מאמר זה מתאר זרימת עבודה של ניתוח נתונים קליניים רטרוספקטיבי להערכת מדידות סדרתיות של חלבון קושר הפרין (heparin-binding protein) והקשר ביניהן לבין תפקוד איברים, חומרת המחלה ותוצאים בטווח הקצר בילדים עם ספסיס שאושפזו ביחידה לטיפול נמרץ ילדים.
מאמר מחקר
הערך הניבוי של חלבון קושר-הפרין עבור תפקוד לקוי של איברים וחומרת מחלה באלספס פדיאטרי: מחקר רטרוספקטיבי
61 צפיות
⸱
11 בספטמבר 2026
* These authors contributed equally
במאמר זה
סיכום
תקציר
סיווג סיכונים מוקדם באלספסיס פדיאטרית נותר מאתגר, כיוון שסמנים דלקתיים קונבנציונליים אינם משקפים באופן מלא פגיעה אנדותליאלית או הפרעה במיקרוסירקולציה. מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי במרכז יחיד זה העריך האם חלבון קושר-הפרין (heparin-binding protein) מספק מידע פרוגנוסטי לגבי תפקוד איברים וחומרת המחלה בילדים עם אלספסיס שאושפזו ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי. במחקר נכללו סך הכל 150 ילדים עם אלספסיס שאושפזו בבית החולים של מחוז Guangxi Zhuang האוטונומי בסין. רמות חלבון קושר-הפרין וסמנים דלקתיים שגרתיים נמדדו בתוך 24 שעות מהקבלה ושוב לאחר כ-48 שעות. חושבו שינויים קצרי-טווח מוחלטים ויחסיים ברמות חלבון קושר-הפרין. התוצאים כללו התקדמות מוקדמת של תפקוד לקוי של איברים כפי שהוגדר על ידי מדד pSOFA, חומרת מחלה גבוהה, צורך בתמיכה באיברים ותמותה מכל סיבה תוך 28 ימים. ביצועי הפרוגנוזה הוערכו באמצעות ניתוח ROC, רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, רגרסיית Cox, הערכת כיול ומדדי סיווג מחדש. רמות בסיס גבוהות יותר של חלבון קושר-הפרין ומגמות מוקדמות לא חיוביות היו קשורות לתפקוד לקוי יותר של איברים, חומרת מחלה גבוהה יותר ושימוש תכוף יותר בהנשמה מכנית, טיפול וזו-אקטיבי וטיפול חליפת כליות. חלבון קושר-הפרין הפגין ביצועי הבחנה עדיפים בהשוואה לסמנים דלקתיים קונבנציונליים, ונותר קשור באופן עצמאי לתוצאים שליליים לאחר התאמה למדדי תפקוד איברים ומדדים מעבדתיים שגרתיים. הוספת מדדי חלבון קושר-הפרין למודלים הכוללים מדדים קליניים וסמנים ביולוגיים סטנדרטיים שיפרה את ההבחנה ואת סיווג הסיכונים מחדש. ממצאים אלו מרמזים כי הערכה מוקדמת וסדרתית של חלבון קושר-הפרין עשויה לספק מידע פרוגנוסטי מועיל ולהשלים את מסגרות הערכת הסיכונים הקיימות לאלספסיס פדיאטרית ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי.
מבוא
ספסיס (Sepsis) הוא תגובה משובשת של המארח המופעלת על ידי זיהום, הגורמת לשיבוש תפקודי איברים המסכן חיים, ונותרת סיבה מרכזית לתמותה ולנכות בטיפול נמרץ פדיאטרי1. ראיות אפידמיולוגיות וקליניות מהזמן האחרון מעידות כי ספסיס פדיאטרי ממשיך להוות נטל עולמי משמעותי, כאשר ילדים המאושפזים ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU) עומדים בפני סיכונים גבוהים לאי-יציבות במערכת ההסעה, לשטף נשימתי ולשיבוש תפקודי של איברים מרובים2. הניהול הנוכחי מדגיש זיהוי מוקדם והתערבות בעיתוי נכון, כולל טיפול אנטימיקרוביאלי, החייאת נוזלים, תמיכה ואסו-אקטיבית, תמיכה נשימתית וטיפול להחלפת איברים כאשר הדבר מומלץ קלינית. בפרקטיקה שגרתית ב-PICU, עוצמת הטיפול והקצאת המשאבים מונחות בדרך כלל על ידי מסגרות הערכה דינמיות המבוססות על שיבוש תפקודי איברים ומדדי חומרת המחלה. למרות שגישות אלו שיפרו את הסטנדרטיזציה של הטיפול בספסיס, זיהוי מוקדם של ילדים בסיכון גבוה במהלך השהות הראשונית ב-PICU נותר קשה באוכלוסייה קלינית הטרוגנית זו3.
ביטויים מוקדמים של אלח דם פדיאטרי ביחידה לטיפול נמרץ בילדים (PICU) הם לרוב לא ספציפיים4. סיווג הסיכונים מסובך עוד יותר בשל הבדלים פיזיולוגיים התלויים בגיל, תחלואה נלווית, מקור הזיהום, מצב חיסוני וחשיפה לטיפולים קודמים. סממנים דלקתיים מסורתיים, כגון חלבון C-reactive (CRP), פרוקלסיטונין (PCT) ומספר תאי דם לבנים (WBC), משקפים הפעלה דלקתית סיסטמית אך אינם תופסים במלואם את התהליכים הביולוגיים התורמים ישירות לתפקוד לקוי של איברים. בפרט, הם אינם משקפים באופן ספציפי פגיעה אנדותליאלית, הפרעה בפרפוזיה של המיקרוסירקולציה או דליפה נימיות, המהווים מרכיבים מרכזיים בהתקדמות של כשל באיברים הקשור לאלח דם5. מערכות לדירוג חומרת המחלה מספקות תמונה קלינית רחבה יותר אך בדרך כלל דורשות משתנים מרובים ומדידות חוזרות. כתוצאה מכך, חישוב הניקוד עלול להגיע באיחור ביחס לחלון קבלת ההחלטות המוקדם שבו קלינאים צריכים לזהות ילדים בעלי סבירות לפתח תפקוד לקוי הולך וגובר של איברים. מצב זה יוצר צורך בסממנים ביולוגיים שהם רלוונטיים מבחינה ביולוגית וברי-ביצוע מבחינה תפעולית לצורך הערכת סיכונים מוקדמת ב-PICU6.
חלבון קושר הפרין (HBP), המשוחרר בעיקר על ידי נויטרופילים פעילים, מעודד חדירות אנדותליאלית ודליפה נימיים, והוא נקשר לתסמוני של תת-לחץ דם, פגיעה בפרפוזיית רקמות ודיספונקציה של איברים בזמן זיהומים חמורים ואלבסיס7. בהשוואה לסמנים דלקתיים קונבנציונליים, HBP עשוי לשקף באופן ישיר יותר את השבסור של הציר האנדותליאלי-מיקרוסירקולטורי לפני ששינויים ניכרים במדדים קליניים משולבים יהפכו גלויים. לעומת זאת, אלבומין מושפע מדליפה נימיים, מצריכה דלקתית, מחדירות וסקולרית ומאובדן חלבונים הקשור למחלה קריטית. לכן, יחס ה-HBP לאלבומין עשוי לספק אות משולב המקשר בין הפעלה אנדותליאלית המונעת על ידי נויטרופילים לבין אובדן רזרבת החלבון במחזור הדם. רציונל פתופיזיולוגי זה תמך בהערכה חוקרת של יחס ה-HBP לאלבומין כמדד הקשור לחומרת המחלה במחקר הנוכחי.
מחקרים קודמים בחולים עם זיהום חמור או אלח דם (sepsis) דיווחו על קשרים בין רמות HBP לבין חומרת המחלה, דרישות לתמיכה באיברים ותוצאים שליליים. חלק מהראיות מצביעות גם על כך שדינמיקה של HBP בטווח קצר עשויה לשפר את סיווג הסיכון מעבר למדידות בנקודת זמן בודדת8. עם זאת, הראיות באוכלוסיות ילדים המאושפזות ביחידות לטיפול נמרץ ילדים (PICU) נותרו מוגבלות. מחקרים קיימים נבדלים בחלונות הדגימה, בהגדרות נקודות הקצה ובאסטרטגיות הסף, וגישות מעשיות לשילוב מדידות סדרתיות של HBP בהערכת סיכון לאלח דם בילדים נותרו לא ברורות. בנוסף, השאלה האם הטרוגניות קלינית תלוית גיל משנה את הערך הפרוגנוסטי של HBP טרם קיבלה מענה מספק.
לפיכך, מחקר זה העריך את הערך החיזוי של רמות HBP מוקדמות ואת הדינמיקה של HBP בטווח הקצר בילדים עם ספסיס שטופלו ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU), באמצעות קוהורט רטרוספקטיבי מהעולם האמיתי. השווינו את HBP לסמנים ביולוגיים דלקתיים נפוצים, הערכנו את הקשר שלו עם תפקוד לקוי של איברים כפי שהוגדר על ידי מדד pSOFA (pediatric Sequential Organ Failure Assessment), ובחנו את ערך הפרוגנוזה הנוסף שלו כאשר הוא מתווסף למדדים קליניים ומעבדתיים שגרתייםים. ממצאים מותאמים לפי שכבות גיל ומדדי חומרה הקשורים לתמיכה באיברים נשקלו אף הם כדי להתייחס להטרוגניות רלוונטית מבחינה קלינית. באמצעות הצגת זרימת עבודה לניתוח נתונים קליניים רטרוספקטיביים התואמת את מנגנוני הפגיעה האנדותליאלית והתפקוד הלקוי של איברים, נועד מחקר זה לקבוע האם הערכה מוקדמת וסדרתית של HBP יכולה להשלים את מסגרות הערכת הסיכון הקיימות לספסיס פדיאטרי ב-PICU.
פרוטוקול
מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה המוסדית של בית החולים העממי של האזור האוטונומי גואנגשי זואנג (מספר אישור IRB: KY-ZC-2023-035). הדרישה להסכמה מדעת בוטלה מכיוון שניתוח רטרוספקטיבי זה השתמש בנתונים קליניים אנונימיים שנאספו במהלך טיפול שגרתי.
מבנה וסביבת המחקר
זהו מחקר עוקבה תצפיתי רטרוספקטיבי רב-מרכזי שנערך ביחידה לטיפול נמרץ רCפואי לילדים (PICU) בבית החולים של מחוז גואנגשי זואנג האוטונומי. נסרקו אשפוזים רצופים ב-PICU בין ה-1 בינואר 2022 ל-31 בדצמבר 2025. נתונים קליניים ומעבדתיים הופקו ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות, ממערכת המידע המעבדתית (LIS) וממערכת המידע לטיפול נמרץ.
זמן הקבלה למחלקת טיפול נמרץ ילדים (PICU) הוגדר כנקודת זמן אפס עבור כל חלונות החשיפה, הביומארקרים, התמיכה באיברים והתוצאים. לפני שליפת הנתונים, קריטריוני הסף, חלונות דגימת הביומארקרים, הגדרות נקודות הקצה, מדדי החומרה ותוכנית הניתוח הסטטיסטי נקבעו מראש ויושמעו באמצעות זרימת עבודה קבועה לשליפה (מפרט שליפה של LIS גרסה 1.0; מילון נתונים קליני גרסה 1.0). לאחר השליפה, כל הרשומות עברו דה-אידנטיפיקציה. שני חוקרים אישרו באופן עצמאי את חותמות הזמן ועקביות המקור עבור ערכי ביומארקרים, משתנים הקשורים למדד pSOFA (pediatric Sequential Organ Failure Assessment), רשומות של טיפול וסו-אקטיבי ואירועי תמיכה באיברים. חילוקי דעות נפתרו באמצעות סקירה משותפת של רשומות המקור. הרכבת העשרה התבצעה לפי שלבים שנקבעו מראש, כולל סינון, אישור זכאות, אישור חלון הביומארקר וסקירת שלמות נקודות הקצה. זרימת העשירה הסופית מוצגת ב-איור 1.
משתתפים וקריטריוני הכללה
ילדים בגילאי חודש אחד עד 14 שנים שאושפזו ביחידה לטיפול נמרץ ילדים (PICU) עם אלח דם היו כשירים להשתתפות. מקרי מועמדות זוהו מתוך רשומות הקבלה ל-PICU ואבחנות הקשורות לאלח דם, ואושרו לאחר מכן באמצעות סקירה ידנית של התיקים. אלח דם הוגדר כזיהום חשוד או מאושר עם תפקוד איברים לקוי שתועד במהלך הטיפול ב-PICU ונתמך על ידי הערכה מבוססת pSOFA.
כדי להבטיח חשיפה ברמה דומה לסממנים ביולוגיים מוקדמים, נדרש מהמטופלים שנכללו במחקר שרמות החלבון נקשר ההפרין (HBP) והחלבון הריאקטיבי C (CRP) יימדדו בתוך 24 שעות מהקבלה ליחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU), ושיהיו נתונים מספיקים לחישוב מדד pSOFA. קריטריוני ההכללה היו גיל בין חודש ל-14 שנים, אשפוז ב-PICU עם ספסיס, זמינות נתוני HBP ו-CRP בטווח של 0–24 שעות, ונתונים מלאים לצורך קביעת נקודת הסיום הראשונית, כולל מדד pSOFA בבסיס, הערכת pSOFA לאחר 72 שעות ומעקב הישרדות. קריטריוני ההדרה היו חסרון של נתוני HBP או CRP בבסיס, ושהייה ב-PICU <24 שעות, חסרון של משתני מפתח הדרושים לקביעת נקודת הסיום, או דיכוי חיסוני חמור שעלול לשנות באופן משמעותי את פרופילי הביומרקרים הדלקתיים. דיכוי חיסוני חמור הוגדר כממאירות המטולוגית פעילה, קבלה של כימותרפיה או טיפול מדכא חיסון הקשור להשתלה, טיפול סיסטמי ארוך טווח בקורטיקוסטרואידים במינון מדכא חיסון, אי-ספיקת חיסון ראשונית, או טיפול מדכא חיסון אינטנסיבי אחר מתועד לפני או במהלך האשפוז ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU). במקרים של אשפוזים חוזרים ל-PICU, נכלל רק האשפוז הראשון שעמד בקריטריונים.
