כאן אנו מציגים פרוטוקול להרכבת קוהורט, הרמוניזציה מעבדתית, פיתוח מודל עם ענישה (penalized model), תיקוף ובניית מדד קליני לסינון סיכונים מוקדם של תסמונת כישלון רב-מערכתי בפנקראטיטיס חריפה.
מאמר מחקר
פרוטוקול דירוג ביוכימי-קוואגולטורי הניתן לשחזור בעת הקבלה לתסמונת של כשל רב-מערכתי בדלקת לבלב חריפה
במאמר זה
סיכום
תקציר
זיהוי מוקדם של תסמונת כשל רב-איברי (multiple organ dysfunction syndrome) בפנקריאטיטיס חריפה נותר מאתגר, כיוון שהידרדרות איברים עלולה להתרחש לפני השלמת הערכות חומרה קונבנציונליות. מאמר זה מתאר פרוטוקול הניתן לשחזור לפיתוח, תיקוף ויישום של מדד משולב (composite score) ביוכימי-קרישתי בעת האשפוז, המבוסס על בדיקות מעבדה שגרתיות שבוצעו בתוך 24 h מהקבלה לבית החולים. תסמונת כשל רב-איברי נבחרה כנקודת הסיום הראשונית כיוון שהיא משקפת תפקוד לקוי בעל השלכות קליניות ביותר ממערכת איברים אחת, ומספקת מידע ישיר על עוצמת הניטור המוקדם, תכנון של הסלמה בטיפול והקצאת משאבי טיפול נמרץ. הפרוטוקול כולל הרכבת קוהורט רב-מרכזית, סינון זכאות, פסיקה לגבי נקודות סיום, הרמוניזציה של יחידות מעבדה, עיבוד נתונים חסרים, נרמול של משתנים מנבאים, פיתוח מודל רגרסיה עם עונש (penalized regression), תיקוף על קבוצת נתונים נפרדת (hold-out validation), בניית המדד, השוואה למדדי חומרה מבוססים וניתוחי רגישות. משתני מעבדה רציפים נשמרים במהלך פיתוח המודל כדי לצמצם אובדן מידע, בעוד שקטגוריות ניתנות לפירוש קליני משמשות רק בעת תרגום המודל הסופי למדד מעשי לשימוש לצד מיטת החולה. נקודות בקרה פרוצדורליות כוללות אישור של הרכבת הקוהורט, ספי רכיבים חסרים, כללי עיבוד מקדמי נעולים, פלטי בחירת מודל, פלטי תיקוף ופירוש סופי של המדד. באמצעות זרימת עבודה זו, ניתן לשלב סמנים ביוכימיים וקרישתיים הנמדדים באופן שגרתי לכלי מובנה לסיווג סיכונים בעת האשפוז עבור תסמונת כשל רב-איברי הקשורה לפנקריאטיטיס חריפה. המדד נועד לתמוך במעקב צמוד יותר, הערכה מעבדתית חוזרת והכנה למסלולי תמיכה באיברים, אך עליו להשלים ולא להחליף את השיקול הקליני או את מסגרות הערכת החומרה המבוססות.
מבוא
פנקרטיטיס חריפה (Acute pancreatitis) היא מצב חירום עיכולי שכיח עם מהלך קליני הנע בין דלקת קלה המוגבלת מעצמה לבין מחלה המתקדמת במהירות ומסובכת על ידי תפקוד לקוי של איברים. הערכת החומרה הנוכחית מודרכת בדרך כלל על ידי סיווג אטלנטה המעודכן (revised Atlanta classification), המגדיר את חומרת המחלה בהתאם לסיבוכים מקומיים, סיבוכים מערכתיים, ונוכחותם ומשכם של כשלים באיברים1. מערכות ניקוד לצד המיטה משמשות גם הן במהלך האשפזים המוקדמים כדי לתמוך בהערכת סיכונים ובהחלטות על העמסת הטיפול. מדד צד המיטה לחומרה בפנקרטיטיס חריפה (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis) משתמש בחמישה משתנים הזמינים בתוך 24 השעות הראשונות, ופותח כדי להעריך את הסיכון לתמותה בבית החולים2. הנחיות קליניות עדכניות ממשיכות להדגיש זיהוי מוקדם של מחלה חמורה, הערכה חוזרת, החייאה תקיפה בנוזלים, תכנון תמיכה באיברים והסלמה בזמן של הטיפול3.
הערכת סיכון מוקדמת נותרת מאתגרת בפרקטיקה השוטפת. התגובה הדלקתית בדלקת לבלב חריפה משתנה במהירות, וכמה ממערכות הניקוד המסורתיות דורשות מדידות חוזרות, משתנים פיזיולוגיים המתפתחים לאחר האשפז, או ממצאי דימות שייתכן ולא יהיו זמינים במפגש הקליני הראשון4. כתוצאה מכך, סיווג הסיכון עשוי להשתנות בהתאם לזמן הדגימה, לזרימת העבודה המקומית ולמסלול הטיפולי. אי-ודאויות אלו עלולות להוביל לניטור אינטנסיבי או להתערבות מיותרת בחולים בסיכון נמוך, בעוד שחולים שמצבם מידרדר במהירות עלולים לחוות עיכוב בהסלמת הטיפול. סקירה עדכנית של חיזוי חומרת המחלה בדלקת לבלב חריפה ציינה כי ביצועיהם של מדדים קליניים וביומארקרים בודדים משתנים בין אוכלוסיות חולים, התפלגויות של חומרת המחלה וחלונות הערכה5.
מרבית מחקרי הניבוי האחרונים ניסו להשתמש במשתנים שנאספו בתוך 24 שעות מהקבלה לבית החולים, לרוב כאשר התוצאה המטרה היא כשל מתמשך באיברים או פנקראטיטיס חריפה קשה. גישה זו היא שימושית מבחינה קלינית, אך רבים מהמודלים שפורסמו נותרים מוגבלים בשל תכנון של מרכז בודד, תיקוף חלקי ודיווח לא מספיק על שיטות עיבוד מקדמי וטיפול בנתונים חסרים6. דיווח שקוף הוא חשוב במיוחד עבור מודלי ניבוי כיוון שקריטריוני זכאות, הגדרות של משתני ניבוי, גודל המדגם, הטיפול בנתונים חסרים, החלטות על בניית המודל ונהלי התיקוף משפיעים ישירות על השחזוריות ועל הפרשנות הקלינית7. כדי ששיטה המבוססת על נתוני קבלה תהיה שמישה בין מוסדות שונים, עליה להסתמך על בדיקות הזמינות באופן שגרתי, להגדיר נהלי המרה של יחידות, להסביר כיצד מתבצעת הרמוניזציה של ערכי מעבדה ולפרט כיצד מטופלים ערכי ניבוי חסרים לפני התאמת המודל.
הפרעות ביוכימיות ובקוואגולציה רלוונטיות שתיהן להדרדרות מוקדמת בדלקת לבלב חריפה. הפעלה דלקתית, פגיעה באנדותל, ריכוז דם גבוה (hemoconcentration), היפופרפוזיה כלייתית והפרעה במיקרוסירקולציה עשויות להתרחש בשלב מוקדם ולתרום לתפקוד לקוי של איברים. הפעלת מערכת הקוואגולציה קשורה באופן הדוק לדלקת, וקוואגולופתיה הקשורה לדלקת לבלב חריפה תוארה כחלק מההתקדמות לעבר כשל מתמשך באיברים ותוצאות שליליות8. כמו כן, D-dimer דווח כסמן בעת הקבלה למסגרת רפואית הקשור לכשל באיברים, סיבוכים מקומיים, אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ ותמותה בדלקת לבלב חריפה9. עם זאת, מדדי קוואגולציה מפורשים לעיתים קרובות בנפרד ולא בשילוב עם משתנים ביוכימיים שגרתיים במסגרת זרימת עבודה מובנית בעת הקבלה.
תסמונת של כשל רב-איברי נבחרה כנקודת הקצה הראשית בפרוטוקול זה מכיוון שהיא מייצגת ליקוי תפקודי בעל השלכות קליניות ביותר ממערכת איבר אחת. כשל איברי מתמשך נותר מרכזי בסיווג חומרת הפנקראסאיטיס החריפה, אך תסמונת של כשל רב-איברי קרובה יותר לשאלת האשפוז המעשית: האם סביר שהמטופל יזדקק להשגחה צמודה יותר, להערכה מעבדתית חוזרת, להכנה לתמיכה באיברים או למשאבי טיפול נמרץ. נקודת קצה זו מאפשרת גם להעריך סימנים ביוכימיים וסימני קרישה ביחס לדפוס רחב יותר של הידרדרות מערכתית, ולא רק ביחס לתוצאה המבוססת על איבר בודד.
מאמר זה מתאר פרוטוקול ניקוד ביוכימי-קוואגולטורי הניתן לשחזור בעת הקבלה, לצורך סיווג סיכונים מוקדם של תסמונת כשל רב-מערכתי בפנקריטיס חריפה. הפרוטוקול משתמש במשתנים מעבדתיים שגרתיים שהתקבלו בתוך 24 h מהקבלה, מבצע סטנדרטיזציה של התאמת יחידות וטיפול בנתונים חסרים, מיישם פיתוח מודל עם ענישה (penalized model development), ומתרגם את המודל הסופי לציון מורכב הניתן לפירוש קליני. המטרה אינה להחליף את השיקול הקליני או מסגרות חומרת מחלה מבוססות, אלא לספק זרימת עבודה שקופה וניתנת לשחזור, המסייעת למוסדות לארגן נתוני מעבדה מהקבלה למידע סיכונים בר-ביצוע.
פרוטוקול
פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה למחקר ביו-רפואי בבני אדם של בית החולים הראשון של ג'יאשאן, בית החולים ג'יאשאן המסונף לאוניברסיטת ג'יאקסינג (מספר אישור 2026 Research Approval No. 005; מספר קבלה LW2026004; תאריך אישור: 13 בינואר, 2026). הדרישה להסכמה מדעת פרטנית בוטלה מכיוון שמחקר רטרוספקטיבי זה השתמש בנתונים קליניים ללא זיהוי. לפני הניתוח, מזהים ישירים, כולל שם, מספר זיהוי בבית החולים, מספר טלפון, כתובת ומספר זיהוי לאומי, הוסרו. הטיפול בנתונים בוצע בהתאם לדרישות הגנת הנתונים המוסדיות ולהצהרת הלסינקי10.
מבנה המחקר והרכבת קוהורט רב-מרכזי
מחקר קוהורט רב-מרכזי רטרוספקטיבי זה השתמש בנתונים ביוכימיים ובנתוני קרישה מהקבלה לבית החולים כדי לבנות תהליך עבודה של ניקוד הניתן לשחזור לצורך סיווג סיכונים מוקדם של תסמונת כשל רב-איברי (MODS) בפנקראאיטיס חריפה (AP). AP הוגדרה על פי לפחות שניים מהקריטריונים הבאים: כאבי בטן טיפוסיים, רמות serum amylase או lipase הגבוהות לפחות פי שלושה מהגבול העליון של הנורמה, או ממצאים בדימות התואמים ל-AP. חלון הבסיס הוגדר כ-24 h הראשונות לאחר הקבלה לבית החולים. עבור כל מדד מעבדה ניבוי, נעשה שימוש בערך המוקדם ביותר הזמין בתוך חלון זה. ערכים שהתקבלו לאחר ההופעה הראשונה המתועדת של MODS לא שימשו לבניית המדדים הניבויים.
