פיתוח ואימות פנימי של מודל חיזוי להישנות ביוכימית לאחר כריתת ערמונית רדיקלית

Summary

מחקר רטרוספקטיבי זה פיתח ואישר פנימית מודל חיזוי להישנות ביוכימית לאחר כריתת ערמונית רדיקלית ב-240 מטופלים. שלב פתולוגי, גרורות בבלוטות הלימפה, פגיעות חיוביות בטומוגרפיה פליטת פוזיטרונים,_{ו-SUV max} היו מנבאים עצמאיים. המודל הראה הבחנה חזקה, כיול ותועלת קלינית לסטרטיפיקציה של סיכונים לאחר ניתוח.

Abstract

מחקר זה נועד לפתח ולאמת מודל חיזוי להישנות ביוכימית (BCR) לאחר כריתת ערמונית-רדיקלית אצל חולי סרטן הערמונית, תוך שילוב פרמטרים קליניים, פתולוגיים, דלקתיים ופרמטרי הדמיה 18F-PSMA-1007 עם פליטת פוזיטרונים/טומוגרפיה ממוחשבת (PET/CT). מחקר רטרוספקטיבי זה כלל 240 מטופלים עם אדנוקרצינומה ערמונית מאושרת היסטופתולוגית, שעברו כריתת ערמונית רדיקלית בין יוני 2022 ליולי 2025. BCR הוגדר כאנטיגן ספציפי לערמונית בסרום לאחר ניתוח (≥0.2 ng/mL). נאספו משתנים קליניים לפני הניתוח, מדד דלקת חיסונית מערכתית (SII), מצב פגיעה ב-PET/CT, וערך קליטה מרבי סטנדרטי (SUV_max) יחד עם שלב פתולוגי לאחר הניתוח. החולים חולקו לקבוצות BCR (n = 64) וקבוצות ללא BCR (n = 176). ניתוחי רגרסיה לוגיסטית חד-משתניים ורב-משתניים זיהו מנבאים עצמאיים של BCR. פותח מודל חיזוי רב-משתני ואומת פנימית באמצעות חלוקה של 70/30 של אימון–וימות. ביצועי המודל הוערכו באמצעות עקומות מאפייני הפעלה של המקלט, שטח מתחת לעקומה (AUC), כיול וניתוח עקומות החלטה. מטופלים עם BCR הראו שלב פתולוגי מתקדם יותר (pT3–4: 96.9% לעומת 52.3%, p < 0.001), שיעורי גרירה גבוהים יותר בבלוטות הלימפה (59.4% לעומת 29.5%, p < 0.001), SII גבוה יותר (682.45 ± 118.23 לעומת 637.08 ± 92.40, p = 0.002), וערכי_{מקסימום} גבוהים יותר ל-SUV (6.59 ± 1.34 לעומת 4.92 ± 1.49, p < 0.001). ניתוח רב-משתני זיהה שלב פתולוגי (OR = 36.814, p < 0.001), מצב בלוטת הלימפה (OR = 7.286, p < 0.001),_{SUV max} (OR = 2.732, p < 0.001), ונגעים חיוביים ל-PET (OR = 27.929, p < 0.001) כמנבאים עצמאיים של BCR. המודל החיזוי המשולב השיג הבחנה מצוינת בהכשרה (AUC = 0.952) ובקבוצות אימות (AUC = 0.927). עקומות כיול הצביעו על התאמה בין תוצאות חזויות לנצפות, וניתוח עקומות ההחלטה הראה תועלת קלינית נטו עדיפה בהשוואה לאסטרטגיות 'טיפול כולם' ו'לא לטפל בכלל'. המודל המשולב מדגים אפליה מצוינת ותועלת קלינית, התומך בסטרטיפיקציה אישית של סיכון לאחר הניתוח.

Introduction

סרטן הערמונית נותר אחד מהמאירויות השכיחות ביותר בגברים ברחבי העולם, וכריתת ערמונית רדיקלית מהווה אפשרות טיפול מרכזית למטופלים עם מחלה מקומית ^1,2. למרות שיפורים בטכניקות הניתוח ובבחירת המטופלים, הישנות ביוכימית (BCR) מתרחשת בכ-20%–40% מהמקרים, מה שמעיד על מחלה מתמשכת או חוזרת וסיכון מוגבר לגרורות ותמותה ^2,3. חיזוי מדויק של BCR לאחר כריתת הערמונית נותר מאתגר, ודורש כלים פרוגנוסטיים יעילים יותר המשלבים פרמטרים קליניים, אימונולוגיים ודימות מתקדמים להנחיית מעקב לאחר הניתוח וטיפולים אדג'ובנטיים.

דלקת ותגובות חיסוניות ממלאות תפקידים חיוניים בהתקדמות וחזרת הגידול. מדד מערכת החיסון לדלקת (SII), סמן דלקתי חדשני המחושב מספירות נויטרופילים, לימפוציטים וטסיות דם פריפריאליות, הראה משמעות פרוגנוסטית בסוגי סרטן^{שונים 4,5,6}. בנוסף, 18F-PSMA-1007 טומוגרפיית פליטת פוזיטרון/טומוגרפיה ממוחשבת (PET/CT), שיטת דימות ממברנה ספציפית לערמונית, הראתה פוטנציאל בזיהוי מחלות חוזרות מוקדם יותר משיטות הדמיה קונבנציונליות ^7,8, ובכך עשוי לשפר את התחזית לאחר הניתוח. גישה אינטגרטיבית זו חורגת מעבר למודלים קליניקופתולוגיים קונבנציונליים על ידי שילוב סמנים דלקתיים מערכתיים ופרמטרים מתקדמים של הדמיה מולקולרית. בניגוד לכלים מבוססים למיון סיכונים כמו ציון CAPRA-S או סיווג ד'אמיקו, שמסתמכים בעיקר על פרמטרים קליניקופתולוגיים בסיסיים, הגישה המוצעת משלבת אינדקסים דלקתיים מערכתיים דינמיים עם ממצאי הדמיה מולקולרית פונקציונלית.