הגדרות של תוצאים ומדדי חומרה
נקודת הסיום הראשונית הייתה התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי בתוך 72 h לאחר קבלה ל-PICU, אשר הוגדרה כעלייה של 2 נקודות או יותר ב-pSOFA מהערך הבסיסי לערך ה-pSOFA הגבוה ביותר שנרשם במהלך 72 h הראשונות (ΔpSOFA ≥ 2). ערך ה-pSOFA הבסיסי היה ציון ה-pSOFA הראשון שנרשם בטווח של 0–24 h לאחר הקבלה ל-PICU; במקרים שבהם היו זמינים מספר ערכים, נעשה שימוש בציון הקרוב ביותר לזמן הקבלה. ערך ה-pSOFA ב-72 h הוגדר כשיא ה-pSOFA שנרשם במהלך 0–72 h.
חומרת מחלה גבוהה הוגדרה מראש כשיא pSOFA של ≥ 8 בתוך 72 שעות, וסף זה יושם באופן אחיד בניתוחים קטגוריאליים. סף זה נקבע מראש בהתבסס על נוהל סיווג החומרה של היחידה ועל יכולת הפרשנות הקלינית שלו לצורך זיהוי מוקדם של אלח דם פדיאטרי בסיכון גבוה. pSOFA נותח גם כמדד רציף של נטל תפקוד איברים לקוי.
מדדי התוצאה המשניים היו הלם ספטי, הרפקה מכנית פולשנית, שימוש בתרופות וזו-אקטיביות, טיפול רציף בדיאלזה (CRRT), תמותה ב-PICU ותמותה מכל סיבה שהיא ביום ה-28. הלם ספטי הוגדר ככשל תנועתי מתמשך הדורש תמיכה וזו-אקטיבית לאחר החייאה בנוזלים, עם תת-פרפוזיה תישואית מתועדת, הכוללת רמות לקטט גבוהות ו/או ממצאים של פרפוזיה פריפרית לא תקינה. תוצאות תמיכה באיברים קודדו כמשתנים בינאריים בתוך חלונות זמן מוקדמים שנקבעו מראש. כדי לספק מדד מפורט יותר של תמיכה המודינמית, חולץ או חושב גם מדד הוואסואקטיב-אינוטרופי (VIS) עבור מטופלים שקיבלו טיפול וזו-אקטיבי במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הקבלה ל-PICU. ה-VIS שימש כמשתנה כמותי של עוצמת התמיכה באיברים בניתוחי קורלציה וניתוחים של קשרי חומרה, בעוד ששימוש בינארי בטיפול וזו-אקטיבי נשמר כתוצאה של דרישה לטיפול הניתנת לפירוש קליני.
מדידת סמנים ביולוגיים ואיסוף נתונים
HBP ו-CRP נמדדו במעבדה מרכזית באמצעות תהליכי עבודה אוטומטיים סטנדרטיים של בדיקות חיסוניות (immunoassay), בהתאם לנהלי בקרת איכות קלינית שגרתיים. בדיקת הסמנים הביולוגיים בוצעה על דגימות דם ורידי שנאספו כחלק מהטיפול השגרתי ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU) ועובדו על פי תהליך העבודה הפרה-אנליטי הסטנדרטי של המעבדה. תוצאות HBP דווחו ביחידות ng/mL, ותוצאות CRP דווחו ביחידות mg/L. HBP נמדד באמצעות בדיקה אימונו-טורבידימטרית מועשרת בחלקיקים על פלטפורמה אוטומטית לחלוטין של כימיה קלינית/בדיקות חיסוניות. CRP נמדד באמצעות בדיקה אימונו-טורבידימטרית בעלת רגישות גבוהה. תהליך העבודה האנליטי ונהלי בקרת האיכות הפנימיים התבססו על פרוטוקול מעבדה מבוקר גרסאות (SOP מעבדה גרסה 2022.1) ולא השתנו בלוגיקה האנליטית הבסיסית במהלך תקופת המחקר.
רשומות מעבדה יוצאו ממערכת ה-LIS באמצעות שאילתה נעולה ותהליך מיפוי שדות (מפרט חילוץ LIS גרסה 1.0), כולל הן את זמן דגימת הדם והן את זמן הדיווח. ערכי הבסיס של HBP ו-CRP הוגדרו כערכים הראשונים שדווחו בטווח של 0–24 h לאחר הקבלה ל-PICU. ערכי HBP ו-CRP של יום 2 הוגדרו כמדידות הקרובות ביותר ל-48 h בתוך חלון זמן קבוע של 36–60 h. חלון זמן זה של יום 2 שימש באופן עקבי בכל האנליזות הדינמיות.
השינוי המוחלט ב-HBP חושב כערך ה-HBP ביום 2 פחות ערך ה-HBP בבסיס. השינוי היחסי ב-HBP (%) חושב כ-[(Day 2 HBP − baseline HBP) / baseline HBP] × 100. במידה וערך ה-HBP בבסיס היה נמוך מסף הכימות של הבדיקה או נרשם כאפס לאחר המרת המערכת, השינוי היחסי ב-HBP לא חושב; חולים אלו נשמרו בניתוחים המשתמשים ב-HBP בבסיס ובשינוי מוחלט ב-HBP, אך הוצאו מניתוחי אחוזי השינוי. יחס ה-HBP לאלבומין חושב על ידי חלוקת ה-HBP באלבומין בנסיוב שנמדד בחלון הזמן התואם, והוערך כמדד מורכב למחקר המשקף אקטיבציה אנדותליאלית ואובדן חלבונים הקשור לדליפה נימירית.
בנוסף ל-HBP ו-CRP, נשלפו לצורך השוואה ומודלים רב-משתנים סמנים זמינים באופן שגרתי המעידים על דלקת, ביצועי פרפוזיה ותפקוד איברים. אלו כללו ספירת כדוריות דם לבנות, פרוקלציטונין, לקטט, אלבומין, קריאטינין, ספירת טבחים, משתני קרישה ומשתני תפקודי כבד כאשר אלו היו זמינים. ערכי Interleukin-6 (IL-6) ו-interleukin-8 (IL-8) נשלפו ממערכת ה-LIS כאשר אלו נמדדו כחלק מהערכה קלינית שגרתית בתוך אותן חלונות זמן של הערכה מוקדמת. IL-6 ו-IL-8 לא היו דרישה להכללה בקבוצה (cohort) ושימשו רק בניתוחים שבהם היו זמינים. כלל זה יושם כדי להימנע מהדרה של מטופלים שעמדו בשאר הקריטריונים רק בשל כך שבדיקות ציטוקינים לא בוצעו באופן שגרתי בכל המקרים.
נתונים דמוגרפיים, תחלואה נלווית, מקור הזיהום, ממצאים מיקרוביולוגיים כאשר היו זמינים, סימנים חיוניים בעת האשפז ב-PICU, טיפול אנטימיקרוביאלי מוקדם, אמצעי החייאה והתערבויות תמיכה באיברים הופקו מהתיק הרפואי האלקטרוני וממערכת המידע לטיפול נמרץ באמצעות מילון נתונים קליני שהוגדר מראש (גרסה 1.0). משתני תמיכה באיברים כללו הנשמה מכנית פולשית, טיפול וזוואקטיבי, CRRT, נפח בולוס של נוזלים ו-VIS במהלך 24 השעות הראשונות במידה והיו רלוונטיים. משתנים הנדרשים עבור pSOFA נאספו בתוך חלונות זמן שהוגדרו מראש. אם רכיב pSOFA שהופק באופן אוטומטי לא היה עקבי עם ערכי המקור, שני חוקרים סקרו את התיק וחישבו מחדש את הניקוד לפי כללי הניקוד שהוגדרו מראש. בקרת איכות הנתונים כללה אימות חותמות זמן, סינון כפילויות, בדיקות טווח והתפלגות, אימות ערכי קיצון מול המקור ותיעוד ביקורת של תיקונים ידניים.
כדי לשמר את השחזור תוך הימנעות מניסוחים מיותרים הספציפיים למותג בטקסט הפרוטוקול הראשי, תיעוד הבדיקה תועד לפי סיווג השיטה, סוג הפלטפורמה, סביבת התוכנה, כללי טווח הדיווח, שימוש במכילי כיול ובביקורות, ונהלי בקרת איכות פנימית. מידע מפורט על ריאגנטים, מכילי כיול, ביקורות ותוכנה מופיע בטבלת החומרים. בקרת איכות פנימית בוצעה מדי יום, ורק הרצות מעבדה שעמדו בקריטריוני הקבלה של מקדם השונות (coefficient-of-variation) של המעבדה נכללו. ערכים הנמוכים מגבול הכמות הנמוך נקבעו לגבול הדיווח הנמוך. ערכים מעל טווח הדיווח העליון נקבעו לגבול הדיווח העליון, אלא אם כן הייתה זמינה תוצאה חוזרת מאושרת מאותה דגימה. יחידות המעבדה נבדקו לעקביות לפני הניתוח; לא בוצע המרת יחידות אלא אם כן אושש חוסר התאמה של יחידות ה-LIS מול דוח המקור.
נתונים חסרים וכללי טיפול בנתונים
כללי הטיפול בנתונים נקבעו מראש. מטופלים שחסרו להם נתוני HBP בקו הבסיס, CRP בקו הבסיס, משתני pSOFA בקו הבסיס, או משתני pSOFA ל-72 שעות, הוצאו מניתוחי נקודת הסיום הראשונית. מטופלים שחסרו להם נתוני HBP ביום השני נשמרו בניתוחי סמנים ביולוגיים בקו הבסיס ובסיכומי התוצאות הקליניות הכלליים, אך הוצאו מניתוחים הדורשים מדדי HBP דינמיים. מטופלים ללא מדידות של IL-6 או IL-8 נשמרו בכל הניתוחים הראשוניים והוצאו רק מהשוואות של מודלים הכוללים ציטוקינים.
לכל מודל רב-משתני בוצע ניתוח מקרים שלמים (Complete-case analysis), ודווח גודל המדגם הספציפי לניתוח. לא נעשה שימוש בהשלמה מרובה (Multiple imputation) בניתוחים הראשוניים, כיוון שהמחקר התמקד במסלולים של סמני ביולוגיים נצפים ובתפקוד איברים המקושרים לזמן. הפוטנציאל להטיית בחירה שנגרמה מהדרת מטופלים ללא HBP בבסיס, CRP בבסיס, או נתוני נקודת סיום מלאים של pSOFA נלקח בחשבון בעת פרשנות הממצאים.
ערכים מעבדתיים קיצוניים לא הוחרגו על בסיס סטטיסטי בלבד. ערכי חריגה נבדקו אל מול רשומות המקור ונשמרו אם אוששו כערכים אמיתיים. תוקנו רק שגיאות תיעוד ברורות או שגיאות בהזנת יחידות מידה, וכל התיקונים נרשמו ביומן הביקורת עם מזהים הניתנים למעקב.
ניתוח סטטיסטי
כל הניתוחים בוצעו בהתאם לתוכנית ניתוח סטטיסטי שנקבעה מראש (גרסת מפרט ניתוח 1.0). משתנים רציפים נבדקו באמצעות בדיקת היסטוגרמה ומבחן Shapiro-Wilk. משתנים בעלי התפלגות נורמלית סוכמו כממוצע ± סטיית תקן והושוו באמצעות מבחני t למדגמים בלתי תלויים. משתנים שאינם בעלי התפלגות נורמלית סוכמו כחצית (טווח בין-רבעוני) והושוו באמצעות מבחן Mann-Whitney U. משתנים קטגוריאליים סוכמו כשכיחויות (אחוזים) והושוו באמצעות מבחן חי-בריבוע או מבחן Fisher המדויק.
עבור ניתוחים תיאוריים, החולים סווגו לפי רבעונים של HBP בקו הבסיס ובנפרד לפי נוכחות או היעדר התקדמות מוקדמת של כשל באיברים (ΔpSOFA ≥ 2). רבעוני HBP בקו הבסיס שימשו לתיאור דפוסי תגובה למינון על פני התפלגות הביומארקר שנצפתה מבלי להניח נקודת חיתוך קלינית אוניברסלית, מכיוון שספי HBP פדיאטריים מהודקים לחומרת ספסיס נותרו לא ודאיים ועשויים להשתנות בהתאם לפלטפורמת הבדיקה, התפלגות הגיל וחלון הדגימה. הגיל נותח כמשתנה מתמיד (continuous covariate) במודלים הראשוניים. כדי להתייחס להטרוגניות קלינית הקשורה לגיל, בוצעו גם ניתוחי תתי-קבוצות שהגדירו מראש באמצעות שכבות גיל של <1 שנה ו-≥1 שנה, כאשר בדיקות גיל חוקרתיות נוספות בוצעו כאשר גודל המדגם אפשר זאת.
קשרי גומלין בין מדדי HBP, הכוללים HBP בנקודת הבסיס, HBP ביום 2, שינוי מוחלט ב-HBP, שינוי יחסי ב-HBP ויחס HBP-to-albumin, לבין מדדי חומרה קלינית, נבחנו באמצעות מקדמי מתאם של Spearman. משתנים המשקפים תמיכה מוקדמת באיברים, הכוללים הנשמה מכנית פולשנית, טיפול וזו-אקטיבי, CRRT, נפח בולוס נוזלים, ימי הנשמה, משך השהות ב-PICU ו-VIS, נבחנו כמתאמים של חומרה וניהול קליני בניתוחים תיאוריים ובניתוחי קשרי גומלין.
הביצועים המבדילים עבור התקדמות מוקדמת של תפקוד איברי לקוי וחומרת מחלה גבוהה הוערכו באמצעות עקומות מאפיין תגובה (ROC). השטח תחת עקומת ה-ROC (AUC) ומרווחי סמך של 95% חושבו עבור HBP, CRP, פרוקלקציתונין, לקטט, אלבומין, pSOFA, יחס HBP-לאלבומין ומודלים משולבים. ערכי AUC הושוו באמצעות מבחן DeLong. ערכי סף אופטימליים זוהו באמצעות מדד Youden, ודווחו רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי, ערך ניבוי שלילי ויחסי סבירות.
רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית שימשה להערכת קשרים בלתי תלויים בין מדדי HBP לבין תוצאות חומרת המחלה הבינאריות, כולל התקדמות מוקדמת של תפקוד לקוי של איברים וחומרת מחלה גבוהה. משתנים נלווים נבחרו מראש על בסיס רלוונטיות קלינית וזמינות נתונים, וכללו גיל, קטגוריית מקור הזיהום, pSOFA בבסיס, lactate, albumin, procalcitonin, CRP, הלם ספטי בעת הקבלה, ומשתנים של תמיכה איברית מוקדמת במידת הצורך. מודלים של חיזוי ראשוני לתוצאות חומרה מוקדמות הוגבלו למשתנים הזמינים בתוך חלון ההערכה המוקדם שהוגדר מראש, כדי לצמצם חפיפה זמנית עם התפתחות התוצאות. ערך פרוגנוסטי מצטבר הוערך על ידי הוספה רצופית של משתני HBP למודל הקליני הבסיסי. עבור תמותה מכל סיבה בתוך 28 ימים, נעשה שימוש ברגרסיית סיכונים פרופורציונלית של Cox, והנחת הסיכונים הפרופורציונליים נבדקה באמצעות שאריות Schoenfeld. לפני התאמת המודל, נבחנה קוליניאריות בין המנבאים המועמדים, ומספר המשתנים הנלווים שנכללו בכל מודל הוגבל כדי לשמר יחס הולם של אירועים למשתנה.
שיפור המודל לאחר הוספת HBP הוערך באמצעות מדדי הבחנה, כיול וסיווג מחדש. הכיול הוערך באמצעות תרשימי כיול, נקודת חיתוך ושיפוע הכיול, ומדד Brier, כאשר מבחן Hosmer-Lemeshow דווח כבדיקה משלימה של הכיול. הסיווג מחדש נמדד באמצעות שיפור רציף של הסיווג מחדש (continuous net reclassification improvement) ושיפור הבחנה משולב (integrated discrimination improvement). ניתוחי רגישות שנקבעו מראש כללו צמצום של חלון הדגימה ביום השני מ-36–60 h ל-42–54 h, חזרה על הניתוחים עם הגדרה מחמירה יותר של התקדמות תפקוד איברים (ΔpSOFA ≥ 3), החרגת ערכי ביומארקר קיצוניים שאינם טיפוסיים מבחינה קלינית לאחר אימות המקור, וחזרה על מודלים מרכזיים לאחר החרגת מטופלים ללא מדידות HBP דינמיות מלאות. ניתוחי הרגישות דווחו בפרק התוצאות או בטבלאות משלימות, בהתאם לצורך.
ניתוחים סטטיסטיים בוצעו ב-R גרסה 4.3.2 באמצעות סביבת ניתוח נעולה (גרסת סביבת ניתוח v1.0). חבילות המפתח היו pROC גרסה 1.18.5 לניתוחי ROC, survival גרסה 3.5-7 למודלים של זמן עד למשמעות (time-to-event), ו-rms גרסה 6.8-0 לניתוחי כיול. שיפור רציף בסיווג מחדש (net reclassification improvement) ושיפור אפליה משולב (integrated discrimination improvement) חושבו באמצעות שגרות מאומתות שיושמו בסדר סקריפטים של ניתוח שהוגדר מראש (סט חבילות סקריפטים v1.0). כל הבדיקות היו דו-צדדיות, וערך p < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית.
תוצאות
מאפייני בסיס לפי שכבות HBP ומצב התקדמות של הפרעה מוקדמת בתפקוד האיברים
סך כולל של 150 ילדים עם ספסיס נכללו בקוהורט הניתוח הסופי. כאשר החולים סווגו לפי רבעוני בסיס של חלבון נקשר להפרין (HBP), רמת ה-HBP הבסיסית עלתה מ-21.1 ng/mL (טווח בין-רבעוני [IQR], 15.9–26.2) ברבעון Q1 ל-262.8 ng/mL (IQR, 201.6–308.7) ברבעון Q4 (p < 0.001; Table 1). גיל, מין, משקל גוף ומחלה נלווית כרונית היו דומים במידה רבה בין הרבעונים. לעומת זאת, מקור הזיהום, אי-יציבות המודינמית, עומס תפקוד האיברים ודרישות תמיכה מוקדמת באיברים הראו מדרגות חומרה ברורות. זיהום בזרם הדם היה שכיח יותר ברבעוני HBP גבוהים יותר. קצב הלב עלה והלחץ העורקי הממוצע ירד לאורך הרבעונים. מדד pSOFA (Sequential Organ Failure Assessment) פדיאטרי בבסיס עלה מ-5 (IQR, 3–8) ב-Q1 ל-9 (IQR, 7–12) ב-Q4 (p < 0.001), והלם ספטי עם ההגעה לבית החולים עלה מ-18.9% ל-42.1% (p < 0.001). הנשמה מכנית תוך 24 h, תמיכה וזו-אקטיבית תוך 24 h, וטיפול חליפי ר∋ רציף (CRRT) תוך 72 h היו שכיחים יותר גם הם בשכבות HBP גבוהות יותר. ממצאים מעבדתיים הראו את אותה מגמה, עם רמות גבוהות יותר של חלבון C-reactive (CRP), פרוקלקסיטונין, לקטט וקריאטינין, וספירות אלבומין וטבחיות נמוכות יותר ברבעוני HBP הגבוהים יותר.
מטופלים עם התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים בתוך 72 שעות, שהוגדרה כ-ΔpSOFA ≥ 2, הראו פרופיל בסיס חמור יותר מאשר אלו ללא התקדמות (טבלה 2). לקבוצת ההתקדמות היו ספירות תאי דם לבנים גבוהות יותר, אחוזי נויטרופילים גבוהים יותר, ספירות טסיות נמוכות יותר והפרעות קרישה בולטות יותר, כולל יחס בינלאומי מנורמל גבוה יותר, זמן תרומבופלסטין חלקי מופעל ארוך יותר, רמות פיברינוגן נמוכות יותר וערכי D-dimer גבוהים יותר. מדדי הפרפוזיה והמטבוליזם היו גרועים יותר גם הם בקבוצת ההתקדמות, כולל לקטט גבוה יותר, pH נמוך יותר, עודף בסיס שלילי יותר, קריאטינין גבוה יותר, חנקן של אוריאה גבוה יותר, בילירובין כולל גבוה יותר, alanine aminotransferase גבוה יותר, אלבומין נמוך יותר, גלוקוז גבוה יותר ונתרן נמוך באופן מתון. העצימות הטיפולית המוקדמת הייתה גבוהה יותר בקבוצה זו, עם מתן תכוף יותר של בולוסים של נוזלים, תמיכה ואזואקטיבית, הנשמה מלאכותית, שימוש בקורטיקוסטרואידים סיסטמיים, עירוי אלבומין, עירוי תאי דם אדומים רכזים ו-CRRT, וכן שהות ארוכה יותר ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי. ממצאים אלו מעידים כי רמות HBP גבוהות יותר תאמו הידרדרות קלינית רחבה יותר ולא ייצגו רק חריגה בביו-מרקר בודד.
דינמיקה של סממנים ביולוגיים לטווח קצר ומסלולי חומרה
מסלולים סדרתיים של סממנים ביולוגיים הראו הפרדה מוקדמת בין ילדים עם ובלי התקדמות של הפרעה בתפקוד האיברים (איור 2). לילדים עם ΔpSOFA ≥ 2 היו רמות בסיס גבוהות יותר של CRP ו-HBP, אשר נשארו גבוהות במהלך 72 השעות הראשונות לאחר הקבלה ליחידה לטיפול נמרץ ילדים. HBP הראה הפרדה ברורה יותר מאשר CRP: בקבוצת ההתקדמות, רמות ה-HBP עלו מערכי הבסיס ונשארו גבוהות במהלך המעקב המוקדם, בעוד שבקבוצה ללא התקדמות, רמות ה-HBP נותרו נמוכות ובדרך כלל ירדו לאחר השיא המוקדם. השינוי היחסי ב-HBP מרכקי הבסיס עד ליום ה-2 הפריד עוד יותר בין שתי הקבוצות, כאשר נצפו שינויים חיוביים גדולים יותר בחולים שפיתחו הפרעה מוקדמת בתפקוד האיברים.
ניתוח מסלולים לפי שכבות של חומרה קלינית הראה דפוס דומה (איור 3). רמות ה-HBP היו גבוהות באופן עקבי בקבוצות הלם ספטיס וספסיס חמור מאשר בקבוצת הספסיס. רמות הלקטט והפרוקלקסיטונין היו גם הן גבוהות יותר בשכבות החומרה הגבוהות וירדו לאורך זמן, בעוד שהאלבומין היה נמוך יותר והתאושש לאט יותר. מדדי pSOFA ויחס ה-HBP לאלבומין נותרו גבוהים יותר בשכבות החומרה הגבוהות, מה שתומך בקשר שבין התנהגות דינמית של HBP, אובדן חלבונים הקשור לפגיעה באנדותל, הפרעה בפרפוזיה ועומס של תפקוד לקוי של איברים.
מתאם בין HBP, חומרת המחלה ותמיכה באיברים
מדדי HBP בנקודת הבסיס ובדינמיקה היו במתאם מובהק עם חומרת המחלה, הפרעות בפרפוזיה ועצימות התמיכה באיברים (טבלה 3). HBP בנקודת הבסיס נמצא במתאם עם מדד pSOFA בנקודת הבסיס (r = 0.46, רווח סמך [CI] של 95%, 0.39–0.53; p < 0.001) ועם מדד pSOFA ביום השני (r = 0.41, 95% CI, 0.33–0.48; p < 0.001). הוא נמצא גם במתאם חיובי עם לקטט (r = 0.38, 95% CI, 0.30–0.45; p < 0.001), CRP (r = 0.29, 95% CI, 0.20–0.37; p < 0.001), ופרוקלקצטונין (r = 0.33, 95% CI, 0.24–0.41; p < 0.001), ובמתאם שלילי עם אלבומין (r = −0.34, 95% CI, −0.42 to −0.26; p < 0.001). היחס בין HBP לאלבומין הראה את המתאם החזק ביותר עם חומרת המחלה מבין המדדים הקשורים ל-HBP שנבדקו (r = 0.62, 95% CI, 0.56–0.67; p < 0.001).
ערכי ה-HBP הבסיסיים נמצאו במתאם גם עם עוצמת התמיכה באיברים וניצול משאבים. נמצא מתאם עם מספר ימי ההנשמה במהלך 28 הימים הראשונים (r = 0.27, 95% CI, 0.18–0.35; p < 0.001), משך השהות ביחידה לטיפול נמרץ ילדים (r = 0.23, 95% CI, 0.14–0.31; p < 0.001), סך הניקוד הווסו-אקטיבי-אינוטרופי במהלך 24 השעות הראשונות (r = 0.35, 95% CI, 0.27–0.43; p < 0.001), ונפח בולוס נוזלים תוך 24 שעות (r = 0.21, 95% CI, 0.12–0.29; p < 0.001). נמצא גם מתאם עם הנשמה מלאכותית תוך 24 שעות (r = 0.30, 95% CI, 0.21–0.38; p < 0.001), תמיכה וסו-אקטיבית תוך 24 שעות (r = 0.36, 95% CI, 0.28–0.44; p < 0.001), ו-CRRT תוך 72 שעות (r = 0.19, 95% CI, 0.10–0.28; p < 0.001). ערכי ה-HBP ביום השני נמצאו במתאם עם מדד pSOFA ביום השני (r = 0.52, 95% CI, 0.45–0.58; p < 0.001), והשינוי היחסי ב-HBP נמצא במתאם עם ΔpSOFA (r = 0.40, 95% CI, 0.32–0.47; p < 0.001) ועם סיכון גבוה יותר לתמותה בתוך 28 ימים (r = 0.24, 95% CI, 0.15–0.33; p < 0.001).
ביצועים ניבויים להתקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי ולחומרת מחלה גבוהה
הביצועים האבחנתיים של HBP ומסמני השוואה מסוכמים ב- טבלה 4 ומודגם באמצעות עקומות מאפייני תפקודי המקלט ב- איור 4עבור התקדמות מוקדמת של קשב תפקוד איברים, HBP בקו הבסיס הראה יכולת הבחנה גבוהה יותר מאשר סמנים ביולוגיים קונבנציונליים ו-pSOFA בקו הבסיס. השטח תחת העקום האופייני למקלט (AUC) עבור HBP בקו הבסיס היה 0.82 (רווח סמך 95%, 0.79–0.86), בהשוואה ל-0.64 (רווח סמך 95%, 0.59–0.69) עבור CRP בקו הבסיס, 0.71 (רווח סמך 95%, 0.66–0.76) עבור פרוקלציטונין, 0.73 (רווח סמך 95%, 0.68–0.77) עבור לקטט, 0.70 (רווח סמך 95%, 0.65–0.75) עבור אלבומין, ו-0.76 (רווח סמך 95%, 0.72–0.80) עבור pSOFA בקו הבסיס. HBP ביום השני שיפר עוד יותר את יכולת ההבחנה, עם AUC של 0.88 (רווח סמך 95%, 0.85–0.91), רגישות של 82.7%, סגוליות של 80.6%, ערך ניבוי שלילי של 90.5%, ומדד יוuden (Youden index) של 0.63 בערך סף (cut-off) של 126.0 ng/mL.
גם היחס בין HBP לאלבומין הראה ביצועי הבחנה חזקים. ליחס HBP-לאלבומין בבסיס (baseline) היה AUC של 0.84 (95% CI, 0.81–0.88), וליחס HBP-לאלבומין ביום השני היה AUC של 0.89 (95% CI, 0.86–0.92), עם רגישות של 83.5%, סגוליות של 81.8%, ערך ניבוי שלילי של 91.0%, ומדד Youden של 0.65 בערך סף של 3.60. מודלים משולבים הראו ביצועים טובים יותר ממנבאים בודדים (איור 5). המודל בבסיס המשלב HBP ו-pSOFA השיג AUC של 0.90 (95% CI, 0.87–0.92), והמודל המשלב HBP, לקטט ואלבומין השיג AUC של 0.91 (95% CI, 0.88–0.93). מודלים משולבים של היום השני הראו את הביצועים הגבוהים ביותר: שילוב של HBP עם CRP ופרוקלציטונין השיג AUC של 0.93 (95% CI, 0.91–0.95), בעוד שהיחס HBP-לאלבומין בשילוב עם interleukin-6 ו-interleukin-8 השיג AUC של 0.94 (95% CI, 0.92–0.96), עם רגישות של 89.6%, סגוליות של 86.4%, ערך ניבוי שלילי של 94.4%, דיוק של 87.4%, ומדד Youden של 0.76.
