הגיוס, הטיפול והמעקב), מעריכי היעילות והסטטיסטיקאים של הנתונים היו כולם מסומכים (blinded) להקצאות הקבוצות, שנותרו חסויות עד לנעילת מסד הנתונים והשלמת הניתוחים שהוגדרו מראש. לא התרחשו אירועי ביטול סמיות (unblinding) לא מתוכננים במהלך המחקר.
קריטריונים אבחנתיים
האבחנה הרפואית המערבית של אוסטאופורוזיס התבססה על ההנחיות לאבחון וטיפול באוסטאופורוזיס ראשונית (2022)15. נעשה שימוש ב-Dual‑energy X‑ray absorptiometry למדידת צפיפות המינרלים בעצם בעמוד השדרה המותני (L1–L4) או בצוואר הפמור, ו-T‑score ≤−2.5 שימש לאישור האבחנה16. קריטריוני האבחנה של ה-TCM עבור תבנית של חסר ב-kidney‑yang התבססו על קונסנזוס המומחים ל-TCM למניעה וטיפול באוסטאופורוזיס ראשונית (2020)16. התסמינים העיקריים היו כאב קר בגב ובמותניים, וכאב עמום וחולשה של המותניים והברכיים. תסמינים משניים כללו רגישות לקור והעדפה לחום (החמרה עקב קור), וכן השתנה תכופה או נוקטוריה. ממצאי הלשון והדופק כללו לשון חיוורת ונפוחה עם ציפוי לבן וחלק, ודופק עמוק, דקיק או איטי. האבחנה דרשה את כל התסמינים העיקריים בתוספת תסמין משני אחד לפחות, בשילוב עם ממצאי הלשון והדופק. כל תסמין כומת כדי לחשב ציון סינדרומי כולל של ה-TCM. בהתאם לקונסנזוס המומחים ל-TCM למניעה וטיפול באוסטאופורוזיס ראשונית (2020)17, תסמינים ראשוניים (כאב קר בגב ובמותניים, כאב עמום וחולשה של המותניים והברכיים) דורגו בסולם של ארבע רמות שנקבעו כ-0, 2, 4, או 6 (0 = ללא, 2 = קל, 4 = בינוני, 6 = חמור), כאשר חומרת הכאב הקר בגב ובמותניים עגנה לציוני VAS (קל: 1–3; בינוני: 4–6; חמור: 7–10). תסמינים משניים (פעילות מותנית מוגבלת, רגישות לקור והעדפה לחום, השתנה תכופה או נוקטוריה) דורגו בסולם של 0–1–2–3 (0 = ללא, 1 = קל, 2 = בינוני, 3 = חמור). כל המעריכים הוכשרו לפי קריטריונים אלו ועברו בדיקת פיילוט על 10 מטופלים לפני המחקר כדי להבטיח עקביות בין מעריכים (מקדם מתאם תוך-מעמדי ≥0.85).
קריטריונים להכללה, להחרגה ולנשירה
קריטריוני ההכללה היו: גיל 60–80 שנים; עמידה בקריטריוני האבחנה הרפואית המערבית ובקריטריוני תבנית חסר יאנג של הכליות לפי TCM שצוינו לעיל; אי-שימוש בתרופות המשפיעות על מטבוליזם של העצם (למשל, ביספוספונאטים, teriparatide, denosumab) בתוך 3 חודשים לפני הגיוס; סימנים חיוניים יציבים, הכרה צלולה, יכולת לשתף פעולה עם הערכות סקאלה ומעקב; והשתתפות מרצון עם חתימה על טופס הסכמה מדעת. קריטריוני ההחרגה היו: אוסטאופורוזיס משני (למשל, היפרפראתירואידיזם, תסמונת קושינג, שימוש ממושך בגליוקוקורטיקואידים); מחלות ראשוניות חמורות נלוות של הלב, הכבד, הכליות או מערכת הדם, או גידולים ממאירים; היסטוריה של רגישות יתר או אלרגיה ידועה לכל רכיב של תרופת המחקר; שברי דחיסה במותנייים, עיוותים חמורים בעמוד השדרה, או היסטוריה של החלפת מפרקים המשפיעה על מדידת BMD ופוגעת בדיוק המדידה; מצב קוגניטיבי או פסיכיאטרי המונע מתן הסכמה מדעת או השלמה של נהלי המחקר; והשתתפות במקביל במחקר קליני אחר. קריטריוני הפסקה ונסיגה היו: התרחשות של אירועים חריגים חמורים שנשפטו על ידי החוקר ככאלו המונעים המשך; היענות נמוכה של המשתתף (שיעור הקפדה על טיפול תרופתי <80% או אובדן למעקב); ביטול ההסכמה; והתרחשות של אירועים קליניים שדרשו טיפול סטנדרטי והתערבות דחופה במהלך המחקר.
