מחקר זה מעריך מסלול טיפול באוסטאופורוזיס לאחר שבר בירך, בהובלת אחות ומותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית. המסלול משתמש בסיווג סיכונים, בחירת משטר טיפולי, מעקב מובנה ואופטימיזציה מבוססת טריגרים כדי לשפר את רציפות הטיפול, ההיענות ואת תיעוד התוצאות לאורך 24 חודשים.
מאמר מחקר
טיפול באוסטאופורוזיס לאחר שבר בירך המותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית בהובלת אחיות: תוצאות יישום לאורך 24 חודשים
במאמר זה
סיכום
תקציר
מבוגרים נותרים בסיכון גבוה לשברים פריגילים עוקבים לאחר שבר בירך; עם זאת, טיפול נגד אוסטאופורוזיס לאחר השחרור מהבית חולים מתעכב, נקטע או מופסק לעיתים קרובות. מחקר יישום אורך, לא אקראי ובמרכז אחד, זה העריך נתיב טיפול באוסטאופורוזיס המובל על ידי אחות ומותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית (GI) עבור מבוגרים לאחר טיפול כירורגי בשבר בירך. בסך הכל גויסו 147 משתתפים, כולל 73 בקבוצת הנתיב המובל על ידי אחות ו-74 בקבוצת הטיפול הרגיל. ההתערבות כללה סיווג סיכונים לסבילות GI בזמן השחרור, אימות בטיחות, בחירת משטר טיפולי מותאם לסבילות, הדרכת מטופלים סטנדרטית, מעקב מובנה לאחר שבוע אחד ולאחר 1, 3, 6, 12, 18 ו-24 חודשים, וקריטריונים מוגדרים מראש להערכה מחדש של הטיפול. התוצאים כללו נאמנות ליישום, תחילת טיפול בזמן, היענות תרופתית שנמדדה על ידי שיעור ימי הכיסוי (PDC), התמדה בטיפול, שינויים בצפיפות המינרלים בעצם (BMD), אירועים חריגים במערכת ה-GI, והשבר הפריגיל העוקב הראשון המאומת. בהשוואה לטיפול הרגיל, הנתיב המובל על ידי אחות השיג שיעורים גבוהים יותר של סיווג סיכוני GI, השלמת רשימת תיוג של הדרכה, סקירת מעבדה לבטיחות, תחילת טיפול בזמן, השלמת מעקב והערכת ספיגומטריה בקרני רנטגן כפולות (DXA). ה-PDC הממוצע ושיעור המשתתפים שהשיגו PDC ≥0.80 היו גבוהים יותר באופן עקבי בקבוצת ההתערבות לאורך המעקב של 24 חודשים. ה-BMD של עמוד השדרה המותני והירך הכוללת הראו שיפורים גדולים יותר בקבוצת הנתיב, בעוד שהשינויים ב-BMD של צוואר הפמור היו קטנים יותר. ניתוחי זמן-עד-אירוע עבור שברים פריגילים עוקבים העדיפו את קבוצת ההתערבות, אך יש לפרשם בזהירות, בהינתן מספר האירועים המוגבל ומבנה המחקר הלא-אקראי. ממצאים אלו מדגימים שנתיב טיפול באוסטאופורוזיס המובל על ידי אחות ומותאם לסבילות GI הוא ישים ועשוי לשפר את רצף הטיפול לאחר שבר בירך. נדרשים מחקרים אקראיים רב-מרכזיים גדולים יותר כדי לאשר את השפעותיו על BMD ותוצאות של שברים חוזרים.
מבוא
שברים בירך בקרב מבוגרים מהווים אתגר מרכזי לבריאות הציבור, שכן הם קשורים לירידה תפקודית, נכות, מוסדיות ועלייה בתמותה1. בעקבות שבר ראשון בירך, הסיכון לשבר שבירות עוקב הוא גבוה במיוחד בתקופה המוקדמת שלאחר השבר, מה שהופך את מניעת השברים המשניים למרכיב חיוני בהחלמה ארוכת הטווח2. ההנחיות הקליניות הנוכחיות ממליצות לשלב טיפול תרופתי נגד אוסטאופורוזיס בניהול שלאחר השבר; עם זאת, תחילת הטיפול וההמשכיות שלו לטווח ארוך נותרות לא עקביות לאחר השחרור מבית החולים3. פער זה ביישום מגביל את המעבר מטיפול כירורגי אקוטי לניהול מתמשך של מניעת שברים.
היעילות של טיפול אנטי-אוסטאופורוסיס תלויה בשמירה על חשיפה מספקת לתרופה לאורך זמן. שיפור בצפיפות המינרלים בעצם (BMD) והפחתה בסיכון לשברים דורשים בדרך כלל הישמrutness והתמדה בטיפול, ולא רק את תחילת הטיפול לבדה4. היענות נמוכה היא שכיחה בניהול אוסטאופורוזיס ומקושרת ליעילות טיפולית מופחתת5. כיסוי תרופתי שמתחת לספי היענות המקובלים נקשר לסיכון מוגבר לשברים עוקבים במחקרי עולם ממשי6. כתוצאה מכך, ההיענות משמשת לא רק כמדד מרכזי של תהליך הטיפול, אלא גם כגורם קובע ביניים לתוצאות השלדיות7. שמירה על היענות לטווח ארוך מאתגרת במיוחד לאחר שבר בירך, כיוון שההחלמה מסובכת לעיתים קרובות על ידי שבריריות, ריבוי תרופות (polypharmacy), תלות במטפל, ניידות מוגבלת ומעקב מקוטע לאחר השחרור מהבית חולים8.
אי-סבילות של מערכת העיכול (GI) מהווה מחסום משמעותי לטיפול ממושך באוסטאופורוזיס. ביספוספונטים למתן דרך הפה דורשים תנאי מתן ספציפיים ועלולים להיות בעייתיים עבור מבוגרים הסובלים מתסמיני רפלקס גסטרו-אזופגיאלי, דיספגיה, הגבלות תנוחתיות, עצירות או היסטוריה של מחלה במערכת העיכול העליונה9. תסמיני GI עלולים להוביל להחמצת מנות, להפסקות טיפול ללא פיקוח או להפסקתו לצמיתות10. בעיות אלו עלולות להישאר ללא זיהוי כאשר המעקב אינו עקבי או כאשר המידע על חידוש המרשמים מפוזר בין מערכות בתי חולים ובתי מרקחת בקהילה. מסלול טיפול מובנה, המזהה סיכון ל-GI לפני השחרור ומקשר בין סימני אי-סבילות להערכה מחודשת ותזמון נכון של הטיפול, עשוי לסייע בצמצום הפסקות טיפול שניתן למנוע.
שירותי קישור לשברים בהובלת אחיות ומודלים של טיפול לאחר שברים הוכחו כמשפרים את הערכת האוסטאופורוזיס, את חינוך המטופלים, את תחילת הטיפול ואת תיאום הטיפול בעקבות שברי פריכות11. אחיות נמצאות בעמדה טובה לספק הדרכה מובנית, לנטר תסמינים, לתקשר עם מטפלים, לעקוב אחר חידושי מרשמים ולתאם הערכות חוזרות של רופאים או רוקחים כאשר עולים חסמים הקשורים לטיפול12. עם זאת, למרות שדגמים רבים של טיפול לאחר שברים שמים דגש על אבחון ותחילת טיפול, מעטים יחסית משלבים את הסבילות של מערכת העיכול (GI) כמרכיב מובנה בבחירת משטר הטיפול ובמעקב ארוך טווח13. שילוב של סיווג סיכונים למערכת העיכול עם ניטור שוטף של ההיענות לטיפול עשוי להיות בעל ערך מיוחד עבור מבוגרים המהלימים משברים בירך, אשר זקוקים לטיפול ממושך באוסטאופורוזיס אך עלולים להתקשות בסבילות למשטרי טיפול פומיים מורכבים.
בהתאם לכך, מחקר זה העריך מסלול טיפול למניעת אוסטאופורוזיס בקרב מבוגרים לאחר טיפול כירורגי בשבר בירך, בניהול של אחות ובהתאמה לסבילות של מערכת העיכול (GI). המסלול שילב הערכת סיכון של מערכת העיכול בעת השחרור, אימות בטיחות, בחירת טיפול מותאמת לסבילות, הדרכה סטנדרטית למטופל, מעקב אורך structured ומסוים, וקריטריונים מוגדרים מראש לאופטימיזציה של הטיפול. המחקר העריך את נאמנות היישום (implementation fidelity), היענות והתמדה בנטילת התרופות, שינויים בצפיפות המינרלים בעצם, תופעות לוואי במערכת העיכול, והתרחשותו של שבר פריגות (fragility fracture) ראשון עוקב לאורך 24 חודשים. מכיוון שהקצאת הטיפול התבססה על יישום מסלול הטיפול ולא על רנדומיזציה, ניתוחי תוצאות השברים העוקבים נחשבו כחקרים ראשוניים ומייצרי היפותזות ולא כמאששים.
פרוטוקול
המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים המרכזי זיאנג (Ziyang Central Hospital), סניף זיאנג של בית החולים ווסט צ'יינה (West China Hospital), אוניברסיטת סיצ'ואן (מספר אישור: 2026(115)). הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל המשתתפים או מנציגיהם המורשים על פי חוק לפני הגיוס. כל ההליכים בוצעו בהתאם להצהרת הלסינקי ולהנחיות המוסדיות למחקר קליני הכולל משתתפים אנושיים.
מערך המחקר והגדרות
מחקר יישום זה, שהיה חד-מרכזי, לא אקראי, ובקרה של קבוצות מקבילות, העריך נתיב טיפול אנטי-אוסטאופורוזיס למבוגרים לאחר טיפול כירורגי בשבר בירך, המובל על ידי אחיות ומותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית (GI). המחקר נערך בבית החולים המרכזי של Ziyang, סניף Ziyang של בית החולים West China, אוניברסיטת סיצ'ואן, בין ינואר 2021 לדצמבר 2024. המשתתפים היו במעקב במשך 24 חודשים לאחר השחרור מבית החולים. המחקר דווח בהתאם להנחיות ה-Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)14. סינון המשתתפים, הקצאה לקבוצות, לוח הזמנים של המעקב ובניית סט הניתוח מסוכמים ב-איור 1. הגדרות התוצאים שנקבעו מראש ולוח הזמנים להערכה ב-24 חודשים מסוכמים ב-טבלה נלווית 1.
המשתתפים הוקצו על בסיס יישום המסלול בהובלת אחיות ולא באמצעות רנדומיזציה. מטופלים שאושפזו לפני יישום המסלול (ינואר 2021–דצמבר 2022) קיבלו טיפול רגיל, בעוד שthose שאושפזו לאחר היישום (ינואר 2023–דצמבר 2024) טופלו באמצעות המסלול בהובלת אחיות. כדי למזער הטיות זמניות, הוחלו על שתי הקבוצות קריטריונים זהים לסף כניסה, לוחות זמנים למעקב, הגדרות של תוצאות, חלונות זמן להערכת DXA, חישובי היענות ונהלי שיפוט של שברים חוזרים. תקופת הלוח נכללה בניתוחים המותאמים ובניתוחי הרגישות.
משתתפים
נבצעו בדיקות התאמה למטופלים רצופים המאושפזים בבית החולים, בני ≥65 שנים, שהתקבלו עם שבר בצוואר הפמור או שבר בין-טרוכנטרי בירך כתוצאה מטראומה באנרגיה נמוכה. שברים באנרגיה נמוכה הוגדרו כשברים שנגרמו מנפילה מגובה העמידה או פחות מכך.
משתתפים נחשבו כשמיים אם היו בני ≥65 שנים, עברו טיפול כירורגי עבור שבר בצוואר הפמור או שבר בין-טרוכנטרי בעוצמה נמוכה, שרדו עד לשחרור מבית החולים, נחשבו כמתאימים לטיפול אנטי-אוסטאופורוזי לאחר הערכת תפקוד הכליות, רמות סידן מתוקן ומצב ויטמין D, היו בעלי נתונים קליניים ונתוני תרופות מלאים בקו הבסיס, היו מסוגלים להשתתף במעקב באופן ישיר או באמצעות מטפל, וסיפקו הסכמה מדעת בכתב.
משתתפים הוחרגו מהמחקר אם סבלו מטראומה בעלת אנרגיה גבוהה, סבלו משברים פתולוגיים עקב ממאירות או מחלה מטבולית של העצם מלבד אוסטאופורוזיס, סיכויי ההישרדות הצפויים שלהם היו <6 חודשים, סבלו מפגיעה כלייתית חמורה (קצב סינון גלומרולרי מוערך <30 mL/min/1.73 m2), היפוקלצמיה לא מתוקנת, דימום פעיל במערכת העיכול העליונה, היצרות חמורה של הוושנית, מחלה גסטרו-אינטסטינלית לא יציבה הדורשת טיפול דחוף, קיבלו טיפול קודם נגד אוסטאופורוזיס למשך >3 חודשים במהלך השנה שקדמה למחקר, לא היה להם מעקב מהימן או תמיכת מטפל, או שסירבו להשתתף.
