מחקר זה מעריך מסלול טיפול באוסטאופורוזיס לאחר שבר בירך, בהובלת אחות ומותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית. המסלול משתמש בסיווג סיכונים, בחירת משטר טיפולי, מעקב מובנה ואופטימיזציה מבוססת טריגרים כדי לשפר את רציפות הטיפול, ההיענות ואת תיעוד התוצאות לאורך 24 חודשים.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
טיפול באוסטאופורוזיס לאחר שבר בירך המותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית בהובלת אחיות: תוצאות יישום לאורך 24 חודשים
במאמר זה
סיכום
תקציר
מבוגרים נותרים בסיכון גבוה לשברים פריגילים עוקבים לאחר שבר בירך; עם זאת, טיפול נגד אוסטאופורוזיס לאחר השחרור מהבית חולים מתעכב, נקטע או מופסק לעיתים קרובות. מחקר יישום אורך, לא אקראי ובמרכז אחד, זה העריך נתיב טיפול באוסטאופורוזיס המובל על ידי אחות ומותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית (GI) עבור מבוגרים לאחר טיפול כירורגי בשבר בירך. בסך הכל גויסו 147 משתתפים, כולל 73 בקבוצת הנתיב המובל על ידי אחות ו-74 בקבוצת הטיפול הרגיל. ההתערבות כללה סיווג סיכונים לסבילות GI בזמן השחרור, אימות בטיחות, בחירת משטר טיפולי מותאם לסבילות, הדרכת מטופלים סטנדרטית, מעקב מובנה לאחר שבוע אחד ולאחר 1, 3, 6, 12, 18 ו-24 חודשים, וקריטריונים מוגדרים מראש להערכה מחדש של הטיפול. התוצאים כללו נאמנות ליישום, תחילת טיפול בזמן, היענות תרופתית שנמדדה על ידי שיעור ימי הכיסוי (PDC), התמדה בטיפול, שינויים בצפיפות המינרלים בעצם (BMD), אירועים חריגים במערכת ה-GI, והשבר הפריגיל העוקב הראשון המאומת. בהשוואה לטיפול הרגיל, הנתיב המובל על ידי אחות השיג שיעורים גבוהים יותר של סיווג סיכוני GI, השלמת רשימת תיוג של הדרכה, סקירת מעבדה לבטיחות, תחילת טיפול בזמן, השלמת מעקב והערכת ספיגומטריה בקרני רנטגן כפולות (DXA). ה-PDC הממוצע ושיעור המשתתפים שהשיגו PDC ≥0.80 היו גבוהים יותר באופן עקבי בקבוצת ההתערבות לאורך המעקב של 24 חודשים. ה-BMD של עמוד השדרה המותני והירך הכוללת הראו שיפורים גדולים יותר בקבוצת הנתיב, בעוד שהשינויים ב-BMD של צוואר הפמור היו קטנים יותר. ניתוחי זמן-עד-אירוע עבור שברים פריגילים עוקבים העדיפו את קבוצת ההתערבות, אך יש לפרשם בזהירות, בהינתן מספר האירועים המוגבל ומבנה המחקר הלא-אקראי. ממצאים אלו מדגימים שנתיב טיפול באוסטאופורוזיס המובל על ידי אחות ומותאם לסבילות GI הוא ישים ועשוי לשפר את רצף הטיפול לאחר שבר בירך. נדרשים מחקרים אקראיים רב-מרכזיים גדולים יותר כדי לאשר את השפעותיו על BMD ותוצאות של שברים חוזרים.
מבוא
שברים בירך בקרב מבוגרים מהווים אתגר מרכזי לבריאות הציבור, שכן הם קשורים לירידה תפקודית, נכות, מוסדיות ועלייה בתמותה1. בעקבות שבר ראשון בירך, הסיכון לשבר שבירות עוקב הוא גבוה במיוחד בתקופה המוקדמת שלאחר השבר, מה שהופך את מניעת השברים המשניים למרכיב חיוני בהחלמה ארוכת הטווח2. ההנחיות הקליניות הנוכחיות ממליצות לשלב טיפול תרופתי נגד אוסטאופורוזיס בניהול שלאחר השבר; עם זאת, תחילת הטיפול וההמשכיות שלו לטווח ארוך נותרות לא עקביות לאחר השחרור מבית החולים3. פער זה ביישום מגביל את המעבר מטיפול כירורגי אקוטי לניהול מתמשך של מניעת שברים.
היעילות של טיפול אנטי-אוסטאופורוסיס תלויה בשמירה על חשיפה מספקת לתרופה לאורך זמן. שיפור בצפיפות המינרלים בעצם (BMD) והפחתה בסיכון לשברים דורשים בדרך כלל הישמrutness והתמדה בטיפול, ולא רק את תחילת הטיפול לבדה4. היענות נמוכה היא שכיחה בניהול אוסטאופורוזיס ומקושרת ליעילות טיפולית מופחתת5. כיסוי תרופתי שמתחת לספי היענות המקובלים נקשר לסיכון מוגבר לשברים עוקבים במחקרי עולם ממשי6. כתוצאה מכך, ההיענות משמשת לא רק כמדד מרכזי של תהליך הטיפול, אלא גם כגורם קובע ביניים לתוצאות השלדיות7. שמירה על היענות לטווח ארוך מאתגרת במיוחד לאחר שבר בירך, כיוון שההחלמה מסובכת לעיתים קרובות על ידי שבריריות, ריבוי תרופות (polypharmacy), תלות במטפל, ניידות מוגבלת ומעקב מקוטע לאחר השחרור מהבית חולים8.
