הפרוטוקול הנוכחי נועד להציג באופן שיטתי את היקף, מגמות עכשויות ומוקד הטיפול של ניסויים קליניים תרופתיים התערבותיים במיילדות וגינקולוגיה בבתי החולים השלישוניים המובילים בסין, ולזהות פערים במחקר בריאות האישה ולהנחות את העדיפות הוגנת של ניסויים נוספים.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
הפרוטוקול הנוכחי נועד להציג באופן שיטתי את היקף, מגמות עכשויות ומוקד הטיפול של ניסויים קליניים תרופתיים התערבותיים במיילדות וגינקולוגיה בבתי החולים השלישוניים המובילים בסין, ולזהות פערים במחקר בריאות האישה ולהנחות את העדיפות הוגנת של ניסויים נוספים.
נשים נותרות מיוצגות בחסר בפיתוח תרופות קליניות למרות המאפיינים הביולוגיים הייחודיים שלהן ועומס המחלה ההולך וגדל. בסין, פער זה מדאיג במיוחד לאור העלייה בשכיחות של מצבים גינקולוגיים כמו סרטן הרחם. מחקר זה בחן את הפרופיל והמגמות של ניסויי תרופות מיילדות וגינקולוגיה (OBGYN) שנערכו בבית חולים מיוחד שלישי גדול בסין. סקירה רטרוספקטיבית של ניסויים תרופתיים התערבותיים שנרשמו בין 2019 ל-2023 נערכה תוך שימוש בנתונים מרשם הניסויים הקליניים הסיני (ChiCTR) ומערכת ניהול הניסויים הקליניים של בית החולים. כל הניסויים הזכאים שנערכו בבית החולים לנשים, בית הספר לרפואה ואוניברסיטת ג'ג'יאנג נכללו. מידע על עיצוב ניסוי, שנת התחלה, התמחות קלינית, קטגוריית תרופות ואינדיקציה עיקרית הופק ונותח באופן תיאורי. זוהו בסך הכול 59 ניסויים תרופתיים התערבותיים. נפח הניסויים עלה מ-4 מחקרים ב-2019 ל-11 ב-2023, מה שמייצג צמיחה של 176%. רוב הניסויים היו מחקרים רב-מרכזיים מקומיים (68%), ו-71% נותרו בתהליך בסוף 2023. אונקולוגיה גינקולוגית היוותה את החלק הגדול ביותר של הניסויים (44%), ואחריה גינקולוגיה (29%). סרטן השחלות היה הסימן האונקולוגי המוביל, בעוד שאנדומטריוזיס ורבייה מסייעת היו המצבים השפירים השכיחים ביותר שנחקרו. נוגדנים-תרופות מצומדים, מעכבי פולי(ADP-ריבוז) פולימראז (PARP), ומעכבי חלבון מוות תאי מתוכנת 1 (PD-1)/מתוכנת ליגנד מוות 1 (PD-L1) שלטו בניסויים אונקולוגיים, בעוד שטיפולים הורמונליים ומיקרוביאליים היו נפוצים יותר במחקרים לא אונקולוגיים. מחקר התרופות בגינקולוגיה בסין התרחב משמעותית, עם דגש חזק על סרטן גינקולוגי ומחלות גינקולוגיות כרוניות. עם זאת, פיתוח תרופות הקשורות לבריאות האם נותר מוגבל. ניטור מתמשך ושיטתי של נתוני ChiCTR עשוי לסייע בתמיכה בעדיפויות מחקר מאוזנות והוגנות יותר בתחום בריאות הנשים.