מכיוון ש-interleukin-6 ו-interleukin-8 היו זמינים רק כאשר הוזמנו כחלק מהטיפול השגרתי, מודלים המכילים ציטוקינים נותחו בתת-קבוצה של מקרים זמינים ופורשו כהשוואות מודל משניות ולא כמודלים של ניבוי ראשוני.
קשרים עצמאיים להתקדמות מוקדמת של הפרעה בתפקוד איברים ולחומרת מחלה גבוהה
במודלים של רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית, HBP נותר קשור באופן עצמאי הן להתקדמות מוקדמת של הפרעה בתפקוד איברים והן לחומרת מחלה גבוהה (טבלה 5). עבור התקדמות מוקדמת של הפרעה בתפקוד איברים, HBP ביום 2 היה קשור לסיכויים מוגברים להתקדמות (יחס סיכויים מתוקנן [aOR] לכל עלייה של 10 ng/mL, 1.18; 95% CI, 1.12–1.24; p < 0.001). שינוי יחסי ב-HBP מקו הבסיס ליום 2 היה גם הוא קשור באופן עצמאי להתקדמות (aOR לכל עלייה של 10%, 1.09; 95% CI, 1.04–1.14; p < 0.001). pSOFA בקו הבסיס (aOR לכל עלייה של נקודה אחת, 1.23; 95% CI, 1.14–1.33; p < 0.001), לקטט (aOR לכל עלייה של 1 mmol/L, 1.28; 95% CI, 1.13–1.45; p < 0.001), הלם ספטי בעת הקבלה (aOR, 2.16; 95% CI, 1.42–3.30; p < 0.001), והנשמה מכנית תוך 24 שעות (aOR, 2.02; 95% CI, 1.32–3.10; p = 0.001) היו גם הם קשורים באופן עצמאי להתקדמות. אלבומין בקו הבסיס היה קשור באופן הפוך להתקדמות (aOR לכל עלייה של 1 g/L, 0.93; 95% CI, 0.90–0.97; p < 0.001). CRP לא היה קשור באופן עצמאי לאחר התאמה.
עבור חומרת מחלה גבוהה, רמת ה-HBP ביום 2 נותרה קשורה באופן בלתי תלוי להסתברות גבוהה יותר של שיא pSOFA ≥ 8 בתוך 72 שעות (aOR לכל עלייה של 10 ng/mL, 1.15; 95% CI, 1.10–1.21; p < 0.001). שינוי יחסי ב-HBP היה גם הוא קשור באופן בלתי תלוי לחומרת מחלה גבוהה (aOR לכל עלייה של 10%, 1.07; 95% CI, 1.02–1.12; p = 0.006). pSOFA בבסיס (aOR, 1.31; 95% CI, 1.21–1.43; p < 0.001), לקטט (aOR, 1.21; 95% CI, 1.08–1.36; p = 0.001), הלם ספטי בעת הקבלה (aOR, 2.43; 95% CI, 1.60–3.71; p < 0.001), והנשמה מכנית בתוך 24 שעות (aOR, 1.90; 95% CI, 1.25–2.90; p = 0.003) נותרו משמעותיים. אלבומין הראה קשר הפוך (aOR, 0.95; 95% CI, 0.92–0.98; p = 0.002). המודלים הראו יכולת הבחנה חזקה, עם C-statistics של 0.90 עבור התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי ו-0.91 עבור חומרת מחלה גבוהה.
הערך המוסף של הוספת HBP למודל הבסיס
הוספת מדדי HBP למודל הבסיס שיפרה את ביצועי המודל עבור שני תוצאות החומרה שהוגדרו מראש (טבלה 6). מודל הבסיס כלל pSOFA, lactate, albumin, procalcitonin ו-CRP, והמודל המורחב הוסיף את ה-HBP ביום השני ואת השינוי היחסי ב-HBP. עבור התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי, הוספת HBP העלתה את ה-AUC ב-0.14 (95% CI, 0.10–0.18; p < 0.001). שיפור סיווג נקי (Net reclassification improvement) היה 0.31 (95% CI, 0.18–0.44; p < 0.001), ושיפור אפליה משולב (integrated discrimination improvement) היה 0.072 (95% CI, 0.044–0.103; p < 0.001). מדד Brier score ירד מ-0.168 ל-0.132, נקודת חיתוך הכיול (calibration intercept) זזה מ-0.08 ל-0.03, שיפוע הכיול (calibration slope) השתפר מ-0.86 ל-0.97, וערך ה-p של מבחן Hosmer-Lemeshow עלה מ-0.09 ל-0.41.
עבור חומרת מחלה גבוהה, הוספת HBP העלתה את ה-AUC ב-0.13 (95% CI, 0.09–0.17; p < 0.001). השיפור הנקי בסיווג מחדש (Net reclassification improvement) היה 0.28 (95% CI, 0.15–0.42; p < 0.001), והשיפור המשולב באפליה (integrated discrimination improvement) היה 0.061 (95% CI, 0.034–0.091; p < 0.001). מדד Brier ירד מ-0.162 ל-0.129, נקודת חיתוך הכיול (calibration intercept) השתפרה מ-0.07 ל-0.02, שיפוע הכיול (calibration slope) השתפר מ-0.88 ל-0.98, וערך ה-p של מבחן Hosmer-Lemeshow עלה מ-0.12 ל-0.46. תוצאות אלו מעידות כי HBP שיפר את האפליה, הכיול וסיווג הסיכון האישי מעבר למדדים קליניים ומעבדתיים קונבנציונליים.
ניתוחי רגישות
בוצעו ניתוחי רגישות שנקבעו מראש כדי להעריך את חסונו של הקשר בין מדדי HBP לבין תוצאות חומרת מחלה מוקדמות (טבלה משלימה 1). כאשר חלון הזמן של הביומארקר ביום ה-2 צומצם מ-36–60 h ל-42–54 h, רמת ה-HBP ביום ה-2 נותרה קשורה באופן בלתי תלוי להתקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי (aOR לכל עלייה של 10 ng/mL, 1.16; 95% CI, 1.10–1.23; p < 0.001) ולחומרת מחלה גבוהה (aOR, 1.14; 95% CI, 1.08–1.20; p < 0.001). כאשר התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי הוגדרה מחדש באמצעות סף מחמיר יותר של ΔpSOFA ≥ 3, רמת ה-HBP ביום ה-2 נותרה קשורה להתקדמות (aOR, 1.19; 95% CI, 1.12–1.27; p < 0.001), וגם השינוי היחסי ב-HBP נותר מובהק (aOR לכל עלייה של 10%, 1.08; 95% CI, 1.03–1.14; p = 0.003). לאחר הסרת ערכי HBP קיצוניים שאינם טיפוסיים מבחינה קלינית ואומתו מול המקור, הקשרים נותרו ללא שינוי בכיוונם. בקוהורט ה-HBP הדינמי המלא, רמת ה-HBP ביום ה-2 והשינוי היחסי ב-HBP נותרו קשורים הן להתקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי והן לחומרת מחלה גבוהה. ניתוחי רגישות אלו לא שינו באופן מהותי את הממצאים העיקריים.
חיזוי תלוי-זמן ותמותה בתוך 28 ימים
ניתוח AUC תלוי-זמן הראה כי מודלים המבוססים על HBP שמרו על ביצועי הבחנה עבור תמותה מכל סיבה בתוך 28 ימים לאורך תקופת המעקב (איור 6). ערכי ה-AUC התלויים בזמן הגבוהים ביותר התרחשו במהלך תקופת המעקב המוקדמת, והיתרון של מודלים משולבים המבוססים על HBP הצטמצם בהדרגה עם הזמן. עקומות ROC תלויות-זמן הראו דפוס דומה בנקודות מעקב נבחרות (איור 7), כאשר מודלים המבוססים על HBP ומודלים משולבים הראו בדרך כלל ביצועים טובים יותר מאשר CRP לבדו. ממצאים אלו תומכים בתפקידו של HBP כסמן ביולוגי לסיווג סיכונים מוקדם ולהערכה חוזרת, ולא כסמן פרוגנוסטי מאוחר העומד בפני עצמו.
בניתוח רגרסיית Cox, רמות HBP ביום ה-2 נמצאו קשורות באופן בלתי תלוי לסיכון גבוה יותר לתמותה ב-28 ימים לאחר התאמה רב-משתנית (יחס סיכון מתוקנן [aHR] עבור כל עלייה של 10 ng/mL, 1.12; 95% CI, 1.07–1.17; p < 0.001; טבלה 7). גם השינוי היחסי ב-HBP מהבסיס ליום ה-2 נשאר קשור באופן בלתי תלוי לסיכון גבוה יותר לתמותה ב-28 ימים (aHR עבור כל עלייה של 10%, 1.05; 95% CI, 1.01–1.09; p = 0.012). מדד pSOFA בבסיס (aHR עבור כל עלייה של נקודה אחת, 1.12; 95% CI, 1.05–1.19; p = 0.001), לקטט (aHR עבור כל עלייה של 1 mmol/L, 1.18; 95% CI, 1.06–1.31; p = 0.003), אלבומין (aHR עבור כל עלייה של 1 g/L, 0.96; 95% CI, 0.93–0.99; p = 0.016), והלם ספטיס בביצוע האשפז (aHR, 1.84; 95% CI, 1.12–3.04; p = 0.017) נשארו גם הם קשורים באופן בלתי תלוי לסיכון לתמותה ב-28 ימים. הנשמה מכנית בתוך 24 שעות ו-CRRT בתוך 72 שעות היו משמעותיים בניתוחים חד-משתניים, אך לא נשארו משמעותיים לאחר ההתאמה.
ניתוחי תתי-קבוצות הראו כי הקשר בין HBP ביום 2 לבין הסיכון לתמותה בתוך 28 ימים היה עקבי בכיוונו על פני שכבות רלוונטיות מבחינה קלינית (טבלה 8). HBP ביום 2 נותר קשור באופן מובהק לסיכון לתמותה בקרב ילדים בני <1 שנה (יחס סיכון [HR], 1.14; 95% CI, 1.06–1.23; p < 0.001) ובני ≥1 שנה (HR, 1.11; 95% CI, 1.05–1.17; p < 0.001), ללא אינטראקציה מובהקת של גיל (p for interaction = 0.28). עקביות דומה נצפתה על פני מין, מצב של הלם ספטי, קטגוריית pSOFA בבסיס, קטגוריית לקטט, מצב של הנשמה מלאכותית וקטגוריית אלבומין. הקשר נטה להיות חזק יותר בשכבות חמורות מבחינה קלינית, כולל הלם ספטי, pSOFA בבסיס ≥8, לקטט ≥2.5 mmol/L, הנשמה מלאכותית בתוך 24 שעות, ואלבומין <32 g/L. שינוי יחסי ב-HBP הראה את אותו כיוון של קשר, אם כי בחלק מתתי-הקבוצות בעלות סיכון נמוך יותר היו רווחי סמך רחבים יותר ותוצאות שאינן מובהקות.
זמינות נתונים:
מערך הנתונים ברמת המטופל, לאחר הסרת פרטים מזהים, התומך בממצאי מחקר זה, זמין לציבור במאגר Figshare בכתובת https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1. קוד הניתוח וחומרי מחקר נוספים זמינים מהכותב המקשר על פי בקשה סבירה. כל הנתונים השותופים עברו תהליך של הסרת פרטים מזהים בהתאם לדרישות המוסדיות והאתיות לשמירה על סודיות המטופלים.
איור 1: תרשים זרימה של המחקר לבחירת המשתתפים. תרשים זרימה המציג את האשפזים ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU) שנסרקו בין 1 בינואר, 2022, ל-31 בדצמבר, 2025, החרגות מדורגות, מטופלים מתאימים וקוהורט הניתוח הסופי של 150 ילדים עם ספסיס. ניתוחי סמני ביולוגים בקו הבסיס כללו את כל 150 המטופלים, וניתוחים דינמיים של חלבון קושר הפרין (HBP) בוצעו בקרב מטופלים עם מדידות HBP זמינות ביום 2. קבלה ל-PICU הוגדרה כנקודת זמן אפס. חלון סמנים ביולוגים בקו הבסיס: 0–24 h. חלון סמנים ביולוגים ביום 2: 36–60 h. אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה מוגדלת של איור זה.
איור 2: מסלולים מוקדמים של חלבון C-reactive ושל חלבון קושר הפרין בהתאם להתקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי. (A) מסלולי חלבון C-reactive (CRP) מקו הבסיס ועד 72 h לאחר קבלה ל-PICU בילדים עם ובלי התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי. (B) מסלולי חלבון קושר הפרין (HBP) באותה תקופה. (C) שינוי יחסי ב-HBP מקו הבסיס ליום 2, בחלוקה לפי סטטוס ההתקדמות. התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי הוגדרה כעלייה של 2 נקודות או יותר במדד pSOFA (pediatric Sequential Organ Failure Assessment) תוך 72 h לאחר קבלה ל-PICU (ΔpSOFA ≥ 2). פסים מוצלים או פסי שגיאה מציינים שונות סביב הערכות ברמת הקבוצה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 3: מסלולי סמנים ביולוגיים וחומרת מחלה בטווח קצר על פני רמות חומרת ספסיס. מוצגים שינויים סדרתיים מיום 1 עד יום 3 עבור מטופלים שחולקו לקבוצות של ספסיס, ספסיס חמור והלם ספטי. (A) חלבון נקשיר הפרין (HBP). (B) אלבומין (ALB). (C) לקטט (Lac). (D) חלבון C-reactive (CRP). (E) ספירת תאי דם לבנים (WBC). (F) פרוקלקסיטונין (PCT). (G) מדד pSOFA (Pediatric Sequential Organ Failure Assessment). (H) יחס HBP לאלבומין. האיור מדגים מדרגות מקבילות של הפעלה אנדותליאלית, אובדן חלבונים הקשור לדליפה קפילרית, הפרעה בפרפוזיה, דלקת מערכתית ודיספונקציה של איברים על פני רמות חומרה עולות. אנא לחצו כאן להצגת גרסה מוגדלת של איור זה.
