כאן אנו מציגים פרוטוקול להרכבת קוהורט, הרמוניזציה מעבדתית, פיתוח מודל עם ענישה (penalized model), תיקוף ובניית מדד קליני לסינון סיכונים מוקדם של תסמונת כישלון רב-מערכתי בפנקראטיטיס חריפה.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר מחקר
כאן אנו מציגים פרוטוקול להרכבת קוהורט, הרמוניזציה מעבדתית, פיתוח מודל עם ענישה (penalized model), תיקוף ובניית מדד קליני לסינון סיכונים מוקדם של תסמונת כישלון רב-מערכתי בפנקראטיטיס חריפה.
זיהוי מוקדם של תסמונת כשל רב-איברי (multiple organ dysfunction syndrome) בפנקריאטיטיס חריפה נותר מאתגר, כיוון שהידרדרות איברים עלולה להתרחש לפני השלמת הערכות חומרה קונבנציונליות. מאמר זה מתאר פרוטוקול הניתן לשחזור לפיתוח, תיקוף ויישום של מדד משולב (composite score) ביוכימי-קרישתי בעת האשפוז, המבוסס על בדיקות מעבדה שגרתיות שבוצעו בתוך 24 h מהקבלה לבית החולים. תסמונת כשל רב-איברי נבחרה כנקודת הסיום הראשונית כיוון שהיא משקפת תפקוד לקוי בעל השלכות קליניות ביותר ממערכת איברים אחת, ומספקת מידע ישיר על עוצמת הניטור המוקדם, תכנון של הסלמה בטיפול והקצאת משאבי טיפול נמרץ. הפרוטוקול כולל הרכבת קוהורט רב-מרכזית, סינון זכאות, פסיקה לגבי נקודות סיום, הרמוניזציה של יחידות מעבדה, עיבוד נתונים חסרים, נרמול של משתנים מנבאים, פיתוח מודל רגרסיה עם עונש (penalized regression), תיקוף על קבוצת נתונים נפרדת (hold-out validation), בניית המדד, השוואה למדדי חומרה מבוססים וניתוחי רגישות. משתני מעבדה רציפים נשמרים במהלך פיתוח המודל כדי לצמצם אובדן מידע, בעוד שקטגוריות ניתנות לפירוש קליני משמשות רק בעת תרגום המודל הסופי למדד מעשי לשימוש לצד מיטת החולה. נקודות בקרה פרוצדורליות כוללות אישור של הרכבת הקוהורט, ספי רכיבים חסרים, כללי עיבוד מקדמי נעולים, פלטי בחירת מודל, פלטי תיקוף ופירוש סופי של המדד. באמצעות זרימת עבודה זו, ניתן לשלב סמנים ביוכימיים וקרישתיים הנמדדים באופן שגרתי לכלי מובנה לסיווג סיכונים בעת האשפוז עבור תסמונת כשל רב-איברי הקשורה לפנקריאטיטיס חריפה. המדד נועד לתמוך במעקב צמוד יותר, הערכה מעבדתית חוזרת והכנה למסלולי תמיכה באיברים, אך עליו להשלים ולא להחליף את השיקול הקליני או את מסגרות הערכת החומרה המבוססות.
פנקרטיטיס חריפה (Acute pancreatitis) היא מצב חירום עיכולי שכיח עם מהלך קליני הנע בין דלקת קלה המוגבלת מעצמה לבין מחלה המתקדמת במהירות ומסובכת על ידי תפקוד לקוי של איברים. הערכת החומרה הנוכחית מודרכת בדרך כלל על ידי סיווג אטלנטה המעודכן (revised Atlanta classification), המגדיר את חומרת המחלה בהתאם לסיבוכים מקומיים, סיבוכים מערכתיים, ונוכחותם ומשכם של כשלים באיברים1. מערכות ניקוד לצד המיטה משמשות גם הן במהלך האשפזים המוקדמים כדי לתמוך בהערכת סיכונים ובהחלטות על העמסת הטיפול. מדד צד המיטה לחומרה בפנקרטיטיס חריפה (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis) משתמש בחמישה משתנים הזמינים בתוך 24 השעות הראשונות, ופותח כדי להעריך את הסיכון לתמותה בבית החולים2. הנחיות קליניות עדכניות ממשיכות להדגיש זיהוי מוקדם של מחלה חמורה, הערכה חוזרת, החייאה תקיפה בנוזלים, תכנון תמיכה באיברים והסלמה בזמן של הטיפול3.