הערכת בסיס
הערכות בסיס בוצעו במהלך האשפוז הראשוני, רצוי בתוך 48 h לפני השחרור. משתנים דמוגרפיים וקליניים כללו גיל, מין, מדד מסת הגוף, סוג השבר, ההליך הניתוחי, הזמן מהקבלה ועד לניתוח, משך השהות בבית החולים, מצב עישון, צריכת אלכוהול, שבר פריגיליות קודם, מחלות רקע, היסטוריה תרופתית, זמינות מטפל וגורמי סיכון בסיסיים ל-GI. נטל מחלות הרקע הוערך באמצעות מדד Charlson Comorbidity Index, והשבריריות הוערכה באמצעות Clinical Frailty Scale.
בדיקות מעבדה בסיסיות כללו סידן בנסיוב, אלבומין, סידן מתוקן, פוספט, קראטינין, קצב סינון גלומרולרי מוערך, פוספטאזה אלקלית, 25-hydroxyvitamin D והורמון פרתוריד, במידה והיו זמינים. סקירת התרופות התמקדה בתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות, תרופות נוגדות טסיות, נוגדי קרישה, מעכבי פומפת פרוטונים, גלוקוקורטיקואידים, חומרי הרגעה ותרופות קודמות לטיפול באוסטאופורוזיס.
צפיפות המינרלים בעצם (BMD) הוערכה באמצעות סריקת DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) לפני השחרור במידת האפשר. במקרים שבהם לא ניתן היה לבצע סריקת DXA לפני השחרור, הסריקה הושלמה בתוך 4–6 שבועות לאחר השחרור ונחשבה להערכת הבסיס. המדידות בוצעו בעמוד השדרה המותני, בצוואר הפמור ובכלל הירך, כאשר למדידות הירך נבחרה עדיפותית הירך הנגדית שאינה שבורה.
טיפול סטנדרטי
משתתפים שהוקצו לקבוצת הטיפול הרגיל קיבלו ניהול פרי-אופרטיבי שגרתי, ייעוץ שחרור סטנדרטי, טיפול אנטי-אוסטאופורוסי תחת הנחיית רופא ומעקב שגרתי במרפאה בהתאם לנהלי המוסד. סיווג סיכונים מובנה למערכת העיכול (GI), בחירת טיפול בהובלת אחות, ניטור פרואקטיבי של חידוש מרשמים ואלגוריתמים מוגדרים מראש לשינוי הטיפול לא נכללו במסגרת הטיפול הרגיל.
מסלול מותאם לסבילות למערכת העיכול בהובלת אחות
המסלול בהובלת האחות הוחל לפני השחרור ונמשך לאורך תקופת המעקב של 24 חודשים. אחות מומחית לאוסטאופורוזיס תיאמה את הטיפול בין מנתחים אורתופדים, גריאטרים או אנדוקרינולוגים, רוקחים, צוות שיקום, שירותי DXA ומעבדה, וספקי שירותי בריאות בקהילה. זרימת העבודה להערכת סיכון ל-GI, בחירת טיפול, מעקב ושינוי במשטר הטיפולי מומחשת ב-איור 2.
לפני השחרור, סבילות מערכת העיכול סווגה כסיכון נמוך, בינוני או גבוה בהתאם לקריטריונים קליניים שהוגדרו מראש (טבלה נלווית 2סיווג הסיכונים שילב היסטוריה של מערכת העיכול, יכולת בליעה, יכולת להישאר במצב זקוף לאחר מתן התרופה, תרופות נלוות ותסמיני מערכת העיכול נוכחיים.
בחירת הטיפול הותאמה אישית בהתאם לסיכון למחלות במערכת העיכול (GI), לתפקוד הכליות, לריכוז הסידן המתוקן, למצב 25-hydroxyvitamin D, לסיכון לשברים, להעדפת המטופל ולצפי להישמעות להמשך המעקב. למטופלים עם סיכון נמוך למחלות במערכת העיכול נרשמו בעדיפות ביספוספונטים דרך הפה עם הנחיות מתן סטנדרטיות. מטופלים בסיכון בינוני קיבלו טיפול דרך הפה רק כאשר דרישות המתן יכלו להתבצע באופן מהימן; אחרת, הומלץ על טיפול אנטי-רסורפטיבי שאינו ניתן דרך הפה. מטופלים שסווגו כבעלי סיכון גבוה למחלות במערכת העיכול קיבלו בעדיפות zoledronic acid תוך-ורידי או denosumab תת-עורי, לאחר אישור בטיחות הטיפול ואישור הרופא. תוספי סידן וויטמין D הומלצו אלא אם כן הייתה התוויית נגד.
לפני השחרור, האחות המומחית השלימה רשימת תיוג חינוכית סטנדרטית שכיסתה מתן תרופות, לוח זמנים למינונים, תוספי סידן וויטמין D, זיהוי תסמיני אזהרה, נהלי חידוש מרשמים, תוריי מעקב ופרטי התקשרות. מטופלים שקיבלו ביספוספונטים דרך הפה קיבלו הדרכה נוספת על מתן התרופה בצום עם מים, שמירה על תנוחה זקופה למשך 30 min לפחות לאחר המינון, הפרדה ממאכלים ומתוספי סידן, ודיווח מיידי על תסמיני GI.
אופטימיזציה של משטר טיפולי מבוססת טריגר
אופטימיזציה של הטיפול בוצעה בהתאם לאלגוריתם ההחלטה המוצג ב-איור 2. טריגרים גסטרו-אינטסטינליים כללו רפלוקס חדש או מחמיר, בחילה, הקאה, כאב אפיגסטרי, כאב בטן, דיספאגיה, עצירות, חשד לדימום גסטרו-אינטסטינלי, או כל סימפטום גסטרו-אינטסטינלי המפריע להיצמדות לטיפול התרופתי. טריגרים להיצמדות לטיפול כללו אי-חידוש מרשמים; הפסקות בטיפול הפה העולות על 30 ימים; עיכוב בהזרקות או בעירויים העולה על 30 ימים; PDC מוקדם <0.80; הפסקת טיפול בדיווח המטופל; או קשיי טיפול בדיווח המטפל.
תסמינים קלים הובילו לחיזוק טכניקות מתן התרופות, סקירה של התרופות הנלוות על ידי רוקח, ניהול תזונתי וטיפול בעצירות, והערכה חוזרת בתוך 7–14 ימים. תסמינים מתמשכים או אי-היצמדות חוזרת לטיפול הובילו להערכה רב-תחומית שכללה את הרופא המטפל, הרוקח ואחות מומחית. הניהול כלל הפסקה זמנית של הטיפול, טיפול גסטרו-פרוטקטיבי במידת הצורך, מעבר מטיפול פומי לטיפול הניתן בהזרקה, פישוט של משטר הטיפול, או הפניה לתמיכת סיעוד בקהילה. תסמינים חמורים, חשד לדימום בדרכי העיכול, דיספגיה פרוגרסיבית, התייבשות או אשפוז דרשו הערכה דחופה של רופא והפסקה או שינוי של הטיפול.
תוצאות ומעקב
התוצאה הראשונית הייתה המשכיות הטיפול התרופתי, שנבחנה באמצעות שיעור הימים המכוסים (PDC), השגת יעד ההיצמדות לטיפול והתמדה בטיפול. תוצאות משניות כללו שינויים בצפיפות המינרלית של העצם (BMD) באתרים שלדיים שהוגדרו מראש, והזמן עד לשבר פריכות מאושר ראשון. תוצאות בטיחות כללו אירועים חריגים במערכת העיכול (GI), אירועים חריגים אחרים הקשורים לטיפול, החלפת משטר טיפולי, הפסקה זמנית של הטיפול, הפסקה קבועה של הטיפול, אשפוז בשל אירוע חריג ומוות. הגדרות התוצאות ולוח הזמנים להערכה למשך 24 חודשים מופיעים ב-Supplementary Table 1.
הערכות מעקב בוצעו לאחר שבוע אחד ולאחר 1, 3, 6, 12, 18 ו-24 חודשים מהשחרור בשתי קבוצות המחקר. בכל ביקור מעקב, נרשמו חשיפה לתרופות, סטטוס חידוש מרשמים, חסמי היענות, תסמינים במערכת העיכול (GI), אירועים חריגים אחרים, נפילות, חשד לשברים חוזרים, אשפוזים, מקרי מוות ושינויים בטיפול. בדיקות DXA חזרו על עצמן בחודשים 12 ו-24 במידת האפשר.
היענות לטיפול תרופתי והתמדה בטיפול
ההיענות לטיפול התרופתי הוערכה באמצעות שיעור ימי הכיסוי (PDC), המעריך את זמינות התרופות לאורך תקופת תצפית מוגדרת15. תקופת התצפית החלה בתאריך השחרור לאחר האשפוז הראשוני עקב שבר בירך והסתיימה לאחר 24 חודשים, במקרה של מוות, נסיגה מהמחקר או במעקב האחרון המאומת, המוקדם מביניהם. ערכי PDC ספציפיים לזמן חושבו בנקודות זמן של 1, 3, 6, 12, 18 ו-24 חודשים. ה-PDC חושב כמספר ימי הכיסוי של התרופות חלקי סך ימי המעקב הזכאים, עם תקרה של 1.00. PDC ≥0.80 נחשב כמעיד על היענות נאותה, בהתאם לספים המקובלים במחקרים על אוסטאופורוזיס16. ה-PDC פורש כמדד לזמינות התרופות ולא כאישור לבליעת התרופות בפועל.
נתוני מסירת תרופות ומילוי מרשמים הופקו מרשומות של בית מרחPharmacy של מרפאות חוץ בבית החולים, מרשמי שחרור, רשומות רפואיות אלקטרוניות, תיעוד מרשמים חיצוניים, קבלות מבתי מרחPharmacy בקהילה, מארזי תרופות שהוצגו או צולמו במהלך המעקב, ורשומות סיעודיות מובנות. שימוש בבית מרחPharmacy חיצוני ללא אימות תיעודי תועד אך הוצא מניתוח ה-PDC הראשוני ונכלל רק בניתוח הרגישות של המקורות המורחבים. עבור טיפולים דרך הפה, ימי הכיסוי חושבו על בסיס הכמות שנמסרה ומרווחי המינון שנרשמו. כל הזרקת denosumab מאושרת תרמה 180 ימי כיסוי, בעוד שכל עירוי zoledronic acid מאושר תרם 365 ימי כיסוי. אספקות תרופות חופפות הועברו הלאה ללא ספירה כפולה.
התמדה בטיפול הוגדרה כטיפול רציף נגד אוסטאופורוזיס ללא פער טיפולי בעל משמעות קלינית. חוסר התמדה הוגדרו כהפסקה העולה על 60 ימים בטיפול פומי, או יותר מ-90 ימים מעבר לתאריך המתן למתן טיפול הניתן בהזרקה או בעירוי. התאריך, משך הזמן, הסיבה והפעולה המתקנת הקשורות לכל הפסקה תועדו. הפסקה קבועה הוגדרה כהעדר כיסוי של תרופות נגד אוסטאופורוזיס למשך שאר תקופת המעקב לאחר הפסקת הטיפול.
הערכת BMD
צפיפות המינרלים בעצם נמדדה בעמוד השדרה המותני, בצוואר הפמור וב gesamte ירך באמצעות ספירומטריה של קרני X דו-אנרגטית (DXA). השינוי המוחלט ב-BMD בוטה ב-g/cm2, והשינוי היחסי ב-BMD חושב באופן הבא:
שינויים ב-BMD באתרים ספציפיים סווגו באמצעות גישת השינוי המינימלי המשמעותי עבור פרשנות של DXA רציפה17. עלייה ב-BMD הוגדרה כרווח יחסי >3.0% מקו הבסיס, בעוד שירידה הוגדרה כאובדן יחסי >3.0%. שינויים שבין −3.0% ל-+3.0% סווגו כ-BMD יציב. משתתפים ללא מדידות DXA תקפות של קו הבסיס והמעקב באותו אתר אנטומי הוצאו מניתוחי ה-BMD באתרים ספציפיים, אך נותרו זכאים לניתוחי היענות ושברים חוזרים.