נשים חוות מצבים גינקולוגיים שונים הספציפיים למגדר, כולל אנדומטריוזיס, סרטן השחלות, סרטן צוואר הרחם ומחלות וגינליות 1,2, אשר דורשות התחשבות בפתופיזיולוגיה ספציפית למחלה וגורמים טיפוליים בעיצוב הניסוי הקליני3. ההופעה, מהלך והפרוגנוזה של מחלות אלו יכולים להיות שונים במידה ניכרת מאלו השולטות אצל גברים, ומדגיש את המגבלות ההיסטוריות של הסקת ממצאים ממחקר קליני מבוסס בעיקר על גברים למצבים בריאותיים ותגובות טיפוליות ספציפיות לנשים. הבדלים ביולוגיים אלו משפיעים משמעותית על פרמקוקינטיקה, פרמקודינמיקה ותגובת תרופות, ולכן משפיעים על ספיגת התרופות, הפצה, חילוף החומרים, היעילות ודפוסי תופעות הלוואי 4,5.
בין הגורמים הביולוגיים, גורמים רבים נוספים משפיעים על ניסויים קליניים בינלאומיים, כולל גנטיקה, סביבה ותזונה באוכלוסיות שונות; מערכת הבריאות; הסביבה הרגולטורית; ויכולות מחקר מוסדיות. שונות בהרכב הגנטי, שיעורי המחלות וצריכת התרופות היא סיבה משמעותית להבדלים בפרופיל הסיכון-תועלת של הטיפולים, ולכן הצורך בתוצאות ניסויים קליניים ספציפיות לאזור6. למרות שרישומי ניסויים בינלאומיים יכולים לספק מידע כללי על ביצועי המחקר הקליני, ייתכן שהם חסרים אימות של סטטוס הניסוי, פרטים ברמת ההתמחות ותיאור מדויק של השתתפות ברמת האתר. משמעות הדבר היא שניתוחים המבוססים על הרישום עלולים לסווג לא נכון את התקדמות הניסוי, להעריך יתר על המידה את הפעילות או לא לשקף את סדרי העדיפויות המוסדיים המחקריים.
מחקר זה ממלא פער מתודולוגי על ידי מתן תוצאות מניתוח תיק אתרים יחיד, מאומת, של ניסויים תרופתיים התערבותיים, המבוסס הן על רישומי ניסויים ציבוריים והן על מערכת ניהול ניסויים קליניים מוסדית (CTMS). בית חולים לנשים מתמחה ברמה שלישית נבחר משום שמוסדות אלו משמשים כמרכזי הפניה ומחקר מרכזיים למצבים גינקולוגיים, אונקולוגיים, רבייתיים ומיילדות מורכבים, ולכן מהווים אתרים מרכזיים לפיתוח תרופות לבריאות נשים ופעילות ניסויים קליניים בסין. המיקוד במרכז היחיד מאפשר אימות מדויק של ממדים כמו סטטוס ניסוי, מנהיגות, התפלגות התמחות ומיקוד טיפולי שלא ניתן לתפוס באופן אמין במחקרים ברישום בלבד. אימות הדדי של CTMS מסייע לתקן אי-סדירויות בפעילות הניסוי, בהשלמת הניסוי ובהקצאת המחלקות, ובכך משפר את דיוק הנתונים ואת יכולת הפרשנות.
ההצדקה העיקרית לניתוח היא להשוות את פעילות הניסויים הקליניים המוסדיים, לזהות סדרי עדיפויות ברמת הטיפול וההתמחות, ולהגדיר מגמות זמניות בפיתוח תרופות בבריאות האישה. המחקר המוצע מספק סקירה אמפירית של הסביבה המחקרית המשתנה באחד מבתי החולים השלישוניים הגדולים ביותר למיילדות וגינקולוגיה בסין, באמצעות חקירה שיטתית של נפח הניסויים, האינדיקציות, סוגי התרופות והתפלגות המחלקות. התוצאות אמורות להיות מועילים לתכנון אסטרטגי, הקצאת משאבים ותעדוף ניסויים עתידיים במחקר קליני המיועד לנשים.