הערכת סיכון מוקדמת נותרת מאתגרת בפרקטיקה השוטפת. התגובה הדלקתית בדלקת לבלב חריפה משתנה במהירות, וכמה ממערכות הניקוד המסורתיות דורשות מדידות חוזרות, משתנים פיזיולוגיים המתפתחים לאחר האשפז, או ממצאי דימות שייתכן ולא יהיו זמינים במפגש הקליני הראשון4. כתוצאה מכך, סיווג הסיכון עשוי להשתנות בהתאם לזמן הדגימה, לזרימת העבודה המקומית ולמסלול הטיפולי. אי-ודאויות אלו עלולות להוביל לניטור אינטנסיבי או להתערבות מיותרת בחולים בסיכון נמוך, בעוד שחולים שמצבם מידרדר במהירות עלולים לחוות עיכוב בהסלמת הטיפול. סקירה עדכנית של חיזוי חומרת המחלה בדלקת לבלב חריפה ציינה כי ביצועיהם של מדדים קליניים וביומארקרים בודדים משתנים בין אוכלוסיות חולים, התפלגויות של חומרת המחלה וחלונות הערכה5.
מרבית מחקרי הניבוי האחרונים ניסו להשתמש במשתנים שנאספו בתוך 24 שעות מהקבלה לבית החולים, לרוב כאשר התוצאה המטרה היא כשל מתמשך באיברים או פנקראטיטיס חריפה קשה. גישה זו היא שימושית מבחינה קלינית, אך רבים מהמודלים שפורסמו נותרים מוגבלים בשל תכנון של מרכז בודד, תיקוף חלקי ודיווח לא מספיק על שיטות עיבוד מקדמי וטיפול בנתונים חסרים6. דיווח שקוף הוא חשוב במיוחד עבור מודלי ניבוי כיוון שקריטריוני זכאות, הגדרות של משתני ניבוי, גודל המדגם, הטיפול בנתונים חסרים, החלטות על בניית המודל ונהלי התיקוף משפיעים ישירות על השחזוריות ועל הפרשנות הקלינית7. כדי ששיטה המבוססת על נתוני קבלה תהיה שמישה בין מוסדות שונים, עליה להסתמך על בדיקות הזמינות באופן שגרתי, להגדיר נהלי המרה של יחידות, להסביר כיצד מתבצעת הרמוניזציה של ערכי מעבדה ולפרט כיצד מטופלים ערכי ניבוי חסרים לפני התאמת המודל.
הפרעות ביוכימיות ובקוואגולציה רלוונטיות שתיהן להדרדרות מוקדמת בדלקת לבלב חריפה. הפעלה דלקתית, פגיעה באנדותל, ריכוז דם גבוה (hemoconcentration), היפופרפוזיה כלייתית והפרעה במיקרוסירקולציה עשויות להתרחש בשלב מוקדם ולתרום לתפקוד לקוי של איברים. הפעלת מערכת הקוואגולציה קשורה באופן הדוק לדלקת, וקוואגולופתיה הקשורה לדלקת לבלב חריפה תוארה כחלק מההתקדמות לעבר כשל מתמשך באיברים ותוצאות שליליות8. כמו כן, D-dimer דווח כסמן בעת הקבלה למסגרת רפואית הקשור לכשל באיברים, סיבוכים מקומיים, אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ ותמותה בדלקת לבלב חריפה9. עם זאת, מדדי קוואגולציה מפורשים לעיתים קרובות בנפרד ולא בשילוב עם משתנים ביוכימיים שגרתיים במסגרת זרימת עבודה מובנית בעת הקבלה.
תסמונת של כשל רב-איברי נבחרה כנקודת הקצה הראשית בפרוטוקול זה מכיוון שהיא מייצגת ליקוי תפקודי בעל השלכות קליניות ביותר ממערכת איבר אחת. כשל איברי מתמשך נותר מרכזי בסיווג חומרת הפנקראסאיטיס החריפה, אך תסמונת של כשל רב-איברי קרובה יותר לשאלת האשפוז המעשית: האם סביר שהמטופל יזדקק להשגחה צמודה יותר, להערכה מעבדתית חוזרת, להכנה לתמיכה באיברים או למשאבי טיפול נמרץ. נקודת קצה זו מאפשרת גם להעריך סימנים ביוכימיים וסימני קרישה ביחס לדפוס רחב יותר של הידרדרות מערכתית, ולא רק ביחס לתוצאה המבוססת על איבר בודד.