אי-סבילות של מערכת העיכול (GI) מהווה מחסום משמעותי לטיפול ממושך באוסטאופורוזיס. ביספוספונטים למתן דרך הפה דורשים תנאי מתן ספציפיים ועלולים להיות בעייתיים עבור מבוגרים הסובלים מתסמיני רפלקס גסטרו-אזופגיאלי, דיספגיה, הגבלות תנוחתיות, עצירות או היסטוריה של מחלה במערכת העיכול העליונה9. תסמיני GI עלולים להוביל להחמצת מנות, להפסקות טיפול ללא פיקוח או להפסקתו לצמיתות10. בעיות אלו עלולות להישאר ללא זיהוי כאשר המעקב אינו עקבי או כאשר המידע על חידוש המרשמים מפוזר בין מערכות בתי חולים ובתי מרקחת בקהילה. מסלול טיפול מובנה, המזהה סיכון ל-GI לפני השחרור ומקשר בין סימני אי-סבילות להערכה מחודשת ותזמון נכון של הטיפול, עשוי לסייע בצמצום הפסקות טיפול שניתן למנוע.
שירותי קישור לשברים בהובלת אחיות ומודלים של טיפול לאחר שברים הוכחו כמשפרים את הערכת האוסטאופורוזיס, את חינוך המטופלים, את תחילת הטיפול ואת תיאום הטיפול בעקבות שברי פריכות11. אחיות נמצאות בעמדה טובה לספק הדרכה מובנית, לנטר תסמינים, לתקשר עם מטפלים, לעקוב אחר חידושי מרשמים ולתאם הערכות חוזרות של רופאים או רוקחים כאשר עולים חסמים הקשורים לטיפול12. עם זאת, למרות שדגמים רבים של טיפול לאחר שברים שמים דגש על אבחון ותחילת טיפול, מעטים יחסית משלבים את הסבילות של מערכת העיכול (GI) כמרכיב מובנה בבחירת משטר הטיפול ובמעקב ארוך טווח13. שילוב של סיווג סיכונים למערכת העיכול עם ניטור שוטף של ההיענות לטיפול עשוי להיות בעל ערך מיוחד עבור מבוגרים המהלימים משברים בירך, אשר זקוקים לטיפול ממושך באוסטאופורוזיס אך עלולים להתקשות בסבילות למשטרי טיפול פומיים מורכבים.
בהתאם לכך, מחקר זה העריך מסלול טיפול למניעת אוסטאופורוזיס בקרב מבוגרים לאחר טיפול כירורגי בשבר בירך, בניהול של אחות ובהתאמה לסבילות של מערכת העיכול (GI). המסלול שילב הערכת סיכון של מערכת העיכול בעת השחרור, אימות בטיחות, בחירת טיפול מותאמת לסבילות, הדרכה סטנדרטית למטופל, מעקב אורך structured ומסוים, וקריטריונים מוגדרים מראש לאופטימיזציה של הטיפול. המחקר העריך את נאמנות היישום (implementation fidelity), היענות והתמדה בנטילת התרופות, שינויים בצפיפות המינרלים בעצם, תופעות לוואי במערכת העיכול, והתרחשותו של שבר פריגות (fragility fracture) ראשון עוקב לאורך 24 חודשים. מכיוון שהקצאת הטיפול התבססה על יישום מסלול הטיפול ולא על רנדומיזציה, ניתוחי תוצאות השברים העוקבים נחשבו כחקרים ראשוניים ומייצרי היפותזות ולא כמאששים.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול
המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים המרכזי זיאנג (Ziyang Central Hospital), סניף זיאנג של בית החולים ווסט צ'יינה (West China Hospital), אוניברסיטת סיצ'ואן (מספר אישור: 2026(115)). הסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל המשתתפים או מנציגיהם המורשים על פי חוק לפני הגיוס. כל ההליכים בוצעו בהתאם להצהרת הלסינקי ולהנחיות המוסדיות למחקר קליני הכולל משתתפים אנושיים.
מערך המחקר והגדרות
מחקר יישום זה, שהיה חד-מרכזי, לא אקראי, ובקרה של קבוצות מקבילות, העריך נתיב טיפול אנטי-אוסטאופורוזיס למבוגרים לאחר טיפול כירורגי בשבר בירך, המובל על ידי אחיות ומותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית (GI). המחקר נערך בבית החולים המרכזי של Ziyang, סניף Ziyang של בית החולים West China, אוניברסיטת סיצ'ואן, בין ינואר 2021 לדצמבר 2024. המשתתפים היו במעקב במשך 24 חודשים לאחר השחרור מבית החולים. המחקר דווח בהתאם להנחיות ה-Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)14. סינון המשתתפים, הקצאה לקבוצות, לוח הזמנים של המעקב ובניית סט הניתוח מסוכמים ב-איור 1. הגדרות התוצאים שנקבעו מראש ולוח הזמנים להערכה ב-24 חודשים מסוכמים ב-טבלה נלווית 1.
המשתתפים הוקצו על בסיס יישום המסלול בהובלת אחיות ולא באמצעות רנדומיזציה. מטופלים שאושפזו לפני יישום המסלול (ינואר 2021–דצמבר 2022) קיבלו טיפול רגיל, בעוד שthose שאושפזו לאחר היישום (ינואר 2023–דצמבר 2024) טופלו באמצעות המסלול בהובלת אחיות. כדי למזער הטיות זמניות, הוחלו על שתי הקבוצות קריטריונים זהים לסף כניסה, לוחות זמנים למעקב, הגדרות של תוצאות, חלונות זמן להערכת DXA, חישובי היענות ונהלי שיפוט של שברים חוזרים. תקופת הלוח נכללה בניתוחים המותאמים ובניתוחי הרגישות.
משתתפים
נבצעו בדיקות התאמה למטופלים רצופים המאושפזים בבית החולים, בני ≥65 שנים, שהתקבלו עם שבר בצוואר הפמור או שבר בין-טרוכנטרי בירך כתוצאה מטראומה באנרגיה נמוכה. שברים באנרגיה נמוכה הוגדרו כשברים שנגרמו מנפילה מגובה העמידה או פחות מכך.