המטרה העיקרית של מחקר זה הייתה לאפיין באופן שיטתי את הפרופיל, המגמות הזמניות, המיקוד הטיפולי וההתפלגות המיוחדת של ניסויים קליניים של תרופות התערבותיות שנערכו במיילדות וגינקולוגיה בבית חולים לנשים שלישונית גדולה בסין בין השנים 2019 ל-2023. השענו כי תיק הניסויים המוסדיים יראה ריכוז גובר באונקולוגיה גינקולוגית ובמצבים גינקולוגיים כרוניים, עם ייצוג מוגבל יחסית של טיפולים לבריאות האימה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מחקר זה כלל ניתוח משני של נתוני רישום שאינם מזוהים, זמינים לציבור, ורשומות מנהליות מוסדיות. בהתאם להנחיות המוסדיות ולתקנות הלאומיות, ועדת האתיקה של בית החולים לנשים, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת ג'ג'יאנג, ויתרה על אישור אתי, שכן המחקר לא כלל משתתפים אנושיים, נתונים אישיים מזוהים או הליכים התערבותיים. מספר הפניה רשמי לוויתור לא הונפק עבור מחקר זה.
עיצוב מחקר ומקורות נתונים
נערכה סקירה רטרואקטיבית של ניסויים תרופתיים התערבותיים שנרשמו בין 2019 ל-2023. תקופת הניתוח הוגבלה לניסויים שנרשמו עד 31 בדצמבר 2023, משום שזו הייתה השנה האחרונה שבה היו זמינים רישום מלא ואימות CTMS מוסדי במהלך חילוץ וניתוח נתונים. נעשה שימוש בשני מקורות נתונים משלימים:
שליפת הנתונים מ-ChiCTR ו-CTMS בוצעה בתחילה על ידי החוקר הראשי באמצעות קריטריוני חיפוש מוגדרים מראש ומזהים מוסדיים. כדי לשפר את האמינות, תת-קבוצה שנבחרה באקראי של רשומות וסיווגים שהופצו אושרה באופן עצמאי על ידי סוקר שני. אי-התאמות בנוגע למצב הניסוי, לוחות זמנים או השתתפות מוסדית נפתרו באמצעות סקירה ידנית של רשומות ארכיון והתייעצות עם חוקר בכיר.
שלב 1: סינון פלטפורמת ChiCTR
פונקציית החיפוש המתקדמת של ChiCTR שימשה לזיהוי ניסויי תרופות התערבותיים שבהם בית החולים לנשים, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת ג'ג'יאנג נרשם כמוסד משתתף. החיפוש הוגבל לרשומות שנרשמו בין 2013 ל-2023. המידע שהופק כלל מזהה ניסוי, תאריך פרסום ציבורי ראשון, תאריך סיום ראשוני, נותן חסות, שלב, סוג התערבות, מצב יעד ומצב גיוס. הדבר נעשה כדי להבטיח שכל ניסויי התרופות הרשומים אצל הרגולטור יזוהו באופן ממצה9.
שלב 2: אימות צולב של CTMS ויישור זמני
ניסויים שזוהו באמצעות ChiCTR אומתו באמצעות רשומות CTMS מוסדיות. תאריך יצירת הניסוי של CTMS שימש לייצוג תחילת הניסוי, בעוד שתאריך ארכיון הניסוי סימל סיום או סיום המחקר. בניסויים שנערכו לפני 2019, רשומות נייר נבדקו ידנית כדי לקבוע את מועד הסיום באתר. הניסויים הוצאו מכלל אם הושלמו לפני 2019 או נרשמו ב-1 בינואר 2024 או לאחר מכן. הליך האימות ההדדי הזה הבטיח את דיוק לוחות הזמנים והפחית סיווג שגוי של שלבי פעילות הניסוי. התהליך הכולל של זיהוי ניסוי, סינון, אימות הדדי של CTMS, הערכת זכאות וההכללה הסופית מסוכם באיור המשלים 1.
ברשומות CTMS, ניסויים "הושלמו" הוגדרו כמחקרים שמילאו את הליכי הגיוס, המעקב והארכיון המתוכננים בהתאם לדרישות הפרוטוקול, בעוד שניסויים "שהופסקו" הופסקו לפני השלמת התוכנית מסיבות מנהליות, הקשורות לספונסר, תפעול או גיוס.