עם זאת, הערך הקליני של שילוב סמנים דלקתיים כגון SII, סידור גידולים פתולוגי ושיטות דימות מתקדמות, כולל 18F-PSMA-1007 PET/CT, בחיזוי הישנות סרטן הערמונית נותר לא ברור. לכן, מחקר זה נועד לבנות ולאמת פנימית מודל חיזוי מקיף ל-BCR לאחר כריתת ערמונית רדיקלית על ידי שילוב גורמים אלו לשיפור שכבת הסיכון, אופטימיזציה של ניהול מטופלים לאחר ניתוח והקלה על אסטרטגיות התערבות מוקדמת. מבחינה קלינית, מודל זה נועד לסייע לרופאים להתאים פרוטוקולי מעקב מותאמים אישית ולזהות מועמדים בסיכון גבוה שעשויים להרוויח מהתערבויות אדג'ובנט מוקדמות או מעקב אינטנסיבי יותר.

Protocol

פרוטוקול מחקר זה נבדק ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים הראשון המסונף של אוניברסיטת שינג'יאנג לרפואה בהתאם להצהרת הלסינקי (אישור מס' 230608-7). הסכמה מדעת בוטלה למחקר רטרוספקטיבי זה בשל שימוש בלעדי בנתוני מטופלים שלא זוהו, אשר לא גרמו לנזק או השפעה פוטנציאלית על הטיפול במטופל.

עיצוב מחקר ובחירת מטופלים
מחקר רטרוספקטיבי זה כלל 240 מטופלים עם אדנוקרצינומה ערמונית מאושרת היסטופתולוגית, שעברו כריתת ערמונית רדיקלית בין יוני 2022 ליולי 2025. המטופלים זוהו באמצעות חיפוש שיטתי במערכת התיקים הרפואית האלקטרונית בבית החולים הראשון המסונף של אוניברסיטת הרפואה שינג'יאנג. שיטת דגימה עוקבת שימשה למזעור הטיית בחירה. המטופלים סווגו לקבוצת BCR (n = 64) ולקבוצה שאינה BCR (n = 176) בהתבסס על רמות האנטיגן הספציפי לסרום (PSA) לאחר הניתוח, כאשר BCR הוגדר כרמת PSA בסרום של ≥0.2 ng/mL שאושרה על ידי שתי מדידות רצופות. קריטריוני ההכללה היו כדלקמן: (1) אדנוקרצינומה ערמונית שאושרה היסטופתולוגית; (2) בוצעה כריתת ערמונית רדיקלית; ו-(3) זמינות של נתונים קליניים, פתולוגיים ודימות מלאים. קריטריונים אלו יושמו באופן עצמאי על ידי שני חוקרים מנוסים (יובין לי וצ'יז'ואו ג'אנג). כל מחלוקת בנוגע לזכאות המטופל נפתרה בדיון או בהתייעצות עם חוקר בכיר שלישי. קריטריוני ההחרגה היו: (1) ציון גליסון של <7; (2) קבלת טיפול הורמונלי, כימותרפיה או רדיותרפיה, או רשומות רפואיות לא מלאות; ו-(3) קבלת טיפול ניאואדג'ובנטי, כולל טיפול במניעת אנדרוגן, כימותרפיה או רדיותרפיה, לפני PET/CT או ניתוח. קריטריוני ההדרה יושמו ברצף. מטופלים שקיבלו טיפולים ניאואדג'ובנטיים או טיפולים טרום-ניתוחיים הוצאו ראשונים, אחריהם מטופלים עם ציוני גליסון של <7 ולבסוף אלו שחסרו להם נקודות מפתח. עבור מטופלים שעומדים במספר קריטריונים להחרגה תועדה הסיבה העיקרית להחראה. מטופלים עם נתונים קליניים, פתולוגיים או דימותיים חסרים או לא שלמים הוצאו מהניתוח הסופי כדי להבטיח את עמידות המודל החיזוי. לא יושמו שיטות הערכת נתונים בשל תכנון המחקר הרטרוספקטיבי.

איסוף נתונים קליניים ופתולוגיים
נתונים קליניים בסיסיים, כולל גיל המטופל, ציון גליסון, רמות PSA בסרום לפני הניתוח, שלב הגידול הפתולוגי, מעורבות בלוטות הלימפה ופרטי מעקב לאחר הניתוח, הופקו בדיעבד מרשומות רפואיות אלקטרוניות. חילוץ הנתונים בוצע באמצעות סקירה ידנית של הרשומות הרפואיות האלקטרוניות על ידי שני חוקרים עצמאיים באמצעות טופס איסוף נתונים סטנדרטי כדי להבטיח עקביות. כל אי-התאמות בין שני החוקרים נפתרו בהסכמה או בהתייעצות עם חוקר בכיר שלישי שבחן את הרשומות הרפואיות המקוריות. שלב הגידול הפתולוגי סווג לפי מהדורה שמינית של מערכת הסטינג TNM של הוועדה המשותפת האמריקאית לסרטן. נתוני השלב התקבלו ישירות מדוחות הפתולוגיה המקוריים לאחר הניתוח שפורסמו על ידי מחלקת הפתולוגיה של בית החולים. כדי להבטיח דיוק, כל הדוחות הפתולוגיים והשקופיות המייצגות נבדקו באופן משני על ידי אורופתולוג מנוסה שהיה עיוור לממצאי ההדמיה ולתוצאות הקליניות.

מדד דלקת חיסונית מערכתית (SII)
נאספו דגימות דם פריפריאליות לפני הניתוח מכל המטופלים. דגימות דם נאספו באמצעות וניפונקציה בתוך 7 ימים לפני הניתוח. כל המטופלים נדרשו לצום לפחות 8 שעות לפני איסוף הדגימה כדי להבטיח יציבות בסיסית. פרמטרים במעבדה, כולל ספירת נויטרופילים, לימפוציטים וטסיות, עובדו ונותחו במעבדה קלינית מרכזית אחת במוסד שלנו באמצעות אנליזים המטולוגיים אוטומטיים סטנדרטיים. ה-SII חושב באמצעות המשוואה הבאה:

ערך החיתוך האופטימלי ל-SII נקבע באמצעות ניתוח מאפיין פעולה של r eceiver (ROC) ומדד יודן. ערך החיתוך היה מונחה נתונים ונגזר מכל מערך הנתונים באמצעות חבילת "pROC" בתוכנת ניתוח סטטיסטי R (גרסה 4.2.2). בוצע ניתוח ROC כדי למקסם את הרגישות והספציפיות המשולבות, והסף שנוצר שימש לסיווג מטופלים לקבוצות SII גבוהות ו-SII נמוכות.