שיטות טיפול
מחקר זה לא כלל פרמקותרפיה קונבנציונלית (טיפול רקע: סידן וויטמין D). המשתתפים קיבלו Weishen Decoction או פלצבו תואם כדי להעריך את יעילותו העצמאית. קבוצת ה-Weishen Decoction קיבלה גרנולות Weishen Decoction למתן דרך הפה (הוכנו על ידי חברת תרופות סינית; מספר אצווה: 20240217). הגרנולות יוצרו באמצעות תהליך סטנדרטי של מיצוי במים וייבוש בהתזה. כמות הצמחים הגולמיים היומית (סך הכל 111 g) הניבה כ-20.5 g של תמצית לאחר ייבוש בהתזה. לאחר הוספת דקסטרין (15% w/w), משקל הגרנולות היומי הכולל היה כ-24.1 g, שחולקו שווה בשתי שקיות (כל אחת מכילה כ-12.05 g של גרנולות, שווה ערך ל-55.5 g של צמחים גולמיים ו-10.25 g של תמצית יבשה לשקית). המשתתפים המיסו שקית אחת ב-150–200 mL של מים חמימים וצרכו אותה לאחר ארוחת הבוקר ושוב לאחר ארוחת הערב. קבוצת הביקורת קיבלה גרנולות פלצבו תואמות למתן דרך הפה, זהות במראהן, בצבען, בריחן ובטעמן (מספר אצווה: 20240211; עשויות מדקסטרין, קרמל ומסמך מאכל, ללא פעילות פרמקולוגית), נארזות באופן זהה ובאותו משטר מינון. תקופת הטיפול לשתי הקבוצות הייתה 12 שבועות. לאורך תקופת הטיפול של 12 שבועות, המטופלים היו תחת מעקב בשבועות 4, 8 ו-12. כל משתתף שפתח שבר פריגילטי חדש, החמרה משמעותית בכאבי גב המגבילים את הניידות, או ירידה בעלת משמעות קלינית במצב התפקודי, היה אמור להיות מודח מהניסוי ומופנה לניהול סטנדרטי של אוסטאופורוזיס. לא התרחשו נסיגות כאלה.
ניטור היענות
ההיענות לטיפול התרופתי הוערכה באמצעות שיטה משולבת של ספירת שקיות (sachets) ויומן מטופל. אספקה למשך 4 שבועות במינון של פעמיים ביום אמורה להכיל בדרך כלל 56 שקיות. המשתתפים הונחו להחזיר את כל השקיות, המשומשות והבלתי משומשות, בכל ביקור מעקב (שבועות 4, 8 ו-12). בכל ביקור, צוות המחקר ספר את השקיות שהוחזרו ורשם את הספירה ביומן היענות סטנדרטי.
שיעור ההיענות עבור כל פרק זמן חושב באופן הבא:
כאשר "מספר השקיות שנלקחו בפועל" נגזר מ-(שקיות שנמסרו בביקור הקודם) − (שקיות שהוחזרו בביקור הנוכחי).