מאמר זה מתאר פרוטוקול ניקוד ביוכימי-קוואגולטורי הניתן לשחזור בעת הקבלה, לצורך סיווג סיכונים מוקדם של תסמונת כשל רב-מערכתי בפנקריטיס חריפה. הפרוטוקול משתמש במשתנים מעבדתיים שגרתיים שהתקבלו בתוך 24 h מהקבלה, מבצע סטנדרטיזציה של התאמת יחידות וטיפול בנתונים חסרים, מיישם פיתוח מודל עם ענישה (penalized model development), ומתרגם את המודל הסופי לציון מורכב הניתן לפירוש קליני. המטרה אינה להחליף את השיקול הקליני או מסגרות חומרת מחלה מבוססות, אלא לספק זרימת עבודה שקופה וניתנת לשחזור, המסייעת למוסדות לארגן נתוני מעבדה מהקבלה למידע סיכונים בר-ביצוע.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה למחקר ביו-רפואי בבני אדם של בית החולים הראשון של ג'יאשאן, בית החולים ג'יאשאן המסונף לאוניברסיטת ג'יאקסינג (מספר אישור 2026 Research Approval No. 005; מספר קבלה LW2026004; תאריך אישור: 13 בינואר, 2026). הדרישה להסכמה מדעת פרטנית בוטלה מכיוון שמחקר רטרוספקטיבי זה השתמש בנתונים קליניים ללא זיהוי. לפני הניתוח, מזהים ישירים, כולל שם, מספר זיהוי בבית החולים, מספר טלפון, כתובת ומספר זיהוי לאומי, הוסרו. הטיפול בנתונים בוצע בהתאם לדרישות הגנת הנתונים המוסדיות ולהצהרת הלסינקי10.
מבנה המחקר והרכבת קוהורט רב-מרכזי
מחקר קוהורט רב-מרכזי רטרוספקטיבי זה השתמש בנתונים ביוכימיים ובנתוני קרישה מהקבלה לבית החולים כדי לבנות תהליך עבודה של ניקוד הניתן לשחזור לצורך סיווג סיכונים מוקדם של תסמונת כשל רב-איברי (MODS) בפנקראאיטיס חריפה (AP). AP הוגדרה על פי לפחות שניים מהקריטריונים הבאים: כאבי בטן טיפוסיים, רמות serum amylase או lipase הגבוהות לפחות פי שלושה מהגבול העליון של הנורמה, או ממצאים בדימות התואמים ל-AP. חלון הבסיס הוגדר כ-24 h הראשונות לאחר הקבלה לבית החולים. עבור כל מדד מעבדה ניבוי, נעשה שימוש בערך המוקדם ביותר הזמין בתוך חלון זה. ערכים שהתקבלו לאחר ההופעה הראשונה המתועדת של MODS לא שימשו לבניית המדדים הניבויים.
אשפוזים רצופים בשל AP מהמרכזים המשתתפים מ-1 בינואר 2023 ועד 20 בדצמבר 2025 נסרקו באמצעות יומן סינון מאוחד, רשימת תבדיקי זכאות, מילון נתונים וטופס פסיקה של נקודות סוף. ביומן הסינון נרשמו סך כל האשפוזים שנסרקו, אשפוזים כפולים, החרגות בשל AP לא מאושר, גיל צעיר מ-18 שנים, פנקרטיטיס כרונית, פנקרטיטיס הקשורה לממאירות בלבלב, זמן אשפוז לא מהימן, נתוני מעבדה לא זמינים ל-24 h, רישומי נקודות סוף חסרים, והקוהורט האנליטי הסופי. יומן הסינון הנעול שימש ליצירת איור 1. מספר המטופלים ב-איור 1 נבדקו מול מערך הנתונים האנליטי הסופי לפני הניתוח.
לאחר נעילת העשייה האנליטית, חולקו המטופלים לקבוצת פיתוח ולקבוצת תיקוף נפרדת ביחס של 7:3. הפיצול בוצע בתוכנת R גרסה 4.3.2 באמצעות חבילת caret גרסה 6.0-94, כאשר הזרע האקראי (random seed) נקבע ל-20260420. דגימה מותשבצת (Stratified sampling) בוצעה לפי סטטוס MODS והמרכז הרפואי. אם התפלגות המרכזים נטתה ביותר מ-5 נקודות אחוז בין הקבוצות, נעשה שימוש בשכבות משולבות של מרכז-MODS. הקצאת הקבוצות נשמרה לפני התאמת המודל ולא שונתה לאחר מכן. כללי עיבוד מקדמי, הגדרות השלמה (imputation), כוונון המודל, הערכת מקדמים, בניית הניקוד ובחירת נקודת החיתוך (cutoff) נגזרו אך ורק מקבוצת הפיתוח. קבוצת התיקוף הנפרדת שימשה אך ורק להערכת המודל הנעול.