איור 4: ביצועי הבחנה של ביומארקרים בודדים ומדדים קליניים להידרדרות מוקדמת בתפקוד האיברים. עקומות מאפיין תפעול מקלט (ROC) המשוות מנבאים בודדים. (A) מנבאים בנקודת הבסיס, כולל HBP בבסיס, יחס HBP-to-albumin בבסיס, pSOFA בבסיס, lactate, procalcitonin ו-CRP. (B) מנבאים ביום ה-2, כולל HBP ביום 2, יחס HBP-to-albumin ביום 2, pSOFA בבסיס ו-CRP. הידרדרות מוקדמת בתפקוד האיברים הוגדרה כ-ΔpSOFA ≥ 2 בתוך 72 h לאחר קבלה ל-PICU. ערכי השטח תחת העקומה (AUC) ומרווחי הסמך תואמים לערכים הסופיים המדווחים ב טבלה 4. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
איור 5: עקומות מאפייני תגובה (Receiver operating characteristic) עבור מודלים משולבים המבוססים על HBP. (A) מודלים משולבים בנקודת הבסיס, כולל HBP + pSOFA ו-HBP + lactate + albumin, הושוו ל-HBP בנקודת הבסיס בלבד. (B) מודלים משולבים ביום 2, כולל Day 2 HBP + CRP + procalcitonin ו-Day 2 HBP-to-albumin ratio + interleukin-6 + interleukin-8, הושוו ל-Day 2 HBP בלבד. מודלים המכילים ציטוקינים נותחו בתת-קבוצת המקרים הזמינים מכיוון ש-interleukin-6 ו-interleukin-8 נמדדו רק כאשר הוזמנו כחלק מהטיפול הקליני השגרתי. ערכי ה-AUC תואמים לטבלה 4. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 6: ערכי AUC תלויי-זמן של מודלים מבוססי HBP לתמותה מכל סיבה בתוך 28 ימים. עקומות AUC תלויות-זמן מוצגות עבור המודל הבסיסי, המודל הבסיסי בתוספת HBP ביום 2, המודל הבסיסי בתוספת HBP ביום 2 ושינוי יחסי ב-HBP (ΔHBP%), והמודל המשולב המבוסס על HBP. המודל הבסיסי כלל pSOFA, לקטט, אלבומין, פרוקלקצიტונין ו-CRP. האיור מראה כי למודלים מבוססי HBP היה היתרון המבדיל הגדול ביותר במהלך המעקב המוקדם, עם צמצום הדרגתי של ההבדל לאורך 28 ימים. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 7: עקומות ROC תלויות-זמן לניבוי תמותה מכל סיבה ל-28 ימים בנקודות זמן נבחרות של מעקב. עקומות ROC מוצגות עבור CRP לבדו, HBP ביום 2 לבדו, והמודל המשולב המבוסס על HBP. (A) יום 3. (B) יום 7. (C) יום 14. (D) יום 28. המודל המשולב המבוסס על HBP הראה יכולת הבחנה גבוהה יותר מאשר כל אחד מהסממנים הביולוגיים הבודדים לאורך נקודות הזמן שנבחרו. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.
| משתנה | Q1 (HBP הנמוך ביותר), n=37 | Q2, n=38 | רבעון 3, n=37 | Q4 (HBP הגבוה ביותר), n=38 | ערך p |
| HBP בסיס, ng/mL | 21.1 (15.9–26.2) | 58.4 (46.8–72.5) | 132.6 (104.3–165.8) | 262.8 (201.6–308.7) | <0.001 |
| גיל, שנים | 3.1 (0.9–7.8) | 3.4 (1.0–8.2) | 3.2 (0.8–7.5) | 3.0 (0.7–7.1) | 0.84 |
| מין זכר, n (%) | 21 (56.8) | 22 (57.9) | 20 (54.1) | 23 (60.5) | 0.93 |
| משקל גוף, ק"ג | 14.8 (9.2–24.5) | 15.1 (9.5–25.8) | 14.5 (8.9–24.2) | 14.2 (8.5–23.6) | 0.88 |
| תחלואה נלווית כרונית, מספר (%) | 9 (24.3) | 10 (26.3) | 11 (29.7) | 12 (31.6) | 0.79 |
| זיהום נשימתי, מספר (%) | 18 (48.6) | 17 (44.7) | 15 (40.5) | 13 (34.2) | 0.38 |
| זיהום בזרם הדם, מספר (אחוז) (%) | 4 (10.8) | 7 (18.4) | 10 (27.0) | 15 (39.5) | 0.006 |
| זיהום בחלל הבטן, מספר (%) | 5 (13.5) | 5 (13.2) | 6 (16.2) | 7 (18.4) | 0.82 |
| קצב לב, פעימות/דקה | 128 (116–142) | 136 (122–150) | 145 (130–158) | 156 (138–170) | <0.001 |
| לחץ דם עורקי ממוצע, mmHg | 67 (60–74) | 64 (57–71) | 60 (52–68) | 56 (48–63) | <0.001 |
| ציון pSOFA בקו הבסיס | 5 (3–8) | 6 (4–9) | 8 (5–10) | 9 (7–12) | <0.001 |
| הלם ספטיסמי בעת הקבלה, מספר (%) | 7 (18.9) | 10 (26.3) | 13 (35.1) | 16 (42.1) | <0.001 |
| הנשמה מכנית בתוך 24 שעות, n (%) | 9 (24.3) | 13 (34.2) | 17 (45.9) | 22 (57.9) | 0.003 |
| תמיכה וזו-אקטיבית תוך 24 שעות, n (%) | 8 (21.6) | 12 (31.6) | 18 (48.6) | 24 (63.2) | <0.001 |
| CRRT תוך 72 שעות, n (%) | 1 (2.7) | 3 (7.9) | 5 (13.5) | 8 (21.1) | 0.015 |
| CRP, mg/L | 46.2 (28.5–72.8) | 71.4 (45.3–98.6) | 103.7 (70.2–142.4) | 138.6 (96.5–181.2) | <0.001 |
| פרוקלקציטונין, ng/mL | 4.8 (1.6–12.5) | 8.9 (3.2–19.6) | 16.4 (6.8–31.5) | 28.7 (12.2–52.4) | <0.001 |
| לקטט, mmol/L | 1.8 (1.2–2.6) | 2.3 (1.6–3.4) | 3.0 (2.0–4.5) | 4.2 (2.8–6.1) | <0.001 |
| אלבומין, g/L | 37.6 (34.1–40.5) | 35.4 (31.8–38.2) | 32.8 (29.5–36.1) | 29.6 (26.4–33.2) | <0.001 |
| ספירת טבחיות, ×10⁹/L | 216 (158–287) | 184 (132–248) | 151 (98–216) | 118 (72–176) | <0.001 |
| קריאטינין, μmol/L | 35.2 (25.8–48.6) | 42.5 (30.6–58.4) | 53.7 (38.2–75.6) | 68.4 (46.5–96.2) | <0.001 |
טבלה 1: מאפייני בסיס לפי רבעונים של חלבון קושר-הפרין בבסיס. מאפיינים דמוגרפיים, מאפיינים הקשורים לזיהום, מאפיינים המודינמיים, תמיכה באיברים ומאפייני מעבדה בבסיס של 150 ילדים עם ספסיס שאושפזו ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU), מחולקים לפי רבעוני HBP בבסיס. הערכים מוצגים כחציון (טווח בין-רבעוני) או n (%), בהתאם.
| משתנה | ללא התקדמות מוקדמת n = 96 | התקדמות מוקדמת (ΔpSOFA ≥ 2, n=54) | ערך p |
| ספירת תאי דם לבנים, ×10⁹/L | 11.8 (7.5–16.2) | 16.4 (10.5–23.8) | <0.001 |
| נויטרופילים, % | 72.5 (63.1–81.4) | 84.6 (76.2–90.5) | <0.001 |
| ספירת טסיות, ×10⁹/L | 196 (132–268) | 112 (68–184) | <0.001 |
| INR | 1.18 (1.05–1.34) | 1.46 (1.22–1.82) | <0.001 |
| APTT, s | 38.4 (32.6–46.7) | 51.2 (41.8–68.5) | <0.001 |
| פיברינוגן, g/L | 3.1 (2.3–4.2) | 2.2 (1.5–3.4) | 0.002 |
| D-dimer, mg/L FEU | 1.8 (0.9–3.6) | 4.9 (2.1–9.8) | <0.001 |
| לקטט, mmol/L | 2.1 (1.4–3.2) | 4.3 (2.7–6.6) | <0.001 |
| pH | 7.38 (7.32–7.43) | 7.29 (7.20–7.36) | <0.001 |
| בסיס עודף, mmol/L | −2.4 (−5.6 to 0.6) | −7.8 (−12.5 to −3.1) | <0.001 |
| קריאטינין, μmol/L | 41.6 (29.2–59.8) | 68.5 (45.7–102.4) | <0.001 |
| חנקן Urea, mmol/L | 5.8 (3.9–8.4) | 9.6 (6.2–14.8) | <0.001 |
| בילירובין כולל, μmol/L | 12.4 (7.8–21.6) | 26.8 (14.5–48.2) | <0.001 |
| אלנין אמינוטרנספראז, U/L | 34 (19–68) | 82 (36–178) | <0.001 |
| אלבומין, g/L | 35.8 (32.1–39.4) | 29.8 (26.5–34.1) | <0.001 |
| גלוקוז, mmol/L | 6.8 (5.4–8.9) | 9.6 (6.7–13.8) | 0.001 |
| נתרן, mmol/L | 137 (134–140) | 134 (130–138) | 0.018 |
| בוליס נוזלים ראשוני ≥20 mL/kg, n (%) | 34 (35.4) | 35 (64.8) | <0.001 |
| תמיכה וזו-אקטיבית תוך 24 שעות, n (%) | 28 (29.2) | 34 (63.0) | <0.001 |
| הנשמה מכנית תוך 24 שעות, n (%) | 27 (28.1) | 34 (63.0) | <0.001 |
| שימוש בקורטיקוסטרואידים סיסטמיים, n (%) | 20 (20.8) | 25 (46.3) | 0.001 |
| עירוי אלבומין, n (%) | 24 (25.0) | 29 (53.7) | <0.001 |
| מינון אלבומין, g/kg | 0.3 (0.0–0.8) | 0.8 (0.3–1.5) | <0.001 |
| עירוי כדוריות דם אדומות רכזות, n (%) | 14 (14.6) | 19 (35.2) | 0.003 |
| CRRT תוך 72 שעות, n (%) | 4 (4.2) | 13 (24.1) | <0.001 |
| משך השהייה ב-PICU, ימים | 8 (5–13) | 15 (9–23) | <0.001 |
טבלה 2: ממצאים מעבדתיים בבסיס והתערבויות מוקדמות לפי התקדמות של תפקוד איברים לקוי מוקדם. השוואה של מדדים מעבדתיים, סממני פרפוזיה, משתני קרישה, מדדי תפקוד איברים והתערבויות טיפוליות מוקדמות בין ילדים עם ובלי התקדמות של תפקוד איברים לקוי מוקדם. התקדמות של תפקוד איברים לקוי מוקדם הוגדרה כ-ΔpSOFA ≥ 2 בתוך 72 h לאחר קבלה ל-PICU.
| מדד הקשור ל-HBP | משתנה מתואם | מקדם מתאם, r | 95% CI | ערך p |
| לחץ דם גבוה בבסיס (Baseline HBP) | ציון pSOFA בבסיס | 0.46 | 0.39–0.53 | <0.001 |
| לחץ דם בסיסי (Baseline HBP) | ציון pSOFA ביום השני | 0.41 | 0.33–0.48 | <0.001 |
| HBP בסיס (Baseline HBP) | לקטט | 0.38 | 0.30–0.45 | <0.001 |
| HBP בסיס | CRP (חלבון C ראקטיבי) | 0.29 | 0.20–0.37 | <0.001 |
| HBP בסיסי | פרוקלציטונין | 0.33 | 0.24–0.41 | <0.001 |
| HBP בסיס | אלבומין | −0.34 | 0.42− עד 0.26− | <0.001 |
| יחס HBP לאלבומין | מדד חומרה | 0.62 | 0.56–0.67 | <0.001 |
| נקודת הבס (Baseline) של HBP | מספר ימי הנשמה בתוך 28 ימים | 0.27 | 0.18–0.35 | <0.001 |
| קו הבסל של HBP | משך השהייה ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU) | 0.23 | 0.14–0.31 | <0.001 |
| HBP בסיס (Baseline HBP) | סך ה-VIS בתוך 24 שעות | 0.35 | 0.27–0.43 | <0.001 |
| לחץ דם גבוה בקו הבסיס | נפח בולוס נוזלים תוך 24 שעות | 0.21 | 0.12–0.29 | <0.001 |
| HBP בסיסי | הנשמה מכנית בתוך 24 שעות | 0.3 | 0.21–0.38 | <0.001 |
| מדד בסיס של HBP | תמיכה וזוואקטיבית תוך 24 שעות | 0.36 | 0.28–0.44 | <0.001 |
| HBP בבסיס (Baseline HBP) | CRRT תוך 72 שעות | 0.19 | 0.10–0.28 | <0.001 |
| יום 2 HBP | מדד pSOFA ליום 2 | 0.52 | 0.45–0.58 | <0.001 |
| שינוי יחסי ב-HBP | ΔpSOFA | 0.4 | 0.32–0.47 | <0.001 |
| שינוי יחסי ב-HBP | מצב תמותה ב-28 ימים | 0.24 | 0.15–0.33 | <0.001 |
טבלה 3: מתאמים בין מדדי HBP, ציוני חומרה ומדדי תמיכה באיברים. מקדמי מתאם של ספירמן עבור מדדים הקשורים ל-HBP בבסיס ובמצב דינמי אל מול ציוני pSOFA, סממנים דלקתיים, מדדי פרפוזיה, משתני תמיכה באיברים, מדד ואזואקטיבי-אינוטרופי, משך השהייה ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי ומצב תמותה ביום ה-28.