קביעת שבר חוזר
שבר פריגיליות מאוחר יותר הוגדר כשבר חדש בעוצמה נמוכה שהתרחש לאחר השחרור מאשפוז האינדקס בגין שבר בירך. בכל ביקור מעקב, המשתתפים נסרקו לאיתור חשד לשברים חוזרים באמצעות תיעוד של נפילות חדשות, כאב מוקדי, ביקורים במחלקה לרפואה דחופה, אשפוזים, בדיקות דימות או אבחנות לשברים שבוצעו במוסדות אחרים. שברים חוזרים אושרו באמצעות דוחות דימות, רשומות בית חולים, סיכומי שחרור או תיעוד רפואי חיצוני. אירועים שדווחו רק במהלך ראיונות, ללא אישור רדיוגרפי או אישור מרשומות רפואיות, סווגו כחשד לשברים חוזרים והוצאו מהניתוח הראשוני.
תאריך האירוע הוגדר כתאריך הפציעה כאשר זה היה זמין, או, במקרים שבהם לא היה זמין, כתאריך המפגש הרפואי הראשון. רק השבר החוזר הראשון המאומת נכלל בניתוח הראשוני של הזמן עד להתרחשות האירוע. מיקום השבר, מקור האישור והמרווח בין הופעת התסמינים לאישור תועדו. כל אירועי השברים החוזרים נסקרו באופן בלתי תלוי על ידי שני קליניקאים, ומחלוקות נפתרו על ידי מומחה אורתופדיה בכיר.
דירוג אירועים חריגים במערכת העיכול
אירועים חריגים במערכת העיכול דורגו באמצעות סולם חומרה קליני מוגדר מראש בן ארבע רמות. אירועים בדרגה 1 כללו תסמינים קלים שלא דורשו הפסקת טיפול או תרופות נוספות. אירועים בדרגה 2 כללו תסמינים בינוניים שדרשו ניהול רפואי נוסף, בדיקה של רוקח או רופא, מעקב אינטנסיבי יותר, או הפסקת טיפול של ≤14 ימים. אירועים בדרגה 3 כללו תסמינים שהובילו להפסקת המשטר הטיפולי הנוכחי, הפסקת טיפול מעל 14 ימים, הערכה במרפאה חיצונית או במיון, או שינוי בדרך המתן. אירועים בדרגה 4 ייצגו סיבוכים חמורים במערכת העיכול, כולל חשד או אישור לדימום במערכת העיכול, פרפורציה של מערכת העיכול, התייבשות חמורה או אשפוז. הקשר בין כל אירוע לטיפול באוסטאופורוזיס סווג על ידי הרופא המטפל כלא קשור, כנראה קשור, סביר שקשור, או קשור בוודאות.
נאמנות היישום וספי סף של KPI
נאמנות היישום הוערכה באמצעות אינדיקטורים שהוגדרו מראש, הכוללים השלמה של סיווג סיכוני GI, השלמה של רשימת תיוג להדרכה בעת השחרור, סקירת בדיקות מעבדה לבטיחות בקו הבסיס, תחילת טיפול בתוך חודש אחד ובתוך 90 יום, תוספי סידן וויטמין D כאשר הדבר התחייב, השלמה של מעקבים מתוכננים, השלמת בדיקת DXA, תיעוד של הערכות אירועים חריגים של GI, השלמה של התערבויות מבוססות טריגר, ושלמות של בירור שברים חוזרים. ספי סימני ביצוע מרכזיים (KPI) שהוגדרו מראש וקריטריונים לפעולות מתקנות מסוכמים ב-איור 3 וב-טבלה משלימה 3.
יעדי ה-KPI שהוגדרו מראש היו כדלקמן: השלמת סיווג סיכונים ל-GI בשיעור של ≥90% עד לשחרור או בתוך שבוע אחד; השלמת צ'ק-ליסט להדרכת שחרור בשיעור של ≥85%; סקירת בדיקות מעבדה לבטיחות בקו הבסיס בשיעור של ≥85% לפני בחירת הטיפול; תחילת טיפול בשיעור של ≥70% בתוך חודש אחד ו-≥85% בתוך 90 ימים; השלמת מעקב בשיעור של ≥80% לאורך 6 חודשים ו-≥75% ב-24 חודשים; ביצוע בדיקת DXA בשיעור של ≥70% ב-24 חודשים; הערכה מתועדת של תופעות לוואי ב-GI בשיעור של ≥85%; ופסקי דין מאושרים לגבי שברים חוזרים בשיעור של ≥95%. אי-עמידה ביעדי ה-KPI שהוגדרו מראש הובילה ליצירת קשר נוסף עם המטופל, מעורבות של מטפל, הכשרה מחדש של הצוות, שיתוף פעולה עם רוקח, תמיכה של סיעוד קהילתי או הערכה מחדש של משטר הטיפול.
גודל מדגם
חישוב גודל המדגם התבסס על תוצאת ההיענות הראשונית. נתוני פיילוט ממרכז המחקר וממחקרים שפורסמו על היענות לטיפול באוסטאופורוזיס הצביעו על PDC ממוצע למשך 24 חודשים של 0.55 בקבוצת הטיפול הרגיל ו-0.68 בקבוצת המסלול, מה שמתאים להפרש צפוי בין הקבוצות של 0.13. בהנחה של סטיית תקן מאוחדת של 0.25, ערך α דו-צדדי של 0.05 ועוצמה סטטיסטית של 80%, נדרשו לפחות 59 משתתפים לכל קבוצה. בהתחשב בשיעור נשירה של 20% במהלך תקופת המעקב של 24 חודשים, יעד הגיוס היה כ-74 משתתפים לכל קבוצה. קוהורט המחקר הסופי כלל 147 משתתפים, מתוכם 73 בקבוצת המסלול ו-74 בקבוצת הטיפול הרגיל. למחקר לא הייתה עוצמה סטטיסטית לגילוי הבדלים בתוצאות של שברים חוזרים; לכן, ניתוחי השברים החוזרים נחשבו למשניים וסיוריים.
ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות R גרסה 4.3.2 ו-SPSS גרסה 27.0. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או כחציון (טווח בין-רבעוני), לפי העניין, בעוד שמשתנים קטגוריאליים מוצגים כשכיחויות ואחוזים. השוואות בין-קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחן t של Student או מבחן Mann–Whitney U עבור משתנים רציפים, ומבחן חי-ריבוע או מבחן מדויק של Fisher עבור משתנים קטגוריאליים. השוואתיות בקו הבסיס הוערכה באמצעות ערכי P והפרשים ממוצעים סטנדרטיים.
הניתוח הראשוני בוצע על פי עיקרון ה-intention-to-treat, כאשר כל המשתתפים נותחו בהתאם להקצאת הקבוצה המקורית שלהם. כמו כן, בוצע ניתוח per-protocol לאחר הדרת משתתפים עם חריגות משמעותיות מהפרוטוקול, ביטול הסכמה, או היעדר נתוני היצמדות (adherence) לאחר השחרור.
מדד ה-PDC נותח הן כתוצאה רציפה והן כמשתנה בינארי, תוך שימוש בסף ההיענות שהוגדר מראש של PDC ≥ 0.80. ערכי PDC רציפים הוערכו באמצעות רגרסיה ליניארית, בעוד שתוצאות היענות בינאריות נותחו באמצעות רגרסיה לוג-בינומיאלית או רגרסיית פואסון משופרת עם שגיאות תקן רובסטיות. מודלים רב-משתנים הותאמו לגיל, מין, סוג השבר, ההליך הכירורגי, מדד התחלואה של צ'ארלסון (Charlson Comorbidity Index), שבר פריגליות קודם, קטגוריית סיכון למערכת העיכול בבסיס, קצב סינון גלומרולרי מוערך, ריכוז 25-הידרוקסי ויטמין D בבסיס, צפיפות עצם (BMD) בבסיס ותקופה קלנדרית.
שינויים אורכיים ב-BMD נותחו באמצעות מודלים ליניאריים של אפקטים מעורבים (linear mixed-effects models) עם אפקטים קבועים עבור קבוצת הטיפול, הזמן והאינטראקציה בין הקבוצה לזמן, יחד עם חיתוכים אקראיים (random intercepts) ספציפיים למשתתף. ניתוחים נפרדים בוצעו עבור עמוד השדרה המותני, הירך הכוללת וצוואר הפמור. הזמן עד לשבר חוזר ראשון מאושר הוערך באמצעות עקומות הישרדות של Kaplan–Meier, מבחן log-rank ורגרסיית סיכונים פרופורציונלית של Cox. הנחת הסיכונים הפרופורציונלית נבחנה באמצעות שאריות Schoenfeld. מכיוון שמספר אירועי השברים החוזרים היה מוגבל, הערכות יחס הסיכון (hazard ratio) פורשו כגששיות (exploratory). מקרי מוות לפני שבר חוזר הוערכו באמצעות רגרסיית סיכונים מתחרים של Fine–Gray18.
נתונים חסרים סוכמו לפי קבוצת מחקר, משתנה, נקודת זמן של מעקב וסיבת החסר. השלמה מרובה באמצעות משוואות משורשרות (Multiple imputation by chained equations) שימשה עבור משתנים משתפים חסרים ותוצאות חוזרות ללא אירוע כאשר הנחת החסר-באופן-אקראי (missing-at-random) נחשבה לסבירה19. מכיוון ששיעורי השלמת המעקב השתנו בין קבוצות המחקר, בוצעו ניתוחי רגישות שנקבעו מראש עבור חסר-שאינו-אקראי (missing-not-at-random). עבור ניתוחי היענות, תרחיש שמרני של המקרה הגרוע ביותר סיווג משתתפים שאיבדו מעקב בקבוצת המסלול (pathway group) כמי שלא הישמעו, ואותם שאיבדו מעקב בקבוצת הטיפול הרגיל (usual-care group) כמי שהישמעו לאחר 24 חודשים. עבור ניתוחי BMD, ערכי DXA חסרים בקבוצת המסלול הושלמו לאחוזון ה-10 של השינויים שנצפו, בעוד שערכים חסרים בטיפול הרגיל הושלמו לאחוזון ה-90. עבור ניתוחי שברים חוזרים, תרחיש שמרני של הקצאת אירועים הניח שמשתתפים שאיבדו מעקב בקבוצת המסלול חוו שבר חוזר בנקודת האמצע שבין הקשר האחרון שלהם לבין 24 חודשים, בעוד שמשתתפים שאיבדו מעקב בקבוצת הטיפול הרגיל נחשבו כנצנרים (censored) בנקודת המעקב המאושרת האחרונה שלהם. ניתוח נקודת תפנית (tipping-point analysis) בוצע על ידי שינוי התוצאות המשוערות בקרב משתתפים שאיבדו מעקב, עד שהמסקנות העיקריות בין הקבוצות כבר לא היו בעלות משמעות סטטיסטית או קלינית.
ניתוחי תת-קבוצות שהוגדרו מראש העריכו את ההשפעות של גיל, מין, קטגוריית סיכון למחלות גסטרו-אינטסטינליות (GI), תפקוד כלייתי, קטגוריית צפיפות עצם (BMD) בנקודת ההתחלה ושברים קודמים עקב שבירות. מונחי אינטראקציה נבחנו בתוך מודלי הרגרסיה, וכל ניתוחי תת-הקבוצות נחשבו כניתוחים גששיים.
תוצאות
גיוס קוהורט, הקצאה ומעקב
סך הכל 198 מבוגרים שעברו טיפול כירורגי בשברים בירך נבדקו לצורך קביעת התאמתם למחקר. חמישים ואחד מהמשתתפים הוחרגו כיוון שלא עמדו בקריטריונים להכללה (n = 29), סירבו להשתתף או לא סיפקו הסכמה מדעת (n = 12), סבלו ממחלות נלוות קשות או שהישרדותם הצפויה הייתה פחות מ-6 חודשים (n = 6), או שלא יכלו להשלים את המעקב כיוון שלא היה מטפל או פרטי התקשרות תקפים (n = 4). קבוצת המחקר הסופית כללה 147 משתתפים, מתוכם 73 בקבוצת המסלול המותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית (GI) בהובלת אחות, ו-74 בקבוצת הטיפול הרגיל. סינון המשתתפים, הקצאה לקבוצות, מעקב ובניית סט הניתוח מוצגים ב-איור 1. משתתפים בקבוצת הטיפול הרגיל גויסו לפני יישום המסלול בהובלת האחות, בעוד שהמשתתפים בקבוצת המסלול גויסו לאחר היישום.