משתתפים נחשבו כשמיים אם היו בני ≥65 שנים, עברו טיפול כירורגי עבור שבר בצוואר הפמור או שבר בין-טרוכנטרי בעוצמה נמוכה, שרדו עד לשחרור מבית החולים, נחשבו כמתאימים לטיפול אנטי-אוסטאופורוזי לאחר הערכת תפקוד הכליות, רמות סידן מתוקן ומצב ויטמין D, היו בעלי נתונים קליניים ונתוני תרופות מלאים בקו הבסיס, היו מסוגלים להשתתף במעקב באופן ישיר או באמצעות מטפל, וסיפקו הסכמה מדעת בכתב.
משתתפים הוחרגו מהמחקר אם סבלו מטראומה בעלת אנרגיה גבוהה, סבלו משברים פתולוגיים עקב ממאירות או מחלה מטבולית של העצם מלבד אוסטאופורוזיס, סיכויי ההישרדות הצפויים שלהם היו <6 חודשים, סבלו מפגיעה כלייתית חמורה (קצב סינון גלומרולרי מוערך <30 mL/min/1.73 m2), היפוקלצמיה לא מתוקנת, דימום פעיל במערכת העיכול העליונה, היצרות חמורה של הוושנית, מחלה גסטרו-אינטסטינלית לא יציבה הדורשת טיפול דחוף, קיבלו טיפול קודם נגד אוסטאופורוזיס למשך >3 חודשים במהלך השנה שקדמה למחקר, לא היה להם מעקב מהימן או תמיכת מטפל, או שסירבו להשתתף.
הערכת בסיס
הערכות בסיס בוצעו במהלך האשפוז הראשוני, רצוי בתוך 48 h לפני השחרור. משתנים דמוגרפיים וקליניים כללו גיל, מין, מדד מסת הגוף, סוג השבר, ההליך הניתוחי, הזמן מהקבלה ועד לניתוח, משך השהות בבית החולים, מצב עישון, צריכת אלכוהול, שבר פריגיליות קודם, מחלות רקע, היסטוריה תרופתית, זמינות מטפל וגורמי סיכון בסיסיים ל-GI. נטל מחלות הרקע הוערך באמצעות מדד Charlson Comorbidity Index, והשבריריות הוערכה באמצעות Clinical Frailty Scale.
בדיקות מעבדה בסיסיות כללו סידן בנסיוב, אלבומין, סידן מתוקן, פוספט, קראטינין, קצב סינון גלומרולרי מוערך, פוספטאזה אלקלית, 25-hydroxyvitamin D והורמון פרתוריד, במידה והיו זמינים. סקירת התרופות התמקדה בתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות, תרופות נוגדות טסיות, נוגדי קרישה, מעכבי פומפת פרוטונים, גלוקוקורטיקואידים, חומרי הרגעה ותרופות קודמות לטיפול באוסטאופורוזיס.
צפיפות המינרלים בעצם (BMD) הוערכה באמצעות סריקת DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) לפני השחרור במידת האפשר. במקרים שבהם לא ניתן היה לבצע סריקת DXA לפני השחרור, הסריקה הושלמה בתוך 4–6 שבועות לאחר השחרור ונחשבה להערכת הבסיס. המדידות בוצעו בעמוד השדרה המותני, בצוואר הפמור ובכלל הירך, כאשר למדידות הירך נבחרה עדיפותית הירך הנגדית שאינה שבורה.
טיפול סטנדרטי
משתתפים שהוקצו לקבוצת הטיפול הרגיל קיבלו ניהול פרי-אופרטיבי שגרתי, ייעוץ שחרור סטנדרטי, טיפול אנטי-אוסטאופורוסי תחת הנחיית רופא ומעקב שגרתי במרפאה בהתאם לנהלי המוסד. סיווג סיכונים מובנה למערכת העיכול (GI), בחירת טיפול בהובלת אחות, ניטור פרואקטיבי של חידוש מרשמים ואלגוריתמים מוגדרים מראש לשינוי הטיפול לא נכללו במסגרת הטיפול הרגיל.
מסלול מותאם לסבילות למערכת העיכול בהובלת אחות
המסלול בהובלת האחות הוחל לפני השחרור ונמשך לאורך תקופת המעקב של 24 חודשים. אחות מומחית לאוסטאופורוזיס תיאמה את הטיפול בין מנתחים אורתופדים, גריאטרים או אנדוקרינולוגים, רוקחים, צוות שיקום, שירותי DXA ומעבדה, וספקי שירותי בריאות בקהילה. זרימת העבודה להערכת סיכון ל-GI, בחירת טיפול, מעקב ושינוי במשטר הטיפולי מומחשת ב-איור 2.
לפני השחרור, סבילות מערכת העיכול סווגה כסיכון נמוך, בינוני או גבוה בהתאם לקריטריונים קליניים שהוגדרו מראש (טבלה נלווית 2סיווג הסיכונים שילב היסטוריה של מערכת העיכול, יכולת בליעה, יכולת להישאר במצב זקוף לאחר מתן התרופה, תרופות נלוות ותסמיני מערכת העיכול נוכחיים.
בחירת הטיפול הותאמה אישית בהתאם לסיכון למחלות במערכת העיכול (GI), לתפקוד הכליות, לריכוז הסידן המתוקן, למצב 25-hydroxyvitamin D, לסיכון לשברים, להעדפת המטופל ולצפי להישמעות להמשך המעקב. למטופלים עם סיכון נמוך למחלות במערכת העיכול נרשמו בעדיפות ביספוספונטים דרך הפה עם הנחיות מתן סטנדרטיות. מטופלים בסיכון בינוני קיבלו טיפול דרך הפה רק כאשר דרישות המתן יכלו להתבצע באופן מהימן; אחרת, הומלץ על טיפול אנטי-רסורפטיבי שאינו ניתן דרך הפה. מטופלים שסווגו כבעלי סיכון גבוה למחלות במערכת העיכול קיבלו בעדיפות zoledronic acid תוך-ורידי או denosumab תת-עורי, לאחר אישור בטיחות הטיפול ואישור הרופא. תוספי סידן וויטמין D הומלצו אלא אם כן הייתה התוויית נגד.