קריטריוני התאמה והליכי גיוס
מטופלים מתאימים היו מבוגרים בני 18 ומעלה עם אבחנה מאושרת של AP, זמן אשפוז בבית החולים שניתן למעקב, לפחות פאנל מעבדה ביוכימי או קרישתי תוך 24 h מהאשפוז, ורשומות בית חולים מלאות לצורך קביעת נקודות הסיום. מטופלים הוחרגו אם לא ניתן היה לאשר AP, אם הייתה נוכחות של פנקרטיטיס כרונית או פנקרטיטיס הקשורה לממאירות של הלבלב, או אם לא ניתן היה לשחזר באופן מהימן את זמן האשפוז הראשון בבית החולים. מקרי העברה בין מוסדות הוחרגו כאשר זמן האשפוז הראשון, זמן דגימת המעבדה הראשונה או מצב תפקוד האיברים המוקדם לא היו ניתנים למעקב בין המוסדות. עבור אשפוזים חוזרים של אותו מטופל במהלך תקופת המחקר, נשמר רק האשפוז הראשון שהיה מתאים. עבור כל מקרה שהוחרג נרשמה סיבת החרגה ראשית אחת.
תוצאים וקביעת נקודות סיום
התוצא העיקרי היה MODS בבית החולים, שהוגדר כהפרעה בתפקוד של שתי מערכות איברים או יותר במהלך האשפוז. הפרעה בתפקוד האיברים הוערכה על סמך רישומים נשימתיים, קרדיווסקולריים, כלייתיים, כבדיים, קרישתיים ונוירולוגיים בתיק הרפואי האלקטרוני. אותם קריטריונים שנקבעו מראש למערכות איברים הוחלו בכל המרכזים לפני פיתוח המודל, והקריטריונים התפעוליים ששימשו לקביעת נקודות הסיום מסוכמים ב-Supplementary Table 1.
שני סוקרים מיומנים העריכו באופן עצמאי כל רשומה שזוהתה באופן אנונימי באמצעות פרוטוקול קבלה, רשומות מעקב, רשומות מיחידה לטיפול נמרץ, רשומות הליך, דוחות מעבדה, רשומות סימנים חיוניים וסיכומי שחרור. בטופס הבדיקה נרשמו קוד המחקר של המטופל, מערכת האיברים המעורבת, רשומת המקור, תאריך ושעת תחילת האירוע, ערך מעבדה או ערך פיזיולוגי תומך, החלטת הסוקר וסטטוס הבדיקה הסופי. הסכמה בין הסוקרים התקבלה כסופית. מחלוקות נפתרו על ידי סוקר בכיר שלישי. תוצאות משניות כללו אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ, הנשמה מכנית פולשנית או לא פולשנית, טיפול חלופי בכליות, תמותה בבית החולים, נמק מזוהם או הליך ניקוז, ומשך השהות בבית החולים. משך השהות חושב כתאריך השחרור פחות תאריך הקבלה בתוספת יום אחד.
מדדים ניבוי פוטנציאליים בעת האשפוז
מדדי הניבוי הפוטנציאליים הוגבלו למשתנים שגרתיים שהיו זמינים בתוך 24 h לאחר האשפוז. עבור בדיקות חוזרות בתוך חלון הזמן של 24 h, נשמר הערך המוקדם ביותר שהיה זמין. המשתנים הביוכימיים כללו ספירת תאי דם לבנים, C-reactive protein, פרוקלציטונין (כאשר היה זמין), לקטט, גלוקוז, סידן כללי, חנקן של אוריאה בדם, קראטינין, alanine aminotransferase, בילירובין כללי, אלבומין ו-lactate dehydrogenase. משתני קרישה כללו ספירת טסיות, זמן פרותרומבין, יחס בינלאומי נורמלי של זמן פרותרומבין (INR), זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל, פיברינוגן ו-D-dimer.