חילוץ נתונים:
טופס חילוץ נתונים סטנדרטי ומדריך קידוד מוגדר מראש פותחו לפני איסוף הנתונים כדי להבטיח עקביות בין משתנים ומקורות נתונים. החילוץ הראשוני בוצע על ידי החוקר הראשי, ותת-קבוצה אקראית של משתנים שחולצו אושרה באופן עצמאי על ידי סוקר שני כחלק מהליכי בקרת איכות.
המשתנים שחולצו הוסדרו והוכנסו למסד נתונים מובנה של אקסל, וכללו: 1) מדדים זמניים, כולל תאריכי התחלה וסיום ניסוי; 2) היקף ומצב הניסוי, כולל השתתפות רב-מרכזית ותפקיד מוסדי; ו-(3) מידע טיפולי, כולל קטגוריית תרופות, מחלה או מצב יעד, ומחלקת התמחות. משתנים אלו נבחרו כדי לאפיין מגמות זמניות, התפלגות ההתמחות והמוקד הטיפולי של תיק ניסויי התרופות המוסדיים.
עיבוד נתונים ובקרת איכות
הגדרות משתנים, כללי סיווג וטיפול חסר בנתונים
כדי להבטיח שחזוריות ושקיפות, יושמו בעקביות מילון משתנים מוגדר מראש וכללי סיווג מפורשים בשני מקורות הנתונים (ChiCTR ו-CTMS) (טבלה משלימה 1). טיפולים ניסיוניים סווגו לפי המנגנון הפרמקולוגי הראשי וקטגוריית הטיפול שלהם באמצעות עקרונות סיווג התואמים ל-Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) וסקירת קונצנזוס של החוקרים.
הערכת נתונים חסרה
החסרות נמדדה עבור כל המשתנים האנליטיים המרכזיים. לא נמצאו נתונים חסרים לגבי מספר זיהוי הניסוי, מחלקת התמחות או היקף הניסוי. משתנים עם מידע חלקי תועדו במהלך נהלי ניקוי ואימות נתונים.
ניקוי נתונים
מזהי ChiCTR שימשו כמפתחות ראשיים לזיהוי והסרת רשומות כפולות. רשומות עם מידע זמני חסר או לא עקבי (למשל, תאריכי התחלה או סיום ניסוי) זוהו על ידי השוואת מערכי הנתונים ChiCTR ו-CTMS. רשומות אלו אומתו לאחר מכן באמצעות תיעוד מוסדי מאוחסן, כולל טפסי התחלת ניסוי, תכתובת רגולטורית, דוחות ניטור ורשומות סגירת מחקרים. כאשר היה תיעוד מספק זמין, התאריכים החסרים תוקנו ועודכנו במאגר הנתונים האנליטי; אחרת, הרשומה המקורית נשמרה וסומנה לסקירה. בוצעה סקירה עבור חריגים (יותר מ-3 סטיות תקן מהממוצע של משך הפרויקט). נהלים אלו יושמו לשיפור שלמות, שלמות ואמינות מאגר הנתונים בהתאם לפרקטיקות הטובות ביותר למחקר תצפיתי רטרוספקטיבי10.
אבטחת איכות
לשיפור האמינות, 20% מהניסויים שנכללו נבחרו באקראי באמצעות דגימה אקראית ממוחשבת לצורך אימות עצמאי של משתנים שהופקו וסיווגי ניסוי על ידי סוקר שני. ההסכמה בין המערכים בין הסוקרים הייתה מצוינת (κ = 0.92 של כהן), מה שמעיד על רמת עקביות גבוהה מאוד בסיווג. הסתירות נפתרו בהתייעצות עם חוקר בכיר.