בדיקת ספיגומטריה של העצם בשיטת dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) בקו הבסיס הושלמה בתוך חלון ההערכה שהוגדר מראש בקרב 103 מתוך 147 משתתפים (70.1%), כאשר שיעורי ההשלמה היו דומים בין קבוצת המסלול לקבוצת הטיפול הרגיל (71.2% לעומת 68.9%; טבלה 1). שיעורי השלמת המעקב היו גבוהים משמעותית בקבוצת המסלול ב-3 חודשים (93.2% לעומת 82.4%; RR, 1.13; P = 0.046), ב-6 חודשים (89.0% לעומת 77.0%; RR, 1.16; P = 0.049), ב-12 חודשים (84.9% לעומת 67.6%; RR, 1.26; P = 0.013), וב-24 חודשים (79.5% לעומת 59.5%; RR, 1.34; P = 0.009). באופן דומה, שיעורי השלמת ה-DXA היו גבוהים משמעותית בקבוצת המסלול ב-12 חודשים (82.2% לעומת 55.4%; RR, 1.48; P < 0.001) וב-24 חודשים (75.3% לעומת 51.4%; RR, 1.47; P = 0.003; טבלה 2).
מאפייני בסיס ופרופיל סיכון לסבילות במערכת העיכול
מאפיינים דמוגרפיים בבסיס, משתנים הקשורים לשברים, גורמים פרי-אופרטיביים, תחלואה נלווית, ממצאים מעבדתיים ופרופילי סיכון לסבילות של מערכת העיכול (GI) היו דומים בין שתי הקבוצות (Table 1). לא נמצאו הבדלים מובהקים בגיל (79.0 ± 7.6 לעומת 79.7 ± 8.0 שנים; P = 0.56), מין נקבי (68.5% לעומת 73.0%; P = 0.55), מדד מסת הגוף (22.4 ± 3.8 לעומת 22.8 ± 4.0 kg/m2; P = 0.51), סוג השבר (P = 0.64), הפרוצדורה הכירורגית (P = 0.58), הזמן מהקבלה לניתוח (P = 0.71), או משך האשפוז בבית החולים (P = 0.63) בין הקבוצה שעברה את המסלול בהובלת אחיות לקבוצת הטיפול הרגיל. גם פרמטרי בטיחות הטיפול בבסיס היו דומים, כולל ריכוזי 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] בנסיוב (18.9 ± 7.1 לעומת 18.3 ± 6.7 ng/mL; P = 0.63), רמות סידן מתוקנות (2.24 ± 0.12 לעומת 2.23 ± 0.11 mmol/L; P = 0.58), וקצב סינון גלומרולרי מוערך (eGFR) (65.7 ± 18.1 לעומת 63.9 ± 18.9 mL/min/1.73 m2; P = 0.56).
גם גורמי הסיכון לסבילות במערכת העיכול (GI) בבסיס היו מאוזנים היטב בין שתי הקבוצות. שכיחותם של מחלה רפלקסית של הוושט (GERD) בעבר (20.5% לעומת 23.0%; P = 0.71), היסטוריה של גסטריטיס או מחלת כיבב פפטי (17.8% לעומת 20.3%; P = 0.69), דימום קודם במערכת העיכול העליונה (5.5% לעומת 6.8%; P = 0.75), דיספגיה או קושי בבליעה (8.2% לעומת 10.8%; P = 0.59), חוסר יכולת להישאר במצב זקוף למשך 30 min לפחות (13.7% לעומת 12.2%; P = 0.79), שימוש בתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (NSAID) (21.9% לעומת 24.3%; P = 0.73), טיפול בנוגדי קרישה או נוגדי טסיות (37.0% לעומת 41.9%; P = 0.54), ושימוש במעכבי משאבת פרוטונים (43.8% לעומת 47.3%; P = 0.67) לא נבדלו באופן מובהק בין הקבוצות. באופן דומה, התפלגות קטגוריות הסיכון שהוגדרו מראש לסבילות במערכת העיכול הייתה דומה בין קבוצת המסלול לקבוצת הטיפול הרגיל (P = 0.93) (טבלה 1).
נאמנות היישום וביצועי תהליך הטיפול
יישום מדדי תהליכי טיפול היה גבוה באופן עקבי בקבוצת המסלול בהובלת אחיות מאשר בקבוצת הטיפול הרגיל (טבלה 2). השלמת הרישום עם תכנון מעקב מתועד הייתה גבוהה באופן מובהק בקבוצת המסלול (91.8% לעומת 32.4%; RR, 2.83; P < 0.001), וכך גם השלמת רשימת הבדיקה של הדרכת השחרור (89.0% לעומת 39.2%; RR, 2.27; P < 0.001), תיעוד סיווג סיכוני GI (95.9% לעומת 17.6%; RR, 5.45; P < 0.001), והשלמת סקירת מעבדה לבטיחות בבסיס לפני תחילת הטיפול (86.3% לעומת 55.4%; RR, 1.56; P < 0.001).
תחילת טיפול בזמן נגד אוסטאופורוזיס הייתה שכיחה יותר גם בקבוצת הנתיב (pathway group), הן בתוך חודש אחד (74.0% לעומת 41.9%; RR, 1.76; P < 0.001) והן בתוך 90 יום (87.7% לעומת 63.5%; RR, 1.38; P = 0.001). תחילת תוספת ויטמין D (83.6% לעומת 64.9%; RR, 1.29; P = 0.010) ותוספת סידן (79.5% לעומת 60.8%; RR, 1.31; P = 0.014) היו נפוצות יותר באופן דומה בקבוצת הנתיב. אופטימיזציה של משטר טיפולי מבוססת-טריגר (Trigger-based regimen optimization) יושמה בשכיחות גבוהה יותר במשתתפים שנוהלו באמצעות הנתיב בהובלת אחיות מאשר באלו שקיבלו טיפול רגיל (23.3% לעומת 8.1%; RR, 2.87; P = 0.012). בנוסף, תיעוד של הערכות תופעות לוואי במערכת העיכול (GI) במהלך המעקב היה שכיח משמעותית יותר בקבוצת הנתיב (90.4% לעומת 56.8%; RR, 1.59; P < 0.001; טבלה 2).
דפוסי טיפול, תופעות לוואי במערכת העיכול ודינמיקת החלפת תרופות
בחירת הטיפול הראשוני לאוסטאופורוזיס בתוך 90 יום הייתה שונה באופן מובהק בין שתי הקבוצות (P = 0.003). ביספוספונטים במתן פומי נרשמו בתדירות נמוכה יותר בקבוצת המסלול בהובלת אחיות מאשר בקבוצת הטיפול הרגיל (24.7% לעומת 41.9%), בעוד שטיפולים אנטי-רסורפטיביים שאינם פומיים שימשו בתדירות גבוהה יותר (50.7% לעומת 28.4%). הזמן החציוני לתחילת הטיפול היה קצר באופן מובהק בקבוצת המסלול מאשר בקבוצת הטיפול הרגיל (21.8 [10.6–43.7] לעומת 36.9 [16.1–63.2] ימים; P = 0.021).
החשיפה הכוללת לטיפול אנטי-אוסטאופורוזיס נותרה גבוהה יותר בקבוצת המסלול (pathway group) הן ב-12 חודשים (82.2% לעומת 66.2%; P = 0.028) והן ב-24 חודשים (68.5% לעומת 50.0%; P = 0.024). תסמינים גסטרו-אינטסטינליים (GI) דווחו על ידי 28.8% מהמשתתפים בקבוצת המסלול ו-41.9% מאלו שקיבלו טיפול רגיל (P = 0.094), בעוד שתסמיני GI בדרגה בינונית עד חמורה הופיעו ב-11.0% וב-20.3% מהמשתתפים, בהתאמה (P = 0.120). החלפת משטר טיפולי במהלך המעקב של 24 חודשים הייתה שכיחה יותר בקבוצת המסלול (26.0% לעומת 13.5%; P = 0.049). הפסקה קבועה של הטיפול עד 24 חודשים התרחשה בתדירות נמוכה יותר בקבוצת המסלול (26.0% לעומת 40.5%; P = 0.063), וכך גם הפסקה קשורה לתסמיני GI (5.5% לעומת 13.5%; P = 0.110), אם כי הבדלים אלו לא הגיעו למשמעות סטטיסטית (Table 3).
היצמדות והתמדה לאורך זמן
ההיענות התרופתית האורכית וההתמדה בטיפול מסוכמות בטבלה 4 ומוצגות באיור 4. איור 4A מציג את ערכי שיעור הימים המכוסים (PDC) הממוצעים בחודשים 1, 3, 6, 12, 18 ו-24, בעוד שאיור 4B מציג עקומות Kaplan–Meier לזמן עד להפסקת הטיפול.
ערך ה-PDC הממוצע נותר גבוה באופן עקבי בקבוצת המסלול לאורך כל תקופת המעקב, כאשר ההבדל בין הקבוצות עלה מ-0.11 בחודש הראשון (0.83 ± 0.14 לעומת 0.72 ± 0.18; P < 0.001) ל-0.19 לאחר 24 חודשים (0.74 ± 0.21 לעומת 0.55 ± 0.25; P < 0.001).
בשימוש בסף ההיצמדות שהוגדר מראש של PDC ≥0.80, השגת יעד ההיצמדות הייתה גבוהה באופן מובהק בקבוצת המסלול בכל אחת מההערכות: חודש 1 (71.2% לעומת 44.6%; RR, 1.60; P = 0.002), 3 חודשים (68.5% לעומת 39.2%; RR, 1.75; P < 0.001), 6 חודשים (63.0% לעומת 33.8%; RR, 1.86; P < 0.001), 12 חודשים (69.9% לעומת 44.6%; RR, 1.57; P = 0.002), 18 חודשים (64.4% לעומת 39.2%; RR, 1.64; P = 0.001), ו-24 חודשים (60.3% לעומת 36.5%; RR, 1.65; P = 0.004).
ההתמדה בטיפול הייתה גבוהה יותר גם בקבוצת המסלול (pathway group). כיסוי תרופתי רציף היה גבוה באופן מובהק ב-12 חודשים (74.0% לעומת 55.4%; RR, 1.34; P = 0.014), ב-18 חודשים (65.8% לעומת 44.6%; RR, 1.47; P = 0.009), וב-24 חודשים (60.3% לעומת 37.8%; RR, 1.60; P = 0.004). הזמן החציוני עד להפסקת הטיפול היה ארוך יותר בקבוצת המסלול (17.8 [11.4–24.0] לעומת 12.1 [6.8–19.6] חודשים; P = 0.003), ושיעור המשתתפים שהפסיקו את הטיפול עד ל-24 חודשים היה נמוך יותר (39.7% לעומת 62.2%; RR, 0.64; P = 0.006).
שינויים בצפיפות המינרלית של העצם
שינויים בצפיפות המינרלים של העצם (BMD) מסוכמים באיור 5A, הממחיש את התפלגות השינויים ב-BMD לאורך 24 חודשים (ΔBMD) בעמוד השדרה המותני, בירך הכוללת ובצוואר הפמור. מדידות DXA זוגיות המתאימות לניתוח אורכי היו доступны עבור 49 משתתפים מקבוצת המסלול ו-37 משתתפים מקבוצת הטיפול הרגיל בחודש ה-12, ועבור 45 ו-34 משתתפים, בהתאמה, בחודש ה-24. ערכי BMD בבסיס המחקר לא נבדלו באופן מובהק בין שתי הקבוצות באף אתר שלד (טבלה 5).
בגיל 12 חודשים, משתתפים בקבוצת המסלול הפגינו עליות משמעותית גבוהות יותר ב-BMD של עמוד השדרה המותני (+0.024 ± 0.036 לעומת +0.011 ± 0.039 g/cm2; הפרש בין-קבוצתי, 0.013 g/cm2; P = 0.031) וב-BMD של מפרק הירך הכולל (+0.014 ± 0.028 לעומת +0.005 ± 0.031 g/cm2; הפרש בין-קבוצתי, 0.009 g/cm2; P = 0.048). שיפורים ב-BMD של צוואר הפמור היו גבוהים יותר באופן מספרי בקבוצת המסלול, אך לא נרשם הבדל מובהק בין הקבוצות (+0.008 ± 0.024 לעומת +0.002 ± 0.026 g/cm2; הפרש בין-קבוצתי, 0.006 g/cm2; P = 0.110).
בגיל 24 חודשים, נשמרה מגמה של עליות משמעותיות יותר ב-BMD של עמוד השדרה המותני (+0.038 ± 0.044 לעומת +0.015 ± 0.048 g/cm2; הפרש בין-קבוצתי, 0.023 g/cm2; P = 0.006) וב-BMD של מפרק הירך הכולל (+0.022 ± 0.034 לעומת +0.008 ± 0.037 g/cm2; הפרש בין-קבוצתי, 0.014 g/cm2; P = 0.018) בקבוצת ה-pathway. למרות שגם ה-BMD של צוואר הפמור עלה במידה רבה יותר בקבוצת ה-pathway, ההפרש בין-קבוצתי לא הגיע למשמעות סטטיסטית (+0.013 ± 0.029 לעומת +0.004 ± 0.031 g/cm2; הפרש בין-קבוצתי, 0.009 g/cm2; P = 0.079).