משתנים קליניים בסיסיים נאספו לצורך תיאור תמהיל המקרים (case-mix) וחישוב מדדי ייחוס. משתנים אלה כללו גיל, מין, מדד מסת גוף, זמן מהופעת התסמינים ועד לאשפוז, אתיולוגיה של AP, סטטוס עישון, פנקריאטיטיס קודמת, מחלות נלוות, קצב לב בעת האשפוז, לחץ דם עורקי ממוצע, סטטוס של תסמונת תגובה דלקתית סיסטמית, ציון Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, ציון Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, וציון Sequential Organ Failure Assessment. כאשר היו זמינים הן זמן פרותרומבין והן יחס פרותרומבין בינלאומי מנורמל (INR), נעשה שימוש ביחס הפרותרומבין הבינלאומי המנורמל לצורכי מידול, בעוד שזמן הפרותרומבין נשמר לדיווח תיאורי. קובץ השליפה הכיל שורה אחת לכל אשפוז ושמר את קוד המרכז, קוד מחקר המטופל, זמן אשפוז, זמן דגימה, ערך גולמי, יחידה גולמית, ערך מותאם (harmonized value), יחידה מותאמת, טבלת מקור וסימון לנתונים חסרים.
הרמוניזציה מעבדתית בין מרכזים
כל המשתנים המעבדתיים הומרו ליחידות יעד שהוגדרו מראש לפני הניתוח: ספירת תאי דם לבנים וספירת טבקיות, 109/L; חלבון C-reactive, mg/L; פרוקלקסיטונין, ng/mL; לקטט, גלוקוז, סידן כולל וחנקן שתן (BUN), mmol/L; קריאטינין ובילירובין כולל, µmol/L; אלנין אמינוטרנספראז ולקטט דהידרוגנז, U/L; אלבמין ופיברינוגן, g/L; זמן פרותרומבין וזמן תרומבופלסטין חלקי מופעל, שניות; יחס פרותרומבין בינלאומי מנורמל (INR), יחס ללא יחידות; ו-D-dimer, mg/L של יחידות שוות-פיברינוגן. ערכי D-dimer שדווחו כ-µg/mL של יחידות שוות-פיברינוגן הומרו ל-mg/L של יחידות שוות-פיברינוגן באמצעות המרה מספרית של 1:1. ערכי D-dimer שדווחו כיחידות D-dimer הומרו רק כאשר המעבדה המקומית סיפקה מקדם המרה מתוקף. ערכים ללא מקדם המרה מתוקף נחשבו כנתונים חסרים לצורך המידול.
יחידות הדיווח, טווחי הייחוס, רישומי הבדיקות והערות האנלייזר של כל מרכז נסקרו לפני האיחוד. קובץ ההרמוניזציה שימר את היחידה המקורית, היחידה המיועדת, כלל ההמרה והסוקר האחראי לבדיקת ההמרה. ערכי מעבדה לא נורמלו לפי טווחי ייחוס ספציפיים למרכז בניתוח הראשוני, מכיוון שהניקוד נועד להשתמש בערכים קליניים מוחלטים. קוד המרכז נשמר במהלך השלמת נתונים חסרים (imputation) ובניתוח רגישות. ערכים שליליים עבור בדיקות שאינן שליליות, יחידות שאינן תואמות, חותמות זמן מחוץ לחלון של 24 h וערכים שאינם נתמכים על ידי רישומי המקור סומנו כבעייתיים. ערך תוקן רק כאשר רישום המקור אישר שגיאת העתקה או שגיאה בהמרת יחידות; אחרת, הוא הוגדר כערך חסר.
עיבוד מקדימה של נתונים וטיפול בנתונים חסרים
החסר סיכם לפי משתנה, מרכז ומצב MODS לפני התאמת המודל. מנבאים מועמדים הוצאו מפיתוח המודל אם החסר הכללי עלה על 30% או אם החסר עלה על 50% במרכז בודד כלשהו. חולים הוצאו ממאגר הנתונים של המודל אם יותר מ-40% מהמנבאים המועמדים היו חסרים או אם לא ניתן היה לקבוע את התוצאה הראשונית.
משתנים רציפים עברו וינסוריזציה (winsorization) באחוזונים ה-1 וה-99 שהוערכו בקוהורט הפיתוח. אותם ספי thresholds הוחלו על קוהורט תיקוף נפרד (hold-out validation cohort). הספיים לא הוערכו מחדש בנתוני התיקוף. משתנים עם שיפוע (skewness) הגדול מ-2 לאחר הווינסוריזציה הומרו באמצעות לוגריתם טבעי; עבור משתנים שעשויים להכיל ערך אפס נעשה שימוש ב-log(x + 0.01). המשתנים הרציפים עברו סטנדרטיזציה באמצעות הממוצע וסטיית התקן של קוהורט הפיתוח, ואותם פרמטרים הוחלו על נתוני התיקוף.