18F-PSMA-1007 פרוטוקול וניתוח הדמיה PET/CT
כל המטופלים עברו הדמיה טרום-ניתוחית עם 18F-PSMA-1007 PET/CT בתוך ארבעה שבועות לפני הניתוח. תזמון ההדמיה ביחס לניתוח היה סטנדרטי, ומטופלים עם מרווח דימות לניתוח שעלה על 30 יום הוצאו כדי להבטיח עקביות בין ממצאי ההדמיה למצב הפתולוגי. ההדמיה בוצעה לאחר מתן תוך-ורידי של 4.0 MBq/kg של 18F-PSMA-1007. הרדיוטרייסר סונתז במקום באמצעות ציקלוטרון ומודול סינתזה אוטומטי. בוצעו נהלי בקרת איכות לפני כל הזרקה כדי להבטיח טוהר רדיוכימי >95%. מינון רדיוטרייסר הוגדר לפי משקל הגוף, ולא נרשמו סטיות מינון משמעותיות. סריקות PET/CT נאספו מבסיס הגולגולת ועד אזור אמצע הירך כ-60 דקות לאחר ההזרקה באמצעות מערכת PET/CT ייעודית. הסריקות בוצעו באמצעות סורק Discovery VCT PET/CT. פרמטרי רכישת CT כללו 120 קילווולט, מודולציה אוטומטית של זרם צינור (150–200 mA), ועובי פרוסה של 3.0 מ"מ. תמונות PET שוחזרו באמצעות אלגוריתם מקסום תוחלת תת-קבוצה מסודר עם גודל מטריצה של 192 × 192 או 256 × 256, תוך שילוב תיקוני פונקציית זמן טיסה ופיזור נקודות.

תמונות PET/CT נותחו באופן עצמאי על ידי שני רופאים מנוסים ברפואה גרעינית, שהיו עיוורים לתוצאות הקליניות והפתולוגיות. ההסכמה בין הצופים הוערכה באמצעות מקדם הקאפה של כהן. כל אי-התאמות במיקום או קטגוריזציה של נגעים נפתרו באמצעות סקירה מוסכמת או התייעצות עם רופא גרעיני בכיר שלישי. ניתוח חזותי סווג נגעים כחיוביים (הישנות מקומית, בלוטות לימפה באגן, או גרורות מרוחקות) או שליליות. הנגעים סווגו כחיוביים לפי קריטריוני ההערכה המולקולרית של סרטן הערמונית. בפרט, קליטת מעקב מוקד העולה על פעילות הרקע הסובבת ואינה מיוחסת להתפלגות פיזיולוגית (למשל, פעילות שופכן או שלפוחית השתן) נחשבה כסימן להישנות או גרורות. בנוסף, נרשם ערך הספיגה המקסימלי (_{SUV max}) של נגעים חשודים. אזורים מעניינים הוגדרו ידנית באמצעות נפח כדורי תלת-ממדי הכולל את קליטת המוקד בתמונות PET. במטופלים עם מספר נגעים, הנגע עם הקליטה הגבוהה ביותר נבחר למדידת_{SUV מקסימלית} . ניתוחי תמונה כמותיים בוצעו באמצעות תוכנת Advantage Workstation (גרסה 4.7).

מעקב והגדרת הישנות ביוכימית
המעקב כלל ביקורים קליניים סדירים כל שלושה עד שישה חודשים לאחר הניתוח, עם מדידות PSA בדם. משך המעקב הכולל לכל הקבוצה נע בין 8 ל-19 חודשים. מרווחי המעקב היו בדרך כלל עקביים בכל המטופלים. למטופלים שהחמיצו ביקורים מתוכננים, מידע המעקב עודכן באמצעות ראיונות טלפוניים או סקירת הרשומות האמבולטוריות האחרונות הזמינות במוסד שלנו. מטופלים שאבדו במעקב לפני הסף המינימלי של 6 חודשים או לפני תיעוד אירוע BCR הוצאו מהניתוח הסופי לשמירה על שלמות הנתונים. BCR הוגדר כרמת PSA בסרום לאחר ניתוח של ≥0.2 ng/mL שאושרה על ידי שתי מדידות רצופות. מדידות ה-PSA המאשרת התקבלו בדרך כלל בהפרש של 4–8 שבועות. הגדרה זו של BCR יושמה בעקביות לאורך כל כתב היד ושימשה כנקודת הסיום העיקרית של המודל החיזוי.

ניתוח תת-קבוצות
כדי להעריך את עמידות המודל החיזוי ולהפחית את ההטיה הפוטנציאלית הקשורה למשך מעקב קצר, בוצע ניתוח תת-קבוצתי במטופלים עם משך מעקב >12 חודשים. בסך הכל 133 מטופלים עמדו בקריטריון זה, בעוד ש-107 מטופלים עם משך מעקב של ≤12 חודשים הוצאו מהניתוח של תת-הקבוצה. ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית בוצע לאחר מכן בתת-קבוצה זו תוך שימוש באותה מתודולוגיה סטטיסטית שיושמה בניתוח הראשוני.

ניתוח סטטיסטי
משתנים רציפים הוצגו כחציון וטווח, בעוד שמשתנים קטגוריים הוצגו כתדירויות ואחוזים. התפלגות הנתונים הוערכה באמצעות מבחן שפירו–וילק. משתנים רציפים עם התפלגות נורמלית הוצגו כסטיית תקן ממוצעת ± (SD) והושוו באמצעות מבחן t של סטודנט. משתנים עם התפלגות לא-נורמלית הובאו לידי ביטוי כחציון וטווח והושוו באמצעות מבחן מאן–וויטני U. משתנים קטגוריים הושוו באמצעות מבחן חי-ריבוע או מבחן פישר המדויק, לפי הצורך. לפני הניתוח, אושרו הנחות למבחן החי-ריבוע, כולל אישור שלא יותר מ-20% מהתאים היו בעלי תדרים צפויים של <5. כאשר הנחות אלו הופרו, המבחן המדויק של פישר יושם כדי להבטיח תוקף סטטיסטי.

פותח מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית לחיזוי BCR, הכולל גורמים קליניים רלוונטיים כגון SI, PET/CT SUV_max, חיוביות דימות ושלב הגידול הפתולוגי. משתנים עם ערכי p <0.05 בניתוח חד-משתני, יחד עם משתנים שנחשבים רלוונטיים קלינית על פי ספרות קודמת, הוזנו למודל הרב-משתני. הרב-קוליניאריות בין המנבאים הוערכה באמצעות גורם האינפלציה של השנות, כאשר ערכים של <5 נחשבו מקובלים.