אשפוזים רצופים בשל AP מהמרכזים המשתתפים מ-1 בינואר 2023 ועד 20 בדצמבר 2025 נסרקו באמצעות יומן סינון מאוחד, רשימת תבדיקי זכאות, מילון נתונים וטופס פסיקה של נקודות סוף. ביומן הסינון נרשמו סך כל האשפוזים שנסרקו, אשפוזים כפולים, החרגות בשל AP לא מאושר, גיל צעיר מ-18 שנים, פנקרטיטיס כרונית, פנקרטיטיס הקשורה לממאירות בלבלב, זמן אשפוז לא מהימן, נתוני מעבדה לא זמינים ל-24 h, רישומי נקודות סוף חסרים, והקוהורט האנליטי הסופי. יומן הסינון הנעול שימש ליצירת איור 1. מספר המטופלים ב-איור 1 נבדקו מול מערך הנתונים האנליטי הסופי לפני הניתוח.
לאחר נעילת העשייה האנליטית, חולקו המטופלים לקבוצת פיתוח ולקבוצת תיקוף נפרדת ביחס של 7:3. הפיצול בוצע בתוכנת R גרסה 4.3.2 באמצעות חבילת caret גרסה 6.0-94, כאשר הזרע האקראי (random seed) נקבע ל-20260420. דגימה מותשבצת (Stratified sampling) בוצעה לפי סטטוס MODS והמרכז הרפואי. אם התפלגות המרכזים נטתה ביותר מ-5 נקודות אחוז בין הקבוצות, נעשה שימוש בשכבות משולבות של מרכז-MODS. הקצאת הקבוצות נשמרה לפני התאמת המודל ולא שונתה לאחר מכן. כללי עיבוד מקדמי, הגדרות השלמה (imputation), כוונון המודל, הערכת מקדמים, בניית הניקוד ובחירת נקודת החיתוך (cutoff) נגזרו אך ורק מקבוצת הפיתוח. קבוצת התיקוף הנפרדת שימשה אך ורק להערכת המודל הנעול.
קריטריוני התאמה והליכי גיוס
מטופלים מתאימים היו מבוגרים בני 18 ומעלה עם אבחנה מאושרת של AP, זמן אשפוז בבית החולים שניתן למעקב, לפחות פאנל מעבדה ביוכימי או קרישתי תוך 24 h מהאשפוז, ורשומות בית חולים מלאות לצורך קביעת נקודות הסיום. מטופלים הוחרגו אם לא ניתן היה לאשר AP, אם הייתה נוכחות של פנקרטיטיס כרונית או פנקרטיטיס הקשורה לממאירות של הלבלב, או אם לא ניתן היה לשחזר באופן מהימן את זמן האשפוז הראשון בבית החולים. מקרי העברה בין מוסדות הוחרגו כאשר זמן האשפוז הראשון, זמן דגימת המעבדה הראשונה או מצב תפקוד האיברים המוקדם לא היו ניתנים למעקב בין המוסדות. עבור אשפוזים חוזרים של אותו מטופל במהלך תקופת המחקר, נשמר רק האשפוז הראשון שהיה מתאים. עבור כל מקרה שהוחרג נרשמה סיבת החרגה ראשית אחת.
תוצאים וקביעת נקודות סיום
התוצא העיקרי היה MODS בבית החולים, שהוגדר כהפרעה בתפקוד של שתי מערכות איברים או יותר במהלך האשפוז. הפרעה בתפקוד האיברים הוערכה על סמך רישומים נשימתיים, קרדיווסקולריים, כלייתיים, כבדיים, קרישתיים ונוירולוגיים בתיק הרפואי האלקטרוני. אותם קריטריונים שנקבעו מראש למערכות איברים הוחלו בכל המרכזים לפני פיתוח המודל, והקריטריונים התפעוליים ששימשו לקביעת נקודות הסיום מסוכמים ב-Supplementary Table 1.
שני סוקרים מיומנים העריכו באופן עצמאי כל רשומה שזוהתה באופן אנונימי באמצעות פרוטוקול קבלה, רשומות מעקב, רשומות מיחידה לטיפול נמרץ, רשומות הליך, דוחות מעבדה, רשומות סימנים חיוניים וסיכומי שחרור. בטופס הבדיקה נרשמו קוד המחקר של המטופל, מערכת האיברים המעורבת, רשומת המקור, תאריך ושעת תחילת האירוע, ערך מעבדה או ערך פיזיולוגי תומך, החלטת הסוקר וסטטוס הבדיקה הסופי. הסכמה בין הסוקרים התקבלה כסופית. מחלוקות נפתרו על ידי סוקר בכיר שלישי. תוצאות משניות כללו אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ, הנשמה מכנית פולשנית או לא פולשנית, טיפול חלופי בכליות, תמותה בבית החולים, נמק מזוהם או הליך ניקוז, ומשך השהות בבית החולים. משך השהות חושב כתאריך השחרור פחות תאריך הקבלה בתוספת יום אחד.
מדדים ניבוי פוטנציאליים בעת האשפוז
מדדי הניבוי הפוטנציאליים הוגבלו למשתנים שגרתיים שהיו זמינים בתוך 24 h לאחר האשפוז. עבור בדיקות חוזרות בתוך חלון הזמן של 24 h, נשמר הערך המוקדם ביותר שהיה זמין. המשתנים הביוכימיים כללו ספירת תאי דם לבנים, C-reactive protein, פרוקלציטונין (כאשר היה זמין), לקטט, גלוקוז, סידן כללי, חנקן של אוריאה בדם, קראטינין, alanine aminotransferase, בילירובין כללי, אלבומין ו-lactate dehydrogenase. משתני קרישה כללו ספירת טסיות, זמן פרותרומבין, יחס בינלאומי נורמלי של זמן פרותרומבין (INR), זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל, פיברינוגן ו-D-dimer.
משתנים קליניים בסיסיים נאספו לצורך תיאור תמהיל המקרים (case-mix) וחישוב מדדי ייחוס. משתנים אלה כללו גיל, מין, מדד מסת גוף, זמן מהופעת התסמינים ועד לאשפוז, אתיולוגיה של AP, סטטוס עישון, פנקריאטיטיס קודמת, מחלות נלוות, קצב לב בעת האשפוז, לחץ דם עורקי ממוצע, סטטוס של תסמונת תגובה דלקתית סיסטמית, ציון Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, ציון Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, וציון Sequential Organ Failure Assessment. כאשר היו זמינים הן זמן פרותרומבין והן יחס פרותרומבין בינלאומי מנורמל (INR), נעשה שימוש ביחס הפרותרומבין הבינלאומי המנורמל לצורכי מידול, בעוד שזמן הפרותרומבין נשמר לדיווח תיאורי. קובץ השליפה הכיל שורה אחת לכל אשפוז ושמר את קוד המרכז, קוד מחקר המטופל, זמן אשפוז, זמן דגימה, ערך גולמי, יחידה גולמית, ערך מותאם (harmonized value), יחידה מותאמת, טבלת מקור וסימון לנתונים חסרים.
הרמוניזציה מעבדתית בין מרכזים
כל המשתנים המעבדתיים הומרו ליחידות יעד שהוגדרו מראש לפני הניתוח: ספירת תאי דם לבנים וספירת טבקיות, 109/L; חלבון C-reactive, mg/L; פרוקלקסיטונין, ng/mL; לקטט, גלוקוז, סידן כולל וחנקן שתן (BUN), mmol/L; קריאטינין ובילירובין כולל, µmol/L; אלנין אמינוטרנספראז ולקטט דהידרוגנז, U/L; אלבמין ופיברינוגן, g/L; זמן פרותרומבין וזמן תרומבופלסטין חלקי מופעל, שניות; יחס פרותרומבין בינלאומי מנורמל (INR), יחס ללא יחידות; ו-D-dimer, mg/L של יחידות שוות-פיברינוגן. ערכי D-dimer שדווחו כ-µg/mL של יחידות שוות-פיברינוגן הומרו ל-mg/L של יחידות שוות-פיברינוגן באמצעות המרה מספרית של 1:1. ערכי D-dimer שדווחו כיחידות D-dimer הומרו רק כאשר המעבדה המקומית סיפקה מקדם המרה מתוקף. ערכים ללא מקדם המרה מתוקף נחשבו כנתונים חסרים לצורך המידול.
יחידות הדיווח, טווחי הייחוס, רישומי הבדיקות והערות האנלייזר של כל מרכז נסקרו לפני האיחוד. קובץ ההרמוניזציה שימר את היחידה המקורית, היחידה המיועדת, כלל ההמרה והסוקר האחראי לבדיקת ההמרה. ערכי מעבדה לא נורמלו לפי טווחי ייחוס ספציפיים למרכז בניתוח הראשוני, מכיוון שהניקוד נועד להשתמש בערכים קליניים מוחלטים. קוד המרכז נשמר במהלך השלמת נתונים חסרים (imputation) ובניתוח רגישות. ערכים שליליים עבור בדיקות שאינן שליליות, יחידות שאינן תואמות, חותמות זמן מחוץ לחלון של 24 h וערכים שאינם נתמכים על ידי רישומי המקור סומנו כבעייתיים. ערך תוקן רק כאשר רישום המקור אישר שגיאת העתקה או שגיאה בהמרת יחידות; אחרת, הוא הוגדר כערך חסר.
עיבוד מקדימה של נתונים וטיפול בנתונים חסרים
החסר סיכם לפי משתנה, מרכז ומצב MODS לפני התאמת המודל. מנבאים מועמדים הוצאו מפיתוח המודל אם החסר הכללי עלה על 30% או אם החסר עלה על 50% במרכז בודד כלשהו. חולים הוצאו ממאגר הנתונים של המודל אם יותר מ-40% מהמנבאים המועמדים היו חסרים או אם לא ניתן היה לקבוע את התוצאה הראשונית.
משתנים רציפים עברו וינסוריזציה (winsorization) באחוזונים ה-1 וה-99 שהוערכו בקוהורט הפיתוח. אותם ספי thresholds הוחלו על קוהורט תיקוף נפרד (hold-out validation cohort). הספיים לא הוערכו מחדש בנתוני התיקוף. משתנים עם שיפוע (skewness) הגדול מ-2 לאחר הווינסוריזציה הומרו באמצעות לוגריתם טבעי; עבור משתנים שעשויים להכיל ערך אפס נעשה שימוש ב-log(x + 0.01). המשתנים הרציפים עברו סטנדרטיזציה באמצעות הממוצע וסטיית התקן של קוהורט הפיתוח, ואותם פרמטרים הוחלו על נתוני התיקוף.