תוצאות של שבירה חוזרת
הישרדות ללא שבר חוזר מוצגת ב-איור 5B, המציג הערכות קפלן-מייר (Kaplan–Meier) לזמן עד לשבר שבירות מאוחר ראשון מאושר. במהלך תקופת מעקב של 24 חודשים, 7 מתוך 73 משתתפים (9.6%) מקבוצת המסלול הטיפולי ו-14 מתוך 74 משתתפים (18.9%) מקבוצת הטיפול הרגיל חוו לפחות שבר חוזר מאושר אחד. למרות שהשכיחות הגולמית הייתה נמוכה יותר בקבוצת המסלול הטיפולי, ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית (RR, 0.51; P = 0.110). סך של שמונה אירועי שבר חוזר התרחשו בקבוצת המסלול הטיפולי לעומת שש עשרה בקבוצת הטיפול הרגיל (יחס שיעורי שכיחות [IRR], 0.50; P = 0.090), מה שמתאים לשיעורי שכיחות של 6.4 ו-13.2 אירועים ל-100 שנות-אדם, בהתאמה (הפרש שיעורים, −6.8 ל-100 שנות-אדם; P = 0.070; טבלה 6).
ניתוחי זמן עד להתרחשות אירוע העדיפו גם הם את קבוצת המסלול, אך הם פורשו כניתוחים גישושים בשל מספר האירועים המוגבל. הערכות קפלן-מאייר (Kaplan–Meier) של הישרדות ללא שבר חוזר היו 95.7% ו-89.6% ב-12 חודשים, ו-90.1% ו-80.4% ב-24 חודשים עבור קבוצת המסלול וקבוצת הטיפול הרגיל, בהתאמה. מודל סיכונים פרופורציונלי של קוקס (Cox proportional hazards model) לא מתוקנן הניב יחס סיכון של 0.54 (95% CI, 0.22–0.98; P = 0.042), ומבחן log-rank הדגים הבדל משמעותי בין הקבוצות (P = 0.038).
כל השברים החוזרים המאושרים אומתו באמצעות דימות או רשומות רפואיות. ההפסק בין הדיווח על התסמינים לאישור האירוע הייתה קצרה באופן משמעותי בקבוצת המסלול בהשוואה לקבוצת הטיפול הרגיל (6.8 ± 3.1 לעומת 9.4 ± 4.7 ימים; הפרש ממוצע, −2.6 ימים; P = 0.014).
ניתוחי תתי-קבוצות וניתוחי רגישות
ניתוחי תתי-קבוצות שנקבעו מראש לא הדגימו אינטראקציות מובהקות סטטיסטית בהתאם לגיל, מין, קטגוריית סיכון למערכת העיכול (GI), קטגוריית תפקוד כלייתי או שבר פריגילטי קודם, עבור היענות תרופתית במשך 24 חודשים, שינוי ב-BMD של עמוד השדרה המותני, או השבר החוזר הראשון (טבלה 7). עם זאת, כיוון השפעת הטיפול נותר עקבי באופן כללי בכל תתי-הקבוצות.
בוצעו ניתוחי רגישות כדי להתחשב בהבדלים בשיעורי השלמת המעקב ובזמינות בדיקות DXA בין קבוצות המחקר. ניתוחים לפי פרוטוקול (Per-protocol), אימות מילוי מרשמים ממקור מורחב, השלמה מרובה (multiple imputation) והתאמה לתקופת לוח השנה, הניבו כולם הערכות אפקט העקביות בכיוונן עם הניתוח הראשי.
בתרחיש שמרני של נתונים חסרים שאינם אקראיים (missing-not-at-random), שבו משתתפים שאיבדו למעקב בקבוצת המסלול סווגו כמי שאינם נצמדים לטיפול ואלה שאיבדו למעקב בקבוצת הטיפול הרגיל סווגו כנצמדים, ההבדל בהיצמדות לטיפול בחודש ה-24 נחלש אך נותר מבחינה מספרית לטובת קבוצת המסלול (52.1% לעומת 43.2%; RR, 1.21; P = 0.280). בתרחיש השמרני של נתונים חסרים עבור BMD, ההבדל בין הקבוצות ב-BMD של עמוד השדרה המותני בחודש ה-24 ירד ל-0.011 g/cm2 (95% CI, −0.002 עד 0.025; P = 0.092). באופן דומה, בתרחיש השמרני של הקצאת אירועי שבר חוזר, יחס הסיכון נע לכיוון הערך האפסי (HR, 0.78; 95% CI, 0.39–1.56; P = 0.480).
ניתוח נקודת מפנה (Tipping-point analysis) הצביע על כך שהממצא העיקרי לגבי ההיענות יאבד את מובהקותו הסטטיסטית אם לפחות שמונה משתתפים נוספים שאיבדו למעקב בקבוצת הטיפול הרגיל היו נחשבים כמי שהישמעו להנחיות, ולפחות שישה משתתפים נוספים שאיבדו למעקב בקבוצת המסלול היו נחשבים כמי שלא הישמעו להנחיות. יחד, ניתוחי רגישות אלה תמכו בחסונו של ממצא ההיענות והצביעו על כך שהערכות של BMD ותוצאות של שברים חוזרים היו רגישות יותר להנחות לגבי נתונים חסרים של תוצאות.
זמינות נתונים:
הנתונים הגולמיים התומכים בממצאי מחקר זה הופקדו במאגר figshare וזמינים לציבור בכתובת https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32906351.v1
איור 1: זרימת משתתפים ומערכי ניתוח. סינון משתתפים, החרגות, הקצאה לקבוצות, מעקב מתוכנן, חלונות הערכה ב-DXA, ומערכי ניתוח עבור היעמדות לטיפול, BMD ותוצאות של שברים חוזרים. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: זרימת עבודה של משטר טיפולי מותאם לסבילות של מערכת העיכול (GI). (A) סיווג סיכוני GI. (B) אימות בטיחות ובחירת משטר ראשוני. (C) טריגרים למעקב עבור תסמיני GI ואי-היצמדות לטיפול. (D) אופטימיזציה של משטר טיפולי בלולאה סגורה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 3: נאמנות היישום וספי סף של KPI. (A) מדדי יישום מוקדמים מהשחרור ועד חודש אחד. (B) מדדי יישום לטווח בינוני מחודש אחד עד שישה חודשים. (C) מדדי יישום לטווח ארוך מ-12 עד 24 חודשים. ספי הסף הכמותיים של ה-KPI ומדדי היישום הותאמו להגדרות הפרוטוקול שנקבעו מראש. פעולות מתקנות הופעלו כאשר יעדים שהוגדרו מראש לא הושגו. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 4: היענות לטיפול תרופתי והתמדה בטיפול. (A) ממוצע PDC בחודשים 1, 3, 6, 12, 18 ו-24. (B) עקומות Kaplan–Meier לזמן עד להפסקת הטיפול. קיצורים: PDC = proportion of days covered. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 5: שינוי ב-BMD והישרדות ללא שברים חוזרים. (A) שינוי לאורך עשרים וארבעה חודשים ביחס לערכי הבסיס של ה-BMD בעמוד השדרה המותני, בירך הכוללת ובצוואר הפמור. (B) עקומות קפלן-מייר (Kaplan–Meier) לזמן עד לשבר חוזר ראשון מאושר. קיצורים: BMD = צפיפות מינרלים בעצם. אנא לחצו כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.
| מאפיין | בסך הכל, n = 147 | מסלול בהובלת אחיות, n = 73 | טיפול שגרתי, n = 74 | P ערך | |
| דמוגרפיה | |||||
| גיל, שנים | 79.3 ± 7.8 | 79.0 ± 7.6 | 79.7 ± 8.0 | 0.56 | |
| מין נקבה, n (%) | 104 (70.7) | 50 (68.5) | 54 (73.0) | 0.55 | |
| BMI, קג/מ²² | 22.6 ± 3.9 | 22.4 ± 3.8 | 22.8 ± 4.0 | 0.51 | |
| מטפל זמין, n (%) | 121 (82.3) | 61 (83.6) | 60 (81.1) | 0.69 | |
| מאפייני השבר והמאפיינים הפרי-אופרטיביים | |||||
| סוג השבר, n (%) | 0.64 | ||||
| שבר בצוואר הפמור | 76 (51.7) | 39 (53.4) | 37 (50.0) | ||
| שבר בין-טרוכנטרי | 71 (48.3) | 34 (46.6) | 37 (50.0) | ||
| סוג הניתוח, n (%) | 0.58 | ||||
| קיבוע פנימי | 79 (53.7) | 38 (52.1) | 41 (55.4) | ||
| ארתרופלסטיקה | 68 (46.3) | 35 (47.9) | 33 (44.6) | ||
| זמן עד לניתוח, שעות | 36.8 (24.4–52.6) | 35.9 (24.0–51.8) | 37.6 (24.8–53.4) | 0.71 | |
| משך השהייה, בימים | 11.2 ± 4.6 | 11.0 ± 4.4 | 11.4 ± 4.8 | 0.63 | |
| הליכה עצמאית לפני השבר, מספר (%) | 112 (76.2) | 54 (74.0) | 58 (78.4) | 0.53 | |
| מחלות נלוות ומצב בריאות העצם | |||||
| מדד התחלואה הנלווה של שארלסון (Charlson comorbidity index) | 4.1 ± 1.7 | 4.0 ± 1.7 | 4.2 ± 1.8 | 0.44 | |
| סוכרת (Diabetes mellitus), מספר (%) | 39 (26.5) | 18 (24.7) | 21 (28.4) | 0.61 | |
| יתר לחץ דם, מספר (%) | 96 (65.3) | 46 (63.0) | 50 (67.6) | 0.56 | |
| מחלה כלית כרונית, eGFR <60, נ (%) | 44 (29.9) | 20 (27.4) | 24 (32.4) | 0.5 | |
| שבר פריג'יליטי קודם, מספר ואחוז (%) | 36 (24.5) | 17 (23.3) | 19 (25.7) | 0.73 | |
| טיפול קודם נגד אוסטאופורוזיס, מספר (%) | 18 (12.2) | 9 (12.3) | 9 (12.2) | 0.99 | |
| 25(OH)D, ng/mL | 18.6 ± 6.9 | 18.9 ± 7.1 | 18.3 ± 6.7 | 0.63 | |
| סידן מתוקן, mmol/L | 2.24 ± 0.11 | 2.24 ± 0.12 | 2.23 ± 0.11 | 0.58 | |
| eGFR, מ"ל/דקה/1.73 מ"ר² | 64.8 ± 18.5 | 65.7 ± 18.1 | 63.9 ± 18.9 | 0.56 | |
| בדיקת DXA בנקודת הבסיס שהושלמה בתוך חלון הזמן, n (%) | 103 (70.1) | 52 (71.2) | 51 (68.9) | 0.76 | |
| פרופיל סיכוני סבילות במערכת העיכול | |||||
| GERD קודם, מספר (%) | 32 (21.8) | 15 (20.5) | 17 (23.0) | 0.71 | |
| היסטוריה של גסטריטיס/כיבב פפטי, מספר (%) | 28 (19.0) | 13 (17.8) | 15 (20.3) | 0.69 | |
| דימום קודם במערכת העיכול העליונה, מספר (%) | 9 (6.1) | 4 (5.5) | 5 (6.8) | 0.75 | |
| דיספאגיה או קשיי בליעה, n (%) | 14 (9.5) | 6 (8.2) | 8 (10.8) | 0.59 | |
| חוסר יכולת להישאר במצב זקוף ≥30 דקות, n (%) | 19 (12.9) | 10 (13.7) | 9 (12.2) | 0.79 | |
| עצירות כרונית, מספר (%) | 41 (27.9) | 19 (26.0) | 22 (29.7) | 0.62 | |
| שימוש נלווה ב-NSAID, מספר (%) | 34 (23.1) | 16 (21.9) | 18 (24.3) | 0.73 | |
| שימוש נלווה בנוגדי קרישה/נוגדי טסיות, n (%) | 58 (39.5) | 27 (37.0) | 31 (41.9) | 0.54 | |
| שימוש במעכבי משאבת פרוטונים, מספר (%) | 67 (45.6) | 32 (43.8) | 35 (47.3) | 0.67 | |
| קטגוריית סיכון למערכת העיכול, n (%) | 0.93 | ||||
| סיכון נמוך | 63 (42.9) | 31 (42.5) | 32 (43.2) | ||
| 58 (39.5) | 29 (39.7) | 29 (39.2) | |||
| סיכון גבוה | 26 (17.7) | 13 (17.8) | 13 (17.6) | ||
טבלה 1: מאפייני בסיס ופרופיל סיכון לסבילות במערכת העיכול (GI). משתנים דמוגרפיים, משתנים הקשורים לשברים, משתנים פרי-אופרטיביים, תחלואה נלווית, נתונים מעבדתיים, נתוני DXA ומשתני סיכון למערכת העיכול (GI) בכלל העשירה ולפי קבוצה. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
| מדד | מסלול בהובלת אחות, n = 73 | טיפול רגיל, n = 74 | אומדן השפעה | ערך P | |
| יישום מוקדם ≤1 שבוע | |||||
| השלמת רישום ותיעוד תוכנית מעקב | 67/73 (91.8%) | 24/74 (32.4%) | RR 2.83 | <0.001 | |
| השלמת רשימת תיוג להדרכה | 65/73 (89.0%) | 29/74 (39.2%) | RR 2.27 | <0.001 | |
| תיעוד סיווג סיכונים לסבילות במערכת העיכול (GI) | 70/73 (95.9%) | 13/74 (17.6%) | RR 5.45 | <0.001 | |
| סקירת בדיקות מעבדה לבטיחות בקו הבסיס לפני החלטה על טיפול | 63/73 (86.3%) | 41/74 (55.4%) | RR 1.56 | <0.001 | |
| התחלת טיפול ואופטימיזציה | |||||
| התחלת טיפול אנטי-אוסטאופורוטי תוך חודש | 54/73 (74.0%) | 31/74 (41.9%) | RR 1.76 | <0.001 | |
| התחלת טיפול אנטי-אוסטאופורוטי תוך 90 ימים | 64/73 (87.7%) | 47/74 (63.5%) | RR 1.38 | 0.001 | |