אימות פנימי של המודל החיזוי בוצע באמצעות שיטת פיצול רכבת-מבחן 70/30. מערך הנתונים חולק באקראי לקבוצות אימון (70%) ובדיקות (30%) באמצעות דגימה שכבתית לשימור התפלגות אירועי BCR בשתי הקבוצות. הוחל זרע אקראי קבוע כדי להבטיח שחזוריות. ביצועי המודל הוערכו באמצעות עקומות ROC וערכי שטח מתחת לעקומה (AUC). הכיול הוערך באמצעות מבחן ההתאמה של Hosmer–Lemeshow. ניתוח עקומת ההחלטה בוצע גם כדי להעריך את התועלת הקלינית נטו של המודל האינטגרטיבי.

ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנת SPSS (גרסה 26.0) ותוכנה סטטיסטית של R (גרסה 4.2.2). חבילות התוכנה לניתוח סטטיסטי "pROC" ו-"rms" שימשו לניתוחי ROC וכיול, בהתאמה. המובהקות הסטטיסטית הוגדרה כ-p < 0.05. מכיוון שהתוצאה העיקרית הייתה מצב בינארי של BCR במהלך המעקב, ביצועי המודל הוערכו באמצעות עקומות ROC ומדדי AUC. ניתוח ROC תלוי זמן לא בוצע משום שנקודות זמן חזרה לא נרשמו באופן אחיד בין הקבוצה. לפני הניתוח, הנתונים נבדקו לאיתור חריגים, ולא זוהו ערכים קיצוניים שדורשים טרנספורמציה. משתנים רציפים נותחו בצורתם המקורית כדי לשמור על פרשנות קלינית.

Results

מאפייני בסיס
מטופלים עם BCR הציגו שלבי גידול פתולוגיים מתקדמים משמעותית יותר (pT3–4: 96.9% לעומת 52.3%, p < 0.001), שיעורי גרורות בבלוטות לימפה גבוהים יותר (59.4% לעומת 29.5%, p < 0.001), ערכי SII גבוהים (682.45 ± 118.23 לעומת 637.08 ± 92.40, p = 0.002), וערכי קליטה מקסימליים סטנדרטיים (_{SUV max}) גבוהים יותר בהדמיית PET/CT (6.59 ± 1.34 לעומת 4.92 ± 1.49, p < 0.001) בהשוואה למטופלים ללא BCR. נגעים חיוביים ל-PET היו גם נפוצים משמעותית יותר בקבוצת BCR מאשר בקבוצת הלא-BCR (73.4% לעומת 14.8%, p < 0.001). לעומת זאת, התפלגויות גיל וניקוד גליסון לא היו שונות באופן מובהק בין שתי הקבוצות (טבלה 1).

מאפיינים	קבוצת הישנות BCR (n = 64)	קבוצת אי-חזרתיות (n = 176)	מבחן סטטיסטי	ערך P
גיל (שנים), חציון (טווח)	68 (56–78)	67 (55–79)	U = 5034	0.208
PSA לפני הניתוח (ng/mL), ממוצע ± SD	14.24 ± 6.253	16.20 ± 5.502	t = 2.216	0.029
ציון גליסון, n (%)			χ² = 6.346	0.175
7 (3+4)	4 (6.3)	30 (17.0)
7 (4+3)	15 (23.4)	38 (21.6)
8 (4+4)	19 (29.7)	37 (21.0)
9 (4+5)	10 (15.6)	35 (19.9)
10 (5+5)	16 (25.0)	36 (20.5)
שלב הגידול הפתולוגי, n (%)			χ² = 40.607	<0.001
pT2	2 (3.1)	84 (47.7)
pT3–4	62 (96.9)	92 (52.3)
סטטוס בלוטת הלימפה, n (%)			χ² = 17.818	<0.001
חיובי	38 (59.4)	52 (29.5)
שלילי	26 (40.6)	124 (70.5)
SII	682.45 ± 118.23	637.08 ± 92.40	t = 3.112	0.002
PET/CT SUVmax	6.59 ± 1.34	4.92 ± 1.49	t = 8.303	<0.001
נגעים חיוביים ל-PET, n (%)			χ² = 76.317	<0.001
חיובי	47 (73.4)	26 (14.8)
שלילי	17 (26.6)	150 (85.2)
זמן מעקב (חודשים), חציון (טווח)	11 (10–19)	13 (8–19)	U = 5422.5	0.66

טבלה 1: תכונות בסיסיות קליניות, פתולוגיות, דלקתיות ודימות של מטופלים עם וללא BCR. משתנים רציפים מוצגים כסטיית תקן ממוצעת ± (SD) או כחציון (טווח), לפי הצורך, בעוד שמשתנים קטגוריים מוצגים כמספר (%). השוואות קבוצתיות בוצעו באמצעות מבחן t של סטודנט, מבחן Mann–Whitney U , או מבחן כי-ריבוע (χ²), לפי הצורך. קיצורים: BCR, חזרה ביוכימית; PSA, אנטיגן ספציפי לערמונית; SII, מדד דלקת חיסונית מערכתית; _{מקסימום} SUV, ערך קליטה מקסימלי סטנדרטי; PET, טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים.

ניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית ורב-משתנית של הישנות ביוכימית
טבלה 2 מסכמת את תוצאות ניתוחי הרגרסיה הלוגיסטית החד-משתנית והרב-משתנית, שהעריכו גורמים הקשורים ל-BCR לאחר כריתת ערמונית.

משתנה	OR חד-משתני (CI 95%)	ערך P	OR רב-משתני (CI 95%)	ערך P
גיל (שנים)	1.025 (0.985–1.067)	0.216	–	–
PSA לפני הניתוח (ng/mL)	0.941 (0.894–0.991)	0.021	0.973 (0.898–1.054)	0.498
ציון גליסון	1.145 (0.925–1.417)	0.214	–	–
שלב הגידול הפתולוגי	28.304 (6.714–119.322)	<0.001	36.814 (5.930–228.533)	<0.001
מצב בלוטת הלימפה	3.485 (1.923–6.317)	<0.001	7.286 (2.264–23.445)	<0.001
SII	1.005 (1.002–1.008)	0.003	1.001 (0.996–1.006)	0.803
PET/CT SUVmax	2.302 (1.773–2.989)	<0.001	2.732 (1.768–4.221)	<0.001
נגעים חיוביים ל-PET	15.950 (7.972–31.914)	<0.001	27.929 (8.662–90.313)	<0.001

טבלה 2: ניתוחי רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית ורב-משתנית של גורמים הקשורים ל-BCR. ניתוחי ניתוח ו-CIs תואמים של 95% מוצגים עבור משתנים קליניים, פתולוגיים, דלקתיים ודימות הקשורים ל-BCR לאחר כריתת ערמונית. המשתנים שנכללו במודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית נבחרו על בסיס מובהקות סטטיסטית בניתוח חד-משתני ו/או רלוונטיות קלינית מוכחת. קיצורים: BCR, חזרה ביוכימית; OR, יחס סיכויים; CI, מרווח ביטחון; PSA, אנטיגן ספציפי לערמונית; SII, מדד דלקת חיסונית מערכתית; SUVmax, ערך קליטה מרבי סטנדרטי; PET, טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים.

בניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית, מספר משתנים היו קשורים באופן מובהק ל-BCR. רמות PSA גבוהות יותר לפני הניתוח היו קשורות לסבירות נמוכה יותר להישנות (OR = 0.941, רווח בר-סמך 95%: 0.894–0.991, p = 0.021). שלב הגידול הפתולוגי המתקדם (pT3–4 לעומת pT2) הראה קשר חזק עם BCR (OR = 28.304, רווח בר-סמך 95%: 6.714–119.322, עמ' < 0.001). חיוביות לבלוטות הלימפה הייתה גם קשורה באופן מובהק לסיכון להישנות (OR = 3.485, רווח סמך 95%: 1.923–6.317, p < 0.001). מבין המשתנים הקשורים לביומרקרים, ערכי SII גבוהים (OR = 1.005, רווח בר-סמך 95%: 1.002–1.008, p = 0.003), ערכי_{SUV מקסימליים} גבוהים יותר (OR = 2.302, רווח בר-סמך 95%: 1.773–2.989, עמ' < 0.001), ונוכחות נגעים חיוביים ל-PET (OR = 15.950, רווח בר-סמך 95%: 7.972–31.914, עמ' < 0.001) היו כולם קשורים באופן מובהק לסיכון מוגבר ל-BCR. לעומת זאת, גיל וציון גליסון לא היו קשורים באופן מובהק להישנות.

במודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית, ארבעה משתנים נותרו מנבאים עצמאיים של BCR. שלב הגידול הפתולוגי המתקדם נותר קשור מאוד לסיכון להישנות (OR = 36.814, רווח בר-סמך 95%: 5.930–228.533, עמ' < 0.001), כמו גם גרורות בלוטות הלימפה (OR = 7.286, רווח בר-סמך 95%: 2.264–23.445, עמ' < 0.001). PET/CT_{SUV MAX} נשאר גם קשור באופן עצמאי ל-BCR (OR = 2.732, רווח בר-סמך 95%: 1.768–4.221, עמ' < 0.001). נגעים חיוביים ל-PET הראו את הקשר העצמאי החזק ביותר לחזרה (OR = 27.929, רווח בר-סמך 95%: 8.662–90.313, עמ' < 0.001). רמות PSA לפני הניתוח וערכי SII לא היו מובהקים סטטיסטית בניתוח הרב-משתני.

ביצועי מודל ואימות
המודל החיזוי המשולב הראה ביצועים מפלים חזקים לחיזוי BCR. בקבוצת ההכשרה, המודל השיג AUC של 0.952 (רווח בר-סמך 95%: 0.915–0.990), ועבר את כל המנבאים הבודדים. מבין המנבאים החד-משתנים, PET/CT_{SUV max} (AUC = 0.793, רווח בר-סמך 95%: 0.721–0.864) ונגעים חיוביים ל-PET (AUC = 0.790, רווח בר-סמך 95%: 0.715–0.864) הראו את הביצועים המפלים הגבוהים ביותר. בהשוואה לכך, שלב הגידול הפתולוגי הציג ביצועים חיזויים בינוניים (AUC = 0.739), בעוד שמצב בלוטות הלימפה ו-SII הראו דיוק חיזוי נמוך יותר.

בקוהורט הוולידציה, המודל המשולב שמר על יכולת הבחנה מצוינת, עם AUC של 0.927 (CI 95%: 0.861–0.994), מה שמאשר את החוסן והיציבות של המודל החיזוי. דירוג הביצועים היחסי של המנבאים הבודדים נותר עקבי, כאשר PET/CT SUV_MAX ו-PET חיוביים שוב הראו את הביצועים האפליים החזקים ביותר.

גרפים של כיול בשתי הקבוצות הראו התאמה בין הסתברויות חזויות לנצפות של BCR; עם זאת, נצפו סטיות מהכיול האידיאלי. קבוצת האימון הניבה יירוט כיול של –3.80 ושיפוע של 7.34, בעוד שקבוצת האימות הראתה יירוט של –3.36 ושיפוע של 6.37. למרות שעקומות הכיול בדרך כלל עקבו אחרי קו הייחוס, ערכי השיפוע הללו מצביעים על התאמה יתר של המודל או חוסר יציבות כיול ולכן יש לפרשם בזהירות (איור 1).

איור 1. הערכת ביצועים של המודל החיזוי המשולב בקבוצות אימון ואימות. (א) עקומות ROC המשוואות את המודל המשולב לבין המנבאים הבודדים בקבוצת ההכשרה. (B) עקומות ROC המשוואות בין המודל המשולב לבין המנבאים הבודדים בקבוצת האימות. (ג) עקומת כיול של המודל המשולב בקבוצת ההכשרה, המראה התאמה בין הסתברויות חזויות לנצפות של BCR. (D) עקומת כיול של המודל המשולב בקוהורט הוולידציה. הקו האלכסוני המקווקוק מייצג כיול אידיאלי, והעקומה המוצקה מייצגת את ההסתברויות החזויות על ידי המודל. קיצורים: ROC, תכונת הפעלה של מקלט; AUC, שטח מתחת לעקומה; SII, מדד דלקת חיסונית מערכתית; _{מקסימום} SUV, ערך קליטה מקסימלי סטנדרטי; LN_pos, חיוביות בבלוטות הלימפה; PET_pos, נגעים חיוביים בטומוגרפיה פליטת פוזיטרונים; BCR, חזרה ביוכימית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

ניתוח עקומת ההחלטה תמך עוד יותר בתועלת הקלינית של המודל החיזוי המשולב. בקבוצת ההכשרה, המודל השיג תועלת נקי מקסימלית של 0.246 והצטיין בעקביות הן באסטרטגיות 'לטפל בכל' והן באסטרטגיות 'לטפל בכלל' בטווח סף קליני רלוונטי של 0–0.50, מה שמעיד על פוטנציאל שימושי לסטרטיפיקציה אישית של סיכון לאחר ניתוח (איור 2).