ביצוע השלמה מרובה (Multiple imputation) בוצע באמצעות משוואות שרשראתיות ב-R עם חבילת mice גרסה 3.16.0. נוצרו עשרים מערכי נתונים מושלמים עם 20 חזרות לכל מערך נתונים. עבור משתנים רציפים נעשה שימוש ב-Predictive mean matching, עבור משתנים בינאריים ברגרסיה לוגיסטית, ועבור משתנים קטגוריים נומינליים ברגרסיה לוגיסטית פוליטומיות. מודל ההשלמה כלל מנבאים מועמדים, קוד מרכז, אינדיקטור קוהורט ומצב MODS לצורך פיתוח המודל. תוצאות תיקוף לא שימשו לשינוי כללי עיבוד מקדימים, התאמת משתנים או ספי רגישות. כאשר דווחו, אומדני רגרסיה נקבצו באמצעות כללי רובין (Rubin’s rules). מדדי ניבוי חושבו בתוך כל מערך נתונים מושלם וסוכמו כאומדנים מקובצים או חציוניים עם טווחים. שני ניתוחי רגישות הוגדרו מראש: ניתוח מקרים מלאים (complete-case analysis) המשתמש בחולים ללא מנבאים חסרים במודל הסופי, וניתוח ערכי בסיס המשתמש בערך המעבדה הגרוע ביותר מבין הערכים המתאימים בתוך 24 h במקום בערך המוקדם ביותר.
ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודל
מאפייני הבסיס סוכמו בנפרד בקבוצות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation). משתנים רציפים דווחו כממוצע ± סטיית תקן או חציון עם טווח בין-רבעוני, ומשתנים קטגוריים כ-n (%). משתנים ביוכימיים של קרישה ומעבדה בעת הקבלה הושוו בין חולים עם ובלי MODS. עבור משתנים רציפים נעשה שימוש במבחן t של Student או במבחן סכום הדרגות של Wilcoxon, ועבור משתנים קטגוריים נעשה שימוש במבחן חי-ריבוע או במבחן המדויק של Fisher. ערכי P אלו היו תיאוריים ולא שימשו לבדם לבחירת המנבאים.
פיתוח המודל הוגבל לקבוצת הפיתוח. רגרסיה לוגיסטית עם ענישה (Penalized logistic regression) שימשה כמודל הראשי כדי להפחית התאמת-יתר (overfitting) במצב של מספר אירועים מוגבל ומנבאים מעבדתיים מתואמים. המודל הותאם בגרסה 4.3.2 של R באמצעות חבילת glmnet גרסה 4.1-8 עם משפחה בינומית, מנבאים סטנדרטיים, וענישת LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), שהוגדרה על ידי alpha = 1. לצורך כוונון הענישה נעשה שימוש באישור צלב עשיר-פי 10 (Ten-fold cross-validation) שחזור 10 פעמים, כאשר הזרע האקראי (random seed) נקבע ל-20260420. פרמטר הענישה נבחר באמצעות כלל סטיית תקן אחת (one-standard-error rule). נתיב המקדמים, ערכי שגיאת אישור הצלב, פרמטר הענישה שנבחר והמנבאים שנשמרו נשמרו. זרימת העבודה של הניתוח מוצגת ב-איור 2. התוכנה, החבילות הסטטיסטיות, מערכות מסדי הנתונים והפלטפורמות המעבדתיות ששימשו בפרוטוקול מפורטות ב-טבלת החומרים.
רגרסיה לוגיסטית ללא ענישה לא שימשה כמודל ההסקה העיקרי לאחר בחירה עם ענישה. אם דווחו יחסי סיכויים לצורך פרשנות קלינית, הם סומנו כאומדנים תיאוריים שלאחר הבחירה. הדיסקרימינציה נאמדה באמצעות השטח מתחת לעקומת מאפייני התפעול של המקלט (ROC), כאשר רווחי סמך של 95% חושבו באמצעות שיטת DeLong בחבילת pROC גרסה 1.18.5. הכיול הוערך באמצעות נקודת חיתוך של הכיול, שיפוע הכיול, מדד Brier וגרפי כיול. דגימה חוזרת בשיטת Bootstrap עם 1,000 חזרות שימשה בקוהורט הפיתוח להערכת ביצועים מתוקננים לאופטימיות. ניתוח עקומות החלטה לא נשמר בסט הניתוח המעודכן; לפיכך, טענות לגבי תועלת קלינית נטו הוסרו מהכתב.
גזירה ופירוש של הניקוד
הניקוד המשולב של קבלה על בסיס נקודות עבור ביוכימיה וקרישה נגזר ממקדמי המודל המעונשים שננעלו. משתנים רציפים שימשו במהלך התאמת המודל. ספי סף קטגוריים הוצגו רק לאחר סיום בניית המודל כדי לאפשר חישוב לצד מיטת החולה. ספי הסף נבחרו על פי טווחים קליניים מקובלים, ספי סף מקובלים לערכים חריגים במעבדה, או נקודות חיתוך מבוססות מקדמים שהוגדרו בקוהורט הפיתוח לפני התיקוף. ספי הסף לא עברו אופטימיזציה בקוהורט התיקוף.
נקודות שלמים הוקצו בהתאם לכיוון ולגודל היחסי של המקדמים הנעולים. נקודות גבוהות יותר הצביעו על פרופילים מעבדתיים שליליים יותר. הניקוד הכולל חושב על ידי סיכום הנקודות על פני הרכיבים שנשמרו. קטגוריות סיכון שהוגדרו מראש שימשו אך ורק לצורך סיווג סיכונים; הן לא שימשו להגדרת MODS. הניקוד נועד לזהות מטופלים שעשויים להזדקק למעקב צמוד יותר, להערכה מעבדתית חוזרת או להכנה למסלולי תמיכה באיברים. הוא לא שימש ככלל אבחנתי עצמאי, כטריגר למתן נוגדי קרישה או כתחליף להערכה מחודשת של הקלינאי.
תיקוף באמצעות קבוצת השארה ובנצ'מרקינג
כללי עיבוד המקדימים הננעלים, מבנה ההשלמה (imputation), ספי תסיסור (winsorization), פרמטרי סטנדרטיזציה, מקדמי מודל, כללי ניקוד ונקודות חיתוך שהוגדרו מראש יושמו על קבוצת התיקוף שהושארה. לא בוצעו סינונים נוספים של המנבאים, התאמה מחדש של המודל, כיול מחדש של המקדמים או אופטימיזציה של הספים. ביצועי התיקוף סוכמו באמצעות מדדי הבחנה (discrimination), כיול (calibration), מדד Brier, רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי וערך ניבוי שלילי.
כלי הערכה מקובלים לחומרת המחלה חושבו מאותו חלון זמן של הקבלה לבית החולים כאשר הנתונים היו זמינים, כולל ה-Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, מדד ה-Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, מדד ה-Sequential Organ Failure Assessment, מדד Ranson, מדד ה-Harmless Acute Pancreatitis Score, וקריטריונים לתסמונת תגובה דלקתית סיסטמית. ההשוואות התבססו על אותה נקודת סיום, אוכלוסיית ניתוח ומסגרת תיקוף. השוואות מזווגות של שטח תחת העקומה בוצעו באמצעות מבחני DeLong.
כל תרשימי התיקוף והתרשימים המדורגים לפי ציון הופקו ממאגר הנתונים האנליטי הנעול. גודל המדגם בכל פאנל של איור נבדק אל מול קבוצת הניתוח הסופית, קבוצת הפיתוח, קבוצת התיקוף הנשמרת (hold-out) או שכבת הציון שהוגדרה מראש לפני הכנת האיור. שיטות ויזואליות המיועדות לאומיקה רב-ממדית, לנתוני ספירה אקולוגיים או לניתוח שפע דיפרנציאלי לא שימשו עבור נתונים שגרתיים של מעבדה קלינית.
תוצאות
מאפייני העוקבה והשוואתיות בנקודת הבסיס
בסך הכל נכללו 30 מטופלים עם פנקרטיס חריפה בעוקבה האנליטית הסופית. בהתאם לפיצול השכבות שנקבע מראש ביחס של 7:3, הוקצו 210 מטופלים לעוקבת הפיתוח ו-90 מטופלים לעוקבת תיקוף נפרדת (hold-out). לכל המטופלים שנכללו היו מדידות ביוכימיות ומדידות קרישה תקינות בתוך 24 h לאחר האשפוז בבית החולים.
מאפייני הבסיס מוצגים ב-Table 1. קבוצות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation cohorts) היו דומות בגילן (54.0 years ± 16.4 years לעומת 5.3 years ± 15.2 years, P = 0.486), בהתפלגות המגדר (גברים: 61.9% לעומת 61.1%, P = 0.898), במד מסת הגוף (25.0 [2.6–27.9] kg/m2 לעומת 24.7 [2.2–27.5] kg/m2, P = 0.293), בזמן מהופעת הסימפטומים ועד לאשפוז (13.2 [7.1–2.6] h לעומת 12.8 [6.8–21.7] h, P = 0.612), ובאטיולוגיה של הפנקראס האקוטי (P = 0.931). גם תחלואה נלווית, סימנים חיוניים בעת האשפוז, סטטוס של תסמונת תגובה דלקתית סיסטמית, ציון Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, ציון Sequential Organ Failure Assessment, ומשתני קרישה וביוכימיה רשומים בעת האשפוז היו מאוזנים בין שתי הקבוצות. השוואות אלו אישרו כי חלוקת קבוצת התיקוף לא יצרה חוסר איזון משמעותי מבחינה קלינית במאפייני הבסיס.
פרופילים ביוכימיים ופרופילי קרישה בעת הקבלה לפי מצב MODS
מתוך 30 המטופלים, 50 פיתחו תסמונת של כשל רב-איברי (MODS) במהלך האשפוז, ו-250 לא. הפרופילים הביוכימיים ופרופילי הקרישה בעת הקבלה לפי מצב MODS מסוכמים בטבלה 2. בהשוואה למטופלים ללא MODS, מטופלים שפיתחו MODS הראו ספירה גבוהה יותר של תאי דם לבנים (14.4 × 109/L ± 5.2 × 109/L לעומת 12.3 × 109/L ± 4.6 ×109/L, P = 0.08), יחס נויטרופילים ללימפוציטים (13.4 [9.1–21.3] לעומת 9.0 [5.9–14.2], P < 0.01), חלבון C-reactive (138.6 [86.9–26.7] mg/L לעומת 61.4 [29.2–123.8] mg/L, P < 0.01), פרוקלציטונין (1.25 [0.56–3.28] ng/mL לעומת 0.43 [0.18–1.02] ng/mL, P < 0.01), לקט (2.7 [2.0–4.0] mmol/L לעומת 1.7 [1.2–2.4] mmol/L, P = 0.04), וגלוקוז (1.2 [8.9–15.1] mmol/L לעומת 8.9 [7.3–1.4] mmol/L, P = 0.010).