כל משתתף קיבל גם יומן נייר לתיעוד התאריך והשעה של כל נטילת שקית. היומנים נסקרו ונחתמו על ידי רכז המחקר בכל ביקור מעקב. אי-התאמות בין רישומי היומן לספירת השקיות הוסדרו באמצעות ראיונות עם המשתתפים; במקרים שלא נפתרו, נעשה שימוש בהערכה השמרנית יותר. שיעור היענות של ≥80% לאורך כל תקופת 12 השבועות נחשב לקביל. משתתפים עם היענות של <80% בשבוע 4 או בשבוע 8 קיבלו ייעוץ נוסף; אם ההיענות נותרה <80% בביקור הבא, הם נחשבו לבלתי נצמדים לטיפול והוצאו מניתוח ה-per‑protocol (אך המשיכו להיות במעקב בטיחות ונכללו בניתוח ה-intention‑to‑treat). במקרה של מנה שהוחמצה, המשתתפים הונחו לא להכפיל את המנה הבאה אלא לחזור ללוח הזמנים הרגיל.
מדדי תצפית ושיטות הערכה
התוצאה העיקרית הייתה שיעור היעילות הכולל, שהוגדר כהפחתה במדד התסמונות של TCM. מדדי התסמונות של TCM הוערכו לפני הטיפול ואחרי 12 שבועות של טיפול. באמצעות שיטת Nimodipine ([(ציון בסיס − ציון לאחר טיפול) / ציון בסיס] × 100%), "יעילות ניכרת" הוגדרה כשיעור הפחתה במדד התסמונות של ≥70%, "יעיל" כשיעור הפחתה של 30% ≤ ו-<70%, ו"לא יעיל" כשיעור הפחתה של <30%. שיעור היעילות הכולל חושב כ-(מספר המשתתפים שסווגו כיעילות ניכרת או יעילים) / מספר המקרים הכולל × 100%. תוצאות משניות מרכזיות היו השינוי במדד התסמונות הכולל של TCM (משתנה רציף) והשינוי בעוצמת הכאב בגב התחתון שנמדד באמצעות סולם אנלוגי ויזואלי (VAS, סולם 0–10)17. תוצאות משניות חקרניות כללו שינויים בצפיפות המינרלים בעצם (BMD) בעמוד השדרה המותני ובצוואר הפמור, שינויים בסממני מטבוליזם של עצם בסרום (PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, פוספטאזה בסיסית ספציפית לעצם (BALP)), ומדדי בטיחות. BMD נמדד באמצעות מכשיר DXA על ידי אותו טכנאי מוסמך, שהיה עיוור להקצאה לקבוצות, בנקודת הבסיס (בתוך 7 ימים לפני הרנדומיזציה) ובביקור המעקב לאחר הטיפול (בתוך 12 שבועות מסיום הטיפול)4,19. דם ורידי בצום נשאב לפני הטיפול ואחרי 12 שבועות למדידת סממני מטבוליזם של עצם באמצעות אנלייזר אימונו-אלקטרוכימילומינסנציה אוטומטי. בטיחות הוערכה באמצעות ניטור רציף של אירועים חריגים (AE); בדיקות מעבדה מתוכננות (ספירת דם מלאה, בדיקת שתן, בדיקות תפקודי כבד וכליות, אלקטרוקרדיוגרפיה (ECG)) בנקודת הבסיס ובשבוע 12; ובדיקות גופניות בכל ביקור (שבועות 4, 8 ו-12). כל ה-AEs נאספו באמצעות דיווח ספונטני ושאילתה פעילה בכל ביקור. חומרת האירועים דורגה באמצעות ה-
קריטריונים אחידים למינוח של תופעות לוואי (CTCAE).