לפני השחרור, האחות המומחית השלימה רשימת תיוג חינוכית סטנדרטית שכיסתה מתן תרופות, לוח זמנים למינונים, תוספי סידן וויטמין D, זיהוי תסמיני אזהרה, נהלי חידוש מרשמים, תוריי מעקב ופרטי התקשרות. מטופלים שקיבלו ביספוספונטים דרך הפה קיבלו הדרכה נוספת על מתן התרופה בצום עם מים, שמירה על תנוחה זקופה למשך 30 min לפחות לאחר המינון, הפרדה ממאכלים ומתוספי סידן, ודיווח מיידי על תסמיני GI.
אופטימיזציה של משטר טיפולי מבוססת טריגר
אופטימיזציה של הטיפול בוצעה בהתאם לאלגוריתם ההחלטה המוצג ב-איור 2. טריגרים גסטרו-אינטסטינליים כללו רפלוקס חדש או מחמיר, בחילה, הקאה, כאב אפיגסטרי, כאב בטן, דיספאגיה, עצירות, חשד לדימום גסטרו-אינטסטינלי, או כל סימפטום גסטרו-אינטסטינלי המפריע להיצמדות לטיפול התרופתי. טריגרים להיצמדות לטיפול כללו אי-חידוש מרשמים; הפסקות בטיפול הפה העולות על 30 ימים; עיכוב בהזרקות או בעירויים העולה על 30 ימים; PDC מוקדם <0.80; הפסקת טיפול בדיווח המטופל; או קשיי טיפול בדיווח המטפל.
תסמינים קלים הובילו לחיזוק טכניקות מתן התרופות, סקירה של התרופות הנלוות על ידי רוקח, ניהול תזונתי וטיפול בעצירות, והערכה חוזרת בתוך 7–14 ימים. תסמינים מתמשכים או אי-היצמדות חוזרת לטיפול הובילו להערכה רב-תחומית שכללה את הרופא המטפל, הרוקח ואחות מומחית. הניהול כלל הפסקה זמנית של הטיפול, טיפול גסטרו-פרוטקטיבי במידת הצורך, מעבר מטיפול פומי לטיפול הניתן בהזרקה, פישוט של משטר הטיפול, או הפניה לתמיכת סיעוד בקהילה. תסמינים חמורים, חשד לדימום בדרכי העיכול, דיספגיה פרוגרסיבית, התייבשות או אשפוז דרשו הערכה דחופה של רופא והפסקה או שינוי של הטיפול.
תוצאות ומעקב
התוצאה הראשונית הייתה המשכיות הטיפול התרופתי, שנבחנה באמצעות שיעור הימים המכוסים (PDC), השגת יעד ההיצמדות לטיפול והתמדה בטיפול. תוצאות משניות כללו שינויים בצפיפות המינרלית של העצם (BMD) באתרים שלדיים שהוגדרו מראש, והזמן עד לשבר פריכות מאושר ראשון. תוצאות בטיחות כללו אירועים חריגים במערכת העיכול (GI), אירועים חריגים אחרים הקשורים לטיפול, החלפת משטר טיפולי, הפסקה זמנית של הטיפול, הפסקה קבועה של הטיפול, אשפוז בשל אירוע חריג ומוות. הגדרות התוצאות ולוח הזמנים להערכה למשך 24 חודשים מופיעים ב-Supplementary Table 1.
הערכות מעקב בוצעו לאחר שבוע אחד ולאחר 1, 3, 6, 12, 18 ו-24 חודשים מהשחרור בשתי קבוצות המחקר. בכל ביקור מעקב, נרשמו חשיפה לתרופות, סטטוס חידוש מרשמים, חסמי היענות, תסמינים במערכת העיכול (GI), אירועים חריגים אחרים, נפילות, חשד לשברים חוזרים, אשפוזים, מקרי מוות ושינויים בטיפול. בדיקות DXA חזרו על עצמן בחודשים 12 ו-24 במידת האפשר.
היענות לטיפול תרופתי והתמדה בטיפול
ההיענות לטיפול התרופתי הוערכה באמצעות שיעור ימי הכיסוי (PDC), המעריך את זמינות התרופות לאורך תקופת תצפית מוגדרת15. תקופת התצפית החלה בתאריך השחרור לאחר האשפוז הראשוני עקב שבר בירך והסתיימה לאחר 24 חודשים, במקרה של מוות, נסיגה מהמחקר או במעקב האחרון המאומת, המוקדם מביניהם. ערכי PDC ספציפיים לזמן חושבו בנקודות זמן של 1, 3, 6, 12, 18 ו-24 חודשים. ה-PDC חושב כמספר ימי הכיסוי של התרופות חלקי סך ימי המעקב הזכאים, עם תקרה של 1.00. PDC ≥0.80 נחשב כמעיד על היענות נאותה, בהתאם לספים המקובלים במחקרים על אוסטאופורוזיס16. ה-PDC פורש כמדד לזמינות התרופות ולא כאישור לבליעת התרופות בפועל.
נתוני מסירת תרופות ומילוי מרשמים הופקו מרשומות של בית מרחPharmacy של מרפאות חוץ בבית החולים, מרשמי שחרור, רשומות רפואיות אלקטרוניות, תיעוד מרשמים חיצוניים, קבלות מבתי מרחPharmacy בקהילה, מארזי תרופות שהוצגו או צולמו במהלך המעקב, ורשומות סיעודיות מובנות. שימוש בבית מרחPharmacy חיצוני ללא אימות תיעודי תועד אך הוצא מניתוח ה-PDC הראשוני ונכלל רק בניתוח הרגישות של המקורות המורחבים. עבור טיפולים דרך הפה, ימי הכיסוי חושבו על בסיס הכמות שנמסרה ומרווחי המינון שנרשמו. כל הזרקת denosumab מאושרת תרמה 180 ימי כיסוי, בעוד שכל עירוי zoledronic acid מאושר תרם 365 ימי כיסוי. אספקות תרופות חופפות הועברו הלאה ללא ספירה כפולה.