בקבוצת ה-MODS נצפו גם רמות נמוכות יותר של סידן (1.96 mmol/L ± 0.21 mmol/L לעומת 2.06 mmol/L ± 0.17 mmol/L, P = 0.013) ואלבומין (32.5 g/L ± 5.6 g/L לעומת 35.9 g/L ± 4.8 g/L, P < 0.01), יחד עם רמות גבוהות יותר של חנקן Urea בדם (9.4 [7.4–13.2] mmol/L לעומת 6.6 [5.1–8.9] mmol/L, P < 0.01), קראטינין (108.9 [84.7–163.4] µmol/L לעומת 7.1 [62.4–97.6] µmol/L, P < 0.01), בילירובין כולל (2.1 [14.2–38.9] µmol/L לעומת 18.6 [12.3–31.7] µmol/L, P = 0.038), ולאקטט דהידרוגנאז (372.4 [289.8–512.3] U/L לעומת 254.6 [203.2–329.1] U/L, P < 0.01). זמן פרותרומבין, יחס פרותרומבין בינלאומי מנורמל (INR), זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל ו-D-dimer היו גבוהים יותר גם הם בקבוצת ה-MODS. ספירת טסיות (P = 0.096) ופיברינוגן (P = 0.268) לא הראו הבדל מובהק בין הקבוצות. השוואות אלו היו תיאוריות ולא שימשו לבדן לצורך בחירת מדדי ניבוי.
דפוסי תוצאה מוקדמים ומגמות הקשורות למדדים
תוצאות קליניות גולמיות בהתאם למצב של תסמונת כשל רב-איברי מוצגות ב-איור 3. חולים שפיתחו תסמונת כשל רב-איברי היו בעלי משך אשפוז ארוך יותר מאלו שלא פיתחו תסמונת כשל רב-איברי (איור 3A). הם הראו גם שיעורים גבוהים יותר של קבלה ליחידה לטיפול נמרץ (איור 3B), הנשמה מכנית (איור 3C), טיפול חלופי לכליות (איור 3D), נמק מזוהם או פרוצדורות ניקוז (איור 3E), ותמותה בבית החולים (איור 3F). כל הלוחות הופקו מקבוצת הניתוח הננעלת של 30 חולים.
התוצאות הקליניות שנצפו לאורך רמות הניתוח (strata) של הציון המורכב המבוס על נקודות שהוגדרו מראש מוצגות באיור 4. השכיחות של תסמונת כשל רב-איברי עלתה באופן פרוגרסיבי בקבוצות הסיכון הנמוך, הבינוני, הגבוה והגבוה מאוד (איור 4A). עליות סדורות דומות נצפו עבור אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ (איור 4B), תמותה בבית החולים (איור 4C), ונמק מזוהם או פרוצדורות ניקוז (איור 4D). משך האשפוז בבית החולים עלה אף הוא לאורך ארבע רמות הניתוח של הציון (איור 4E). המגמות היו הבולטות ביותר עבור שכיחות תסמונת כשל רב-איברי ואשפוז ביחידה לטיפול נמרץ. כל הפאנלים הופקו ממאגר הנתונים האנליטי הנעול באמצעות קטגוריות הניקוד שהוגדרו מראש.
התפלגות של הניקוד המורכב מבוס-הנקודות על פני קטגוריות החומרה המעודכנות של אטלנטה מוצגת ב-איור 5. הניקוד המורכב החציוני עלה באופן הדרגתי במקרים של פנקריאטיטיס חריפה קלה, בינונית וחמורה, מה שמעיד על התאמה בין הניקוד הביוכימי-קוואגולטורי בעת האשפוז לבין קטגוריות החומרה הקליניות המקובלות. איור 5 הופק מאותה קוהורט אנליטית נעולה של 30 מטופלים. לא נעשה שימוש בוויזואליזציה של סידור (ordination), שפע דיפרנציאלי (differential-abundance), תרשים געש (volcano-plot), ערך-q, מרחק Bray–Curtis או ניתוח קואורדינטות ראשיות (principal coordinate analysis).
פיתוח מודל עם ענישה ומנבאי השמורות
פיתוח המודל עם הענישה בוצע באופן בלעדי בקוהורט הפיתוח. מסלולי המקדמים של המנבאים המועמדים בעת הקבלה מוצגים ב-איור 6A, ועקומת תיקוף הצולב (cross-validation) החוזרת של 10 מקפלים ששימשה לבחירת פרמטר הענישה מוצגת ב-איור 6B. בפרמטר הענישה שנבחר באמצעות כלל סטיית התקן האחת, ענישת LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) שימרה תשעה מנבאי קבלה: albumin, blood urea nitrogen, creatinine, calcium, lactate dehydrogenase, prothrombin time–international normalized ratio, D-dimer, platelet count, ו-glucose.
המשתנים המנבאים שנשמרו והערכות התיאוריות שלאחר הבחירה מוצגות בטבלה 3. הערכות אלו דווחו כדי לסייע בפירוש הקליני ולא נחשבו כהסקה מאששת לאחר בחירה עם ענישה (penalized selection). כיוון הקשר היה עקבי מבחינה קלינית: רמות אלבומין נמוכות יותר, חנקן של רגיון דם (BUN) גבוה יותר, קריאטינין גבוה יותר, סידן נמוך יותר, לקטט דהידרוגנאז גבוה יותר, זמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל (INR) גבוה יותר, D-dimer גבוה יותר, ספירת טבחית נמוכה יותר וגלוקוז גבוה יותר היו קשורים לסיכון מוגבר ל-MODS. ההערכות התיאוריות שלאחר הבחירה היו כדלקמן: עבור ירידה של 5 g/L באלבומין, יחס סיכויים (odds ratio) של 1.29 (רווח סמך 95% 1.13–1.47); עבור עלייה של 1 mmol/L בחנקן של רגיון דם, יחס סיכויים של 1.12 (1.06–1.18); עבור עלייה של 10 µmol/L בקריאטינין, יחס סיכויים של 1.05 (1.02–1.09); עבור ירידה של 0.1 mmol/L בסידן, יחס סיכויים של 1.18 (1.07–1.30); עבור עלייה של 10 U/L בלקט דהידרוגנאז, יחס סיכויים של 1.21 (1.07–1.37); עבור עלייה של 0.1 בזמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל, יחס סיכויים של 1.14 (1.05–1.25); עבור עלייה של 1.0 mg/L fibrinogen-equivalent units ב-D-dimer, יחס סיכויים של 1.09 (1.02–1.17); עבור ירידה של 50 × 109/L בספירת טבחית, יחס סיכויים של 1.16 (1.01–1.34); ועבור עלייה של 1 mmol/L בגלוקוז, יחס סיכויים של 1.05 (1.0–1.10).
בניית הניקוד המשולב מבוס הנקודות
הכללים ששימשו לבניית הניקוד המשולב הביוכימי-קרישתי למטרות קבלה מבוס הנקודות מוצגים ב-טבלה 4. הניקוד נגזר מהמקדמים של המודל המעניש הנעול והועבר לקטגוריות ניתנות לפירוש קליני לצורך חישוב לצד מיטת החולה. שמונה משתנים — אלבומין, חנקן אוריאה בדם, קראטינין, סידן, לקטט דהידרוגנאז, זמן פרותרומבין, יחס בינלאומי מנורמל (INR), D-dimer ומספר טסיות דם — נכללו כמרכיבי ליבה של הניקוד. גלוקוז נשמר כמשתנה משני אופציונלי מכיוון שתרומתו הייתה קטנה מזו של משתני הליבה הביוכימיים ומדדי הקרישה, אף שסוג הקשר שלו עם תסמונת כשל רב-איברי נותר עקבי עם המודל הנעול.
נומוגרמה המשלבת את כל תשעת המנבאים שנשמרו במודל הענישה הננעל מוצגת באיור 7. הנומוגרמה מספקת הערכה פרטנית של ההסתברות לתסמונת של כשל רב-איברי בהתבסס על ערכי אלבומין, חנקן Urea בדם, קראטינין, סידן, לקט דהידרוגנאז, זמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל (INR), D-dimer, ספירת טסיות וגלוקוז בעת האשפוז. היא נכללה כעזר לפרשנות, בעוד שהציון המורכב מבוס הנקודות נותר הכלי המעשי העיקרי לצד המיטה, מכיוון שניתן לחשבו ישירות ממדידות מעבדה שגרתיות בעת האשפוז.
ביצועי המודל ותיקוף פנימי
ביצועי המודל בקוהורטות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation) מוצגים ב- טבלה 5המודל הלוגיסטי עם איבר ענישה השיג שטח תחת עקומת מאפייני תפעול המקלט (ROC) של 0.873 (רווח בר סמך של 95%: 0.820–0.926) בקוהורט הפיתוח ו-0.836 (0.751–0.921) בקוהורט תיקוף נפרד (hold-out validation). מדד Brier היה 0.17 בקוהורט הפיתוח ו-0.139 בקוהורט התיקוף הנפרד. נקודת החיתוך (intercept) והשיפוע של הכיול היו 0.04 (0.16–0.08-) ו-0.97 (1.18–0.79) בקוהורט הפיתוח, ו-0.08 (0.30–0.14-) ו-0.91 (1.15–0.68) בקוהורט התיקוף הנפרד.
בנקודת החיתוך שנקבעה מראש לסיכון החזוי של 0.18, המודל הראה רגישות וסגוליות של 0.82 ו-0.7 בקוהורט הפיתוח, ו-0.75 ו-0.74 בקוהורט התיקוף הנפרד. ערכי הניבוי החיוביים והשליים היו 0.39 ו-0.96 בקוהורט הפיתוח, ו-0.39 ו-0.93 בקוהורט התיקוף הנפרד. הציון המשולב מבוס-הנקודות הראה יכולת הבחנה נמוכה יותר מאשר המודל המעונש הננעל, אך שמר על ביצועי סריקה שימושיים, עם ערכי שטח תחת העקומה של מאפייני התפעול של המקלט (AUC-ROC) של 0.823 בקוהורט הפיתוח ו-0.783 בקוהורט התיקוף הנפרד. בנקודת החיתוך שנקבעה מראש של ≥8 נקודות, הציון הראה ערכי ניבוי שליליים של 0.93 ו-0.91 בקוהורטי הפיתוח והתיקוף הנפרד, בהתאמה.
השוואת ביצועים מול מדדי חומרה מבוססים
השוואות ביצועים מול כלי הערכת חומרה מבוססים מוצגות בטבלה 6. למודל הביוכימי-קוואגולטורי של קבלת פציינטים נעולה הייתה יכולת הבחנה גבוהה יותר ממד Ranson, ממד Harmless Acute Pancreatitis ומרבדי תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית (systemic inflammatory response syndrome) בשתי הקהלים. בקהל הפיתוח, המודל לא נבדל באופן מובהק ממד Sequential Organ Failure Assessment לפי מבחן DeLong (P = 0.12), אך הוא הראה יכולת הבחנה גבוהה יותר ממד Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (P = 0.03), ממד Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis (P = 0.01), ממד Ranson (P < 0.01), ממד Harmless Acute Pancreatitis (P < 0.001), וממד תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית (P < 0.01). בקהל התיקוף הנפרד, ההבדלים לא היו מובהקים לעומת מדד Sequential Organ Failure Assessment (P = 0.34), מדד Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (P = 0.08), או מדד Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis (P = 0.05), אך נותרו מובהקים לעומת מדד Ranson (P = 0.02), מדד Harmless Acute Pancreatitis (P = 0.01), ומד תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית (P = 0.02).