הוראות בטיחות קליניות וכללי עצירה
ועדה עצמאית לניטור נתונים ובטיחות (DSMB), המורכבת מפרמקולוג קליני, גרנטולוג וביוסטטיסטיקאי, התכנסה מדי 6 שבועות כדי לסקור את כל נתוני הבטיחות. כללי הבטיחות הבאים הוגדרו מראש. כל אירוע חריג חמור (SAE) — המוגדר כמוות, אירוע מסכן חיים, אשפוז ראשוני או ממושך, נכות מתמשכת או משמעותית, או מומים מולדים, או הארכה של אשפוז קיים, נכות מתמשכת או משמעותית, או מומים מולדים — היה מחייב דיווח לוועדת האתיקה בתוך 24 שעות ול-DSMB בתוך 48 שעות. חשיפת הסמיות (Unblinding) של המשתתף שנפגע הייתה אפשרית על ידי החוקר הראשי רק אם הידיעה על סוג הטיפול נקבעה כחיונית לניהול הטיפול במטופל. הליך חשיפת הסמיות נוהל על ידי בית המרקחת המרכזי, ששמר את קוד ההקצאה במעטפה חתומה. אם SAE הוגדר ככזה שייתכן, סביר או קשור לתרופת המחקר, ה-DSMB היה ממליץ על הפסקת השתתפותו של המשתתף הנפגע, ובמקרה של מספר SAEs דומים, על השהיית הניסוי כולו. עבור AE שאינו חמור, ניתן היה להמשיך בטיפול לפי שיקול דעת החוקר; אם AE גרם לאי-נוחות מתמשכת או הפך לבינוני עד חמור (דרגה 2 ומעלה) ולא חלף בתוך 7 ימים, החוקר יכול היה להוציא את המשתתף מהמחקר. הניסוי היה נעצר מוקדם אם (i) שני SAEs או יותר היו קשורים לתרופת המחקר; (ii) הופיעה רעילות חמורה שלא זוהתה בעבר; או (iii) ה-DSMB המליץ על הפסקתו עקב חוסר יעילות (futility) או נזק.
טיפול בנתונים ושיטות סטטיסטיות
כל טפסי דיווחי המקרים (CRF) מולאו על ידי רכזי מחקר מיומנים והוזנו באופן עצמאי פעמיים למסד נתונים אלקטרוני על ידי שני פקידי הזנת נתונים בלתי תלויים. שתי ההזנות הושוו באמצעות מודול האימות המובנה של התוכנה; אי-התאמות נפתרו באמצעות התייחסות למסמכי המקור המקוריים. נשמר יומן שאילתות נתונים. לאחר שהמשתתף האחרון השלים את ביקור שבוע 12 וכל השאילתות נפתרו, החוקר הראשי ומנהל הנתונים נעלו את מסד הנתונים. מסד הנתונים הנעול יוצא לתוכנה לניתוח סטטיסטי לצורך ניתוח. קובץ התחביר הכולל את כל התמורות של הנתונים, תיוג משתנים ופקודות ניתוח (כולל מבחן χ2 עבור התוצאה הראשונית, מבחני t בלתי תלויים לציוני שינוי, וניתוחי רגישות ANCOVA) נשמר ואורכב יחד עם תיק הניסוי הראשי. הניתוח הסטטיסטי בוצע הן על קבוצת הניתוח המלאה (Full Analysis Set) והן על קבוצת הניתוח לפי הפרוטוקול (Per‑Protocol Set); מכיוון ששום מטופל לא פרש ולא התרחשו חריגות משמעותיות מהפרוטוקול, שתי הקבוצות היו זהות. עבור התוצאה הראשונית (שיעור יעילות כולל), נעשה שימוש במבחן χ2. עבור תוצאות משניות רציפות, ציוני שינוי (לאחר הטיפול פחות קו הבסיס) הושוו בין הקבוצות באמצעות מבחני t למדגמים בלתי תלויים (עבור שינויים בעלי התפלגות נורמלית) או מבחני Mann‑Whitney U (עבור שינויים שאינם בעלי התפלגות נורמלית). כניתוח רגישות, בוצע ניתוח שונות משותף (ANCOVA) כדי לבצע התאמה לערכי קו הבסיס, מה שהניב תוצאות עקביות. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, כאשר P < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. לא תוכנן ולא בוצע ניתוח ביניים.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות
זרימת המשתתפים, תיקוף הסמיות והשלמת המעקב
רנדומיזציה והקצאה
72 חולים חולקו באופן אקראי (36 לקבלת Weishen Decoction, 36 לפלצבו). כל 72 החולים קיבלו את ההתערבות שהוקצתה להם; לא התרחשו סטיות מהפרוטוקול.