ביצוע השלמה מרובה (Multiple imputation) בוצע באמצעות משוואות שרשראתיות ב-R עם חבילת mice גרסה 3.16.0. נוצרו עשרים מערכי נתונים מושלמים עם 20 חזרות לכל מערך נתונים. עבור משתנים רציפים נעשה שימוש ב-Predictive mean matching, עבור משתנים בינאריים ברגרסיה לוגיסטית, ועבור משתנים קטגוריים נומינליים ברגרסיה לוגיסטית פוליטומיות. מודל ההשלמה כלל מנבאים מועמדים, קוד מרכז, אינדיקטור קוהורט ומצב MODS לצורך פיתוח המודל. תוצאות תיקוף לא שימשו לשינוי כללי עיבוד מקדימים, התאמת משתנים או ספי רגישות. כאשר דווחו, אומדני רגרסיה נקבצו באמצעות כללי רובין (Rubin’s rules). מדדי ניבוי חושבו בתוך כל מערך נתונים מושלם וסוכמו כאומדנים מקובצים או חציוניים עם טווחים. שני ניתוחי רגישות הוגדרו מראש: ניתוח מקרים מלאים (complete-case analysis) המשתמש בחולים ללא מנבאים חסרים במודל הסופי, וניתוח ערכי בסיס המשתמש בערך המעבדה הגרוע ביותר מבין הערכים המתאימים בתוך 24 h במקום בערך המוקדם ביותר.
ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודל
מאפייני הבסיס סוכמו בנפרד בקבוצות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation). משתנים רציפים דווחו כממוצע ± סטיית תקן או חציון עם טווח בין-רבעוני, ומשתנים קטגוריים כ-n (%). משתנים ביוכימיים של קרישה ומעבדה בעת הקבלה הושוו בין חולים עם ובלי MODS. עבור משתנים רציפים נעשה שימוש במבחן t של Student או במבחן סכום הדרגות של Wilcoxon, ועבור משתנים קטגוריים נעשה שימוש במבחן חי-ריבוע או במבחן המדויק של Fisher. ערכי P אלו היו תיאוריים ולא שימשו לבדם לבחירת המנבאים.
פיתוח המודל הוגבל לקבוצת הפיתוח. רגרסיה לוגיסטית עם ענישה (Penalized logistic regression) שימשה כמודל הראשי כדי להפחית התאמת-יתר (overfitting) במצב של מספר אירועים מוגבל ומנבאים מעבדתיים מתואמים. המודל הותאם בגרסה 4.3.2 של R באמצעות חבילת glmnet גרסה 4.1-8 עם משפחה בינומית, מנבאים סטנדרטיים, וענישת LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), שהוגדרה על ידי alpha = 1. לצורך כוונון הענישה נעשה שימוש באישור צלב עשיר-פי 10 (Ten-fold cross-validation) שחזור 10 פעמים, כאשר הזרע האקראי (random seed) נקבע ל-20260420. פרמטר הענישה נבחר באמצעות כלל סטיית תקן אחת (one-standard-error rule). נתיב המקדמים, ערכי שגיאת אישור הצלב, פרמטר הענישה שנבחר והמנבאים שנשמרו נשמרו. זרימת העבודה של הניתוח מוצגת ב-איור 2. התוכנה, החבילות הסטטיסטיות, מערכות מסדי הנתונים והפלטפורמות המעבדתיות ששימשו בפרוטוקול מפורטות ב-טבלת החומרים.
רגרסיה לוגיסטית ללא ענישה לא שימשה כמודל ההסקה העיקרי לאחר בחירה עם ענישה. אם דווחו יחסי סיכויים לצורך פרשנות קלינית, הם סומנו כאומדנים תיאוריים שלאחר הבחירה. הדיסקרימינציה נאמדה באמצעות השטח מתחת לעקומת מאפייני התפעול של המקלט (ROC), כאשר רווחי סמך של 95% חושבו באמצעות שיטת DeLong בחבילת pROC גרסה 1.18.5. הכיול הוערך באמצעות נקודת חיתוך של הכיול, שיפוע הכיול, מדד Brier וגרפי כיול. דגימה חוזרת בשיטת Bootstrap עם 1,000 חזרות שימשה בקוהורט הפיתוח להערכת ביצועים מתוקננים לאופטימיות. ניתוח עקומות החלטה לא נשמר בסט הניתוח המעודכן; לפיכך, טענות לגבי תועלת קלינית נטו הוסרו מהכתב.