התמדה בטיפול הוגדרה כטיפול רציף נגד אוסטאופורוזיס ללא פער טיפולי בעל משמעות קלינית. חוסר התמדה הוגדרו כהפסקה העולה על 60 ימים בטיפול פומי, או יותר מ-90 ימים מעבר לתאריך המתן למתן טיפול הניתן בהזרקה או בעירוי. התאריך, משך הזמן, הסיבה והפעולה המתקנת הקשורות לכל הפסקה תועדו. הפסקה קבועה הוגדרה כהעדר כיסוי של תרופות נגד אוסטאופורוזיס למשך שאר תקופת המעקב לאחר הפסקת הטיפול.
הערכת BMD
צפיפות המינרלים בעצם נמדדה בעמוד השדרה המותני, בצוואר הפמור וב gesamte ירך באמצעות ספירומטריה של קרני X דו-אנרגטית (DXA). השינוי המוחלט ב-BMD בוטה ב-g/cm2, והשינוי היחסי ב-BMD חושב באופן הבא:
שינויים ב-BMD באתרים ספציפיים סווגו באמצעות גישת השינוי המינימלי המשמעותי עבור פרשנות של DXA רציפה17. עלייה ב-BMD הוגדרה כרווח יחסי >3.0% מקו הבסיס, בעוד שירידה הוגדרה כאובדן יחסי >3.0%. שינויים שבין −3.0% ל-+3.0% סווגו כ-BMD יציב. משתתפים ללא מדידות DXA תקפות של קו הבסיס והמעקב באותו אתר אנטומי הוצאו מניתוחי ה-BMD באתרים ספציפיים, אך נותרו זכאים לניתוחי היענות ושברים חוזרים.
קביעת שבר חוזר
שבר פריגיליות מאוחר יותר הוגדר כשבר חדש בעוצמה נמוכה שהתרחש לאחר השחרור מאשפוז האינדקס בגין שבר בירך. בכל ביקור מעקב, המשתתפים נסרקו לאיתור חשד לשברים חוזרים באמצעות תיעוד של נפילות חדשות, כאב מוקדי, ביקורים במחלקה לרפואה דחופה, אשפוזים, בדיקות דימות או אבחנות לשברים שבוצעו במוסדות אחרים. שברים חוזרים אושרו באמצעות דוחות דימות, רשומות בית חולים, סיכומי שחרור או תיעוד רפואי חיצוני. אירועים שדווחו רק במהלך ראיונות, ללא אישור רדיוגרפי או אישור מרשומות רפואיות, סווגו כחשד לשברים חוזרים והוצאו מהניתוח הראשוני.
תאריך האירוע הוגדר כתאריך הפציעה כאשר זה היה זמין, או, במקרים שבהם לא היה זמין, כתאריך המפגש הרפואי הראשון. רק השבר החוזר הראשון המאומת נכלל בניתוח הראשוני של הזמן עד להתרחשות האירוע. מיקום השבר, מקור האישור והמרווח בין הופעת התסמינים לאישור תועדו. כל אירועי השברים החוזרים נסקרו באופן בלתי תלוי על ידי שני קליניקאים, ומחלוקות נפתרו על ידי מומחה אורתופדיה בכיר.
דירוג אירועים חריגים במערכת העיכול
אירועים חריגים במערכת העיכול דורגו באמצעות סולם חומרה קליני מוגדר מראש בן ארבע רמות. אירועים בדרגה 1 כללו תסמינים קלים שלא דורשו הפסקת טיפול או תרופות נוספות. אירועים בדרגה 2 כללו תסמינים בינוניים שדרשו ניהול רפואי נוסף, בדיקה של רוקח או רופא, מעקב אינטנסיבי יותר, או הפסקת טיפול של ≤14 ימים. אירועים בדרגה 3 כללו תסמינים שהובילו להפסקת המשטר הטיפולי הנוכחי, הפסקת טיפול מעל 14 ימים, הערכה במרפאה חיצונית או במיון, או שינוי בדרך המתן. אירועים בדרגה 4 ייצגו סיבוכים חמורים במערכת העיכול, כולל חשד או אישור לדימום במערכת העיכול, פרפורציה של מערכת העיכול, התייבשות חמורה או אשפוז. הקשר בין כל אירוע לטיפול באוסטאופורוזיס סווג על ידי הרופא המטפל כלא קשור, כנראה קשור, סביר שקשור, או קשור בוודאות.
נאמנות היישום וספי סף של KPI
נאמנות היישום הוערכה באמצעות אינדיקטורים שהוגדרו מראש, הכוללים השלמה של סיווג סיכוני GI, השלמה של רשימת תיוג להדרכה בעת השחרור, סקירת בדיקות מעבדה לבטיחות בקו הבסיס, תחילת טיפול בתוך חודש אחד ובתוך 90 יום, תוספי סידן וויטמין D כאשר הדבר התחייב, השלמה של מעקבים מתוכננים, השלמת בדיקת DXA, תיעוד של הערכות אירועים חריגים של GI, השלמה של התערבויות מבוססות טריגר, ושלמות של בירור שברים חוזרים. ספי סימני ביצוע מרכזיים (KPI) שהוגדרו מראש וקריטריונים לפעולות מתקנות מסוכמים ב-איור 3 וב-טבלה משלימה 3.