שלמות הסמיות
הסמיכה לא הוערכה באופן פורמלי (למשל, באמצעות מדד הסמיכה של ג'יימס - James Blinding Index). עם זאת, לא דווח על אירועי חשיפה לא מתוכננים. הגרנולות של הפ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
דיון
מחקר זה, באמצעות ניסוי אקראי, כפול-סמיות ומבוקר פלסבו שתוכנן בקפידה, העריך את היעילות הקלינית והבטיחות של פורמולת עשבי הריפוי הסינית המסורתית Weishen Decoction, שניתנה כטיפול יחיד (ללא כל פרמקו-תרפיה קונבנציונלית), לטיפול באוסטאופורוזיס של הגיל השלישי הנובע מחסר ב-kidney-yang. התוצאות מעידות כי לאחר 12 שבועות של התערבות, בהשוואה לפלסבו, Weishen Decoction שיפרה באופן משמעותי את התסמינים הקליניים המרכזיים של חסר ב-kidney-yang והקלה על כאבים בגב התחתון. בנוסף, קבוצת ה-Weishen Decoction הראתה שיפורים רמזים בצפיפות המינרלית ש...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
גילויים
ניגודי אינטרסים: למחברים אין אינטרסים רלוונטיים, פיננסיים או שאינם פיננסיים, להצהיר עליהם.
תודות
מימון: מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| התערבויות במחקר | |||
| גרנולות Weishen Decoction | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | Batch 20240217 | גרנולות Weishen Decoction |
| גרנולות פלצבו | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | Batch 20240211 | גרנולות פלצבו סימולטור |
| מדידות עצם ומטבוליזם | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA | N/A | מכשיר dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) |
| module Cobas e 601 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | N/A | מנתח אימונו-אלקטרוכימילומינצנציה אוטומטי |
| module Cobas c 701 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germany | N/A | מנתח ביוכימי אוטומטי |
| בדיקות בטיחות ובדיקות מעבדה שגרתיות | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | N/A | מנתח המטולוגיה אוטומטי |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Germany | N/A | מערכת אוטומטית לבדיקת שתן |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, USA | N/A | מנתח כימיה אוטומטי |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tokyo, Japan | N/A | אלקטרוקרדיוגרף |
| בקרת איכות | |||
| (לא צוין) | (לא צוין) | N/A | מערכת high-performance liquid chromatography (HPLC) |
| תוכנה לניהול וניתוח ניסויים | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA | N/A | תוכנה לחישוב גודל מדגם |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/A | תוכנה לרנדומיזציה |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Denmark | N/A | תוכנת מאגר נתונים אלקטרוני |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/A | תוכנה לניתוח סטטיסטי |
| אספקה וחומרים מתכלים | |||
| (לא צוין) | (לא צוין) | N/A | שקיות (אריזה) |
| (לא רלוונטי) | (לא רלוונטי) | N/A | יומן מטופל |
מקורות
- Vilaca T, Eastell R, Schini M. Osteoporosis in men. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(4):273–83.
- Cotts KG, Cifu AS. Treatment of osteoporosis. JAMA. 2018;319(10):1040–1.