איור 2. ניתוח עקומת ההחלטה של המודל החיזוי המשולב. ניתוח עקומת ההחלטה המראה את התועלת הקלינית נטו של המודל המשולב בטווח של הסתברויות סף. הקו המוצק מייצג את המודל המשולב, הקו המקווקוק מייצג את אסטרטגיית ה-treat-all, והקו המקווקו מייצג את אסטרטגיית treat-non. המודל מדגים תועלת נטו גבוהה יותר בטווח רחב של הסתברויות סף, ומצביע על תועלת קלינית פוטנציאלית לסטרטיפיקציה אישית של סיכון לאחר הניתוח. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

ניתוח תת-קבוצות (מעקב > 12 חודשים)
בסך הכול נכללו 133 מטופלים בניתוח תת-הקבוצה לאחר שהוציאו 107 מטופלים עם משך מעקב של ≤12 חודשים. בקרב מטופלים עם משך מעקב >12 חודשים (n = 133), ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית הראה כי שלב הגידול הפתולוגי (OR = 36.814, רווח בר-סמך 95%: 5.930–228.533, עמ' < 0.001), מצב בלוטות הלימפה (OR = 22.064, רווח בר-סמך 95%: 3.275–288.367, עמ' < 0.001), PET/CT_{SUV מקסימום} (OR = 10.245, רווח בר-סמך 95%: 2.905–72.867, p = 0.004), ונגעים חיוביים ל-PET (OR = 51.458, רווח בר-סמך 95%: 8.940–530.327, עמ' < 0.001) נשאר קשור באופן מובהק ל-BCR. לעומת זאת, SII לא היה קשור באופן עצמאי ל-BCR בניתוח תת-הקבוצות (OR = 1.004, 95% CI: 0.997–1.012, p = 0.255) (טבלה 3).

פרמטרים	יחס סיכויים (CI 95%)	ערך P
שלב הגידול הפתולוגי	36.814 (5.930–228.533)	<0.001
מצב בלוטת הלימפה	22.064 (3.275–288.367)	<0.001
SII	1.004 (0.997–1.012)	0.255
PET/CT SUVmax	10.245 (2.905–72.867)	0.004
נגעים חיוביים ל-PET	51.458 (8.940–530.327)	<0.001

טבלה 3: ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית של גורמים הקשורים ל-BCR במטופלים עם משך מעקב של >12 חודשים. ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית בוצע בתת-קבוצה של מטופלים עם משך מעקב >12 חודשים (n = 133) כדי להעריך את עמידות המנבאים הקשורים ל-BCR לאחר כריתת ערמונית רדיקלית. מוצגים יחסי סיכויים (ORs) עם רווחי אמון של 95% (CI) תואמים עבור כל המשתנים הכלולים במודל הרב-משתני. קיצורים: BCR, חזרה ביוכימית; OR, יחס סיכויים; CI, מרווח ביטחון; SII, מדד דלקת חיסונית מערכתית; _{מקסימום} SUV, ערך קליטה מקסימלי סטנדרטי; PET, טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים.

זמינות נתונים:
כל הנתונים שנוצרו או נותחו במהלך מחקר זה כלולים במאמר זה שפורסם ובקובץ המידע המשלים שלו (טבלה משלימה 1).

טבלה משלימה 1: מאגר נתונים ברמת מטופל שאינו מזוהה המשמש לפיתוח ואימות מודלים חזויים. הטבלה המשלימים מכילה משתנים קליניים, פתולוגיים, דלקתיים, דימותיים, מעקב ותוצאה שטרם מזוהים ברמת המטופל המשמשים לפיתוח ואימות מודלים. משתנים כוללים SII, PET/CT SUV_MAX, סטטוס חיובי לנגע PET/CT, שלב הגידול הפתולוגי, מצב הישנות ביוכימית (BCR), גיל, ציון גליסון, רמת PSA לפני הניתוח, מצב בלוטות הלימפה, משך המעקב וזמן עד BCR. כל מזהי המטופלים הוסרו לפני הניתוח כדי להבטיח סודיות ועמידה בסטנדרטים אתיים מוסדיים. קיצורים: SII, מדד מערכת חיסון-דלקת; PET/CT, טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים/טומוגרפיה ממוחשבת; _{מקסימום} SUV, ערך קליטה מקסימלי סטנדרטי; BCR, הישנות ביוכימית; PSA, אנטיגן ספציפי לערמונית. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

Discussion

במחקר זה, פיתחנו בהצלחה מודל חיזוי מקיף ל-BCR לאחר כריתת ערמוניות רדיקלית בחולי סרטן הערמונית, תוך שילוב SII, שלב הגידול הפתולוגי, מצב בלוטת הלימפה וממצאי הדמיית PET/CT 18F-PSMA-1007 לפני הניתוח. המודל הפגין ביצועים מובחנים מצוינים, עם AUC של 0.95, מה שהדגיש את היתרון בשילוב מספר סמנים ביולוגיים ודימותיים לצורך סטרטיפיקציה מדויקת של סיכון. שלב הגידול הפתולוגי התפתח כמנבא חזק ועצמאי של BCR. מטופלים עם גידולים בשלב מתקדם (pT3b ו-pT4) הראו שיעורי חזרה גבוהים משמעותית, בהתאם לספרות מבוססת שמזהה שלב גידול כגורם קריטי לפוגנוזה ^1,2. שלב הגידול הגבוה יותר קשור להארכה חוץ-קפסולית ולפלישה לשפיות הזרע, שתיהן נקשרו לתוצאות אונקולוגיות גרועות³. דבר זה מחזק את הצורך במעקב קפדני לאחר הניתוח ובהתחשבות בטיפולים אדג'ובנטיים מוקדמים במטופלים עם מאפיינים פתולוגיים בסיכון גבוה⁹.