| מנבא או מודל | שטח תחת העקום (AUC) | רווח בר-סמך של 95% | ערך סף | רגישות, % | ספציפיות, % | ערך ניבוי חיובי (PPV), % | ערך ניבוי שלילי, % | דיוק, % | מדד יודן |
| CRP בקו הבסיס | 0.64 | 0.59–0.69 | 92.0 mg/L | 61.5 | 60.2 | 46.5 | 73.4 | 60.7 | 0.22 |
| פרוקלציטונין | 0.71 | 0.66–0.76 | 12.0 ng/mL | 68.4 | 65.3 | 52.1 | 78.6 | 66.4 | 0.34 |
| לקטט | 0.73 | 0.68–0.77 | 2.8 mmol/L | 70.2 | 66.7 | 54.3 | 79.5 | 68 | 0.37 |
| אלבומין | 0.7 | 0.65–0.75 | 32.0 גרם/ליטר | 65.7 | 68.4 | 53.8 | 77.6 | 67.3 | 0.34 |
| pSOFA בנקודת הבסיס | 0.76 | 0.72–0.80 | 7 נקודות | 72.2 | 70.8 | 58.2 | 81.7 | 71.3 | 0.43 |
| HBP בסיסי | 0.82 | 0.79–0.86 | 98.0 ng/mL | 78.5 | 76.4 | 65.1 | 86.2 | 77.3 | 0.55 |
| יום 2 HBP | 0.88 | 0.85–0.91 | 126.0 ננוגרם/מ"ל | 82.7 | 80.6 | 70.4 | 90.5 | 81.3 | 0.63 |
| יחס HBP לאלבומין בקו הבסיס | 0.84 | 0.81–0.88 | 2.8 | 80.1 | 78.6 | 67.8 | 87.9 | 79.1 | 0.59 |
| יחס HBP לאלבומין ביום ה-2 | 0.89 | 0.86–0.92 | 3.6 | 83.5 | 81.8 | 71.6 | 91 | 82.4 | 0.65 |
| HBP + pSOFA | 0.9 | 0.87–0.92 | הסתברות המודל | 85.4 | 83.1 | 75 | 91.1 | 84 | 0.69 |
| HBP + לקטט + אלבומין | 0.91 | 0.88–0.93 | הסתברות המודל | 86.7 | 84.2 | 76.4 | 91.8 | 85.1 | 0.71 |
| יום 2 HBP + CRP + פרוקאלציטונין | 0.93 | 0.91–0.95 | הסתברות מודל | 88.5 | 85.8 | 79.1 | 93.2 | 86.9 | 0.74 |
| יום 2 יחס HBP לאלבומין + IL-6 + IL-8 | 0.94 | 0.92–0.96 | הסתברות מודל | 89.6 | 86.4 | 80.3 | 94.4 | 87.4 | 0.76 |
טבלה 4: ביצועים חזויים של סממנים ביולוגיים ומודלים להתקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי. AUCs, רווחי סמך של 95%, ערכי cut-off אופטימליים, רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי, ערך ניבוי שלילי, דיוק ומדד Youden עבור סממנים ביולוגיים בודדים, יחס ה-HBP לאלבומין ומודלים משולבים המבוססים על HBP בזיהוי התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי.
| משתנה מנבא | החמרה מוקדמת של תפקוד איברים | חומרת מחלה גבוהה | ||||
| aOR | 95% CI | ערך p | aOR | 95% CI | ערך p | |
| HBP ביום 2, לכל 10 ng/mL | 1.18 | 1.12–1.24 | <0.001 | 1.15 | 1.10–1.21 | <0.001 |
| שינוי יחסי ב-HBP, לכל עלייה של 10% | 1.09 | 1.04–1.14 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.12 | 0.006 |
| pSOFA בבסיס, לכל עלייה של נקודה אחת | 1.23 | 1.14–1.33 | <0.001 | 1.31 | 1.21–1.43 | <0.001 |
| לקטט, לכל עלייה של 1 mmol/L | 1.28 | 1.13–1.45 | <0.001 | 1.21 | 1.08–1.36 | 0.001 |
| אלבומין, לכל עלייה של 1 g/L | 0.93 | 0.90–0.97 | <0.001 | 0.95 | 0.92–0.98 | 0.002 |
| פרוקאלציטונין, לכל עלייה של 10 ng/mL | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.028 | 1.05 | 1.00–1.11 | 0.046 |
| CRP, לכל עלייה של 10 mg/L | 1.01 | 0.98–1.04 | 0.42 | 1.02 | 0.99–1.05 | 0.25 |
| הלם ספטי בעת הקבלה | 2.16 | 1.42–3.30 | <0.001 | 2.43 | 1.60–3.71 | <0.001 |
| הנשמה מלאכותית תוך 24 שעות | 2.02 | 1.32–3.10 | 0.001 | 1.9 | 1.25–2.90 | 0.003 |
| קטגוריית מקור הזיהום | 1.18 | 0.91–1.54 | 0.21 | 1.21 | 0.93–1.58 | 0.16 |
| גיל, לכל שנה | 0.98 | 0.93–1.04 | 0.53 | 0.97 | 0.91–1.03 | 0.31 |
| C-statistic של המודל | 0.9 | — | — | 0.91 | — | — |
| ערך p של Hosmer-Lemeshow | 0.41 | — | — | 0.46 | — | — |
| Nagelkerke R² | 0.4 | — | — | 0.42 | — | — |
טבלה 5: מודלים של רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית עבור התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים וחומרת מחלה גבוהה. יחסי סיכויים (odds ratios) מותאמים ומרווחי סמך של 95% עבור גורמים המנבאים התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים (ΔpSOFA ≥ 2) וחומרת מחלה גבוהה, המוגדרת כשיא pSOFA ≥ 8 ב-72 שעות. כמו כן מסוכמים ביצועי הבחנה (discrimination), כיול (calibration) ושונות מוסברת של המודל.
| תוצאה | מודל | AUC | ΔAUC | 95% CI עבור ΔAUC | ערך p | NRI | 95% CI עבור NRI | IDI | 95% CI עבור IDI | מדד Brier | נקודת חיתוך כיול | שיפוע כיול | ערך p של Hosmer-Lemeshow |
| החמרה מוקדמת בתפקוד איברים | מודל בסיס | 0.78 | ייחוס | — | — | ייחוס | — | ייחוס | — | 0.168 | 0.08 | 0.86 | 0.09 |
| החמרה מוקדמת בתפקוד איברים | מודל בסיס + HBP ביום 2 + ΔHBP% | 0.92 | 0.14 | 0.10–0.18 | <0.001 | 0.31 | 0.18–0.44 | 0.072 | 0.044–0.103 | 0.132 | 0.03 | 0.97 | 0.41 |
| חומרת מחלה גבוהה | מודל בסיס | 0.79 | ייחוס | — | — | ייחוס | — | ייחוס | — | 0.162 | 0.07 | 0.88 | 0.12 |
| חומרת מחלה גבוהה | מודל בסיס + HBP ביום 2 + ΔHBP% | 0.92 | 0.13 | 0.09–0.17 | <0.001 | 0.28 | 0.15–0.42 | 0.061 | 0.034–0.091 | 0.129 | 0.02 | 0.98 | 0.46 |
טבלה 6: ערך ניבוי מצטבר של הוספת מדדי HBP למודל הבסיס. שינויים ב-AUC, בשיפור סיווג נקי (net reclassification improvement), בשיפור אפליה משולב (integrated discrimination improvement), במדד ברייר (Brier score), בנקודת חיתוך של כיול (calibration intercept), בשיפוע כיול (calibration slope), ובמבחן Hosmer-Lemeshow לאחר הוספת HBP ביום 2 ו-ΔHBP% למודל הבסיס עבור התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי וחומרה גבוהה של המחלה. מודל הבסיס כלל pSOFA, לקטט, אלבומין, פרוקלציטונין ו-CRP.
| משתנה מנבא | ניתוח חד-משתני | ניתוח רב-משתני | ||||
| משאבי אנוש | רווח בר-סמך של 95% | ערך p | aHR | רווח ברחשה 95% | ערך p | |
| יום 2 HBP, לכל 10 ng/mL | 1.18 | 1.12–1.24 | <0.001 | 1.12 | 1.07–1.17 | <0.001 |
| שינוי יחסי ב-HBP, לכל עלייה של 10% | 1.08 | 1.04–1.12 | <0.001 | 1.05 | 1.01–1.09 | 0.012 |
| pSOFA בקו הבסיס, לכל עלייה של נקודה אחת | 1.18 | 1.11–1.26 | <0.001 | 1.12 | 1.05–1.19 | 0.001 |
| לקטט, עבור כל עלייה של 1 mmol/L | 1.27 | 1.15–1.40 | <0.001 | 1.18 | 1.06–1.31 | 0.003 |
| אלבומין, עבור כל עלייה של 1 גרם/ליטר | 0.93 | 0.90–0.96 | <0.001 | 0.96 | 0.93–0.99 | 0.016 |
| פרוקלציטונין, לכל עלייה של 10 ng/mL | 1.09 | 1.03–1.16 | 0.004 | 1.04 | 0.98–1.10 | 0.18 |
| CRP, לכל עלייה של 10 מ"ג/ליטר | 1.04 | 1.01–1.07 | 0.018 | 1.01 | 0.98–1.04 | 0.43 |
| הלם ספטי עם הקבלה לבית החולים | 2.76 | 1.78–4.29 | <0.001 | 1.84 | 1.12–3.04 | 0.017 |
| הנשמה מלאכותית תוך 24 שעות | 2.31 | 1.46–3.66 | <0.001 | 1.28 | 0.78–2.11 | 0.33 |
| CRRT תוך 72 שעות | 2.89 | 1.62–5.16 | <0.001 | 1.42 | 0.75–2.69 | 0.28 |
| גיל, לשנה | 0.97 | 0.91–1.04 | 0.39 | 0.98 | 0.91–1.05 | 0.56 |
טבלה 7: ניתוחי רגרסיית Cox עבור תמותה מכל סיבה ביום ה-28. יחסי סיכון חד-משתניים ורב-משתניים עבור תמותה מכל סיבה ביום ה-28, כולל HBP ביום ה-2, שינוי יחסי ב-HBP, pSOFA בבסיס, לקטט, אלבומין, פרוקלקסיטונין, CRP, הלם ספטי בעת הקבלה, הנשמה מכנית תוך 24 שעות, CRRT תוך 72 שעות וגיל.
| תת-קבוצה | HR של HBP ביום 2 לכל 10 ng/mL | 95% CI | ערך p | HR של ΔHBP% לכל עלייה של 10% | 95% CI | ערך p | p לאינטראקציה |
| גיל <1 שנה | 1.14 | 1.06–1.23 | <0.001 | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.021 | 0.28 |
| גיל ≥1 שנה | 1.11 | 1.05–1.17 | <0.001 | 1.04 | 1.00–1.09 | 0.049 | — |
| מין זכר | 1.12 | 1.06–1.19 | <0.001 | 1.05 | 1.01–1.10 | 0.018 | 0.61 |
| מין נקבה | 1.13 | 1.06–1.21 | <0.001 | 1.05 | 1.00–1.11 | 0.041 | — |
| הלם ספטי קיים | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.006 | 0.19 |
| הלם ספטי אינו קיים | 1.09 | 1.03–1.16 | 0.004 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.21 | — |
| Baseline pSOFA <8 | 1.08 | 1.02–1.15 | 0.009 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.18 | 0.24 |
| Baseline pSOFA ≥8 | 1.14 | 1.08–1.20 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.12 | 0.005 | — |
| לקטט <2.5 mmol/L | 1.09 | 1.02–1.16 | 0.01 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.2 | 0.31 |
| לקטט ≥2.5 mmol/L | 1.13 | 1.07–1.20 | <0.001 | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.014 | — |
| ללא הנשמה מכנית בתוך 24 שעות | 1.08 | 1.01–1.15 | 0.026 | 1.02 | 0.97–1.08 | 0.36 | 0.22 |
| הנשמה מכנית בתוך 24 שעות | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.007 | — |
| אלבמין ≥32 g/L | 1.09 | 1.02–1.16 | 0.011 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.22 | 0.18 |
| אלבמין <32 g/L | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.006 | — |
טבלה 8: ניתוחי Cox לתתי-קבוצות של מדדי HBP דינמיים עבור תמותה מכל סיבה ביום ה-28. יחסי סיכון (hazard ratios) של תתי-קבוצות ומבחני אינטראקציה עבור HBP ביום 2 ו-ΔHBP% על פני שכבות שהוגדרו לפי גיל, מין, מצב של הלם ספטי, pSOFA בבסיס, לקטט בבסיס, הנשמה מכנית מוקדמת ואלבומין בבסיס.
טבלה משלימה 1: ניתוחי רגישות עבור מדדי HBP ותוצאות חומרה מוקדמות. ניתוחי רגישות העריכו את חוסנו של הקשר בין מדדי HBP לתוצאות חומרה מוקדמות לאחר צמצום חלון הדגימה של היום ה-2 ל-44–54 h, החלת הגדרה מחמירה יותר להתקדמות המחלה (ΔpSOFA ≥ 3), החרגת ערכי HBP קיצוניים ואטיפיים שאומתו מהמקור, והגבלת הניתוחים למטופלים עם מדידות HBP דינמיות מלאות.אנא לחץ כאן להורדת הקובץ.