סיווג סיכונים באמצעות ניקוד מבוס נקודות
תוצאות סיווג הסיכונים מוצגות ב- טבלה 7החולים סווגו לקבוצות ניקוד נמוך (0–4 נקודות), בינוני (5–8 נקודות), גבוה (9–12 נקודות) וגבוה מאוד (≥13 נקודות). שכיחות ה-MODS עלתה מ-3.5% (4/15) בקבוצת הסיכון הנמוך ל-8.9% (9/101), 3.3% (20/60) ו-70.8% (17/24) בקבוצות הסיכון הבינוני, הגבוה והגבוה מאוד, בהתאמה. שיעור האשפוז ביחידה לטיפול נמרץ עלה מ-8.7% ל-23.8%, 60.0% ו-83.3% בארבע הקבוצות. התמותה בבית החולים עלתה מ-0.9% ל-2.0%, 10.0% ו-25.0%, והשכיחות של נמק מזוהם או ניקוז עלתה מ-2.6% ל-8.9%, 23.3% ו-3.3%. משך השהייה החציוני עלה מ-7.6 (5.2–10.4) ימים בקבוצת הסיכון הנמוך ל-1.4 (8.0–16.5), 18.6 (13.0–26.8) ו-24.9 (17.5–37.2) ימים בקבוצות הסיכון הגבוהות יותר.
ניתוחי רגישות
ניתוחי הרגישות מסוכמים בSupplementary Table 2. ניתוחים אלו העריכו האם הממצאים העיקריים היו תלויים בטיפול בנתונים חסרים או בהקצאת ערכי הבסיס. בניתוח המקרים המלאים (complete-case analysis), המנבאים שנשארו וכיוון הקשר היו עקביים עם ניתוח ההשלמה (imputed analysis) הראשוני. הדיסקרימינציה השתנתה באופן מתון בלבד, עם שטחים תחת עקומות מאפייני תפעול המקלט (ROC) של 0.861 בקוהורט הפיתוח ו-0.821 בקוהורט התיקוף הנפרד (hold-out validation cohort). בניתוח הרגישות של ערכי הבסיס, שבו נעשה שימוש בערך המעבדה הגרוע ביותר שהיה זמין בתוך 24 השעות הראשונות במקום בערך המוקדם ביותר, המודל הראה ערכי שטח תחת עקומת ROC של 0.879 בקוהורט הפיתוח ו-0.829 בקוהורט התיקוף הנפרד. שכיחות ה-MODS לפי שכבות של ניקוד נותרה מסודרת על פני קבוצות סיכון נמוך, בינוני, גבוה וגבוה מאוד בשני ניתוחי הרגישות. תוצאות אלו מעידות כי זרימת העבודה של הבדיקות הביוכימיות והקריגולציה בעת הקבלה לא השתנתה באופן מהותי כתוצאה מחלופות עיבוד המקדימות שהוגדרו מראש.
זמינות נתונים:
סט הנתונים שעבר דה-אידנטיפיקציה (הסרת פרטים מזהים) ששימש לשחזור הניתוחים המרכזיים, יחד עם מילון הנתונים, טבלת המרת יחידות וסקריפטים לניתוח, הופקדו ב-Figshare תחת מזהה הנתונים הייחודי https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32565768.v1. מזהי מטופלים ישירים הוסרו לפני הפקדת הנתונים, ומזהי מרכזים קודדו בהתאם לדרישות הגנת הנתונים המוסדיות. המאגר מכיל את הקבצים הדרושים לשחזור תיאור העוקבה, עיבוד מקדים של המנבאים, פיתוח המודל, בניית הניקוד, תיקוף על קבוצת בדיקה (hold-out validation), ניתוחי השוואה (benchmarking), ניתוחי רגישות ותוצרי רמת-האיור המדווחים בכתב יד זה.
איור 1סינון מטופלים והקצאה לקוהורט. תרשים הזרימה מציג את אשפוזי הפנקראטיס החריפה הרצופים שנסקרו במרכזים המשתתפים, את סיבות ההדרה, את קבוצת הניתוח הסופית, ואת ההקצאה המרובדת ביחס של 7:3 לקבוצות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation). קבוצת הפיתוח כללה 210 מטופלים, וקבוצת התיקוף כללה 90 מטופלים. MODS מציין תסמונת של כשל רב-איברי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2תהליך עבודה אנליטי הניתן לשחזור לפיתוח מדד ביוכימי-קוואגולטורי בעת הקבלה. הסכימה מסכמת את הרכבת העשייה, סינון הזכאות, פסיקת נקודות קצבי, מיצוי משתני אשפוז, הרמוניזציה של יחידות מעבדה, טיפול בנתונים חסרים, עיבוד מקדים של משתנים מנבאים, פיתוח מודל עם ענישה (penalized model), בניית ניקוד מבוס נקודות ותיקוף על קבוצת בדיקה נפרדת (hold-out validation). כללי העיבוד המקדים, מקדמי המודל, נהלי בניית הניקוד והגדרות ערכי הסף נקבעו בעשיית הפיתוח לפני ההערכה בעשיית התיקוף הנפרדת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 3תוצאים קליניים גולמיים בהתאם למצב של תסמונת כשל רב-איברי. (A) משך האשפוז בבית החולים במטופלים ללא תסמונת של כשל רב-איבריי ובמטופלים עם תסמונת זו. (B) שיעורי קבלה ליחידה לטיפול נמרץ בהתאם למצב תסמונת של כשל רב-איברי. (C) שיעורי הנשמה מלאכותית בהתאם למצב של תסמונת לכשול רב-איברי. (ד'( שיעורי טיפולי תחליף כלייתיים בהתאם למצב של תסמונת כשל רב-איברי. (הוסיפו) שיעורי נמק מזוהם או הליכי ניקוז בהתאם למצב של תסמונת כשל רב-מערכתי. (ז׳() שיעורי תמותה בבית החולים בהתאם למצב של תסמונת כשל רב-איברי. כל הפאנלים הופקו מקבוצת הניתוח הנעולה של 30 מטופלים. MODS מציין תסמונת כשל רב-איברי (multiple organ dysfunction syndrome); ICU, יחידה לטיפול נמרץ. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 4שיעורי תוצאות נצפים על פני שכבות של מדד משולב מבוס נקודות. (A) שכיחות של תסמונת כשל רב-איברי בקבוצות בעלות סיכון נמוך, בינוני, גבוה וגבוה מאוד. (B(שיעורי הקבלה ליחידה לטיפול נמרץ בארבע רמות הניקוד.)C(שיעורי תמותה בבית החולים בארבע רמות הניקוד.)ד׳) שיעורי נמק מזוהם או פרוצדורות ניקוז בארבע שכבות הניקוד. (ה) משך האשפוז בבית החולים בארבע שכבות הניקוד. כל הפאנלים הופקו ממאגר הנתונים האנליטי הננעל באמצעות קטגוריות הניקוד שהוגדרו מראש: סיכון נמוך (0–4 נקודות), סיכון בינוני (5–8 נקודות), סיכון גבוה (9–12 נקודות) וסיכון גבוה מאוד (≥13 נקודות). MODS מציין תסמונת של תפקוד לקוי של איברים מרובים; ICU, יחידה לטיפול נמרץ. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 5התפלגות הציון המשוקל מבוס-הנקודות על פני קטגוריות החומרה המעודכנות של אטלנטה. התפלגות הציונים המשולבים מוצגת עבור מטופלים עם פנקראיטיס חריפה קלה, בינונית-חמורה וחמורה. הציונים המשולבים הסטו בהדרגה כלפי מעלה לאורך שלוש קטגוריות החומרה, מה שמעיד על התאמה בין ציון הביוכימיה וקרישת הדם בעת האשפוז לבין סיווג החומרה המעודכן של אטלנטה (Atlanta). האיור הופק מקבוצת הניתוח הסגורה של 30 מטופלים. AP מסמן פנקראיטיס חריפה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 6פיתוח מודל מעונש (Penalized model) בקבוצת הפיתוח. (Aמסלולי מקדמים של LASSO (Least absolute shrinkage and selection operator) עבור המנבאים הביוכימיים ומנבאי קרישת הדם המועמדים לקבלה.Bתוצאות של תיקוף צולב (cross-validation) של 10 מקפלים שחזרו על עצמן שימשו לבחירת פרמטר הענישה. כלל סטיית התקן האחת (one-standard-error rule) יושם כדי להשיג מודל נעול וחסכוני לבניית הניקוד ולתיקוף של קבוצת הבקרה (hold-out validation). LASSO מציין least absolute shrinkage and selection operator; PT-INR, זמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 7נומוגרמה המבוססת על מודל ניבוי נעול להערכת סיכון אינדיבידואלית. הנומוגרמה משלבת את תשעת מדדי הניבוי בעת האשפוז שנשמרו במודל הקסום המעונש (locked penalized model): אלבומין, חנקן אוריא בדם, קריאטינין, סידן, לקטט דהידרוגנאז, זמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל (PT-INR), D-dimer, ספירת טסיות וגלוקוז. כל מדד ניבוי תורם נקודות לציון כולל, המתאים להסתברות המוערכת לתסמונת של כשל רב-איברי. הנומוגרמה נכללה כעזר לפענוח, בעוד שהציון המשולב המבוס על נקודות נותר הכלי המעשי העיקרי לשימוש לצד מיטת החולה. MODS מייצג תסמונת של כשל רב-איברי; PT-INR, זמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל; FEU, יחידות שוות-פיברינוגן. אנא לחצו כאן להצגת גרסה גדולה יותר של איור זה.