יעדי ה-KPI שהוגדרו מראש היו כדלקמן: השלמת סיווג סיכונים ל-GI בשיעור של ≥90% עד לשחרור או בתוך שבוע אחד; השלמת צ'ק-ליסט להדרכת שחרור בשיעור של ≥85%; סקירת בדיקות מעבדה לבטיחות בקו הבסיס בשיעור של ≥85% לפני בחירת הטיפול; תחילת טיפול בשיעור של ≥70% בתוך חודש אחד ו-≥85% בתוך 90 ימים; השלמת מעקב בשיעור של ≥80% לאורך 6 חודשים ו-≥75% ב-24 חודשים; ביצוע בדיקת DXA בשיעור של ≥70% ב-24 חודשים; הערכה מתועדת של תופעות לוואי ב-GI בשיעור של ≥85%; ופסקי דין מאושרים לגבי שברים חוזרים בשיעור של ≥95%. אי-עמידה ביעדי ה-KPI שהוגדרו מראש הובילה ליצירת קשר נוסף עם המטופל, מעורבות של מטפל, הכשרה מחדש של הצוות, שיתוף פעולה עם רוקח, תמיכה של סיעוד קהילתי או הערכה מחדש של משטר הטיפול.
גודל מדגם
חישוב גודל המדגם התבסס על תוצאת ההיענות הראשונית. נתוני פיילוט ממרכז המחקר וממחקרים שפורסמו על היענות לטיפול באוסטאופורוזיס הצביעו על PDC ממוצע למשך 24 חודשים של 0.55 בקבוצת הטיפול הרגיל ו-0.68 בקבוצת המסלול, מה שמתאים להפרש צפוי בין הקבוצות של 0.13. בהנחה של סטיית תקן מאוחדת של 0.25, ערך α דו-צדדי של 0.05 ועוצמה סטטיסטית של 80%, נדרשו לפחות 59 משתתפים לכל קבוצה. בהתחשב בשיעור נשירה של 20% במהלך תקופת המעקב של 24 חודשים, יעד הגיוס היה כ-74 משתתפים לכל קבוצה. קוהורט המחקר הסופי כלל 147 משתתפים, מתוכם 73 בקבוצת המסלול ו-74 בקבוצת הטיפול הרגיל. למחקר לא הייתה עוצמה סטטיסטית לגילוי הבדלים בתוצאות של שברים חוזרים; לכן, ניתוחי השברים החוזרים נחשבו למשניים וסיוריים.
ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות R גרסה 4.3.2 ו-SPSS גרסה 27.0. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-זנביים, וערך P < 0.05 נחשב למשמעותי מבחינה סטטיסטית. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או כחציון (טווח בין-רבעוני), לפי העניין, בעוד שמשתנים קטגוריאליים מוצגים כשכיחויות ואחוזים. השוואות בין-קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחן t של Student או מבחן Mann–Whitney U עבור משתנים רציפים, ומבחן חי-ריבוע או מבחן מדויק של Fisher עבור משתנים קטגוריאליים. השוואתיות בקו הבסיס הוערכה באמצעות ערכי P והפרשים ממוצעים סטנדרטיים.
הניתוח הראשוני בוצע על פי עיקרון ה-intention-to-treat, כאשר כל המשתתפים נותחו בהתאם להקצאת הקבוצה המקורית שלהם. כמו כן, בוצע ניתוח per-protocol לאחר הדרת משתתפים עם חריגות משמעותיות מהפרוטוקול, ביטול הסכמה, או היעדר נתוני היצמדות (adherence) לאחר השחרור.
מדד ה-PDC נותח הן כתוצאה רציפה והן כמשתנה בינארי, תוך שימוש בסף ההיענות שהוגדר מראש של PDC ≥ 0.80. ערכי PDC רציפים הוערכו באמצעות רגרסיה ליניארית, בעוד שתוצאות היענות בינאריות נותחו באמצעות רגרסיה לוג-בינומיאלית או רגרסיית פואסון משופרת עם שגיאות תקן רובסטיות. מודלים רב-משתנים הותאמו לגיל, מין, סוג השבר, ההליך הכירורגי, מדד התחלואה של צ'ארלסון (Charlson Comorbidity Index), שבר פריגליות קודם, קטגוריית סיכון למערכת העיכול בבסיס, קצב סינון גלומרולרי מוערך, ריכוז 25-הידרוקסי ויטמין D בבסיס, צפיפות עצם (BMD) בבסיס ותקופה קלנדרית.
שינויים אורכיים ב-BMD נותחו באמצעות מודלים ליניאריים של אפקטים מעורבים (linear mixed-effects models) עם אפקטים קבועים עבור קבוצת הטיפול, הזמן והאינטראקציה בין הקבוצה לזמן, יחד עם חיתוכים אקראיים (random intercepts) ספציפיים למשתתף. ניתוחים נפרדים בוצעו עבור עמוד השדרה המותני, הירך הכוללת וצוואר הפמור. הזמן עד לשבר חוזר ראשון מאושר הוערך באמצעות עקומות הישרדות של Kaplan–Meier, מבחן log-rank ורגרסיית סיכונים פרופורציונלית של Cox. הנחת הסיכונים הפרופורציונלית נבחנה באמצעות שאריות Schoenfeld. מכיוון שמספר אירועי השברים החוזרים היה מוגבל, הערכות יחס הסיכון (hazard ratio) פורשו כגששיות (exploratory). מקרי מוות לפני שבר חוזר הוערכו באמצעות רגרסיית סיכונים מתחרים של Fine–Gray18.