גזירה ופירוש של הניקוד
הניקוד המשולב של קבלה על בסיס נקודות עבור ביוכימיה וקרישה נגזר ממקדמי המודל המעונשים שננעלו. משתנים רציפים שימשו במהלך התאמת המודל. ספי סף קטגוריים הוצגו רק לאחר סיום בניית המודל כדי לאפשר חישוב לצד מיטת החולה. ספי הסף נבחרו על פי טווחים קליניים מקובלים, ספי סף מקובלים לערכים חריגים במעבדה, או נקודות חיתוך מבוססות מקדמים שהוגדרו בקוהורט הפיתוח לפני התיקוף. ספי הסף לא עברו אופטימיזציה בקוהורט התיקוף.
נקודות שלמים הוקצו בהתאם לכיוון ולגודל היחסי של המקדמים הנעולים. נקודות גבוהות יותר הצביעו על פרופילים מעבדתיים שליליים יותר. הניקוד הכולל חושב על ידי סיכום הנקודות על פני הרכיבים שנשמרו. קטגוריות סיכון שהוגדרו מראש שימשו אך ורק לצורך סיווג סיכונים; הן לא שימשו להגדרת MODS. הניקוד נועד לזהות מטופלים שעשויים להזדקק למעקב צמוד יותר, להערכה מעבדתית חוזרת או להכנה למסלולי תמיכה באיברים. הוא לא שימש ככלל אבחנתי עצמאי, כטריגר למתן נוגדי קרישה או כתחליף להערכה מחודשת של הקלינאי.
תיקוף באמצעות קבוצת השארה ובנצ'מרקינג
כללי עיבוד המקדימים הננעלים, מבנה ההשלמה (imputation), ספי תסיסור (winsorization), פרמטרי סטנדרטיזציה, מקדמי מודל, כללי ניקוד ונקודות חיתוך שהוגדרו מראש יושמו על קבוצת התיקוף שהושארה. לא בוצעו סינונים נוספים של המנבאים, התאמה מחדש של המודל, כיול מחדש של המקדמים או אופטימיזציה של הספים. ביצועי התיקוף סוכמו באמצעות מדדי הבחנה (discrimination), כיול (calibration), מדד Brier, רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי וערך ניבוי שלילי.
כלי הערכה מקובלים לחומרת המחלה חושבו מאותו חלון זמן של הקבלה לבית החולים כאשר הנתונים היו זמינים, כולל ה-Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, מדד ה-Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, מדד ה-Sequential Organ Failure Assessment, מדד Ranson, מדד ה-Harmless Acute Pancreatitis Score, וקריטריונים לתסמונת תגובה דלקתית סיסטמית. ההשוואות התבססו על אותה נקודת סיום, אוכלוסיית ניתוח ומסגרת תיקוף. השוואות מזווגות של שטח תחת העקומה בוצעו באמצעות מבחני DeLong.
כל תרשימי התיקוף והתרשימים המדורגים לפי ציון הופקו ממאגר הנתונים האנליטי הנעול. גודל המדגם בכל פאנל של איור נבדק אל מול קבוצת הניתוח הסופית, קבוצת הפיתוח, קבוצת התיקוף הנשמרת (hold-out) או שכבת הציון שהוגדרה מראש לפני הכנת האיור. שיטות ויזואליות המיועדות לאומיקה רב-ממדית, לנתוני ספירה אקולוגיים או לניתוח שפע דיפרנציאלי לא שימשו עבור נתונים שגרתיים של מעבדה קלינית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מאפייני העוקבה והשוואתיות בנקודת הבסיס
בסך הכל נכללו 30 מטופלים עם פנקרטיס חריפה בעוקבה האנליטית הסופית. בהתאם לפיצול השכבות שנקבע מראש ביחס של 7:3, הוקצו 210 מטופלים לעוקבת הפיתוח ו-90 מטופלים לעוקבת תיקוף נפרדת (hold-out). לכל המטופלים שנכללו היו מדידות ביוכימיות ומדידות קרישה תקינות בתוך 24 h לאחר האשפוז בבית החולים.