| משתנה | קוהורט פיתוח n=210 | קוהורט תיקוף נפרד n=90 | ערך P |
| גיל, שנים | 54.0 ± 16.4 | 5.3 ± 15.2 | 0.486 |
| מין זכר, n (%) | 130 (61.9) | 5 (61.1) | 0.898 |
| מדד מסת גוף, kg/m² | 25.0 (2.6–27.9) | 24.7 (22.2–27.5) | 0.293 |
| זמן מהופעת הסימפטומים ועד לאשפוז, h | 13.2 (7.1–2.6) | 12.8 (6.8–21.7) | 0.612 |
| אטיולוגיה, n (%) | 0.931 | ||
| מכילית | 89 (42.4) | 38 (42.2) | |
| היפרטריגליצרידמיה | 65 (31.0) | 29 (32.2) | |
| קשורה לאלכוהול | 19 (9.0) | 8 (8.9) | |
| אידיופתית | 25 (1.9) | 1 (12.2) | |
| אחר | 12 (5.7) | 4 (4.4) | |
| פנקראטיס קודמת, n (%) | 31 (14.8) | 12 (13.3) | 0.742 |
| היסטוריה של עישון, n (%) | 58 (27.6) | 24 (26.7) | 0.868 |
| סוכרת, n (%) | 37 (17.6) | 17 (18.9) | 0.795 |
| יתר לחץ דם, n (%) | 62 (29.5) | 28 (31.1) | 0.784 |
| מחלת כליות כרונית, n (%) | 8 (3.8) | 4 (4.4) | 0.797 |
| קצב לב בעת האשפוז, פעימות/דקה | 92.4 ± 15.8 | 93.1 ± 16.2 | 0.726 |
| לחץ דם עורקי ממוצע, mmHg | 8.6 ± 12.4 | 87.9 ± 1.8 | 0.65 |
| תסמונת תגובה דלקתית סיסטמית, n (%) | 72 (34.3) | 30 (3.3) | 0.871 |
| ציון Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis | 1.0 (0.0–2.0) | 1.0 (0.0–2.0) | 0.842 |
| ציון Sequential Organ Failure Assessment | 1.0 (0.0–2.0) | 1.0 (0.0–2.0) | 0.796 |
| ציון Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II | 7.0 (5.0–10.0) | 7.0 (5.0–10.0) | 0.84 |
| תסמונת כשל רב-איברי, n (%) | 35 (16.7) | 15 (16.7) | 1 |
| ספירת תאי דם לבנים, ×10⁹/L | 12.8 ± 4.7 | 12.9 ± 4.9 | 0.865 |
| חלבון C-reactive, mg/L | 70.6 (32.8–141.5) | 72.4 (35.1–145.9) | 0.78 |
| גלוקוז, mmol/L | 9.1 (7.4–1.8) | 9.0 (7.2–1.6) | 0.691 |
| סידן כולל, mmol/L | 2.05 ± 0.18 | 2.04 ± 0.19 | 0.672 |
| חנקן שלוריאה בדם, mmol/L | 6.9 (5.2–9.4) | 7.1 (5.3–9.6) | 0.584 |
| קריאטינין, μmol/L | 80.2 (64.5–104.8) | 81.1 (65.1–106.2) | 0.731 |
| אלבומין, g/L | 35.2 ± 5.1 | 35.0 ± 5.0 | 0.754 |
| לקט דהידרוגנאז, U/L | 270.8 (212.5–356.7) | 275.6 (216.2–361.4) | 0.637 |
| זמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל | 1.09 (1.02–1.18) | 1.10 (1.03–1.19) | 0.694 |
| D-dimer, mg/L יחידות שוות-פיברינוגן | 1.84 (0.92–3.82) | 1.91 (0.95–3.96) | 0.74 |
| ספירת טסיות, ×10⁹/L | 203.6 ± 68.4 | 201.8 ± 6.9 | 0.836 |
טבלה 1: מאפייני בסיס של מטופלים בקוהורטות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation). השוואה של משתני בסיס דמוגרפיים, קליניים, מדדי חומרה, משתנים ביוכימיים ומשתני קרישה בין קוהורטות הפיתוח והתיקוף. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או חציון (טווח בין-רבעוני), ומשתנים קטגוריאליים כ-n (%). ערכי P משמשים להשוואות תיאוריות בין הקוהורטות.
| משתנה | קבוצת Non-MODS n = 250 | קבוצת MODS n = 50 | ערך P |
| ספירת תאי דם לבנים, ×10⁹/L | 12.3 ± 4.6 | 14.4 ± 5.2 | 0.008 |
| יחס נויטרופילים ללימפוציטים | 9.0 (5.9–14.2) | 13.4 (9.1–21.3) | <0.01 |
| חלבון C-reactive, mg/L | 61.4 (29.2–123.8) | 138.6 (86.9–26.7) | <0.01 |
| פרוקאלסיטונין, ng/mL | 0.43 (0.18–1.02) | 1.25 (0.56–3.28) | <0.01 |
| לקטט, mmol/L | 1.7 (1.2–2.4) | 2.7 (2.0–4.0) | 0.04 |
| גלוקוז, mmol/L | 8.9 (7.3–11.4) | 1.2 (8.9–15.1) | 0.01 |
| סידן כולל, mmol/L | 2.06 ± 0.17 | 1.96 ± 0.21 | 0.013 |
| חנקן של אוריאה בדם, mmol/L | 6.6 (5.1–8.9) | 9.4 (7.4–13.2) | <0.01 |
| קריאטינין, μmol/L | 7.1 (62.4–97.6) | 108.9 (84.7–163.4) | <0.01 |
| אלנין אמינוטרנספראז, U/L | 46.2 (25.6–93.8) | 58.7 (31.5–119.4) | 0.084 |
| בילירובין כולל, μmol/L | 18.6 (12.3–31.7) | 22.1 (14.2–38.9) | 0.038 |
| אלבומין, g/L | 35.9 ± 4.8 | 32.5 ± 5.6 | <0.01 |
| לקט דהידרוגנאז, U/L | 254.6 (203.2–329.1) | 372.4 (289.8–512.3) | <0.01 |
| ספירת טסיות, ×10⁹/L | 207.4 ± 67.2 | 190.3 ± 72.5 | 0.096 |
| זמן פרותרומבין, s | 12.7 (1.8–13.9) | 14.1 (12.9–15.7) | 0.02 |
| יחס בינלאומי מנורמל של זמן פרותרומבין | 1.08 (1.02–1.16) | 1.2 (1.10–1.38) | 0.02 |
| זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל, s | 31.8 (28.4–36.5) | 36.9 (31.7–42.8) | 0.06 |
| פיברינוגן, g/L | 4.12 ± 1.18 | 4.31 ± 1.29 | 0.268 |
| D-dimer, mg/L ביחידות שוות-פיברינוגן | 1.48 (0.78–3.16) | 4.62 (2.10–8.95) | <0.01 |
טבלה 2: פרופילים ביוכימיים ופרופילי קרישה בעת הקבלה בהתאם למצב של תסמונת כשל רב-איברי. המדדים המעבדתיים מייצגים את המדידה המוקדמת ביותר שניתנה בתוך 24 h לאחר הקבלה לבית החולים. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או חציון (טווח בין-רבעוני). ערכי P הם השוואות תיאוריות בין מטופלים שפיתחו תסמונת כשל רב-איברי למטופלים שלא פיתחו אותה. השוואות אלו שימשו לאפיון הבדלים בעת הקבלה ולא שימשו לבד לצורך בחירת מדדי ניבוי.
| משתנה מנבא שנשמר במודל הנעול | כיוון הקשור לסיכון גבוה יותר ל-MODS | יחידה מנורמלת לצורך פרשנות | יחס סיכויים תיאורי | רווח בר סמך של 95% | תפקיד במודל |
| אלבומין | ערך נמוך יותר | עבור כל ירידה של 5 g/L | 1.29 | 1.13–1.47 | מרכיב ליבה של הניקוד |
| חנקן של חומצת השתן בדם | ערך גבוה יותר | עבור כל עלייה של 1 mmol/L | 1.12 | 1.06–1.18 | מרכיב ליבה של הניקוד |
| קריאטינין | ערך גבוה יותר | עבור כל עלייה של 10 μmol/L | 1.05 | 1.02–1.09 | מרכיב ליבה של הניקוד |
| סידן כולל | ערך נמוך יותר | עבור כל ירידה של 0.1 mmol/L | 1.18 | 1.07–1.30 | מרכיב ליבה של הניקוד |
| לקטט דהידרוגנאז | ערך גבוה יותר | עבור כל עלייה של 10 U/L | 1.21 | 1.07–1.37 | מרכיב ליבה של הניקוד |
| זמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל | ערך גבוה יותר | עבור כל עלייה של 0.1 | 1.14 | 1.05–1.25 | מרכיב ליבה של הניקוד |
| D-dimer | ערך גבוה יותר | עבור כל עלייה של 1.0 mg/L ביחידות שוות-פיברינוגן | 1.09 | 1.02–1.17 | מרכיב ליבה של הניקוד |
| ספירת טסיות | ערך נמוך יותר | עבור כל ירידה של 50 × 10⁹/L | 1.16 | 1.01–1.34 | מרכיב ליבה של הניקוד |
| גלוקוז | ערך גבוה יותר | עבור כל עלייה של 1 mmol/L | 1.05 | 1.0–1.10 | מתקן אופציונלי |
טבלה 3: משתנים מנבאים שנשמרו מהמודל הפונליזציוני הננעל והערכות תיאוריות לאחר הבחירה.הטבלה מציגה משתנים מנבאים שנשמרו על ידי מודל לוגיסטי פונליזציוני מסוג LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) ננעל, והערכות תיאוריות לאחר הבחירה לצורך פרשנות קלינית. יחסי סיכויים (Odds ratios) מוצגים עבור היחידות המנורמלות המצוינות. הערכות אלו אינן נחשבות כהסקה מאששת לאחר הבחירה הפונליזציונית.
| מרכיב הניקוד | קטגוריה | נקודות שהוקצו |
| אלבומין, g/L | ≥38 | 0 |
| 34–37.9 | 1 | |
| 30–3.9 | 2 | |
| <30 | 3 | |
| חנקן שלוריאה בדם, mmol/L | <6.5 | 0 |
| 6.5–8.9 | 1 | |
| 9.0–12.9 | 2 | |
| ≥13.0 | 3 | |
| קריאטינין, μmol/L | <80 | 0 |
| 80–109 | 1 | |
| 10–169 | 2 | |
| ≥170 | 3 | |
| סידן כולל, mmol/L | ≥2.10 | 0 |
| 2.00–2.09 | 1 | |
| 1.90–1.9 | 2 | |
| <1.90 | 3 | |
| לקטט דהידרוגנאז, U/L | <250 | 0 |
| 250–349 | 1 | |
| 350–49 | 2 | |
| ≥50 | 3 | |
| זמן פרותרומבין-יחס נורמלי בינלאומי (INR) | <1.10 | 0 |
| 1.10–1.19 | 1 | |
| 1.20–1.39 | 2 | |
| ≥1.40 | 3 | |
| D-dimer, mg/L יחידות שוות-פיברינוגן | <1.0 | 0 |
| 1.0–2.9 | 1 | |
| 3.0–5.9 | 2 | |
| ≥6.0 | 3 | |
| ספירת טסיות, ×10⁹/L | ≥20 | 0 |
| 150–19 | 1 | |
| 10–149 | 2 | |
| <10 | 3 | |
| גלוקוז, mmol/L | <10.0 | 0 |
| ≥10.0 | 1 |
טבלה 4: בניית מדד משולב של ביוכימיה וקרישה בעת הקבלה.