דיון
במחקר עקיבה רטרוספקטיבי זה בקרב קבוצת חולים ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU), נמצא כי חלבון נקשר להפרין (HBP) היה קשור קשר הדוק לעומס של תפקוד לקוי של איברים ולחומרת המחלה באלבס פדיאטרי, וסיפק מידע פרוגנוסטי נוסף מעבר לסממנים דלקתיים קונבנציונליים9. רמות HBP גבוהות יותר בבסיס ועלייה גדולה יותר בטווח הקצר היו קשורות לציוני pSOFA (pediatric Sequential Organ Failure Assessment) גבוהים יותר, לצורך מוגבר בהנשמה מכנית, בטיפול וזוואסואקטיבי, בטיפול חלופי רציף לכליות (CRRT), ולסיכון גבוה יותר לתמותה בתוך 28 ימים. ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם התפקיד הביולוגי של HBP הן כמתווך דלקתי והן כסמן לפגיעה אנדותליאלית10. HBP משתחרר על ידי נויטרופילים מופעלים, מגביר את חדירות האנדותל ומעודד דליפה וסקולרית, דבר שעלול להחמיר את הליקוי במיקרוסירקולציה ולתרום לפגיעה בריבוי איברים. מיקום זה לאורך הציר האנדותליאלי-מיקרוסירקולטורי עשוי להסביר מדוע HBP הראה קשרים חזקים ויציבים יותר לחומרה הקלינית מאשר סממנים דלקתיים קונבנציונליים, המשקפים בעיקר דלקת סיסטמית במגמה יורדת11.
הממצאים שלנו עולים בקנה אחד עם מחקרים קודמים במסגרות טיפול נמרץ פדיאטריות ובמבוגרים12. מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי ביחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU) בסין דיווח על ערך אבחנתי ופרוגנוסטי של HBP באלספסיס פדיאטרית והראה כי מדידות חוזרות שיפרו את ההערכה הקלינית, דבר התומך ברלוונטיות של בדיקה דינמית13. מטא-אנליזות הראו באופן דומה ביצועי ניבוי בינוניים עד גבוהים של HBP עבור זיהום חמור, הלם, תפקוד לקוי של איברים ותמותה, תוך ציון הטרוגניות בספי שונות ובגודלי אפקט בין אוכלוסיות וחלונות דגימה שונים14. הטרוגניות זו מדגישה את הצורך להתאים את ספי ה-HBP ואת אסטרטגיות הדגימה למסגרות ספציפיות. בקוהורט הנוכחי, מודלים משולבים המבוססים על HBP, ובמיוחד אלו השילבו אלבומין וסמנים דלקתיים קונבנציונליים, הראו יכולת הבחנה גבוהה יותר וערך ניבוי שלילי טוב יותר מאשר מנבאים בודדים, דבר העולה בקנה אחד עם ראיות קודמות לכך ש-HBP מניב את הביצועים הטובים ביותר כאשר הוא מפורש לצד מדדים קליניים וביומרקרים אחרים15.
תצפית נוספת הייתה הביצועים החזקים של היחס בין HBP לאלבומין. מנקודת מבט ביולוגית, מדד מורכב זה עשוי לשקף טוב יותר את ההשפעות המשולבות של הפעלת נויטרופילים, חדירות אנדותליית ודליפה נימית מאשר כל אחד מהסמנים לבדו. HBP מעורב באופן ישיר בשיבוש מחסום האנדותליום, בעוד שרמות אלבומין נמוכות יותר עשויות לשקף אובדן חלבון וסקולרי, דלקת סיסטמית ושינויים בחדירות הקשורים למצב מחלה קריטי. לפיכך, היחס בין HBP לאלבומין לוכד הן את הפעלת האנדותליום והן תוצאה פיזיולוגית נבשלת של דליפה נימית. דבר זה עשוי להסביר את המתאם החזק יותר שלו עם מדדי pSOFA ואת הביצועים האבחנתיים המשופרים בהשוואה למספר סמנים ביולוגיים בודדים. מכיוון שיחס זה עדיין אינו סף מבוסס לספסיס פדיאטרי, יש לפרש אותו כמדד מורכב גשש הדורש תיקוף פרוספקטיבי.
עבור ניתוחים תיאוריים, רמות ה-HBP הבסיסיות חולקו לרבעונים כדי להעריך דפוסי תגובה למינון על פני התפלגות הביומרקר שנצפתה, ולא כדי לקבוע ספי סף להחלטות קליניות. גישה זו הייתה הולמת מכיוון שספי החיתוך של HBP בילדים המהווים מדד מאושר לחומרת אלח דם נותרים אינם ודאיים ועשויים להשתנות בהתאם לפלטפורמת הבדיקה, לחלון הדגימה ולמאפייני אוכלוסיית המטופלים. ניתוח הרבעונים הראה כי רמות HBP גבוהות יותר לוו בתוצאות pSOFA גבוהות יותר, בשכיחות רבה יותר של הלם ספטי, בדרישות מוגברות לתמיכה באיברים ובמדדי מעבדה חריגים יותר. דפוסים אלה תומכים בקיומו של מדרג חומרה, אך אין לפרש אותם כספי חיתוך סופיים לשימוש לצד מיטת החולה.
ממצא מרכזי של מחקר זה הוא הערך המוסף של הערכה דינמית של HBP. השינוי היחסי ב-HBP מקו הבסיס ליום 2 נותר קשור באופן בלתי תלוי להתקדמות מוקדמת של הזלת תפקוד איברים, חומרת מחלה גבוהה וסיכון גבוה יותר לתמותה בתוך 28 ימים, לאחר התאמה ל-pSOFA, לקטט, אלבומין ומשתנים נוספים. נתון זה מרמז כי רמות HBP גבוהות באופן עקבי או עולות לאחר ההחייאה הראשונית עשויות להגדיר פנוטיפ בסיכון גבוה, המתאפיין בהפעלה מתמשכת של נויטרופילים, הפרעה ממושכת בתפקוד מחסום האנדותל וליקוי מתמשך במיקרוסירקולציה. קשרים דומים בין מסלולים דינמיים של HBP לבין תמותה בטווח הקצר דווחו בקוהורטות של טיפול נמרץ, דבר התומך בסבירות החיצונית של ממצאינו16.
ההטרוגניות הקלינית התלויה בגיל היא בעלת חשיבות בספסיס פדיאטרי, מכיוון שהבשלת המערכת החיסונית, התגובות האנדותליאליות, חדירות כלי הדם והרזרבה הפיזיולוגית הבסיסית שונות בשלבי התפתחות שונים17. במחקר זה, הגיל נכלל במודלים הראשוניים וניתוחי תתי-קבוצות בוצעו באמצעות שכבות גיל. הקשר בין HBP ביום ה-2 לבין הסיכון לתמותה בטווח של 28 ימים נותר עקבי מבחינת הכיוון בקרב ילדים בני <1 שנה ובני ≥1 שנה, ובדיקת האינטראקציה לא העלתה שינוי משמעותי בהשפעה התלויה בגיל. ממצאים אלו מצביעים על כך שהסיגנל הפרוגנוסטי של HBP היה יציב יחסית בשכבות הגיל שנבחנו בקוהורט זו. עם זאת, גודל המדגם לא היה מספיק כדי לקבוע טווחים של ערכי ייחוס ספציפיים לגיל או נקודות חיתוך קליניות ספציפיות לגיל, ונדרשות קוהורט פדיאטריות גדולות יותר כדי להעריך האם הקינטיקה של HBP שונה בין רכיבים של יילודים, תינוקות, ילדי גן וילדים בוגרים יותר.
הקשרים שנצפו בין HBP לבין צורכי תמיכה באיברים באו לידי ביטוי גם במדדים כמותיים של עוצמת התמיכה ההמודינמית. בנוסף לשימוש בינארי בטיפול וזו-אקטיבי, רמות גבוהות יותר של HBP נמצאו במתאם עם ציון vasoactive-inotropic (VIS) גבוה יותר, מה שמעיד על כך ש-HBP עשוי לזהות ילדים הזקוקים לתמיכה קרדיו-וסקולרית אינטנסיבית יותר. ממצא זה רלוונטי מבחינה קלינית מכיוון ש-VIS מספק מדד מפורט יותר של תמיכה המודינמית מאשר משתנה פשוט של "כן" או "לא" לטיפול וזו-אקטיבי. יחד עם הקשרים בין HBP, לקטט, pSOFA, הנשמה מכנית ו-CRRT, תוצאה זו תומכת בפרשנות של HBP כסמן לאי-יציבות פיזיולוגית ולתפקוד לקוי מתפתח של איברים, ולא כסיגנל דלקתי לא ספציפי.
מנקודת מבט קלינית, HBP נראה כביומארקר משלים שימושי להערכה ראשונית ולערכה חוזרת של סיכון באבסס פדיאטרי (sepsis פדיאטרי). מעבר למתאם שלו עם pSOFA ועם עוצמת התמיכה באיברים, הוספת HBP למודל בסיס הכולל pSOFA, לקטט, אלבומין, פרוקלסיטונין וחלבון C רב-תגובתי (C-reactive protein) שיפרה את הדיסקרמינציה, הסיווג מחדש והכיול18. שיפורים אלו מעידים על כך ש-HBP לוכד מידע שאינו מיוצג באופן מלא על ידי מדדים מעבדתיים וקליניים שגרתיים, וככל הנראה משקף פגיעה במחסום האנדותליאל ודיספונקציה של המיקרו-סירקולציה. יישום מעשי עשוי להיות נתיב הערכה מוקדמת שבו HBP נמדד זמן קצר לאחר הקבלה ל-PICU ונמדד שוב בתוך 48–72 h. ילדים עם רמת HBP בסיסית גבוהה ומגמות מוקדמות לא חיוביות יוכלו להישקל לניטור המודינמי צמוד יותר, הערכה חוזרת תכופה יותר של תפקודי איברים ובחינה מוקדמת יותר של התגובה לטיפול19,20. יש לפרש זאת כעזר לסיווג סיכונים (risk-stratification) ולא כהוכחה לכך שהתערבות המונחית HBP משפרת תוצאים, דבר הדורש בדיקה פרוספקטיבית.
יש לציין מספר מגבלות. ראשית, זהו מחקר רטרוספקטיבי במרכז יחיד, ולכן לא ניתן לשלול לחלוטין השפעות של גורמים מתערבים (confounding), הטיות בבחירת הטיפול ודפוסי עבודה ספציפיים למרכז. שנית, ייתכן שהוכנסה הטיית בחירה כיוון שחולים ללא מדידות HBP או C-reactive protein בנקודת הבסיס, נתוני סיום pSOFA חלקיים, או מעקב הישרדות חלקי, הוצאו מהניתוח הראשוני. חולים ללא HBP ביום 2 נשמרו בניתוחי הבסיס אך הוצאו מניתוחי HBP הדינמיים. לפיכך, ייתכן שהניתוחים הדינמיים מייצגים ביתר על חולים שעברו בדיקות סמנים ביולוגיים חוזרות עקב חומרת מחלה קלינית נתפסת גבוהה יותר או ניטור צמוד יותר. שלישית, Interleukin-6 ו-Interleukin-8 לא נמדדו באופן שגרתי בכל החולים, ולכן מודלים הכוללים ציטוקינים התבססו על נתוני מקרי-available-case ויש לפרשם כניתוחים גששים משניים ולא כמודלים ניבויים ראשוניים. רביעית, למרות שנעשה שימוש בחלונות דגימה קבועים, שונות בזמני שאיבת הדם המדויקים בתוך חלונות אלו עשויה הייתה להוסיף שונות במדידות. ייתכן שספי HBP מוחלטים אינם ניתנים להעברה ישירה בין מוסדות שונים בשל הבדלים בפלטפורמות הבדיקה ובזרימות העבודה במעבדה. חמישית, גודל המדגם היה בינוני, וחלק מניתוחי תתי-הקבוצות כללו מספר אירועים מוגבל, מה שמפחית את דיוק הערכות האפקט. לבסוף, נקודות הסיום של המחקר, כולל התקדמות מוקדמת של תפקוד איברים לקוי, חומרת מחלה גבוהה ותמותה ב-28 ימים, מושפעות מגורמים מרובים מעבר לפגיעה באנדותל, כולל מחלות נלוות, התפלגות פתוגנים, עיתוי מתן אנטימיקרוביאליים וזמינות משאבים21.
מחקרים עתידיים צריכים להתמקד בתיקוף פרוספקטיבי רב-מרכזי, כיול חיצוני של נקודות החיתוך של HBP ואופטימיזציה של לוחות הזמנים לדגימה בספסיס פדיאטרי22. שילוב של מדדי HBP דינמיים עם מסלולי pSOFA, פינוי לקטט, VIS ועצימות תמיכה באיברים עשוי לסייע בבניית כלי הערכת סיכון שיהיו הן חסונים מבחינה סטטיסטית והן ישיםים מבחינה תפעולית עבור זרימות העבודה ביחידה לטיפול נמרץ ילדים (PICU). כלים אלו צריכים לספק קטגוריות סיכון מפורשות וספי סף ברי-ביצוע לשימוש לצד מיטת החולה. נדרשים גם מחקרים מכניסטיים וטרנסלציונליים כדי להגדיר טוב יותר את הקשרים בין HBP, תפקוד לקוי של מחסום האנדותל, קרוס-טוק בין קרישה לדלקת והפרעות במיקרוסירקולציה. הבנה ברורה יותר של מסלולים אלו עשויה לחזק את הבסיס הביולוגי לניהול מותאם אישית המונחה על ידי HBP ולתמוך בהערכה עתידית של אסטרטגיות המכוונות לאנדותל בספסיס פדיאטרי23.
בקוהורט זה של יחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי (PICU), נמצא קשר חזק בין HBP לבין נטל תפקוד האיברים וחומרת המחלה. רמות HBP ביום השני ודינמיקת HBP מוקדמת ניבאו באופן עצמאי התקדמות מוקדמת של תפקוד לקוי של איברים, חומרת מחלה גבוהה וסיכון גבוה יותר לתמותה בתוך 28 ימים. בהשוואה לסמנים דלקתיים קונבנציונליים, HBP הראה ביצועי הבחנה חזקים יותר ושיפר את הבחנת המודל, את הסיווג מחדש ואת הכיול כאשר הוא נוסף למדדים קליניים ולביומרקרים שגרתיים. ממצאים אלו תומכים בשילוב של HBP במסגרות של הערכה מוקדמת וניטור דינמי של אלספסיס פדיאטרי ב-PICU. מדידות חוזרות של HBP ומדדים מורכבים מבוססי HBP, כגון יחס HBP-to-albumin, עשויים לשפר את הזיהוי של ילדים בסיכון גבוה מעבר לסמנים דלקתיים קונבנציונליים ומדדים קליניים לבדם. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים רב-מרכזיים כדי לתקף ספים בעלי משמעות קלינית ולקבוע כיצד ניתן לשלב אסטרטגיות ניטור מונחות HBP בפרקטיקה השגרתית של טיפול נמרץ פדיאטרי.