תפקיד הדמיית PET/CT 18F-PSMA-1007 לפני הניתוח במודל החיזוי שלנו ראוי לציון במיוחד. מטופלים עם ערכי_{SUV max} גבוהים יותר וסריקות PET/CT חיוביות היו בסיכון מוגבר משמעותית ל-BCR. ממצאים אלו תואמים למחקרים קודמים שהראו רגישות וספציפיות עדיפה של הדמיית PET מסוג PSMA לאנטיגן ממברנה ספציפי לערמונית (PSMA) לזיהוי חזרות אזוריות ומרוחקות בהשוואה לשיטות דימות קונבנציונליות^10,11. מטא-אנליזה של אלברטס ואחרים תומכת גם בשימוש במעקבי PSMA PET, ומצביעה על כך שערכי_{המקסימום} הגבוהים יותר של SUV קשורים באופן הדוק לביולוגיית מחלות אגרסיבית⁷. ראוי לציין כי סף_{המקסימום} של SUV במחקר שלנו (5.46) תאים במידה רבה לזה שדווח בניסויים מולטי-סנטרים קודמים, מה שמחזק את תוקפו החיצוני. בנוסף, מחקרים חדשים הוכיחו את השימושיות של PSMA PET/CT במעקב אחר תגובה לטיפול ניאואדג'ובנטי אצל חולי סרטן הערמונית^12,13. עם זאת, הקבוצה שלנו הוגבלה למטופלים שלא עברו טיפול מערכתי טרום-ניתוחי, מה שאפשר לנו להעריך את הערך הפרוגנוסטי הטבעי של PET/CT וסמנים דלקתיים לפני ההתערבות הטיפולית. למרות ש-18F-PSMA-1007 PET/CT מציע רגישות הדמיה מעולה, הוא עדיין אינו נגיש באופן נרחב בכל מערכות הבריאות, במיוחד בסביבות דלות משאבים. כדי לבחון את ההתאמה הפוטנציאלית של המודל שלנו, ביצענו ניתוח חקרני באמצעות מודל מפושט שכלל רק את ה-SII ואת שלב הגידול הפתולוגי. בעוד שהביצועים החיזויים (AUC) של המודל המופחת הזה היו נמוכים יותר מאלו של המודל המלא, הוא שמר על כוח אפליה מתון. ממצא זה מצביע על כך שגישה מפושטת עשויה עדיין לסייע בסטרטיפיקציה בסיסית של סיכון לאחר ניתוח כאשר PSMA PET אינו זמין. מחקר עתידי עשוי להתמקד באופטימיזציה של מודלים מפושטים כאלה או בשילוב סמנים ביולוגיים נגישים נוספים לשימוש קליני רחב יותר.

סמנים דלקתיים מערכתיים, כמו SII, משקפים את האינטראקציה בין חיסון המארח לבין דלקת המקדמת גידול. רמות SII גבוהות היו קשורות לסיכון גבוה יותר להישנות בקרב הקבוצה שלנו, בהתאם למטא-אנליזות קודמות שהדגישו את ערכה הפרוגנוסטי בין ממאירות שתן גניטרינרית ^4,6. למרות ש-SII לא הגיע למשמעות סטטיסטית בניתוח רב-משתני, הוא תרם ערך נוסף למודל המשולב, והדגיש את תפקידו הפוטנציאלי כסמן ביולוגי משלם. ראוי לציין כי לי ואחרים ולולי ואחרים הראו בעבר את הקשר בין SII גבוה לבין הישרדות לקויה בסרטן שלפוחית השתן וסרטן הערמונית, בהתאמה⁵. יתרה מזאת, בחרנו ב-SII על פני סמנים המטולוגיים אחרים כגון יחס נויטרופילים-ללימפוציטים (NLR) או יחס טסיות ללימפוציטים (PLR), משום ש-SII משלב שלושה רכיבים חיסוניים—נויטרופילים, לימפוציטים וטסיות דם—המספקים תמונה רחבה יותר של התגובה הדלקתית והחיסונית של המארח. מספר מחקרים השוואתיים ומטא-אנליזות הראו של-SII יש ערך פרוגנוסטי עדיף על פני NLR ו-PLR בגידולים מוצקים שונים, כולל סרטן הערמונית ^6,14,15. יתרה מזאת, SII הראה שחזוריות ויציבות גבוהה יותר באוכלוסיות המטופלים, מה שהופך אותו למועמד מבטיח לסיבוג סיכון בסביבות קליניות^16,17.

למרות ש-SII הראה קשר משמעותי עם BCR בניתוח חד-משתני, הוא לא נותר משמעותי באופן עצמאי במודלים רב-משתניים. כדי להעריך האם זה נובע מקולינאריות או השפעות לא ליניאריות, ערכנו ניתוחים חקירה לאחר מכן תוך שימוש בערכי SII דיכוטומיים, נרמול ציון Z, ומונחי אינטראקציה עם ממצאי PET/CT ושלב הגידול. גישות אלו לא הניבו שיפורים מובהקים סטטיסטית, מה שמרמז כי בעוד ש-SII משקף דלקת מערכתית, ערכו הפרוגנוסטי ההדרגתי עשוי להיות מוגבל בנוכחות דימות וחיזוי פתולוגי חזקים יותר. מחקרים עתידיים עם גודל מדגם גדול יותר עשויים להגדיר טוב יותר את התפקיד ההקשרי של סמנים דלקתיים במודלים סיכונים רב-מודליים. שילוב משתנים מרובים במסגרת חיזוי אחת משפר את הדיוק הפרוגנוסטי בהשוואה לגורמים בודדים בלבד. התקדמות אחרונה במחקר אונקולוגי מדגישה את עליונות המודלים הרב-מודליים, המשלבים פרמטרים קליניים, דימותיים ומולקולריים, כדי להתאים אישית את הטיפול במטופלים. המודל המשולב שלנו עקף משמעותית את הדיוק החיזוי של המנבאים האישיים, ותמך בשינוי הפרדיגמה הזה להערכת סיכונים הוליסטית. ממצאים דומים דווחו במודלים המשלבים ממצאי PSMA–PET עם מסווגי גנומיקה¹⁸, שהשיגו ערכי AUC העולים על 0.90 בחיזוי BCR מוקדם. בעוד שגורמים קליניקופתולוגיים מסורתיים כגון רמות PSA לפני הניתוח, ציון גליסון, מצב שוליים בניתוח ומעורבות בלוטות הלימפה הם אינדיקטורים פרוגנוסטיים מבוססים ל-BCR^19,20, המחקר שלנו התמקד במודל אינטגרטיבי חדשני המשלב את SII, תכונות הדמיה PET/CT 18F-PSMA-1007, ושלב הגידול הפתולוגי. גישה זו נועדה להעריך את התועלת החיזוי של סמנים ביולוגיים ודימותיים מתפתחים מעבר למשתנים קונבנציונליים. מצב השוליים הניתוחיים הוצא מכלל תיעוד לא עקבי ברשומות המטופלים. למרות שמצב בלוטת הלימפה נכלל במודל הרב-משתני הסופי, מולטיקולינאריות פוטנציאלית בשלב הגידול הפתולוגי הוערכה בקפידה במהלך פיתוח המודל. עם זאת, אנו מכירים בכך ששילוב מנבאים קליניים מסורתיים נוספים במודלים עתידיים עשוי לשפר עוד יותר את דיוק החיזוי ואת היישום הקליני. מחקרים השוואתיים המעריכים את הערך המצטבר של SII ו-PSMA PET/CT כאשר הם משולבים עם משתנים קליניים מבוססים הם מוצדקים.