הציון המשולב מבוס-נקודות נגזר מהמודל הנענש הננעל (locked penalized model) והומר לקטגוריות קליניות הניתנות לפירוש לצד המיטה. נקודות הוקצו בהתאם לכיוון ולתרומה היחסית של המנבאים שנשמרו. סך הנקודות מחושב על ידי סכימה של כל מרכיבי הניקוד שנשמרו. גלוקוז נשמר כמשנה אופציונלי מכיוון שהקשר שלו היה חלש יותר מזה של מרכיבי הביוכימיה והקרישה המרכזיים, אך נותר עקבי מבחינת הכיוון עם סיכון מוגבר.
| כלי | עוקבה | שטח תחת העקומה | מדד ברייר (Brier score) | נקודת חיתוך של כיול | שיפוע כיול | נקודת חיתוך | רגישות | ספציפיות | ערך ניבוי חיובי | ערך ניבוי שלילי |
| (95% CI) | (רווח ברטחון של 95%) | (רווח ברטחון 95%) | ||||||||
| מודל מעונש נעול | קוהורט פיתוח | 0.873 (0.820–0.926) | 0.117 | 0.04 (0.16 עד 0.08-) | 0.97 (0.79–1.18) | סיכון חזוי ≥0.18 | 0.82 | 0.77 | 0.39 | 0.96 |
| מודל מעונש נעול | קוהורט תיקוף נפרד (Hold-out validation cohort) | 0.836 (0.751–0.921) | 0.139 | 0.08 (0.30 עד 0.14-) | 0.91 (0.68–1.15) | סיכון חזוי ≥0.18 | 0.75 | 0.74 | 0.39 | 0.93 |
| ציון מורכב מבוס נקודות | קוהורט פיתוח | 0.823 (0.758–0.888) | 0.132 | לא רלוונטי | לא רלוונטי | 8 נקודות או יותר | 0.76 | 0.72 | 0.35 | 0.93 |
| ציון מרוכב מבוס נקודות | קוהורט תיקוף נפרד (Hold-out validation cohort) | 0.783 (0.684–0.882) | 0.151 | לא רלוונטי | לא רלוונטי | 8 נקודות ומעלה | 0.7 | 0.69 | 0.31 | 0.91 |
טבלה 5: ביצועי המודל הפונליזציוני הננעל והציון המורכב מבוס הנקודות. ביצועי הבחנה (Discrimination), כיול (Calibration) וביצועים מבוססי סף מוצגים עבור קבוצות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation cohorts). הבחנה מדווחת כשטח תחת עקומת ROC עם רווח ברטחון של 95%. הכיול מסוכם באמצעות מדד Brier, נקודת חיתוך של הכיול (calibration intercept) ושיפוע הכיול (calibration slope). מדדי סף מדווחים בנקודות חיתוך שנקבעו מראש: סיכון חזוי ≥0.18 עבור המודל הפונליזציוני הננעל וציון ≥8 נקודות עבור הציון המורכב מבוס הנקודות.
| כלי חיזוי | AUC פיתוח | ערך P של DeLong מול מודל נעול | AUC תיקוף Hold-out | ערך P של DeLong מול מודל נעול |
| (95% CI) | (פיתוח) | (95% CI) | (תיקוף) | |
| מודל קרישה-ביוכימי נעול | 0.873 (0.820–0.926) | Reference | 0.836 (0.751–0.921) | Reference |
| מדד Sequential Organ Failure Assessment | 0.842 (0.780–0.904) | 0.12 | 0.810 (0.712–0.908) | 0.34 |
| מדד Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II | 0.812 (0.74–0.80) | 0.03 | 0.790 (0.682–0.898) | 0.08 |
| מדד Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis | 0.795 (0.724–0.86) | 0.01 | 0.765 (0.648–0.82) | 0.05 |
| מדד Ranson | 0.742 (0.61–0.823) | <0.01 | 0.701 (0.57–0.825) | 0.02 |
| מדד Harmless Acute Pancreatitis Score | 0.701 (0.618–0.784) | <0.01 | 0.68 (0.560–0.816) | 0.01 |
| קריטריונים לתסמונת תגובה דלקתית סיסטמית | 0.684 (0.598–0.70) | <0.01 | 0.672 (0.541–0.803) | 0.02 |
טבלה 6: השוואת ביצועים אל מול כלי הערכה מקובלים לחומרת המחלה. מודל הביוכימיה-קרישה במועד האשפוז מושווה לכלי הערכה מקובלים לחומרת דלקת הלבלב החריפה או לתפקוד איברים, שחושבו מאותו חלון זמן של האשפוז כאשר הנתונים היו זמינים. מוצגים ערכי שטח תחת העקומת מאפייני תפעול המקלט (AUC) עם רווחי סמך של 95% עבור קבוצות הפיתוח והתיקוף (hold-out validation). מבחני DeLong מזווגים משווים כל כלי ייחוס למודל הביוכימיה-קרישה בתוך כל קבוצה.
| קטגוריית סיכון | טווח ציונים | מטופלים, n | שכיחות MODS, מספר (%) | מספר אשפועים ביחידה לטיפול נמרץ, n | הנשמה מלאכותית, מספר (%) | טיפול חלופי לכליות, מספר (%) | תמותה בבית החולים, n (%) | נמק מזוהם או ניקוז, נ (%) | משך השהות, ימים |
| (%) | |||||||||
| סיכון נמוך | 0–4 | 115 | 4 (3.5) | 10 (8.7) | 3 (2.6) | 1 (0.9) | 1 (0.9) | 3 (2.6) | 7.6 (5.2–10.4) |
| סיכון בינוני | 5–8 | 101 | 9 (8.9) | 24 (23.8) | 9 (8.9) | 4 (4.0) | 2 (2.0) | 9 (8.9) | 11.4 (8.0–16.5) |
| סיכון גבוה | 9–12 | 60 | 20 (33.3) | 36 (60.0) | 18 (30.0) | 10 (16.7) | 6 (10.0) | 14 (23.3) | 18.6 (13.0–26.8) |
| סיכון גבוה מאוד | ≥13 | 24 | 17 (70.8) | 20 (83.3) | 13 (54.2) | 7 (29.2) | 6 (25.0) | 8 (33.3) | 24.9 (17.5–37.2) |
טבלה 7: סיווג סיכונים על פי ציון מ composite מבוס נקודות. המטופלים מסווגים לקבוצות סיכון נמוך, בינוני, גבוה וגבוה מאוד על בסיס סך הנקודות בציונום. שכיחות תסמונת הכשל הרב-איברי שנצפתה ותוצאים קליניים מרכזיים מדווחים על פני רמות הציון השונות. תוצאים קטגוריאליים מוצגים כ-n (%) ומשך האשפוז מוצג כחציון (טווח בין-רבעוני).
טבלה משלימה 1: קריטריונים תפעוליים לקביעת נקודת סיום של תסמונת כשל רב-מערכתי. הטבלה מגדירה את קריטריוני מערכות האיברים שנקבעו מראש לצורך קביעת תפקוד לקוי במערכת הנשימה, במערכת הלב והכליים, במערכת השתן, בכבד, בקרישת הדם ובמערכת העצבים. נקודת הסיום הסופית נקבעה כאשר התרחש תפקוד לקוי של שתי מערכות איברים או יותר במהלך האשפוז. שני בודקים מיומנים העריכו באופן עצמאי כל מקרה, ומחלוקות נפתרו על ידי בודק בכיר שלישי.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
טבלה משלימה 2: ניתוחי רגישות לטיפול בנתונים חסרים והקצאת ערכי בסיס. הטבלה מסכמת את ניתוח השיוך העיקרי וניתוחי רגישות שהוגדרו מראש, כולל ניתוח מקרים מלאים, הקצאת ערך בסיס הגרוע ביותר בתוך 24 השעות הראשונות, ובדיקת ביצועים מותאמת למרכז. הניתוחים בוחנים האם אפשרויות עיבוד מקדימות שינו באופן מהותי את יכולת ההבחנה של המודל, את מדד Brier, את דפוס המנבאים שנשמרו ואת מדרגי הסיכון המלוטנים לפי ציון.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.
דיון
תסמונת כשל רב-איברי (MODS) הקשורה לדלקת לבלב חריפה עשויה להתפתח בפרק זמן קצר לאחר האשפז, במיוחד בחולים עם דלקת מערכתית מוקדמת, פגיעה באנדותל, הפרעה בפרפוזיה של רקמות וחוסר יציבות מטבולית. הפרוטוקול הנוכחי תוכנן סביב חלון זמן זה של האשפוז, מכיוון ש-24 השעות הראשונות קובעות לעיתים קרובות האם המטופל יישאר תחת מעקב שגרתי במחלקה או ידרוש הערכה מחודשת צמידה, ניטור מוגבר או הכנה למסלולי תמיכה באיברים. הממצאים הראו כי משתנים ביוכימיים ומדדי קרישה הזמינים באופן שגרתי, כאשר הם מעובדים באמצעות תהליך מידול נעול וניתן לשחזור, יכולים להיות מאורגנים לכדי ציון הניתן לפירוש לצורך סיווג סיכונים מוקדם ל-MODS בדלקת לבלב חריפה11. גישה זו עולה בקנה אחד עם המציאות הקלינית, לפיה סממנים ביולוגיים בודדים או סיווגי חומרה מאוחרים עשויים שלא לשקף באופן מלא את דפוס ההידרדרות המערכתית המוקדמת הנראה בדלקת לבלב חריפה בסיכון גבוה12.
הרציונל הביולוגי לשילוב משתנים ביוכימיים ומשתני קרישה הוא סביר מבחינה קלינית. דלקת לבלב חריפה קשה אינה מונעת על ידי נתיב בודד ומבודד; דלקת מערכתית, הפעלה אנדותללית, דליפה נימיים, היפופרפוזיה כלייתית, הפעלת קרישה והפרעה במיקרוסירקולציה עשויים לחזק זה את זה במהלך הידרדרות מוקדמת. המנבאים הביוכימיים שנשמרו שיקפו תהליך רב-צירים זה. רמות אלבומין נמוכות עשויות להצביע על דליפה וסקולרית הקשורה לדלקת ועל רזרבה פיזיולוגית מופחתת, בעוד שרמות גבוהות יותר של חנקן בשתן (BUN) וקריאטינין עולות בקנה אחד עם היפוולמיה, היפופרפוזיה כלייתית או פגיעה כלייתית מוקדמת. רמות סידן נמוכות, רמות lactate dehydrogenase גבוהות ורמות גלוקוז גבוהות יותר עשויות לשקף סטרס מטבולי, פגיעה רקמתית ושיבוש דלקתי מערכתי חמור יותר13. המנבאים של הקרישה הוסיפו אות משלימה: זמן פרותרומבין-יחס בינלאומי מנורמל (INR) מוארך, D-dimer מוגבר ומספר טבקיות נמוך יותר עשויים להצביע על הפעלת קרישה, מחזור פיברין, צריכת טבקיות ופגיעה במיקרוסירקולציה לפני שדיספונקציה גלויה של איברים תבסס באופן מלא14. לפיכך, העלייה המדורגת בשכיחות של MODS ובתוצאות משניות על פני שכבות הניקוד מעידה על כך שהמדד לכד חלקי תבנית קלינית קוהרנטית של הידרדרות מערכתית מוקדמת, ולא רק חריגות מעבדתיות מבודדות.
תרומה מתודולוגית מרכזית של מחקר זה היא הדגש על שחזוריות. הפרוטוקול המעודכן קבע את חלון הקבלה, השתמש בערך המעבדה המוקדם ביותר הזכאי בתוך 24 h, יישם כללי הרמוניזציה מפורשים של יחידות מידה, הגדיר ספי ערכים חסרים, תקנן את עיבוד המקדם והגביל את כוונון המודל לקוהורט הפיתוח. צעדים אלו משפיעים ישירות על השאלה האם ניתן לשחזר את המדד בין מוסדות שונים. לדוגמה, הדיווח על D-dimer משתנה בין מעבדות, ולא ניתן להניח יחידות שוות-פיברינוגן כאשר דוחות מקומיים משתמשים ביחידות D-dimer ללא מקדם המרה מתוקף. באופן דומה, ערכי מעבדה חסרים עשויים לשקף נתיבי בדיקה מקומיים ולאו דווקא היעדר נתונים אקראי15. לכן, מספר שלבי פרוטוקול הם קריטיים: יש ליישם בעקביות את כלל בסיס ה-24 h, אין להשתמש בערכי מעבדה שלאחר MODS לבניית המנבאים, קביעת נקודות הסיום צריכה להתבצע לפי קריטריונים מוגדרים מראש של מערכות איברים, יש להמיר ערכי מעבדה ליחידות יעד משותפות לפני האיחוד, ואין להשתמש בקוהורט תיקוף נפרד לבחירת מאפיינים, כיול מחדש של מקדמים או כוונון ערכי סף16.