| התחלת תוסף ויטמין D עד השחרור או ≤1 חודש | 61/73 (83.6%) | 48/74 (64.9%) | RR 1.29 | 0.01 | |
| התחלת תוסף סידן עד השחרור או ≤1 חודש | 58/73 (79.5%) | 45/74 (60.8%) | RR 1.31 | 0.014 | |
| ביצוע אופטימיזציה של משטר הטיפול המבוסס על טריגרים | 17/73 (23.3%) | 6/74 (8.1%) | RR 2.87 | 0.012 | |
| הערכה מתועדת של תופעות לוואי במערכת העיכול (GI) במהלך המעקב | 66/73 (90.4%) | 42/74 (56.8%) | RR 1.59 | <0.001 | |
| שלמות המעקב | |||||
| מעקב שהושלם לאחר חודש | 69/73 (94.5%) | 63/74 (85.1%) | RR 1.11 | 0.069 | |
| מעקב שהושלם לאחר 3 חודשים | 68/73 (93.2%) | 61/74 (82.4%) | RR 1.13 | 0.046 | |
| מעקב שהושלם לאחר 6 חודשים | 65/73 (89.0%) | 57/74 (77.0%) | RR 1.16 | 0.049 | |
| מעקב שהושלם לאחר 12 חודשים | 62/73 (84.9%) | 50/74 (67.6%) | RR 1.26 | 0.013 | |
| מעקב שהושלם לאחר 24 חודשים | 58/73 (79.5%) | 44/74 (59.5%) | RR 1.34 | 0.009 | |
| רישום תוצאות | |||||
| בדיקת DXA שהושלמה לאחר 12 חודשים | 60/73 (82.2%) | 41/74 (55.4%) | RR 1.48 | <0.001 | |
| בדיקת DXA שהושלמה לאחר 24 חודשים | 55/73 (75.3%) | 38/74 (51.4%) | RR 1.47 | 0.003 | |
| השגת יעד היענות לאחר 12 חודשים | 51/73 (69.9%) | 33/74 (44.6%) | RR 1.57 | 0.002 | |
| השגת יעד היענות לאחר 24 חודשים | 44/73 (60.3%) | 27/74 (36.5%) | RR 1.65 | 0.004 | |
טבלה 2: נאמנות היישום, שלמות המעקב ותיעוד תוצאות. השלמה של תהליכי נתיב, תחילת טיפול, תוספים, אופטימיזציה מבוססת טריגרים, מעקב, תיעוד DXA והשגת יעדי היענות. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
| משתנה | סך הכל, n = 147 | מסלול בהובלת אחות, n = 73 | טיפול רגיל, n = 74 | P value | |
| משטר טיפולי ראשוני נגד אוסטאופורוזיס תוך 90 יום, n (%) | 0.003 | ||||
| ביספוספונט דרך הפה | 49 (33.3) | 18 (24.7) | 31 (41.9) | ||
| טיפול אנטי-רסורפטיבי לא דרך הפה | 58 (39.5) | 37 (50.7) | 21 (28.4) | ||
| טיפול אנבולי | 6 (4.1) | 4 (5.5) | 2 (2.7) | ||
| לא הוחל טיפול תרופתי נגד אוסטאופורוזיס עד ליום ה-90 | 34 (23.1) | 14 (19.2) | 20 (27.0) | ||
| זמן עד לתחילת הטיפול, ימים | 28.6 (13.2–55.4) | 21.8 (10.6–43.7) | 36.9 (16.1–63.2) | 0.021 | |
| חשיפה לתרופות במהלך המעקב | |||||
| חשיפה לכל תרופה נגד אוסטאופורוזיס ב-12 חודשים | 109 (74.1) | 60 (82.2) | 49 (66.2) | 0.028 | |
| חשיפה לכל תרופה נגד אוסטאופורוזיס ב-24 חודשים | 87 (59.2) | 50 (68.5) | 37 (50.0) | 0.024 | |
| תוספת ויטמין D ב-12 חודשים | 118 (80.3) | 63 (86.3) | 55 (74.3) | 0.067 | |
| תוספת סידן ב-12 חודשים | 103 (70.1) | 55 (75.3) | 48 (64.9) | 0.17 | |
| אירועים חריגים במערכת העיכול במהלך המעקב | |||||
| דיווח על תסמיני עיכול כלשהם | 52 (35.4) | 21 (28.8) | 31 (41.9) | 0.094 | |
| תסמיני עיכול בדרגה בינונית עד חמורה | 23 (15.6) | 8 (11.0) | 15 (20.3) | 0.12 | |
| תסמיני עיכול הדורשים תרופה נוספת | 27 (18.4) | 10 (13.7) | 17 (23.0) | 0.14 | |
| דינמיקת החלפה והפסקת טיפול | |||||
| כל החלפה של משטר טיפולי תוך 24 חודשים | 29 (19.7) | 19 (26.0) | 10 (13.5) | 0.049 | |
| החלפה שנבעה מאי-סבילות במערכת העיכול | 18 (12.2) | 12 (16.4) | 6 (8.1) | 0.12 | |
| החלפה שנבעה מסיכון לאי-היצמדות לטיפול | 11 (7.5) | 8 (11.0) | 3 (4.1) | 0.12 | |
| הפסקה זמנית >30 ימים | 24 (16.3) | 9 (12.3) | 15 (20.3) | 0.19 | |
| הפסקת טיפול קבועה עד ל-24 חודשים | 49 (33.3) | 19 (26.0) | 30 (40.5) | 0.063 | |
| הפסקת טיפול בשל בעיות במערכת העיכול עד ל-24 חודשים | 14 (9.5) | 4 (5.5) | 10 (13.5) | 0.11 | |
טבלה 3: דפוסי טיפול, אירועים חריגים במערכת העיכול (GI), והחלפה או הפסקה של הטיפול. בחירת המשטר הראשוני, עיתוי תחילת הטיפול, חשיפה לתרופות, תסמיני מערכת העיכול, החלפת משטר טיפולי, הפסקות טיפול והפסקת הטיפול במהלך המעקב. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
| תוצאה | נקודת זמן | מסלול טיפולי בהובלת אחיות | טיפול רגיל | אומדן אפקט | P ערך |
| n = 73 | n = 74 | ||||
| PDC | חודש אחד | 0.83 ± 0.14 | 0.72 ± 0.18 | הפרש ממוצע 0.11 | <0.001 |
| PDC | 3 חודשים | 0.82 ± 0.15 | 0.69 ± 0.19 | הפרש ממוצע 0.13 | <0.001 |
| PDC | 6 חודשים | 0.80 ± 0.17 | 0.66 ± 0.21 | הפרש ממוצע 0.14 | <0.001 |
| PDC | 12 חודשים | 0.78 ± 0.19 | 0.61 ± 0.23 | הפרש ממוצע 0.17 | <0.001 |
| PDC | 18 חודשים | 0.76 ± 0.20 | 0.58 ± 0.24 | הפרש ממוצע 0.18 | <0.001 |
| PDC | 24 חודשים | 0.74 ± 0.21 | 0.55 ± 0.25 | הפרש ממוצע 0.19 | <0.001 |
| השגת יעד ההיצמדות (n%) | חודש אחד | 52/73 (71.2) | 33/74 (44.6) | RR 1.60 | 0.002 |
| הושג יעד היענות (n%) | 3 חודשים | 50/73 (68.5) | 29/74 (39.2) | RR 1.75 | <0.001 |
| הושג יעד היצמדות (n%) | 6 חודשים | 46/73 (63.0) | 25/74 (33.8) | RR 1.86 | <0.001 |
| הושג יעד היענות (n%) | 12 חודשים | 51/73 (69.9) | 33/74 (44.6) | RR 1.57 | 0.002 |
| הושג יעד היצמדות (n%) | 18 חודשים | 47/73 (64.4) | 29/74 (39.2) | RR 1.64 | 0.001 |
| השגת יעד ההיצמדות (n%) | 24 חודשים | 44/73 (60.3) | 27/74 (36.5) | RR 1.65 | 0.004 |
| הישארות (n%) | 6 חודשים | 63/73 (86.3) | 55/74 (74.3) | RR 1.16 | 0.069 |
| הישארות (n%) | 12 חודשים | 54/73 (74.0) | 41/74 (55.4) | RR 1.34 | 0.014 |
| הישארות (n%) | 18 חודשים | 48/73 (65.8) | 33/74 (44.6) | RR 1.47 | 0.009 |
| הישארות (n%) | 24 חודשים | 44/73 (60.3) | 28/74 (37.8) | RR 1.60 | 0.004 |
| זמן עד להפסקה (חודשים) | כללי | 17.8 (11.4–24.0) | 12.1 (6.8–19.6) | הפרש חציוני 5.7 | 0.003 |
| הפסקת טיפול עד לחודש ה-24 (n%) | כללי | 29/73 (39.7) | 46/74 (62.2) | RR 0.64 | 0.006 |
טבלה 4: היענות והתמדה ארוכות טווח בטיפול תרופתי. ממוצע PDC, השגת PDC ≥0.80, כיסוי טיפולי רציף, זמן עד להפסקה, והפסקה בנקודת 24 חודשים. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
| אתר אנטומי | נקודת זמן | מסלול בהובלת אחות | טיפול רגיל | הבדל בין-קבוצתי בשינוי | P value |
| עמוד שדרה מותני L1–L4, g/cm² | בסיס (Baseline) | 0.814 ± 0.112 | 0.807 ± 0.118 | — | 0.69 |
| עמוד שדרה מותני L1–L4, g/cm² | 12 חודשים | 0.838 ± 0.115 | 0.818 ± 0.121 | — | 0.33 |
| עמוד שדרה מותני L1–L4, g/cm² | שינוי ביחס לבסיס | +0.024 ± 0.036 | +0.011 ± 0.039 | 0.013 | 0.031 |
| עמוד שדרה מותני L1–L4, g/cm² | 24 חודשים | 0.852 ± 0.119 | 0.822 ± 0.126 | — | 0.19 |
| עמוד שדרה מותני L1–L4, g/cm² | שינוי ביחס לבסיס | +0.038 ± 0.044 | +0.015 ± 0.048 | 0.023 | 0.006 |
| ירך כוללת, g/cm² | בסיס (Baseline) | 0.694 ± 0.103 | 0.687 ± 0.108 | — | 0.71 |
| ירך כוללת, g/cm² | 12 חודשים | 0.708 ± 0.106 | 0.692 ± 0.112 | — | 0.41 |
| ירך כוללת, g/cm² | שינוי ביחס לבסיס | +0.014 ± 0.028 | +0.005 ± 0.031 | 0.009 | 0.048 |
| ירך כוללת, g/cm² | 24 חודשים | 0.716 ± 0.109 | 0.695 ± 0.116 | — | 0.29 |
| ירך כוללת, g/cm² | שינוי ביחס לבסיס | +0.022 ± 0.034 | +0.008 ± 0.037 | 0.014 | 0.018 |
| צוואר הפמור, g/cm² | בסיס (Baseline) | 0.562 ± 0.091 | 0.557 ± 0.094 | — | 0.78 |
| צוואר הפמור, g/cm² | 12 חודשים | 0.570 ± 0.093 | 0.559 ± 0.097 | — | 0.48 |
| צוואר הפמור, g/cm² | שינוי ביחס לבסיס | +0.008 ± 0.024 | +0.002 ± 0.026 | 0.006 | 0.11 |
| צוואר הפמור, g/cm² | 24 חודשים | 0.575 ± 0.095 | 0.561 ± 0.099 | — | 0.45 |
| צוואר הפמור, g/cm² | שינוי ביחס לבסיס | +0.013 ± 0.029 | +0.004 ± 0.031 | 0.009 | 0.079 |
טבלה 5: שינויים ב-BMD באתרים שלדייים שנקבעו מראש. ערכי BMD בנקודת הבסיס, בחודש ה-12 ובחודש ה-24 בעמוד השתרה המותני, בירך כוללת ובצוואר הפמור, כולל שינויים מוחלטים מנקודת הבסיס והבדלים בין הקבוצות. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
| תוצאה | מסלול בהובלת אחיות, n = 73 | טיפול שגרתי, n = 74 | אומדן אפקט | P ערך |
| שיעור השחזור של השברים | ||||
| מטופלים עם שבר חוזר אחד או יותר, n (%) | 7 (9.6) | 14 (18.9) | RR 0.51 | 0.11 |
| סך אירועי שבר חוזר, n | 8 | 16 | IRR 0.50 | 0.09 |
| זמן מעקב, שנות-איש | 124.7 | 121.3 | — | — |
| שיעור שכיחות, ל-100 שנות-אדם | 6.4 | 13.2 | הפרש קצב −6.8 | 0.07 |
| ניתוח זמן עד להתרחשות אירוע: שבר חוזר ראשון | ||||
| הישרדות ללא שבר חוזר לפי Kaplan–Meier ב-12 חודשים, % | 95.7 | 89.6 | — | — |
| הישרדות ללא שבר חוזר לפי Kaplan–Meier ב-24 חודשים, % | 90.1 | 80.4 | — | — |
| זמן חציוני עד לשבר חוזר ראשון, חודשים | לא הושג | לא הושג | — | — |
| יחס סיכונים (HR) במודל Cox לא מתוקנן, מסלול טיפול לעומת טיפול רגיל | — | — | 0.54 (0.22–0.98) | 0.042 |
| מבחן לוג-ראנק (Log-rank test) | — | — | — | 0.038 |
| אתר השבר הראשון | ||||
| שברים חוזרים ראשונים מאושרים, n | 7 | 14 | — | — |
| ירך קונטרלטרלית | 1 (14.3) | 3 (21.4) | — | — |
| חולייתי | 3 (42.9) | 5 (35.7) | — | — |
| רדיוס דיסטלי/אמה | 2 (28.6) | 3 (21.4) | — | — |
| החלק הפרוקסימלי של ההומרוס | 1 (14.3) | 2 (14.3) | — | — |
| אגן/אתרי שבירה אחרים | 0 (0.0) | 1 (7.1) | — | — |
| איכות זיהוי האירועים | ||||
| שברים חוזרים שאושרו באמצעות דימות/רישומים, n/N (%) | 7/7 (100.0) | 14/14 (100.0) | — | — |
| הזמן מדיווח על תסמינים ועד לאישור, בימים | 6.8 ± 3.1 | 9.4 ± 4.7 | הפרש ממוצע 2.6- | 0.014 |
טבלה 6: תוצאות שברים חוזרים וניתוח זמן עד להתרחשות אירוע. שכיחות שברים חוזרים, ספירת אירועים, שיעורי שכיחות, אומדני Kaplan–Meier, תוצאות מודל Cox, אתרים של השבר החוזר הראשון, ואיכות אישור האירוע. אנא לחצו כאן להורדת טבלה זו.