יתרה מזאת, הביצועים החיוביים של המודל שלנו משלימים גישות מתפתחות באונקולוגיה מדויקת, שבהן זיהוי מוקדם של מטופלים בסיכון גבוה להישנות מאפשר אסטרטגיות עזר מותאמות^{ומעקב צמוד} יותר לאחר הניתוח. שילוב הדמיה מתקדמת עם סמנים ביולוגיים כמו SII עשוי לסלול את הדרך למודלים דינמיים של סיכון המתעדכנים לאורך זמן ככל שהמטופלים מתקדמים במסלול הקליני שלהם. מספר נומוגרמות נפוצות, כולל ציון CAPRA-S (Cancer of the Prostate Risk Assessment Post-Surgery) ונומוגרמת סטפנסון, אושרו לחיזוי BCR לאחר כריתת ערמונית רדיקלית בהתבסס על גורמים קליניים ופתולוגיים מסורתיים כגון רמת PSA, ציון גליסון, מצב השוליים הכירורגיים ומעורבות בלוטות הלימפה. למרות שמודלים אלו יקרי ערך ומבוססים היטב, הם אינם כוללים סמנים ביולוגיים או מולקולריים. לדוגמה, מחקרים עדכניים הדגימו את הערך הפרוגנוסטי של הדמיית PET 68Ga-PSMA והציעה את השילוב הפוטנציאלי שלה לצד CAPRA-S לשיפור שכבת הסיכון להישנות²². המודל שלנו משלים גישות אלו על ידי שילוב דלקת מערכתית (באמצעות SII) ודימות רגישות גבוהה (באמצעות 18F-PSMA-1007 PET/CT), מה שעשוי להציע פירוט משופר לשכבת סיכון מותאמת אישית. מחקרים עתידיים עשויים לחקור מודלים היברידיים המשלבים נומוגרמות מבוססות עם סמנים ביולוגיים מתפתחים לשיפור דיוק הפרוגנוסטי.

עם זאת, למחקר זה יש מגבלות. הניתוח שלנו היה רטרואקטיבי ומוגבל למוסד אחד, מה שעלול להכניס הטיית בחירה. משך המעקב החציוני של 15 חודשים, אף שהוא מספיק לאירועי הישנות מוקדמים, מגביל את ההערכה של תוצאות ארוכות טווח כגון הישרדות ללא גרורות ותמותה ספציפית לסרטן. קבוצות גדולות, פוטנציאליות ורב-מרכזיות צריכות לאמת את הממצאים שלנו ולחדד את כיול המודלים. יתרה מזאת, שילוב עתידי של ציוני סיכון גנומיים ותכונות רדיומיות שמקורן ב-PET/CT עשוי לשפר עוד יותר את דיוק החיזוי²³. מגבלה מרכזית נוספת של מחקר זה היא העיצוב הרטרוספקטיבי, המרכזי היחיד עם מדגם מוגבל יחסית, מה שעשוי להשפיע על הכללת המודל החיזוי. למרות שאימות פנימי באמצעות חלוקה של 70/30 בין מבחן הראה ביצועי מודל מצוינים, אימות חיצוני באמצעות קבוצות גדולות ורב-מרכזיות הוא חיוני לאישור השחזוריות והיישום שלו במגוון הקשרים קליניים. אנו מתכננים כעת מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי לאימות חיצוני של המודל הזה, שיאפשר הערכה מעמיקה יותר של דיוק חיזוי, כיול ותועלת מעשית בהכוונת קבלת החלטות לאחר ניתוח. בנוסף, השימוש ברגרסיה לוגיסטית למודל BCR הוא גם מגבל. בעוד שמודל סיכונים פרופורציונליים של Cox אידיאלי לניתוח הישרדות ללא הישרדות, המחקר שלנו התמקד בחיזוי מצב BCR בתוך תקופת מעקב קבועה. יתרה מזאת, תזמון ההישנות המדויק לא נרשם באופן אחיד עבור כל המטופלים, מה שהגביל את היתכנות ניתוח זמן-לאירוע. מחקרים פרוספקטיביים עתידיים עם מרווחי מעקב סטנדרטיים יאפשרו מודל הישרדות באמצעות רגרסיית Cox לשיפור חיזוי הסיכון. אנו מכירים בכך ששימוש בעקומות ROC סטנדרטיות עשוי שלא ללכוד באופן מלא שינויים תלויים בזמן בסיכון החזרה. ניתוח ROC תלוי זמן מתאים יותר למידול תוצאות הישרדות וניתן לשלב אותו במחקרים עתידיים עם נתוני מעקב סטנדרטיים וארוכי טווח להערכת ביצועי המודל לאורך זמן.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	רדיוטרייסר המשמש לדימות PET/CT של נגעי סרטן הערמונית
תוכנת Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	גרסה 4.7	המשמשת לעיבוד תמונות PET/CT, הגדרת אזור עניין וכימות SUVmax
מנתח דם	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	המשמש למדידת ספירת נויטרופילים, לימפוציטים וטסיות דם לחישוב SII
סורק PET/CT	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	המשמש לרכישת תמונות PET/CT של כל הגוף
תוכנת ניתוח ROI/תמונה	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	תוכנת Advantage Workstation (גרסה 4.7)	המשמשת לסקירת תמונות וניתוח נגעים כמותי
סביבת תוכנת R	R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria	גרסה 4.2.2	המשמשת לניתוח סטטיסטי, ניתוח ROC וכיול מודל
תוכנת סטטיסטיקה SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, USA	גרסה 26.0	המשמשת לניתוח סטטיסטי