ניתן להתאים את זרימת העבודה למסגרות מוסדיות שונות, אך התאמות אלו חייבות להיות מוגדרות מראש. אם למשתנה מועמד יש חסר מופרז בנתונים מכיוון שאינו נמדד באופן שגרתי בעת הקבלה, יש להשמיטו מפיתוח המודל במקום לבצע השלמה (imputation) מעבר לסף סביר. אם לא ניתן להאחיד את יחידות ה-D-dimer ליחידות שוואות לפיברינוגן, יש להתייחס לערך כבלתי ניתן להאחדה במקום להמיר אותו באמצעות הנחה שאינה נתמכת. אם מעבדות מקומיות משתמשות בפלטפורמות בדיקה שונות, הניתוח הראשוני עשוי לשמור על ערכים קליניים מוחלטים, בעוד שניתוחי רגישות יכללו את קוד המרכז או את פלטפורמת הבדיקה כגורמי התאמה. אם מספר אירועי ה-MODS קטן מהצפוי, אסטרטגיית המידול צריכה להעדיף כיווץ (shrinkage) חזק יותר, פחות מנבאים שנשמרים, או מבנה ניקוד פשוט יותר, במקום להרחיב את המודל כדי להתאים לאותות לא יציבים17. פתרון בעיות מעשי צריך לכלול גם בדיקה האם בדיקות קרישה מוזמנות באופן שגרתי בעת הקבלה, האם התפלגויות המנבאים שונות באופן בלתי צפוי בין מרכזים, האם ספי סבסוד (validation thresholds) כוילו מחדש בטעות, והאם כל לוחית באיור תואמת למערך הנתונים האנליטי הנעול18.
יש לפרש את הממצאים תוך התחשבות במספר מגבלות. קוהורט התיקוף שהופרש (hold-out validation cohort) נגזר מאותו מאגר נתונים רטרוספקטיבי רב-מרכזי, ולכן הוא מייצג תיקוף פנימי ולא תיקוף חיצוני עצמאי. מספר האירועים היה מוגבל, מה שהגביר את הסיכון לשימור לא יציב של משתנים מנבאים, גם תחת מידול עם ענישה (penalized modeling). יחסי סיכויים (odds ratios) תיאוריים שלאחר הברירה נכללו רק כדי לתמוך בפרשנות קלינית ואין להתייחס אליהם כאל הסקה מאששת. חלק מרכיבי נקודת הסיום היו תלויים באיכות התיעוד ברשומות רפואיות אלקטרוניות, וייתכן שהבדלים לא נמדדים ברמת המרכז בפרקטיקה הקלינית השפיעו על החלטות לגבי תמיכה באיברים. ניתוח עקומת החלטה (Decision-curve analysis) לא נשמר במערך הניתוח המעודכן; לכן, כתב היד אינו טוען לתועלת קלינית נטו על פני הסתברויות סף19. הניקוד אינו אמור להחליף הערכת חומרה מבוססת, בדיקה קלינית חוזרת, דימות כאשר הדבר wskazed, או שיקול דעת של הקלינאי. ציונים נמוכים עשויים לתמוך במעקב שגרתי ובהערכה חוזרת סטנדרטית, אך הם אינם שוללים הידרדרות מאוחרת; יש לפרש ציונים גבוהים כסימנים למעקב צמוד יותר, הערכה מעבדתית חוזרת והכנה מוקדמת לנתיבי תמיכה באיברים, ולא כהוראות טיפול קבועות20.
באופן כללי, מחקר זה מציג סבב עבודה (workflow) הניתן לשחזור לדירוג ביוכימי-קרישתי בעת הקבלה, לצורך סיווג סיכונים מוקדם של MODS בדלקת לבלב חריפה. המודל המעניש הנעול והניקוד מבוסס הנקודות הראו הבחנה עקבית ומדרגי סיכון מסודרים הן בקבוצת הפיתוח והן בקבוצת תיקוף נפרדת (hold-out), בעוד שניתוחי רגישות הצביעו על כך שהממצאים העיקריים לא השתנו באופן מהותי עקב חלופות שנקבעו מראש לנתונים חסרים או לערכי בסיס. הערך המרכזי של הגישה טמון בארגון נתוני מעבדה זמינים שגרתיים מהקבלה לאות סיכון מוקדם שניתן לפירוש, אשר עשוי לסייע במיון, להתאים את עצימות הניטור ולהכין למסלולי תמיכה באיברים21. עבודות עתידיות צריכות לתת עדיפות לתיקוף חיצוני פרוספקטיבי בבתי חולים עם פלטפורמות מעבדה שונות, הערכת כיול בזמן אמת, השוואה למחשבוני סיכונים אלקטרוניים הנגזרים מאותו מודל נעול, ובחינה האם מסלולי ניטור המודרכים על ידי הניקוד מפחיתים את העיכוב בהעלאת רמת הטיפול מבלי להגדיל את השימוש מיותר בטיפול נמרץ22.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים הרלוונטיים למחקר זה.
תודות
המחברים מבקשים להודות לכל הקלינאים וצוותי המעבדה שהיו מעורבים באבחון, בטיפול ובאיסוף הנתונים של מטופלים עם פנקראטיטיס חריפה. אנו אסירים תודה גם למטופלים שהנתונים הקליניים שלהם אפשרו את ביצוע מחקר זה. תרומתם מוערכת מאוד.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| שם | שם החברה | מספר קטלוג / URL | הערות |
| R statistical software | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.2 https://www.r-project.org/ | סביבת חישוב סטטיסטית ששימשה לעיבוד מקדים של נתונים, פיתוח מודלים, תיקוף ויצירת איורים. |
| caret R package | CRAN / Max Kuhn | Version 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret | שימשה לפיצול שכבות של 7:3 לפיתוח ותיקוף Hold-out באמצעות createDataPartition. |
| glmnet R package | CRAN / glmnet authors | Version 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet | שימשה לביצוע רגרסיה לוגיסטית עם ענישת LASSO, משפחה בינומית ו-alpha = 1. |
| mice R package | CRAN / amices project | Version 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice | שימשה להשלמה מרובה של נתונים באמצעות משוואות שרשרת (multiple imputation by chained equations) עם 20 סטים של נתונים מושלמים ו-20 איטרציות. |
| pROC R package | CRAN / pROC authors | Version 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC | שימשה לניתוח ROC, אומדן AUC, רווחי סמך והשוואות DeLong. |
| cobas 8000 modular analyzer series | Roche Diagnostics | 05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html | בדיקות ביוכימיות ואימונוכימיות. יש לאמת את דגם האנלייזר ומידע הקטלוג מול רישומי המעבדה המשתתפת לפני ההגשה. |
| XN-1000 Automated Hematology Analyzer | Sysmex Corporation | Model XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000 | משתני ספירת דם מלאה, כולל ספירת תאי דם לבנים וטסיות. יש לאמת מול רישומי המעבדה המשתתפת לפני ההגשה. |
| CS-5100 Automated Blood Coagulation Analyzer | Sysmex Corporation | Model CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100 | משתני קרישה, כולל PT, APTT, פיברינוגן ו-D-dimer. יש לאמת מול רישומי המעבדה המשתתפת לפני ההגשה. |
| ABL90 FLEX PLUS blood gas analyzer | Radiometer Medical ApS | Model ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer | מדידת לקטט, אם פלטפורמה זו שימשה. יש לאמת מול רישומי המעבדה המשתתפת לפני ההגשה. |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות | בתי חולים משתתפים | ספציפי למוסד; לא רלוונטי | שימשה לשליפת הערות קבלה, הערות התקדמות, רישומי טיפול נמרץ, הליכים, סימנים חיוניים ורישומי שחרור. יש להחליף בשם הספק והמערכת בפועל כאשר הם זמינים. |
| מערכת מידע מעבדתית | בתי חולים משתתפים | ספציפי למוסד; לא רלוונטי | שימשה לשליפת חותמות זמן של מעבדה, ערכים גולמיים, יחידות ונתונים הרמוניים. יש להחליף בשם הספק והמערכת בפועל כאשר הם זמינים. |
| טופס פסיקה של נקודת סיום | צוות המחקר | מסמך מחקר מותאם אישית; לא רלוונטי | טופס סטנדרטי ששימש שני בוחנים ובוחן בכיר שלישי כדי לפסוק על סטטוס MODS ומועד תחילתו. |
| מילון נתונים וטבלת המרת יחידות | צוות המחקר | מסמך מחקר מותאם אישית; לא רלוונטי | מגדיר שמות משתנים, יחידות יעד, כללי המרה, דגלי נתונים חסרים, קודי מרכזים ופורמטים מוכנים לניתוח. |
מקורות
- Banks PA, et al. Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102-111.
- Wu BU, et al. The early prediction of mortality in acute pancreatitis: a large population-based study. Gut. 2008;57(12):1698-1703.
- Tenner S, et al. American College of Gastroenterology Guidelines: Management of Acute Pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2024;119(3):419-437.
- Lee DW, Cho CM. Predicting severity of acute pancreatitis. Medicina (Kaunas). 2022;58(6):787.
- Metri A, Bush N, Singh VK. Predicting the severity of acute pancreatitis: current approaches and future directions. Surg Open Sci. 2024;19:109-117.
- Efthimiou O, et al. Developing clinical prediction models: a step-by-step guide. BMJ. 2024;386.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63.
- Li L, et al. Coagulopathy and acute pancreatitis: pathophysiology and clinical treatment. Front Immunol. 2024;15:1477160.
- Wan J, et al. Serum D-dimer levels at admission for prediction of outcomes in acute pancreatitis. BMC Gastroenterol. 2019;19:67.
- World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.
- Garg PK, Singh VP. Organ failure due to systemic injury in acute pancreatitis. Gastroenterology. 2019;156(7):2008-2023.
- Wu BU. Prognosis in acute pancreatitis. CMAJ. 2011;183(6):673-677.
- Wang H, et al. Early predictive value of different indicators for persistent organ failure in acute pancreatitis: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Gastroenterol. 2024;58(3):307-314.
- Dumnicka P, et al. The interplay between inflammation, coagulation and endothelial injury in the early phase of acute pancreatitis: clinical implications. Int J Mol Sci. 2017;18(2):354.
- Favaloro EJ, Dean E. Variability in D-dimer reporting revisited. Pathology. 2021;53(4):538-540.
- Wolff RF, et al. PROBAST: A tool to assess the risk of bias and applicability of prediction model studies. Ann Intern Med. 2019;170(1):51-58.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368.
- Collins GS, et al. Evaluation of clinical prediction models (part 1): from development to external validation. BMJ. 2024;384.
- Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-574.
- Riley RD, van der Windt D, Croft P, Moons KGM, editors. Prognosis Research in Healthcare: Concepts, Methods, and Impact. Oxford University Press; Oxford; 2019.
- Wu H, Li J, Zhao J, Li S. A new scoring system can be applied to predict the organ failure related events in acute pancreatitis accurately and rapidly. Pancreatology. 2020;20(4):622-628.
- Riley RD, et al. Evaluation of clinical prediction models (part 2): how to undertake an external validation study. BMJ. 2024;384.