| ניתוח | מסלול (שם עצם) | טיפול רגיל (n) | הערכת היענות ל-24 חודשים | P אינטראקציה / P ערך (היצמדות) | עמוד שדרה מותני בבני 24 חודשים Δהערכת BMD | P אינטראקציה / P ערך (BMD) | הערכת השבר החוזר הראשון | P אינטראקציה / P ערך (שבר חוזר) |
| ניתוחי תת-קבוצות שהוגדרו מראש | ||||||||
| מודל מתואם כולל | 73 | 74 | RR 1.52 (1.10–2.10) | — | MD 0.021 (0.006–0.035) | — | HR מתוקנן 0.56 (0.24–1.06) | — |
| גיל ≥ 80 שנים | 41 | 43 | RR 1.41 (0.92–2.16) | 0.62 | MD 0.020 (0.003–0.037) | 0.71 | HR 0.59 (0.22–1.23) | 0.83 |
| גיל < 80 שנה | 32 | 31 | RR 1.67 (1.04–2.69) | MD 0.023 (0.005–0.041) | HR 0.52 (0.17–1.18) | |||
| נקבה | 50 | 54 | RR 1.48 (1.02–2.14) | 0.74 | MD 0.022 (0.005–0.038) | 0.53 | HR 0.55 (0.21–1.11) | 0.79 |
| זכר | 23 | 20 | RR 1.63 (0.88–3.03) | MD 0.018 (−0.002–0.039) | HR 0.62 (0.18–1.58) | |||
| סיכון גבוה לסיבוכים במערכת העיכול | 13 | 13 | RR 1.76 (0.92–3.38) | 0.21 | MD 0.024 (0.001–0.048) | 0.48 | HR 0.49 (0.12–1.30) | 0.37 |
| סיכון גסטרו-אינטסטינלי (GI) נמוך עד בינוני | 60 | 61 | RR 1.46 (1.04–2.04) | MD 0.020 (0.005–0.035) | HR 0.60 (0.25–1.20) | |||
| eGFR (קצב סינון גלומרולרי מוערך) <60 מ"ל/דקה/1.73 מטר² | 20 | 24 | RR 1.36 (0.80–2.33) | 0.88 | MD 0.016 (−0.004–0.036) | 0.64 | HR 0.63 (0.20–1.51) | 0.92 |
| eGFR ≥60 mL/min/1.73 m²² | 53 | 50 | RR 1.58 (1.09–2.29) | MD 0.023 (0.006–0.039) | HR 0.54 (0.22–1.08) | |||
| שבר פריגילטי קודם: כן | 17 | 19 | RR 1.50 (0.81–2.78) | 0.95 | MD 0.023 (0.000–0.047) | 0.57 | HR 0.53 (0.16–1.36) | 0.81 |
| שבר פריגיליות קודם: לא | 56 | 55 | RR 1.53 (1.05–2.22) | MD 0.020 (0.005–0.035) | HR 0.57 (0.24–1.15) | |||
| ניתוחי רגישות | ||||||||
| ניתוח לפי פרוטוקול (Per-protocol analysis) | 66 | 65 | RR 1.59 (1.15–2.21) | 0.006 | MD 0.022 (0.006–0.038) | 0.009 | HR 0.50 (0.20–1.03) | 0.059 |
| אימות מילוי חוזר של מקור מורחב | 73 | 74 | RR 1.48 (1.10–1.99) | 0.01 | לא רלוונטי | — | לא רלוונטי | — |
| השלמה מרובה (Multiple imputation) | 73 | 74 | RR 1.50 (1.10–2.03) | 0.009 | MD 0.020 (0.004–0.036) | 0.015 | HR 0.61 (0.27–1.22) | 0.145 |
| מודל מתואם תקופת-לוח השנה | 73 | 74 | RR 1.43 (1.04–1.96) | 0.028 | MD 0.019 (0.003–0.035) | 0.022 | HR 0.66 (0.29–1.34) | 0.225 |
| תרחיש היצמדות שמרני ל-MNAR | 73 | 74 | RR 1.21 (0.86–1.69) | 0.28 | לא רלוונטי | — | לא רלוונטי | — |
| תרחיש BMD שמרני של MNAR | 52 | 51 | לא רלוונטי | — | MD 0.011 (−0.002–0.025) | 0.092 | לא רלוונטי | — |
| תרחיש שמרני להקצאת אירועי שבירה חוזרת | 73 | 74 | לא רלוונטי | — | לא רלוונטי | — | HR 0.78 (0.39–1.56) | 0.48 |
| ניתוח נקודת מפנה | 73 | 74 | תוצאה אפסית אם הונח כי $\ge 8$ משתתפים חסרים מקבוצת הטיפול הרגיל היו נשמעים להנחיות ו-$\ge 6$ משתתפים חסרים מקבוצת המסלול הונחו כמי שלא נשמעו להנחיות | — | רגיש יותר מנקודת קצה של היצמדות | — | רגיש יותר בשל מספר אירועים נמוך | — |
טבלה 7: ניתוחי תתי-קבוצות וניתוחי רגישות. הערכות תתי-קבוצות שהוגדרו מראש וניתוחי רגישות עבור היצמדות לטיפול ב-24 חודשים, שינוי ב-BMD של עמוד השדרה המותני ב-24 חודשים, וסיכון לשבר חוזר ראשון. אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.
טבלה משלימה 1: הגדרות תוצאות ולוח זמנים למדידה. הגדרות ותזמון מעקב עבור היענות, התמדה, BMD, שברים חוזרים, בטיחות, מוות, השלמת מעקב ותוצאות הקשורות לנתונים חסרים.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.
טבלה נלווית 2: סיווג סיכונים במערכת העיכול (GI) וכללי קביעת משטר הטיפול. קריטריונים תפעוליים לסיכון במערכת העיכול, שלבי אימות בטיחות, בחירת משטר ראשוני, תגובות להפעלה (trigger response) וכללי החלפה.נא לחץ כאן להורדת קובץ זה.
טבלה נלווית 3: רשימת תאימות ובדיקת סף KPI. תחומי נאמנות, הגדרות KPI, מכנים, ספי יעד, נקודות זמן ועשיית פעולות מתקנות.אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.
דיון
מחקר יישום זה, שהתבצע במרכז יחיד ולא היה אקראי, העריך נתיב טיפול אנטי-אוסטאופורוטי המותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית (GI) בהובלת אחיות עבור מבוגרים לאחר טיפול כירורגי בשבר בירך. הממצאים העקביים ביותר נצפו בביצוע תהליכי הטיפול ובדבקות בטיפול על בסיס מסירת תרופות. בהשוואה לטיפול רגיל, קבוצת נתיב הטיפול הראתה סיווג סיכוני GI מלא יותר, הדרכה בעת השחרור, סקירת בדיקות מעבדה לבטיחות, התחלת טיפול, מעקב מקיף יותר ודבקות בטיפול על בסיס שיעור ימי הכיסוי (PDC) לאורך 24 חודשים. תוצאות אלה עולות בקנה אחד עם תפקידם של מודלים מובנים לטיפול לאחר שבר בשיפור תהליכי מניעת שברים משניים20. שינויים ב-BMD והערכות זמן עד להתרחשות אירוע הקשור לשבר חוזר היו חיוביים מבחינת המגמה, אך הם דורשים פרשנות זהירה כיוון ששיעור השלמת בדיקות DXA השתנה בין הקבוצות, גודל המדגם היה צנוע ומספר אירועי השברים החוזרים היה מוגבל.
המסלול התמקד בעיקר בפערים בטיפול המתרחשים לאחר השחרור, כאשר יש להתחיל בטיפול באוסטאופורוזיס, לנטרו אותו ולהמשיך בו מחוץ לאירוע הכירורגי החריף. למטופלים מבוגרים עם שברי ירך יש לעיתים קרובות תחלואה נלווית מרובה (multimorbidity), ריבוי תרופות (polypharmacy), רגישות של מערכת העיכול, ניידות מוגבלת ותלות במטפלים, שכל אלו עלולים לעכב את הטיפול או להוביל להפסקתו21. על ידי המרת חסמים אלו לנקודות ביקורת מוגדרות מראש — סיווג סיכונים למערכת העיכול, היתכנות של מתן תרופה דרך הפה, אימות בטיחות, ניטור חידוש מרשמים והשלמת מעקב — שיפר המסלול את היכולת לעקוב אחר הטיפול באוסטאופורוזיס לאחר השבר. ההבדלים הגדולים ביותר בין הקבוצות הופיעו במדדי תהליך אלו, מה שמעיד על כך שההתערבות פעלה בעיקר באמצעות שיפור הרציפות והתיאום, ולא באמצעות הכנסת מרכיב טיפולי בודד.
תוצאות ההיענות תאמו מנגנון זה. ה-PDC הממוצע ושיעור ההשגה של PDC ≥0.80 היו גבוהים יותר בקבוצת המסלול לאורך תקופת המעקב, ככל הנראה בשל התחלת טיפול מוקדמת יותר, מעקב פעיל יותר אחר מילוי מרשמים, קשר עם המטפל ותגובות מוגדרות מראש למקרים של אי-מילוי מרשמים או חוסר סבילות. עם זאת, מדד ה-PDC מודד את זמינות התרופה ולא את הבליעה המאושרת22. לפיכך, ממצאי ההיענות מעידים על שיפור בכיסוי התרופתי ובהמשכיות הטיפול, ולא מהווים אישור ישיר לכך שכל המנות נטולו. השימוש ברישומים מבית המרקחת, ראיות חיצוניות למרשמים, אישור אריזות תרופות, אימות של מטפלים ואנליזות רגישות הפחיתו, אך לא ביטלו, את האפשרות של פערי נטילת תרופות שלא נמדדו.