ניתוח סטטיסטי
סטטיסטיקות תיאוריות שימשו לסיכום תיק הניסויים במשך חמש שנים. התחומים האנליטיים ומדדי התיק שהוערכו במחקר זה מסוכמים בטבלה 1. התחומים האנליטיים שנבדקו במחקר זה כללו: (1) נפח הניסוי וההתפלגה, כולל נפח הניסוי השנתי, הפצת התמחות, השתתפות רב-מרכזית, תפקיד מוסדי ומצב ניסוי; (2) מיקוד טיפולי, כולל סוגי תרופות ואינדיקציות מחלה; ו-(3) מגמות זמניות בתחילת ניסוי שנתי.
ניתוח מגמות
נפח הניסוי השנתי לאורך זמן, עם מרווחי ביטחון של 95% תואמים. סטטיסטיקות תיאוריות שימשו לסיכום מאפייני הניסוי, התפלגות ההתמחות, המיקוד הטיפולי, השתתפות רב-מרכזית, תפקיד מוסדי ומצב הניסוי. הניתוח בוצע באמצעות SPSS v27.0. 11 ו-R v4.3.212.
הנחיות לדיווח:
מחקר זה מדווח בהתאם להנחיות חיזוק הדיווח של מחקרים תצפיתיים באפידמיולוגיה (STROBE) למחקרים חתכתיים. רשימת בדיקה של STROBE מלאה המציינת את מיקום כל פריט מומלץ בכתב היד מסופקת בטבלה משלימה 2.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
ניתוח ניסויים קליניים תרופתיים שנערכו בבית החולים לנשים, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת ג'ג'יאנג, מ-1 בינואר 2019 ועד 31 בדצמבר 2023, זיהה סך של 59 פרויקטים. אלה כללו 40 ניסויים רב-מרכזיים מקומיים (68%) ו-19 ניסויים בינלאומיים רב-מרכזיים (32%). בית החולים שימש בעיקר כאתר משתתף (57, 97%). עד 31 בדצמבר 2023, 42 ניסויים היו בתהליך (טבלה 2). לא בוצעו השוואות פורמליות של תת-קבוצות בין ניסויים מתמשכים לניסויים שהושלמו בשל גודל המדגם המוגבל והאופי התיאורי של הניתוח.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
ניתוח תיאורי זה מסכם 59 ניסויים קליניים של תרופות התערבותיות שנערכו בבית חולים מיילדות וגינקולוגיה שלישוני בסין במשך חמש שנים. למרות שגודל המדגם המוגבל מגביל את עוצמת ההסקנה, התוצאות מספקות תמונה מוסדית מאומתת של פיתוח תרופות בריאות נשים ומדגימות כיצד נתוני רישום, כאשר הם מאומתים עם מערכות ניהול ניסויים קליניים מוסדיות (CTMS), יכולים לשמש לבניית ניסויים ולאסטרטגיה.
ממצאים מבוססי ראיות
נצפה כי מספר הניסויים עלה בהתמדה בין 2019 ל-2023. הנטייה...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
למחבר אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR) – Drug Clinical Trial Registration and Information Publicity Platform | http://www.chinadrugtrials.org.cn | National Medical Products Administration (NMPA), China | משמש לזיהוי ניסויים קליניים רשומים של תרופות ולהשגת מידע על רישום ניסויים לחילוץ נתונים |
| Hospital Clinical Trial Management System (CTMS) | https://gcp.womanhospital.cn | בית החולים לנשים, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת ג'ג'יאנג | משמש לשליפת רשומות ניסויים קליניים, ניטור התקדמות המחקר ואימות מידע הקשור לניסוי. |
| IBM SPSS Statistics for Windows, Version 27.0 | Version 27.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | משמש לסטטיסטיקה תיאורית, רגרסיה לינארית וניתוח χ² |
| Microsoft Excel | Microsoft365 Excel | Microsoft Corporation | משמש לחילוץ נתונים סטנדרטי, קידוד משתנים וארגון נתונים |
| R Statistical Software | Version 4.3.2 | R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria | משמש לניתוח סטטיסטי ולדוגמנות מגמות |
| STROBE Statement Checklist | https://www.strobe-statement.org/ | רשת EQUATOR | הנחיות דיווח למחקרים תצפיתיים חתכיים |