מאפייני הבסיס מוצגים ב-Table 1. קבוצות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation cohorts) היו דומות בגילן (54.0 years ± 16.4 years לעומת 5.3 yea...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תסמונת כשל רב-איברי (MODS) הקשורה לדלקת לבלב חריפה עשויה להתפתח בפרק זמן קצר לאחר האשפז, במיוחד בחולים עם דלקת מערכתית מוקדמת, פגיעה באנדותל, הפרעה בפרפוזיה של רקמות וחוסר יציבות מטבולית. הפרוטוקול הנוכחי תוכנן סביב חלון זמן זה של האשפוז, מכיוון ש-24 השעות הראשונות קובעות לעיתים קרובות האם המטופל יישאר תחת מעקב שגרתי במחלקה או ידרוש הערכה מחודשת צמידה, ניטור מוגבר או הכנה למסלולי תמיכה באיברים. הממצאים הראו כי משתנים ביוכימיים ומדדי קרישה הזמינים באופן שגרתי, כאשר הם מעובדים באמצעות תהליך מידול נעול וניתן לשחזור, יכולים ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים הרלוונטיים למחקר זה.
המחברים מבקשים להודות לכל הקלינאים וצוותי המעבדה שהיו מעורבים באבחון, בטיפול ובאיסוף הנתונים של מטופלים עם פנקראטיטיס חריפה. אנו אסירים תודה גם למטופלים שהנתונים הקליניים שלהם אפשרו את ביצוע מחקר זה. תרומתם מוערכת מאוד.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| שם | שם החברה | מספר קטלוג / URL | הערות |
| R statistical software | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.2 https://www.r-project.org/ | סביבת חישוב סטטיסטית ששימשה לעיבוד מקדים של נתונים, פיתוח מודלים, תיקוף ויצירת איורים. |
| caret R package | CRAN / Max Kuhn | Version 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret | שימשה לפיצול שכבות של 7:3 לפיתוח ותיקוף Hold-out באמצעות createDataPartition. |
| glmnet R package | CRAN / glmnet authors | Version 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet | שימשה לביצוע רגרסיה לוגיסטית עם ענישת LASSO, משפחה בינומית ו-alpha = 1. |
| mice R package | CRAN / amices project | Version 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice | שימשה להשלמה מרובה של נתונים באמצעות משוואות שרשרת (multiple imputation by chained equations) עם 20 סטים של נתונים מושלמים ו-20 איטרציות. |
| pROC R package | CRAN / pROC authors | Version 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC | שימשה לניתוח ROC, אומדן AUC, רווחי סמך והשוואות DeLong. |
| cobas 8000 modular analyzer series | Roche Diagnostics | 05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html | בדיקות ביוכימיות ואימונוכימיות. יש לאמת את דגם האנלייזר ומידע הקטלוג מול רישומי המעבדה המשתתפת לפני ההגשה. |
| XN-1000 Automated Hematology Analyzer | Sysmex Corporation | Model XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000 | משתני ספירת דם מלאה, כולל ספירת תאי דם לבנים וטסיות. יש לאמת מול רישומי המעבדה המשתתפת לפני ההגשה. |
| CS-5100 Automated Blood Coagulation Analyzer | Sysmex Corporation | Model CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100 | משתני קרישה, כולל PT, APTT, פיברינוגן ו-D-dimer. יש לאמת מול רישומי המעבדה המשתתפת לפני ההגשה. |
| ABL90 FLEX PLUS blood gas analyzer | Radiometer Medical ApS | Model ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer | מדידת לקטט, אם פלטפורמה זו שימשה. יש לאמת מול רישומי המעבדה המשתתפת לפני ההגשה. |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות | בתי חולים משתתפים | ספציפי למוסד; לא רלוונטי | שימשה לשליפת הערות קבלה, הערות התקדמות, רישומי טיפול נמרץ, הליכים, סימנים חיוניים ורישומי שחרור. יש להחליף בשם הספק והמערכת בפועל כאשר הם זמינים. |
| מערכת מידע מעבדתית | בתי חולים משתתפים | ספציפי למוסד; לא רלוונטי | שימשה לשליפת חותמות זמן של מעבדה, ערכים גולמיים, יחידות ונתונים הרמוניים. יש להחליף בשם הספק והמערכת בפועל כאשר הם זמינים. |
| טופס פסיקה של נקודת סיום | צוות המחקר | מסמך מחקר מותאם אישית; לא רלוונטי | טופס סטנדרטי ששימש שני בוחנים ובוחן בכיר שלישי כדי לפסוק על סטטוס MODS ומועד תחילתו. |
| מילון נתונים וטבלת המרת יחידות | צוות המחקר | מסמך מחקר מותאם אישית; לא רלוונטי | מגדיר שמות משתנים, יחידות יעד, כללי המרה, דגלי נתונים חסרים, קודי מרכזים ופורמטים מוכנים לניתוח. |
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.