נתונים חסרים סוכמו לפי קבוצת מחקר, משתנה, נקודת זמן של מעקב וסיבת החסר. השלמה מרובה באמצעות משוואות משורשרות (Multiple imputation by chained equations) שימשה עבור משתנים משתפים חסרים ותוצאות חוזרות ללא אירוע כאשר הנחת החסר-באופן-אקראי (missing-at-random) נחשבה לסבירה19. מכיוון ששיעורי השלמת המעקב השתנו בין קבוצות המחקר, בוצעו ניתוחי רגישות שנקבעו מראש עבור חסר-שאינו-אקראי (missing-not-at-random). עבור ניתוחי היענות, תרחיש שמרני של המקרה הגרוע ביותר סיווג משתתפים שאיבדו מעקב בקבוצת המסלול (pathway group) כמי שלא הישמעו, ואותם שאיבדו מעקב בקבוצת הטיפול הרגיל (usual-care group) כמי שהישמעו לאחר 24 חודשים. עבור ניתוחי BMD, ערכי DXA חסרים בקבוצת המסלול הושלמו לאחוזון ה-10 של השינויים שנצפו, בעוד שערכים חסרים בטיפול הרגיל הושלמו לאחוזון ה-90. עבור ניתוחי שברים חוזרים, תרחיש שמרני של הקצאת אירועים הניח שמשתתפים שאיבדו מעקב בקבוצת המסלול חוו שבר חוזר בנקודת האמצע שבין הקשר האחרון שלהם לבין 24 חודשים, בעוד שמשתתפים שאיבדו מעקב בקבוצת הטיפול הרגיל נחשבו כנצנרים (censored) בנקודת המעקב המאושרת האחרונה שלהם. ניתוח נקודת תפנית (tipping-point analysis) בוצע על ידי שינוי התוצאות המשוערות בקרב משתתפים שאיבדו מעקב, עד שהמסקנות העיקריות בין הקבוצות כבר לא היו בעלות משמעות סטטיסטית או קלינית.
ניתוחי תת-קבוצות שהוגדרו מראש העריכו את ההשפעות של גיל, מין, קטגוריית סיכון למחלות גסטרו-אינטסטינליות (GI), תפקוד כלייתי, קטגוריית צפיפות עצם (BMD) בנקודת ההתחלה ושברים קודמים עקב שבירות. מונחי אינטראקציה נבחנו בתוך מודלי הרגרסיה, וכל ניתוחי תת-הקבוצות נחשבו כניתוחים גששיים.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות
גיוס קוהורט, הקצאה ומעקב
סך הכל 198 מבוגרים שעברו טיפול כירורגי בשברים בירך נבדקו לצורך קביעת התאמתם למחקר. חמישים ואחד מהמשתתפים הוחרגו כיוון שלא עמדו בקריטריונים להכללה (n = 29), סירבו להשתתף או לא סיפקו הסכמה מדעת (n = 12), סבלו ממחלות נלוות קשות או שהישרדותם הצפויה הייתה פחות מ-6 חודשים (n = 6), או שלא יכלו להשלים את המעקב כיוון שלא היה מטפל או פרטי התקשרות תקפים (n = 4). קבוצת המחקר הסופית כללה 147 משתתפים, מתוכם 73 בקבוצת המסלול המותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית (GI) בהוב...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
דיון
מחקר יישום זה, שהתבצע במרכז יחיד ולא היה אקראי, העריך נתיב טיפול אנטי-אוסטאופורוטי המותאם לסבילות גסטרו-אינטסטינלית (GI) בהובלת אחיות עבור מבוגרים לאחר טיפול כירורגי בשבר בירך. הממצאים העקביים ביותר נצפו בביצוע תהליכי הטיפול ובדבקות בטיפול על בסיס מסירת תרופות. בהשוואה לטיפול רגיל, קבוצת נתיב הטיפול הראתה סיווג סיכוני GI מלא יותר, הדרכה בעת השחרור, סקירת בדיקות מעבדה לבטיחות, התחלת טיפול, מעקב מקיף יותר ודבקות בטיפול על בסיס שיעור ימי הכיסוי (PDC) לאורך 24 חודשים. תוצאות אלה עולות בקנה אחד עם תפקידם של מודלים מובנים לטיפ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים ואין ניגודי עניינים הקשורים לעבודה זו.
תודות
המחברים מודים לצוות הסיעוד, לצוות האורתופדי ולצוות המעקב במרכז המחקר על תמיכתם בסינון המטופלים, ביישום נתיב הטיפול ובמעקב הארוך. המחברים מודים גם לכל המטופלים ובני משפחותיהם על השתתפותם במחקר זה. עבודה זו נתמכה על ידי לשכת הבריאות והרווחה של Longquanyi District, Chengdu (מענק מס' WJKY2025020).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| בדיקת 25-hydroxyvitamin D | Beckman Coulter | Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838 | הערכת ויטמין D בבסיס ובדיקת בטיחות לפני טיפול אנטי-רסורפטיבי. |
| טפסי דיווח של מקרי בוחן | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | איסוף סטנדרטי של נתוני זכאות, מאפייני בסיס, פרטי שברים, היסטוריית תרופות, סטטוס מעקב, אירועים חריגים ותוצאים. |
| מנתח כימי | Roche Diagnostics | cobas 8000 modular analyzer series, cobas c 702 module | מדידה של סידן בנסיוב, אלבומין, פוספט, קראטינין, פוספטאזה אלקלית ומדדי כימיה שגרתיים אחרים. |
| צ'קליסט הדרכה לשחרור | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | תיעוד סטנדרטי של הדרכה תרופתית, הוראות מתן, תסמיני אזהרה, תוכנית למילוי מרשמים ולוח זמנים למעקב. |
| תוכנה לניתוח DXA | GE HealthCare | enCORE software platform | הגדרת אזור עניין (ROI), חישוב BMD והשוואת DXA סדרתית. |
| מד צפיפות עצם DXA | GE HealthCare | Lunar iDXA | מדידת צפיפות מינרלים בעצם בעמוד השדרה המותני, בצוואר הפמור ובירך כולה בנקודת הבסיס, לאחר 12 חודשים ולאחר 24 חודשים. |
| תיעוד מילוי מרשמים חיצוני | בתי חולים חיצוניים / בתי מרקחת קהילתיים | לא רלוונטי | אימות מרשמים חיצוניים, קבלות מבתי מרקחת קהילתיים, אריזות תרופות או רשומות מילוי מרשמים שסופקו על ידי מטפל. |
| צ'קליסט סיכון לסבילות במערכת העיכול (GI) | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | תיעוד של תסמיני GI, היסטוריה של מחלות GI, יכולת בליעה, היתכנות של תנוחה זקופה, תרופות עם סיכון ל-GI, עצירות וריבוי תרופות (polypharmacy). |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות של בית החולים | בית החולים של המחקר | Local institutional EMR/HIS | הפקה של נתוני אשפוז, נתוני ניתוח, תוצאות מעבדה, מרשמי שחרור, רשומות מרפאת חוץ ואירועי אשפוז. |
| מערכת חלוקת תרופות של בית המרקחת בבית החולים | בית החולים של המחקר | Local institutional pharmacy information system | הפקה של מרשמי שחרור, תאריכי מילוי מרשמים במרפאות חוץ, כמות שחולקה ומידע על אספקת תרופות לצורך חישוב PDC. |