אסטרטגיית המשטר המותאמת לסבילות שינתה את אופן מתן הטיפול באופן סביר מבחינה קלינית. השימוש בביספוספונט דרך הפה היה נמוך יותר והטיפול האנטי-רסורפטיבי שאינו דרך הפה היה גבוה יותר בקבוצת המסלול, מה שמשקף את כללי ההחלטה שהוגדרו מראש עבור משתתפים עם גורמי סיכון למערכת העיכול (GI) או היתכנות נמוכה למתן תרופה דרך הפה. התרחשו יותר החלפות של משטר הטיפול בקבוצת המסלול, אך במסגרת פרוטוקול זה, ההחלפה הייתה תגובה תיקונית מתוכננת לאי-סבילות של מערכת העיכול, אי-מימוש מילוי מרשמים, פערים בטיפול, או עיכוב בהגעה להזרקות או עירויים. תסמיני מערכת העיכול והפסקת הטיפול בשל סיבות הקשורות למערכת העיכול היו נמוכים יותר מבחינה מספרית בקבוצת המסלול, אך השוואות אלו לא היו מובהקות סטטיסטית. לפיכך, הנתונים תומכים בזיהוי וניהול טובים יותר של חסמי טיפול הקשורים למערכת העיכול, אך הם אינם מבססים הפחתה ברורה באירועים חריגים במערכת העיכול.
ממצאי ה-BMD היו תומכים אך לא מאששים. לקבוצת המסלול היו הגברים גבוהים יותר ב-BMD של עמוד השדרה המותני ושל מפרק הירך הכולל ב-12 וב-24 חודשים, בעוד שההבדלים בצוואר הפמור היו קטנים יותר ולא מובהקים סטטיסטית. דפוס זה עולה בקנה אחד עם ממצאי ההיענות, מכיוון שבדרך כלל נדרש טיפול אנטי-אוסטאופורוטי מתמשך לפני שניתן לצפות להבדלים מדידים ב-BMD23. עם זאת, ניתוחי BMD מזווגים כללו רק משתתפים עם DXA סדרתי תקין, ושיעור השלמת ה-DXA היה גבוה יותר בקבוצת המסלול. תרחיש ההיעדרות השמרני החליש את ההבדל ב-BMD של עמוד השדרה המותני, מה שמעיד על כך שהערכות ה-BMD נותרו רגישות להנחות לגבי משתתפים ללא DXA למעקב.
ממצאים הנוגעים לשברים חוזרים דורשים את הפרשנות השמרנית ביותר. הפרופורציה הגולמית של מטופלים עם שבר חוזר אחד לפחות הייתה נמוכה יותר בקבוצת המסלול (pathway group), אך ההשוואה הגולמית לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. ניתוחי Cox ו-log-rank הצביעו על סיכון נמוך יותר לשבר חוזר ראשון, אם כי רק 21 משתתפים חוו זאת. מספר האירועים המוגבל זה מפחית את הדיוק ומגביר את הסיכון לחוסר יציבות של המודל. הסיכון לשבר חוזר מושפע גם מסיכון לנפילות, שיקום, שבריריות (frailty), תחלואה נלווית, מצב העצם הבסיסי ותמותה מתחרה24. מכיוון שההקצאה נקבעה לפי סטטוס יישום המסלול ולא באמצעות רנדומיזציה, לא ניתן לשלול הטיות בחירה והשפעות של משתנים מתערבים זמניים. המחקר נערך במרכז יחיד, ושיעורי מעקב והשלמת בדיקות DXA גבוהים יותר בקבוצת המסלול עשויים היו להשפיע על קביעת התוצאות. באופן כללי, המסלול היה ישים והיה קשור לתהליכי טיפול מלאים יותר ולהיענות טובה יותר המבוססת על מסירת תרופות, בעוד שהערכות ה-BMD והשברים החוזרים צריכות להיחשב כחקרים ראשוניים. נדרשים מחקרים רב-מרכזיים גדולים יותר המשתמשים במערכי רנדומיזציה או stepped-wedge, אימות היענות חזק יותר, כיסוי מלא יותר של בדיקות DXA וניתוחי סיכון מתחרה שנקבעו מראש כדי לאשש את היעילות ולדייק את כללי ההחלטה המותאמים לסבילות25.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים ואין ניגודי עניינים הקשורים לעבודה זו.
תודות
המחברים מודים לצוות הסיעוד, לצוות האורתופדי ולצוות המעקב במרכז המחקר על תמיכתם בסינון המטופלים, ביישום נתיב הטיפול ובמעקב הארוך. המחברים מודים גם לכל המטופלים ובני משפחותיהם על השתתפותם במחקר זה. עבודה זו נתמכה על ידי לשכת הבריאות והרווחה של Longquanyi District, Chengdu (מענק מס' WJKY2025020).
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| בדיקת 25-hydroxyvitamin D | Beckman Coulter | Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838 | הערכת ויטמין D בבסיס ובדיקת בטיחות לפני טיפול אנטי-רסורפטיבי. |
| טפסי דיווח של מקרי בוחן | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | איסוף סטנדרטי של נתוני זכאות, מאפייני בסיס, פרטי שברים, היסטוריית תרופות, סטטוס מעקב, אירועים חריגים ותוצאים. |
| מנתח כימי | Roche Diagnostics | cobas 8000 modular analyzer series, cobas c 702 module | מדידה של סידן בנסיוב, אלבומין, פוספט, קראטינין, פוספטאזה אלקלית ומדדי כימיה שגרתיים אחרים. |
| צ'קליסט הדרכה לשחרור | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | תיעוד סטנדרטי של הדרכה תרופתית, הוראות מתן, תסמיני אזהרה, תוכנית למילוי מרשמים ולוח זמנים למעקב. |
| תוכנה לניתוח DXA | GE HealthCare | enCORE software platform | הגדרת אזור עניין (ROI), חישוב BMD והשוואת DXA סדרתית. |
| מד צפיפות עצם DXA | GE HealthCare | Lunar iDXA | מדידת צפיפות מינרלים בעצם בעמוד השדרה המותני, בצוואר הפמור ובירך כולה בנקודת הבסיס, לאחר 12 חודשים ולאחר 24 חודשים. |
| תיעוד מילוי מרשמים חיצוני | בתי חולים חיצוניים / בתי מרקחת קהילתיים | לא רלוונטי | אימות מרשמים חיצוניים, קבלות מבתי מרקחת קהילתיים, אריזות תרופות או רשומות מילוי מרשמים שסופקו על ידי מטפל. |
| צ'קליסט סיכון לסבילות במערכת העיכול (GI) | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | תיעוד של תסמיני GI, היסטוריה של מחלות GI, יכולת בליעה, היתכנות של תנוחה זקופה, תרופות עם סיכון ל-GI, עצירות וריבוי תרופות (polypharmacy). |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות של בית החולים | בית החולים של המחקר | Local institutional EMR/HIS | הפקה של נתוני אשפוז, נתוני ניתוח, תוצאות מעבדה, מרשמי שחרור, רשומות מרפאת חוץ ואירועי אשפוז. |
| מערכת חלוקת תרופות של בית המרקחת בבית החולים | בית החולים של המחקר | Local institutional pharmacy information system | הפקה של מרשמי שחרור, תאריכי מילוי מרשמים במרפאות חוץ, כמות שחולקה ומידע על אספקת תרופות לצורך חישוב PDC. |
| מנתח עימוניות (Immunoassay analyzer) | Beckman Coulter | Access 2 Immunoassay System | פלטפורמת מדידה ל-25-hydroxyvitamin D בנסיוב. |
| גיליון מעקב היענות תרופתית | אתר המחקר | תבנית גיליון אלקטרוני מקומית | חישוב PDC, פערי מילוי מרשמים, משך ההפסקה, סטטוס התמדה וניתוח רגישות של מקורות מורחב. |
| פלטפורמה מאובטחת לאיסוף נתונים | REDCap Consortium / בית החולים של המחקר | REDCap or local institutional EDC | הזנת נתונים, נתיב ביקורת (audit trail), גישה מבוססת תפקידים, פתרון שאילתות וייצוא סט נתונים לניתוח. |
| תוכנה סטטיסטית | IBM | IBM SPSS Statistics 27.0 | סטטיסטיקה תיאורית, השוואות בסיס וניתוחי בקרת איכות במקומות בהם נעשה בהם שימוש. |
| תוכנה סטטיסטית | R Foundation for Statistical Computing | R, version recorded in analysis log | ניתוח רגרסיה, מודלים של השפעות מעורבות, עקומות Kaplan–Meier, מודלי Cox, מודלים של סיכונים מתחרים, השלמה מרובה (multiple imputation) וניתוחי רגישות. |
| תסריט מעקב מובנה | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | מעקב טלפוני או במרפאה לאחר שבוע, חודש, 3 חודשים, 6 חודשים, 12 חודשים, 18 חודשים ו-24 חודשים. |
| יומן תגובה לטריגר | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | תיעוד של אי-סבילות במערכת העיכול (GI), מילוי מרשם שהוחמץ, פער בטיפול, הערכה מחדש של המשטר התרופתי, החלטה על החלפה ופעולה מתקנת. |
מקורות
- Haentjens P, et al. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and men. Ann Intern Med. 2010;152:380-390.
- Banefelt J, et al. Risk of imminent fracture following a previous fracture in a Swedish database study. Osteoporos Int. 2019;30:601-609.
- Conley RB, et al. Secondary fracture prevention: consensus clinical recommendations from a multistakeholder coalition. J Bone Miner Res. 2020;35:36-52.
- Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, Raggio G, Naujoks C. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int. 2004;15:1003-1008.
- Siris ES, et al. Impact of osteoporosis treatment adherence on fracture rates in North America and Europe. Am J Med. 2009;122:S3-S13.
- Siris ES, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc. 2006;81:1013-1022.
- Keshishian A, et al. Examining the effect of medication adherence on risk of subsequent fracture among women with a fragility fracture in the U.S. Medicare population. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23:1178-1190.
- Reyes BJ, et al. Postacute management of older adults suffering an osteoporotic hip fracture: a consensus statement from the International Geriatric Fracture Society. Geriatr Orthop Surg Rehabil. 2020;11:2151459320935100.
- Siris ES, et al. Association between gastrointestinal events and compliance with osteoporosis therapy. Bone Rep. 2015;4:5-10.
- Kennel KA, Drake MT. Adverse effects of bisphosphonates: implications for osteoporosis management. Mayo Clin Proc. 2009;84:632-638.
- Marsh D, et al. Coordinator-based systems for secondary prevention in fragility fracture patients. Osteoporos Int. 2011;22:2051-2065.
- Le HV, et al. Fracture liaison service: a multidisciplinary approach to osteoporosis management. Osteoporos Int. 2024;35:1719-1727.
- Hiligsmann M, et al. Determinants, consequences and potential solutions to poor adherence to anti-osteoporosis treatment: results of an expert group meeting organized by the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases and the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int. 2019;30:2155-2165.
- von Elm E, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370:1453-1457.
- Prieto-Merino D, et al. Estimating proportion of days covered using real-world online medicine suppliers' datasets. J Pharm Policy Pract. 2021;14:113.
- Cadarette SM, Burden AM. Measuring and improving adherence to osteoporosis pharmacotherapy. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:397-403.
- Kendler DL, et al. Repeating measurement of bone mineral density when monitoring with dual-energy X-ray absorptiometry: 2019 ISCD official position. J Clin Densitom. 2019;22:489-500.
- Fine JP, Gray RJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J Am Stat Assoc. 1999;94:496-509.
- van Buuren S, Groothuis-Oudshoorn K. mice: multivariate imputation by chained equations in R. J Stat Softw. 2011;45:1-67.
- Ganda K, et al. Models of care for the secondary prevention of osteoporotic fractures: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2013;24:393-406.
- Lems WF, et al. EULAR/EFORT recommendations for management of patients older than 50 years with a fragility fracture and prevention of subsequent fractures. Ann Rheum Dis. 2017;76:802-810.
- Lam WY, Fresco P. Medication adherence measures: an overview. Biomed Res Int. 2015;2015:217047.
- Lyles KW, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357:1799-1809.
- Bliuc D, et al. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. JAMA. 2009;301:513-521.
- Hemming K, et al. The stepped wedge cluster randomised trial: rationale, design, analysis, and reporting. BMJ. 2015;350:h391.