גילויים
המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי אינטרסים הרלוונטיים למחקר זה. למקור המימון לא היה תפקיד בתכנון המחקר, באיסוף הנתונים, בניתוח הנתונים, בפירוש הנתונים או בהכנת כתב היד.
תודות
המחברים מודים לצוות הרפואי ולצוות הסיעוד של היחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי על תמיכתם באיסוף הנתונים ובטיפול בחולים. אנו מודים גם על תרומתם של כל המטופלים ובני משפחותיהם, שנתוניהם הקליניים אפשרו מחקר זה. עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט מחקר במימון עצמי של ועדת הבריאות של האזור האוטונומי גואנגשי ז'ואנג (שם הפרויקט: Clinical significance of heparin-binding protein in pediatric sepsis patients in the PICU; מספר חוזה Z-A20230028).
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| סט סקריפטים לניתוח | חוקרי המחקר | Script package set version 1.0 | סט סקריפטים ב-R עם בקרת גרסאות ששימש לניקוי נתונים, סטטיסטיקה תיאורית, ניתוח ROC, רגרסיה לוגיסטית, רגרסיית Cox, ניתוח כיול, ניתוח סיווג מחדש, ניתוח תת-קבוצות ויצירת איורים וטבלאות. |
| מנתח אוטומטי לכימיה קלינית/ססיי של חיסון | פלטפורמת המעבדה המרכזית של בית החולים | מערכת מוסדית, ללא קטלוג מסחרי | פלטפורמה אוטומטית לחלוטין לכימיה קלינית/ססיי של חיסון המשמשת במעבדה המרכזית של בית החולים לבדיקות שגרתיות של סממנים ביולוגיים. הפלטפורמה המדויקת תוחזקה תחת נהלי העבודה הסטנדרטיים של המעבדה’. |
| חבילת הסטטיסטיקה הבסיסית של R | R Foundation for Statistical Computing | כלול ב-R 4.3.2 | שימשה לסטטיסטיקה תיאורית סטנדרטית, מבחני Shapiro-Wilk, מבחני t, מבחני chi-square, מבחני Fisher’s exact ומבחנים לא-פרמטריים במידת הרלוונטיות. |
| מילון נתונים קליני | חוקרי המחקר | Clinical data dictionary version 1.0 | מילון נתונים שפותח על ידי החוקרים ומגדיר נתונים דמוגרפיים, מקור זיהום, תחלואה נלווית, התערבויות, משתני תמיכה באיברים, מרכיבי pSOFA ושדות תוצאה. |
| סדרת מנתחי cobas e immunoassay | Roche Diagnostics | תלוי פלטפורמה; ללא מספר קטלוג אחיד לרכיב | משפחת מנתחים תואמת לבדיקות Roche Elecsys, כולל IL-6. שימשה כאשר בדיקות ציטוקינים הוזמנו כחלק מהטיפול השגרתי. |
| מערכת מידע לטיפול נמרץ | יחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי, People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region | מערכת מוסדית, ללא קטלוג מסחרי | מערכת המקור לזמן קבלה ליחידה לטיפול נמרץ פדיאטרי, רישומי תמיכה באיברים, הנשמה מלאכותית, טיפול וסואקטיבי, נפח בולוס נוזלים, טיפול רציף להחלפת תפקוד הכליות ומשתנים הקשורים להערכת כשל רצפי של איברים פדיאטרי (pSOFA). |
| סט נתונים לניתוח ללא זיהוי | חוקרי המחקר | סט נתונים מוסדי, ללא קטלוג מסחרי | סט נתונים רטרוספקטיבי ללא זיהוי המכיל מקרי קבלה רלוונטיים של אלח דם פדיאטרי, מדידות של סממנים ביולוגיים, רישומי תמיכה באיברים, משתני pSOFA ונתוני תוצאה ל-28 ימים. הגישה כפופה לאישור אתי וממשל נתונים מוסדי. |
| Diluent MultiAssay | Roche Diagnostics | 7299010190 | מדלל דגימות הרשום עבור תזרימי עבודה של בדיקת Roche Elecsys IL-6. |
| מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות | People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region | מערכת מוסדית, ללא קטלוג מסחרי | מערכת המקור לנתונים דמוגרפיים, רישומי אבחנה, הערות קליניות, תחלואה נלווית, מידע על טיפול, סימנים חיוניים, אירועי תמיכה באיברים ומעקב תוצאות. |
| סקריפטים ליצירת גרפים וטבלאות | חוקרי המחקר | כלול ב-script package set version 1.0 | שימשו ליצירת איורים לפרסום, טבלאות אנליטיות, עקומות מאפייני מקבל (ROC), גרפי AUC תלויי-זמן ותצוגות של תת-קבוצות מתוך סט הנתונים הסגור לניתוח. |
| Human Interleukin-8 ELISA Kit | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS204-3 | ערכה לבדיקה אימונוסורבנטית מקשורה לאנזים (ELISA) לזיהוי כמותי של אינטרלוקין-8 אנושי. נכללה כמקור לבדיקת אינטרלוקין-8 כאשר בדיקה זו הייתה זמינה במערכת המידע של המעבדה. |
| Human Interleukin-8 ELISA Kit, ten-plate format | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS204-3TEN | פורמט של עשר פלטות עבור ערכת ה-ELISA לאינטרלוקין-8 אנושי. רשומה כפורמט בדיקה זמין למדידת אינטרלוקין-8. |
| מערכת מידע למעבדה | People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region | מערכת מוסדית, ללא קטלוג מסחרי | מערכת המקור עבור HBP, CRP, פרוקאלסיטונין, לקטט, אלבומין, ספירת דם מלאה, משתני קרישה, משתני תפקוד כבד וכליות, אינטרלוקין-6 ואינטרלוקין-8 כאשר היו זמינים. |
| מפרט חילוץ ממערכת המידע למעבדה | חוקרי המחקר | LIS extraction specification version 1.0 | מפרט חילוץ שפותח על ידי החוקרים ומגדיר משתני סממנים ביולוגיים, זמן דגימת דם, זמן דיווח, חלונות דגימה, בדיקות יחידות ומיפוי שדות ממערכת המידע של המעבדה. |
| נהלי עבודה סטנדרטיים של המעבדה | People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, מעבדה מרכזית | Laboratory SOP version 2022.1 | פרוטוקול פנימי בבקרת גרסאות לעיבוד שגרתי של סממנים ביולוגיים, תפעול בדיקות, כללי טווח דיווח, בקרת איכות פנימית ושחרור תוצאות. |
| PreciControl Multimarker | Roche Diagnostics | 5341787190 | חומר בקרת איכות הרשום עבור תזרימי עבודה של בדיקת Roche Elecsys IL-6. |
| חבילת pROC ב-R | CRAN / R package authors | Version 1.18.5 | חבילת R המשמשת לניתוח עקומת מאפייני מקבל (ROC), הערכת AUC, רווחי סמך ומבחני DeLong. |
| תוכנת הסטטיסטיקה R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.2 | סביבת חישוב סטטיסטית ששימשה לכל הניתוחים. |
| חבילת rms ב-R | CRAN / R package authors | Version 6.8-0 | חבילת R המשמשת למידול רגרסיה, גרפי כיול, נקודת חיתוך ושיפוע כיול והערכת ביצועי מודל. |
| תוכנית ניתוח סטטיסטי | חוקרי המחקר | Analysis specification version 1.0 | תוכנית ניתוח סטטיסטית שנקבעה מראש ומגדירה קידוד נקודות סיום, ניתוחים תיאוריים, ניתוח מאפייני מקבל (ROC), מודלי רגרסיה, מדדי סיווג מחדש וניתוחי רגישות. |
| חבילת survival ב-R | CRAN / R package authors | Version 3.5-7 | חבילת R המשמשת לרגרסיית סיכונים פרופורציונלית של Cox ובדיקת מודלים הקשורים להישרדות. |
מקורות
- Weiss SL, Fitzgerald JC, Pappachan J, Wheeler D, Jaramillo-Bustamante JC, Salloo A, et al. Global epidemiology of pediatric severe sepsis: the Sepsis Prevalence, Outcomes, and Therapies Study. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(10):1147-1157. doi:10.1164/rccm.201412-2323OC.
- Lin JC, Spinella PC, Fitzgerald JC, Tucci M, Bush JL, Nadkarni VM, et al. New or progressive multiple organ dysfunction syndrome in pediatric severe sepsis: a sepsis phenotype with higher morbidity and mortality. Pediatr Crit Care Med. 2017;18(1):8-16. doi:10.1097/PCC.0000000000000978.
- Weiss SL, Fitzgerald JC. Pediatric sepsis diagnosis, management, and sub-phenotypes. Pediatrics. 2024;153(1):e2023062967. doi:10.1542/peds.2023-062967.
- Hilarius KWE, Skippen PW, Kissoon N. Early recognition and emergency treatment of sepsis and septic shock in children. Pediatr Emerg Care. 2020;36(2):101-106. doi:10.1097/PEC.0000000000002043.
- Iba T, Maier CL, Helms J, Ferrer R, Thachil J, Levy JH. Managing sepsis and septic shock in an endothelial glycocalyx-friendly way: from the viewpoint of Surviving Sepsis Campaign guidelines. Ann Intensive Care. 2024;14(1):64. doi:10.1186/s13613-024-01301-6.
- Schlapbach LJ, Watson RS, Sorce LR, Argent AC, Menon K, Hall MW, et al. International consensus criteria for pediatric sepsis and septic shock. JAMA. 2024;331(8):665-674. doi:10.1001/jama.2024.0179.
- Linder A, Christensson B, Herwald H, Björck L, Akesson P. Heparin-binding protein: an early marker of circulatory failure in sepsis. Clin Infect Dis. 2009;49(7):1044-1050. doi:10.1086/605563.
- Yang W, Dong W. Heparin-binding protein as a diagnostic and prognostic marker of infections: a systematic review and meta-analysis. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2025;17(1):e2025029.
- Mishra H, Balanza N, Francis C, Zhong KT, Wright J, Conroy AL, et al. Heparin-binding protein stratifies mortality risk among Ugandan children hospitalized with respiratory distress. Open Forum Infect Dis. 2024;11(7):ofae386. doi:10.1093/ofid/ofae386.
- Huang C, Zhang C, Zhang J, Zhang L, Mo Y, Mo L. Heparin-binding protein in critically ill children with severe community-acquired pneumonia. Front Pediatr. 2021;9:759535. doi:10.3389/fped.2021.759535.
- Wu YL, Yo CH, Hsu WT, Qian F, Wu BS, Dou QL, et al. Accuracy of heparin-binding protein in diagnosing sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2021;49(1):e80-e90. doi:10.1097/CCM.0000000000004738.
- Linder A, Arnold R, Boyd JH, Zindovic M, Zindovic I, Lange A, et al. Heparin-binding protein measurement improves the prediction of severe infection with organ dysfunction in the emergency department. Crit Care Med. 2015;43(11):2378-2386. doi:10.1097/CCM.0000000000001265.
- Liu P, Chen D, Lou J, Lin J, Huang C, Zou Y, et al. Heparin-binding protein as a biomarker of severe sepsis in the pediatric intensive care unit: a multicenter, prospective study. Clin Chim Acta. 2023;539:26-33. doi:10.1016/j.cca.2022.11.028.
- Taha AM, Najah Q, Omar MM, Abouelmagd K, Ali M, Hasan MT, et al. Diagnostic and prognostic value of heparin-binding protein in sepsis: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(25):e38525. doi:10.1097/MD.0000000000038525.
- Zuo L, Li X, Wang L, Yuan H, Liao Z, Zhou S, et al. Heparin-binding protein as a biomarker for the diagnosis of sepsis in the intensive care unit: a retrospective cross-sectional study in China. BMJ Open. 2024;14(6):e078687. doi:10.1136/bmjopen-2023-078687.
- Dou QL, Liu J, Zhang W, Zhang Y, Li H, Chen J, et al. Dynamic changes in heparin-binding protein as a prognostic biomarker for 30-day mortality in sepsis patients in the intensive care unit. Sci Rep. 2022;12(1):10751. doi:10.1038/s41598-022-14827-1.
- Wynn JL, Wong HR. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates. Clin Perinatol. 2010;37(2):439-479. doi:10.1016/j.clp.2010.04.002.
- Wang X, Li R, Qian S, Yu D. Multilevel omics for the discovery of biomarkers in pediatric sepsis. Pediatr Investig. 2023;7(4):277-289. doi:10.1002/ped4.12405.
- Remy KE, Kissoon N. Unraveling the promise and challenges of biomarkers in pediatric sepsis: a commentary on risk estimation of organ dysfunction and immune dysregulation. Pediatr Res. 2025;97:2486-2488. doi:10.1038/s41390-025-03983-5.
- Fisher J, Linder A. Heparin-binding protein: a key player in the pathophysiology of organ dysfunction in sepsis. J Intern Med. 2017;281(6):562-574. doi:10.1111/joim.12604.
- Esposito S, Mucci B, Alfieri E, Tinella A, Principi N. Advances and challenges in pediatric sepsis diagnosis: integrating early warning scores and biomarkers for improved prognosis. Biomolecules. 2025;15(1):123. doi:10.3390/biom15010123.
- Leonard S, Guertin H, Odoardi N, Miller MR, Patel MA, Daley M, et al. Pediatric sepsis inflammatory blood biomarkers that correlate with clinical variables and severity of illness scores. J Inflamm (Lond). 2024;21(1):7. doi:10.1186/s12950-024-00379-w.
- Tasouli F, Georgopoulou E, Chatzigrigoriadis C, Velissaris D, Michailides C. Heparin binding protein in sepsis: a comprehensive overview of pathophysiology, clinical usage and utility as biomarker. Biomedicines. 2025;13(9):2315. doi:10.3390/biomedicines13092315.