| מנתח עימוניות (Immunoassay analyzer) | Beckman Coulter | Access 2 Immunoassay System | פלטפורמת מדידה ל-25-hydroxyvitamin D בנסיוב. |
| גיליון מעקב היענות תרופתית | אתר המחקר | תבנית גיליון אלקטרוני מקומית | חישוב PDC, פערי מילוי מרשמים, משך ההפסקה, סטטוס התמדה וניתוח רגישות של מקורות מורחב. |
| פלטפורמה מאובטחת לאיסוף נתונים | REDCap Consortium / בית החולים של המחקר | REDCap or local institutional EDC | הזנת נתונים, נתיב ביקורת (audit trail), גישה מבוססת תפקידים, פתרון שאילתות וייצוא סט נתונים לניתוח. |
| תוכנה סטטיסטית | IBM | IBM SPSS Statistics 27.0 | סטטיסטיקה תיאורית, השוואות בסיס וניתוחי בקרת איכות במקומות בהם נעשה בהם שימוש. |
| תוכנה סטטיסטית | R Foundation for Statistical Computing | R, version recorded in analysis log | ניתוח רגרסיה, מודלים של השפעות מעורבות, עקומות Kaplan–Meier, מודלי Cox, מודלים של סיכונים מתחרים, השלמה מרובה (multiple imputation) וניתוחי רגישות. |
| תסריט מעקב מובנה | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | מעקב טלפוני או במרפאה לאחר שבוע, חודש, 3 חודשים, 6 חודשים, 12 חודשים, 18 חודשים ו-24 חודשים. |
| יומן תגובה לטריגר | אתר המחקר | סט מסמכים מקומי | תיעוד של אי-סבילות במערכת העיכול (GI), מילוי מרשם שהוחמץ, פער בטיפול, הערכה מחדש של המשטר התרופתי, החלטה על החלפה ופעולה מתקנת. |
מקורות
- Haentjens P, et al. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and men. Ann Intern Med. 2010;152:380-390.
- Banefelt J, et al. Risk of imminent fracture following a previous fracture in a Swedish database study. Osteoporos Int. 2019;30:601-609.
- Conley RB, et al. Secondary fracture prevention: consensus clinical recommendations from a multistakeholder coalition. J Bone Miner Res. 2020;35:36-52.
- Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, Raggio G, Naujoks C. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int. 2004;15:1003-1008.
- Siris ES, et al. Impact of osteoporosis treatment adherence on fracture rates in North America and Europe. Am J Med. 2009;122:S3-S13.
- Siris ES, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc. 2006;81:1013-1022.
- Keshishian A, et al. Examining the effect of medication adherence on risk of subsequent fracture among women with a fragility fracture in the U.S. Medicare population. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23:1178-1190.
- Reyes BJ, et al. Postacute management of older adults suffering an osteoporotic hip fracture: a consensus statement from the International Geriatric Fracture Society. Geriatr Orthop Surg Rehabil. 2020;11:2151459320935100.
- Siris ES, et al. Association between gastrointestinal events and compliance with osteoporosis therapy. Bone Rep. 2015;4:5-10.
- Kennel KA, Drake MT. Adverse effects of bisphosphonates: implications for osteoporosis management. Mayo Clin Proc. 2009;84:632-638.
- Marsh D, et al. Coordinator-based systems for secondary prevention in fragility fracture patients. Osteoporos Int. 2011;22:2051-2065.
- Le HV, et al. Fracture liaison service: a multidisciplinary approach to osteoporosis management. Osteoporos Int. 2024;35:1719-1727.
- Hiligsmann M, et al. Determinants, consequences and potential solutions to poor adherence to anti-osteoporosis treatment: results of an expert group meeting organized by the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases and the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int. 2019;30:2155-2165.
- von Elm E, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370:1453-1457.
- Prieto-Merino D, et al. Estimating proportion of days covered using real-world online medicine suppliers' datasets. J Pharm Policy Pract. 2021;14:113.
- Cadarette SM, Burden AM. Measuring and improving adherence to osteoporosis pharmacotherapy. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:397-403.
- Kendler DL, et al. Repeating measurement of bone mineral density when monitoring with dual-energy X-ray absorptiometry: 2019 ISCD official position. J Clin Densitom. 2019;22:489-500.
- Fine JP, Gray RJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J Am Stat Assoc. 1999;94:496-509.
- van Buuren S, Groothuis-Oudshoorn K. mice: multivariate imputation by chained equations in R. J Stat Softw. 2011;45:1-67.
- Ganda K, et al. Models of care for the secondary prevention of osteoporotic fractures: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2013;24:393-406.
- Lems WF, et al. EULAR/EFORT recommendations for management of patients older than 50 years with a fragility fracture and prevention of subsequent fractures. Ann Rheum Dis. 2017;76:802-810.
- Lam WY, Fresco P. Medication adherence measures: an overview. Biomed Res Int. 2015;2015:217047.
- Lyles KW, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357:1799-1809.
- Bliuc D, et al. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. JAMA. 2009;301:513-521.
- Hemming K, et al. The stepped wedge cluster randomised trial: rationale, design, analysis, and reporting. BMJ. 2015;350:h391.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.