- Hoong CWS, Saul D, Khosla S, Sfeir JG. Advances in the management of osteoporosis. BMJ. 2025;390. doi:10.1136/bmj-2024-081250.
- Johnston CB, Dagar M. Osteoporosis in older adults. Med Clin North Am. 2020;104(5):873–84.
- Kaufman JM. Management of osteoporosis in older men. Aging Clin Exp Res. 2021;33(6):1439–52.
- Chen YJ, et al. Osteoporosis treatment: current drugs and future developments. Front Pharmacol. 2024;15:1456796. doi:10.3389/fphar.2024.1456796.
- Ensrud KE. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis. JAMA. 2021;325(1):96.
- Chai SJ, et al. The efficacy and safety of denosumab, risedronate, alendronate and teriparatide to treat male osteoporosis: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1579101. doi:10.3389/fendo.2025.1579101.
- Unschuld PU, Tessenow H, Zheng J. Huang Di Nei Jing Su Wen: An Annotated Translation of Huang Di’s Inner Classic—Basic Questions. University of California Press; Berkeley, CA; 2011.
- Ding X, et al. The nexus between traditional Chinese medicine and immunoporosis: implications in the treatment and management of osteoporosis. Phytother Res. 2025;39(4):1826–46.
- Shu B, Shi Q, Wang YJ. Shen (kidney)-tonifying principle for primary osteoporosis: to treat both the disease and the Chinese medicine syndrome. Chin J Integr Med. 2015;21(9):656–61.
- Zhang P, et al. Research on the bone-protective effect of Weishen Decoction by regulating the TGF-β/Smad2 and MAPK pathways in osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2025;31:806–11.
- Ma X, Ma Y, Guo Y. Meta-analysis of the efficacy of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating postmenopausal osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2022;(4):527–35.
- Wang B, et al. Meta-analysis of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating primary osteoporosis in middle-aged and older adults. Chinese Journal of Osteoporosis. 2021;27:7–13.
- Zhang Z. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary osteoporosis (2022). Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Research. 2022;15:573–611.
- Yang J, Zeng Y, Yu W. Criteria for osteoporosis diagnosis: a systematic review and meta-analysis of osteoporosis diagnostic studies with DXA and QCT. EClinicalMedicine. 2025;83:103244. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103244.
- Ge J, et al. Expert consensus on traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of primary osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2020;26:7–15.
- Chiu LYL, et al. The evaluation of smartphone versions of the visual analogue scale and numeric rating scale as postoperative pain assessment tools: a prospective randomized trial. Can J Anaesth. 2019;66(6):706–15.
- Bischoff-Ferrari HA, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA. 2004;291(16):1999–2006.
- Zhai X, et al. Treating different diseases with the same method—a traditional Chinese medicine concept analyzed for its biological basis. Front Pharmacol. 2020;11:946. doi:10.3389/fphar.2020.00946.
- Zhang T, et al. Psoralen accelerates bone fracture healing by activating both osteoclasts and osteoblasts. FASEB J. 2019;33(4):5399–410.
- Kim SC, et al. Polysaccharides from Psoralea corylifolia seeds suppress osteoclastogenesis and alleviate osteoporosis. Int J Biol Macromol. 2025;315(Pt 2):144423. doi:10.1016/j.ijbiomac.2025.144423.
- Ma X, et al. Effects of Eucommia ulmoides leaf extracts and Caltrate on osteoblast proliferation and differentiation. Bioact Carbohydr Diet Fibre. 2024;32:100448. doi:10.1016/j.bcdf.2024.100448.
- Liu H, et al. Synthetic biology-based bacterial extracellular vesicles displaying BMP-2 and CXCR4 to ameliorate osteoporosis. J Extracell Vesicles. 2024;13(4). doi:10.1002/jev2.12429.
- Huang Y, et al. The role of Wnt signalling in osteoporosis: a bibliometric analysis. Biomater Transl. 2025;6(3):345–58.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.